T‹P 2 D‹YABET‹K MAKROALBÜM‹NÜR‹K HASTALARDA
MAKROALBÜM‹NÜR‹ REGRESYONUNUN DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹
Ak›n DAYAN1,Yaflar SERTBAfi2, Sami Sabri BULGURLU1, Gül Babacan ABANONU3,
Refik DEM‹RTUNÇ4
ÖZET
Amaç: Diyabetik nefropati, son dönem böbrek yetmezli¤inin en önemli nedenlerinden biridir. Yo-¤un ve çok yönlü tedavi yaklafl›mlar› ile hastal›-¤›n ilerlemesi yavafllat›labilir ve hatta baz› du-rumlarda geriletilebilir. Çal›flmam›zda ola¤an kli-nik prati¤imizde izledi¤imiz aflikar diyabetik nef-ropatisi bulunan tip 2 diyabetik hastalarda mak-roalbüminüri regresyonunun insidans› ve predik-törleri araflt›r›lm›flt›r.
Hastalar ve yöntem: Klini¤imizde 3-6 y›l süre ile (ortalama:4.1±1.0 y›l) Tip 2 diyabetes mellitus tan›s› ile takipli, kal›c› makroalbüminürisi (idrar albümin at›l›m› (‹AA) ?300 mg/24 saat) bulunan 37 eriflkin hasta, hasta bilgileri hastane kay›tla-r›ndan elde edilmek suretiyle çal›flmaya dahil edilmifltir. Takip sonras›nda hastalar, ‹AA’n›n 300 mg/24 saat’in alt›na inmesine veya 300 mg/24 saat ve üzerinde sebat etmesine göre iki gruba ayr›lm›fl, her iki grubun laboratuvar ve klinik pa-rametreleri karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Bulgular: Çal›flmaya kat›lanlar›n yafl ortalamas› 62,6 ± 8,4 y›l, diyabet süresi 12,0 ±7,8 y›ld›. Tüm hastalar insülin tedavisi almaktayd›. ‹AA 14 has-tada (%38) 300 mg/24 saat’in alt›na geriledi. ‹A-A’da gerileme görülen hastalar›n albüminüri sevi-yelerinde %71’lik azalma, makroalbüminürisi de-vam eden hastalar›n albüminüri seviyelerinde %228’lik art›fl saptand›. Kreatinin klirensi her iki
grupta da benzer oranda düflüfl gösterdi (s›ras›y-la: %22 ve %17; p=0,835). ‹drar albümin at›l›m›n-daki yüzde de¤iflim, bazal ve takip sonras› HbA1c (s›ras›yla: r =0,37 p=0,023 ve r =0,58 p<0,001) ve takip sonras› trigliserid düzeyleri ile pozitif korelasyon gösterdi. Makroalbüminürisi gerileme gösteren grupta takip sonras› HbA1c ve ürik asit seviyeleri belirgin olarak düflük iken ba-zal parametrelerde gruplar aras›nda anlaml› fark-l›l›k yoktu. Regresyon analizine göre takip sonra-s› HbA1c, albüminüri düzeyi için belirleyici yega-ne faktördü (OR:8.0, 1.1-59.9, p=0.043).
Sonuç: Makroalbüminürisi bulunan Tip 2 DM hastalar›nda makroalbüminüri regresyonunda et-kili olan en önemli faktör iyi glisemik kontroldür. Anahtar kelimeler: Diyabetik nefropati, glisemik kontrol, albüminüri
EVALUATION OF MACROALBUMINURIA REGRESSION IN TYPE 2 DIABETIC MACRO-ALBUMINURIC PATIENTS
Abstract
Aim: Diabetic nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease. Intensive multifacto-rial treatments can slow the progression of di-sease and even reverse it in some instances. In this study the incidence and predictors of regres-sion of macroalbuminuria in patients with type 2 diabetes overt diabetic nephropathy were
inves-1. Haydarpafla Numune E¤. Ve Araflt. Hast., Aile Hekimli¤i Bölümü, Uzman Doktor; ‹stanbul 2. Fatih Sultan Mehmet E¤. Ve Araflt. Hast., ‹ç Hastal›klar› Klini¤i, Uzman Doktor; ‹stanbul 3. Haydarpafla Numune E¤. Ve Araflt. Hast., 3. ‹ç Hastal›klar› Klini¤i, Uzman Doktor; ‹stanbul
tigated in our routine clinical practice.
Patients and methods: Thirty seven diabetic patients with persistent macroalbuminuria (uri-nary albumin excretion, UAE ?300 mg/24 hrs) who followed for 3-6 years (mean: 4.1±1.0 years) in our clinic were included; patient’s data was ob-tained from hospital records. Patients has divi-ded into two groups according to the degree of UAE: <300 mg/24 hrs and ?300 mg/24 hrs. Ba-seline and follow-up laboratory and clinical para-meters were compared between two groups. Results: Mean age was 62.6 ± 8.4 years and duration of diabetes was 12.0 ± 7.8 years. All pa-tients in the study were using insulin. UAE reg-ressed in 14 patients (38%) to <300 mg/24 hrs. UAE decreased by 71% in regressors and in-creased by 228% in patients remaining macroal-buminuric. Creatine clearance was similarly dec-reased in both groups (22% vs. 17%, p=0.835). The percent change in UAE correlated positively with basal and follow-up levels of HbA1c (r=0.37, p=0.023 and r=0.58, p<0.001) and with follow-up triglyceride (r=0.37, p=0.024). Follow-up HbA1c and uric acid levels were significantly lower in regressors whereas baseline parameters were not significantly different between the groups. In regression analysis follow-up HbA1c was the only significant predictor of the level of albuminu-ria (OR: 8.0, 1.1-59.9, p=0.043).
Conclusion: Better glycemic control was the sole predictor of regression from macroalbuminuria in type 2 diabetic patient with macroalbuninuria. Key words: Diabetic nephropathy, glycemic control, albuminuria.
G‹R‹fi VE AMAÇ
Diyabetik nefropati, diyabet hastalar›nda %20-40 s›kl›kla görülen bir komplikasyondur ve son dö-nem böbrek yetmezli¤inin (SDBY) en ödö-nemli ne-denlerinden biridir(1). Aflikar diyabetik nefropati
olarak bilinen makroalbüminüri, 300mg/gün’ün üzerinde artm›fl albümin seviyeleri olarak tan›m-lan›r. Genel olarak makroalbüminürinin bafllama-s› ile beraber glomerüler filtrasyon h›z›nda da (GFH) bir azalma bafllar. Hastal›¤›n erken dö-nemlerinde (erken diyabetik nefropati veya
mik-roalbüminüri) s›k› glisemik kontrol ve renin-anji-otensin-aldesteron sistem inhibitörleri ile idrar al-bümin seviyeleri normal s›n›rlar içine çekilebilir(2).
Yo¤un ve çok yönlü bir tedavi ile belirgin diyabe-tik nefropatisi bulunanlarda dahi son dönem böb-rek yetmezli¤ine ilerlemenin yavafllat›labildi¤i gösterilmifltir(3,4). Bu çal›flmada, 3-6 y›l aras›nda
takip edilen, belirgin diyabetik nefropatisi bulu-nan tip 2 diyabet hastalar›n›n klinik ve laboratu-var parametreleri analiz edilerek albüminürinin regresyonu üzerine etkili olan faktörler araflt›r›ld›. MATERYAL VE METOD
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hasta-nesi diyabet poliklini¤inde makroalbüminürisi olup 3 y›l ve üzeri süre ile takip edilen Tip 2 diya-betli hastalar›n dosyalar› retrospektif olarak ta-rand› ve 37 hasta çal›flmaya dahil edildi. Ortala-ma takip süresi 3-6 y›l aras›nda idi. Diyaliz teda-visi alt›nda bulunan veya son dönem böbrek yet-mezli¤i ve albüminüriye yol açabilecek baflka hastal›klar› bulunan hastalar ile çal›flma s›ras›n-da diyaliz ihtiyac› oluflan 3 hasta çal›flma d›fl› b›-rak›ld›.
Albüminüri, 24 saatlik idrar toplam›ndaki albümin at›l›m› olarak hesapland› (idrar albümin at›l›m›, ‹AA). Üç ay ara ile yap›lan 2 tetkik sonucunda, 24 saatlik idrarda ‹AA < 30mg/24 saat de¤erleri nor-moalbüminüri, 30-299 mg/24 saat mikroalbümi-nüri ve ?300 mg/24 saat ise makroalbümimikroalbümi-nüri olarak tan›mland›. Hastalar takipleri s›ras›nda ‹A-A’lar› <300 mg/24 saate gerileyenler ve ?300 mg/24 saat seviyesinde kalanlar olmak üzere iki gruba ayr›ld›. Hastalar›n ilgili t›bbi özgeçmiflleri ve laboratuar parametreleri (kreatinin klirensi, serum kreatinin, albümin, ürik asit, potasyum, fib-rinojen, açl›k plazma glikozu, HbA1c, tam kan say›m› ve lipid profili) analiz edildi.
‹statistiksel analizlerin hesaplanmas›nda SPSS 12.0 for Windows program› (SPSS Inc., Chicago) kullan›ld›. Say›labilir de¤iflkenler, ortalama ve standart sapma; say›lamayan de¤iflkenler ise s›kl›k ve yüzde olarak tan›mland›lar. ‹ki farkl› za-manda (bazal ve takip sonras›) yap›lan laboratu-ar ölçümlerinin incelenmesinde normal da¤›l›m gösterenler için paired t-test, normal da¤›l›m
gös-termeyenler için ise Wilcoxon testi kullan›ld›. Pa-rametrelerin kendi aralar›ndaki iliflkileri normal da¤›l›m gösterenler ve göstermeyenler olarak pearson veya Spearmen testleri kullan›larak he-sapland›. Son ölçümlerine göre hastalar ‹AA ?300 mg/24 saat olanlar ve ‹AA < 300 mg/24 sa-at olanlar olarak grupland›r›ld›. Laborsa-atuvar pa-rametreleri aras›ndaki farkl›l›klar normal da¤›l›m gösterenler için independent sample t-test; nor-mal da¤›l›m göstermeyenler için ise Mann-Whit-ney U testi kullan›larak de¤erlendirildi. Albüminu-ri gelifliminde etkili faktörleAlbüminu-ri belirlemek için geAlbüminu-ri- geri-ye dönük basamaksal lojistik regresyon analizi kullan›ld›. P de¤erinin 0.05 den küçük olmas› is-tatistiksel olarak anlaml› kabul edildi.
BULGULAR
Bu çal›flmada ortalama takip süresi 4.1±1.0 y›l (minimum:3, maksimum:6 y›l) olan, belirgin diya-betik nefropatisi (‹AA ?300mg/24saat) bulunan hastalar›n klinik geliflimi incelendi. Hastalar›n or-talama yafl› 62.6±8.4 y›l, oror-talama diyabet hasta-l›¤› süresi 12.0±7.8 y›l idi. Çal›flmaya kat›lan tüm hastalar insülin kullanmaktayd›lar. Hastalar›n % 64.9’unda anjiotensin dönüfltürücü enzim inhibi-törü (ADE‹) veya anjiotensin reseptör blokörü (ARB), %62.2’sinde hiperlipidemiye yönelik ilaç-lar kullan›lmaktayd›. Hastailaç-lar ile ilgili karakteristik bulgular Tablo 1’de görülmektedir.
Takip süresince ortalama kreatin klirensi sevi-yeleri belirgin olarak azal›rken, serum kreatin ve albümin seviyeleri ise belirgin olarak
artm›fl-t›r (Tablo 2).
Bazal albüminüri seviyeleri, serum potasyum (r =0.355, p=0.0310) ve ürik asit (r =0.346, p=0.045) seviyeleri ile pozitif yönde, hemoglobin
(r = -0.509, p<0.001) ve hematokrit (r = -0.518, p<0.001) seviyeleri ile ise negatif yönde bir kore-lasyon gösterdiler.
Takip sonras›nda 14 hastan›n (%38) albüminüri seviyeleri 300 mg/24 saat’in alt›na geriledi. ‹AA 300 mg/24 saat’in alt›na inen hastalarda %71 ± 26 ’lik bir albüminüri azalmas› görülürken, mak-roalbüminürik düzeyde kalan hastalarda ise %228 ± 50’lik bir art›fl görülmüfltür (p<0.001). Di-¤er bir deyiflle albüminüri seviyesi <300 mg/24 saat’in alt›na gerileyen hastalarda bazal seviye-lerinin üçte birine gerileme görülürken, albüminü-ri seviyelealbüminü-ri ?300 mg/24 saat düzeylealbüminü-rinde de-vam eden hastalarda ise ‹AA’da bazale göre iki kat›ndan fazla bir art›fl görülmüfltür. Regresyon gösteren hastalarda mikroalbüminürideki bu ge-liflme, direkt olarak renal yetmezli¤i geriletti¤i fleklinde tan›mlanamaz. Çünkü her iki grupta kre-atinin klirens seviyelerinde benzer flekilde azal-ma saptanm›flt›r (‹AA <300 mg/24 saat olanlarda %22 ve ‹AA ?300 mg/24 saat olanlarda %17; p=0.835). ‹AA <300mg/24 saat olan grupta, takip
sonras› HbA1c ve ürik asit seviyeleri belirgin ola-rak azalm›flt›r. Her iki hasta grubunun takip son-ras› laboratuar parametrelerinin karfl›laflt›r›lmas› tablo 3’de görülmektedir.
Tablo 3. Takip sonras›nda albüminüri seviyele-rinde azalma olan (‹AA <300 mg/24 hrs) ve albü-minürisi ilerleyen veya ayn› kalan hastalar›n (‹A-A ?300 mg/24 saat) karfl›laflt›r›lmas›.
Albüminürideki de¤iflim yüzdesi bazal ve takip sonras› olmak üzere her iki HbA1c de¤erleri ile pozitif yönde korelasyon gösterdi (r=0.372, p=0.023 and r=0.581, p<0.001). Albüminürideki de¤iflim yüzdesi ayn› zamanda takip sonras› trig-liserid seviyeleri ile de orta derecede pozitif kore-lasyon göstermekteydi (r=0.370, p=0.024). Has-talar›n takip süresi ile albüminüri yüzde de¤iflimi aras›nda negatif yönde bir korelasyon görülmek-le beraber (r = -0.339, p=0.040), hastan›n yafl› ve diyabet süresi aras›nda bir iliflki bulunamad›. Albüminürisi gerileyen ve gerileme görülmeyen hastalar›n bazal laboratuvar ve tedavi yöntemle-ri aras›nda istatiksel aç›dan anlaml› farkl›l›k yok-tu (Tablo 4).
ADE inhibitörleri/ ARB, ‹AA<300 mg/24 saat olan hastalar›n %79’unda; ‹AA ?300 mg/24 saat olan hastalar›n %56’s›nda kullan›lm›flt› (p=0,288).
Tablo 4. Albüminüri seviyelerinde azalma olan (‹AA <300 mg/24 saat) ve albüminürisi ilerleyen veya ayn› kalan hastalar›n (‹AA ?300 mg/24
sa-at) bazal verilerinin karfl›laflt›r›lmas›:
Bazal albüminüri, ürik asit, hastal›¤›n süresi ve takip sonras› HbA1c de¤erleri ile geriye dönük basamaksal regresyon analizi yap›ld›¤›nda, HbA1c’nin albüminüri seviyelerini etkileyen tek anlaml› faktör oldu¤u görüldü (Tablo 5).
Tablo 5. Geriye dönük basamaksal regresyon modeli:
Odds ratio 95% CI p Bazal albüminüri 1.001 0.999-1.004 0.226 Bazal ürik asit 5.6 0.8-37.9 0.076 Hastal›k süresi 0.151 0.014-1.607 0.117 Takip HbA1c 8.0 1.1-59.9 0.043
TARTIfiMA
Bu çal›flmada hastanemizde takipli tip 2 diyabe-tik hastalarda makroalbüminürinin geliflimini ve bunu etkileyen faktörleri retrospektif olarak ana-liz ettik. Bizim klinik prati¤imizde hastalar›n %38’sinde idrar albümin at›l›m›nda makroalbümi-nürik s›n›rlardan, mikroalbüminüri (<300mg /24saat) seviyelerine geriledi¤ini tespit ettik. Ge-rileme yüzdesi, bazal mikroalbüminüriden nor-moalbüminüriye gerileme ve remisyon h›zlar› ile benzerdi.
216 Japon Tip 2 diyabetli hastan›n 6 y›l süre ile ta-kip edilmesi ile yap›lan bir çal›flmada bazal mikro-albüminüriden remisyon ve gerileme oranlar› s›ra-s› ile %51 ve %54 olarak bildirilmifltir(5).
Danimar-ka’da yap›lan Steno 2 çal›flmas›nda 151 tip 2 di-yabetik mikroalbüminürili hasta 8 y›l süre ile takip edilmifl; bunlardan %31’inde remisyonla beraber normal s›n›rlara gerileme görülmüfltür(6).
Son y›llarda yap›lan baz› çal›flmalarda, böbrek hastal›¤› geliflimi ile makroalbüminüri/proteinüri aras›nda direkt bir iliflki gösterilmifltir; öyle ki ba-zal proteinürinin yar› yar›ya aba-zalmas› ile son dö-nem böbrek hastal›¤› geliflim riski yar› yar›ya düflmüfltür(7,8,9). Benzer flekilde mikroalbüminürik
hastalar üzerinde yap›lan çal›flmalarda, normoal-büminüriye gerileyenler ile makroalnormoal-büminüriye ilerleyen ya da ayn› seviyede kalan hastalar kar-fl›laflt›r›ld›¤›nda, albüminürisi regresyon gösteren hastalar›n glomerüler filtrasyon h›z›ndaki azal-man›n daha az oldu¤u saptanm›flt›r(3,10).
Yukar›-daki çal›flmalar›n aksine bizim çal›flmam›zda glo-merüler filtrasyon h›z›ndaki azalma, albüminürisi gerileyen ve gerileme göstermeyen gruplar ara-s›nda benzerlik gösterdi. Bu durum taraf›m›zdan, hasta say›s›n›n az olmas› nedeniyle gruplar ara-s›ndaki fark›n belirgin olmamas›na ba¤lanm›flt›r. Bu çal›flma Tip 2 diyabetik hastalarda iyi glisemik kontrolün makroalbüminürinin gerilemesinde en etkin faktör oldu¤unu göstermektedir. Hiperglise-minin diyabetin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar›n›n gelifliminde önemli bir faktör oldu¤u aç›k bir flekilde bilinmektedir. UKPDS ça-l›flmas›nda HbA1c’deki her % 1 azalma ile mikro-vasküler sonlan›mda %37’lik bir risk azalmas› gösterilmifltir(11). Benzer flekilde Veterans Affairs
çal›flmas›nda da iyi glisemik kontrol ile mikroal-büminüri geliflimi ve ilerlemesinin geciktirilebile-ce¤i gösterilmifltir(12). ‹yi glisemik kontrol,
diyabe-tik nefropatinin progresyonunu engelledi¤i gibi, pankreas nakli yap›lm›fl bir grup tip 1 diyabetli hastada seriler halinde yap›lan renal biyopsiler sonucunda gösterilmifl oldu¤u gibi, böbrek hasa-r›n›n gerilemesini de sa¤layabilir(13).
Bazal albüminüri seviyesi, sistolik veya ortalama arteriyel bas›nç, sigara içme hikayesi, serum ko-lesterol seviyesi, bel çevresi gibi de¤ifltirilebilir faktörler mikro/makroalbüminüri geliflimini engel-ledi¤i veya geriletebildi¤i halde tüm çal›flmalar HbA1c’nin önemini iflaret etmektedirler(5,6,14,15).
Sonuç olarak belirgin diyabetik nefropatisi bulu-nan hastalar›n poliklinik flartlar›nda 3-6 y›ll›k ta-kipleri sonras›nda, %38’inin albüminüri düzeyin-de gerileme eldüzeyin-de edilmifltir. ‹yi glisemik kontrol makroalbüminürinin gerilemesinde en önemli faktör olarak dikkati çekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Standards of medical care in diabetes—2009. Diabetes Care 2009;32 Suppl 1:S13-61.
2. Araki S, Haneda M, Koya D, Kashiwagi A, Uzu T, Kikkawa R. Clinical impact of reducing microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2008;82 Suppl 1:S54-8.
3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losar-tan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9. 4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective ef-fect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.
5. Araki S, Haneda M, Sugimoto T, et al. Factors associated with frequent remission of microalbuminuria in patients with type 2 di-abetes. Diabetes 2005;54:2983-7.
6. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Re-mission to normoalbuminuria during multifactorial treatment pre-serves kidney function in patients with type 2 diabetes and mic-roalbuminuria. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2784-8. 7. Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, et al. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Am J Kidney Dis 2005;45:281-7.
8. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Proteinuria, a tar-get for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephro-pathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004;65:2309-20. 9. Rossing K, Christensen PK, Hovind P, Parving HH. Remissi-on of nephrotic-range albuminuria reduces risk of end-stage re-nal disease and improves survival in type 2 diabetic patients. Di-abetologia 2005;48:2241-7.
10. Araki S, Haneda M, Koya D, et al. Reduction in microalbumi-nuria as an integrated indicator for renal and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2007;56:1727-30.
11. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemi-a with mglycaemi-acrovglycaemi-asculglycaemi-ar glycaemi-and microvglycaemi-asculglycaemi-ar complicglycaemi-ations of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12.
12. Levin SR, Coburn JW, Abraira C, et al. Effect of intensive glycemic control on microalbuminuria in type 2 diabetes. Vete-rans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and
Comp-lications in Type 2 Diabetes Feasibility Trial Investigators. Diabe-tes Care 2000;23:1478-85.
13. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, Goetz FC, Mauer M. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Engl J Med 1998;339:69-75.
14. Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI, Adler AI, Holman RR. Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: U.K. Pros-pective Diabetes Study 74. Diabetes 2006;55:1832-9.
15. Forsblom CM, Groop PH, Ekstrand A, et al. Predictors of progression from normoalbuminuria to microalbuminuria in NIDDM. Diabetes Care 1998;21:1932-8.
