ÖZET
Antipsikotik ilaçlarýn þizofreni tedavisinde kullanýmý sayesinde, 20. yüzyýlýn ikinci yarýsýnda þizofreni hastalarýnýn çoðunluðu yaþamlarýný hastaneler yerine toplum içinde sürdürebilir hale gelmiþtir. Geleneksel antipsikotiklerden üstün olduðu gösterilen ilk ilaç "Klozapin" olmuþtur. Atipik antipsikotikler ekstrapirami-dal sistem yan etkilerine yol açmaksýzýn, biliþsel yetilerde ve negatif belirtilerde düzelme saðlamýþlardýr. Klozapinin klinik kul-lanýmý, þizofreni tedavisinin etkinliðinin artmasýna, þizofreni hastalarýnýn yaþam niteliklerinin düzelmesine, yeni atipik anti-psikotik ilaçlarýn geliþimine ve þizofreni patofizyolojisinin aydýn-lanmasýna yol açacak bir kaynak oluþturmuþtur.
Anahtar Sözcükler: Þizofreni, klozapin, atipik antipsikotikler. KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:124-128
SUMMARY
Clozapine and Place of It in Schizophrenia Thanks to the use of antipsychotic drugs in the treatment of schizophrenia in the second half of the 20th century, a majority of the schizophrenia patient have been able to lead their lives in society instead of hospitals. The first drug proved to be superior from the traditional antipsychotics is "Clozapine". Atypical antipsychotics have obtained the improvement at cognitive abi-lities and negative symptoms without leading to extrapyramidal symptoms. Using clozapine at practice has become a resource at optimizing effectiveness in the treatment of schizophrenia, improving quality of life in patients with schizophrenia,
develop-ing novel atypical antipsychotics and illuminatdevelop-ing the patho-physiology of schizophrenia.
Key Words: Schizophrenia, clozapine, atypical antipsychotics.
GÝRÝÞ
Þizofreni genç yaþlarda baþlayýp kronik gidiþ göster-mesi, ileri derecede yeti yitimine yol açmasý, kanser-den daha fazla tedavi giderine ve iþ gücü kaybýna sebep olmasý nedeniyle en ciddi birey ve toplum ruh saðlýðý sorunlarýnýn baþýnda yer almaktadýr. Bu hasta-larda genel topluma göre beklenen yaþam süresi %20 kýsalýr ve özkýyým %10 oranýndadýr (Breier ve Buchanan 1996). Ýnsanlýðý, Kazanýlmýþ Baðýþýklýk Eksikliði Sendromundan (AÝDS) bile kötü etkileyen bir hastalýk olduðu bildirilmektedir (Carpenter ve Buchanan 1995).
1952 yýlýnda klorpromazinin antipsikotik etkisinin anlaþýlmasý, þizofreni saðaltýmýnda bir çýðýr açmýþtýr. Klorpromazin ve onu izleyen antipsikotikler hasta ve hasta ailelerinin yükünü hafifletmiþ, hastaneye yatýþ süre ve gereðini büyük ölçüde azaltmýþtýr. Bu sayede, þizofreni hastalarýnýn %95'i yaþamlarýný hastaneler yerine toplum içinde sürdürebilir hale gelmiþtir. Antipsikotik ilaç tedavileri plasebodan üstün, ancak "ideal tedavi" olmaktan uzaktýr. Hastalarýn yalnýzca %15'inde belirtilerde tam düzelme ve hastalýk öncesi iþlevsellik düzeyine dönme, yaklaþýk %70'inde belirti-lerde yatýþma, kýsmi düzelme saðlanabilir; tedaviye yanýt %85 oranýndadýr. Þizofrenlerin %15'inin tedaviye
F. Mükerrem GÜVEN*, Sunar BÝRSÖZ**
* Uz. Dr., Akdeniz Üniversitesi Rektörlüðü Saðlýk, Kültür ve Spor Dairesi, ** Prof. Dr., Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ANTALYA
dirençli olduðu bilinmektedir (Breier ve Buchanan 1996).
Nörolojik yan etkileri nedeniyle, antipsikotik ilaçlar yerine "nöroleptikler" deyimi ilk kez 1955'de Delay tarafýndan kullanýlmýþtýr. Ýlk zamanlar ekstrapirami-dal sistem belirtilerinin (EPS) ortaya çýkmasý güçlü antipsikotik etkinin göstergesi sayýlmýþtýr (Casey 1995). Sonraki yýllarda, tedavi süresi uzadýkça hasta-larýn tedaviye uyumunun azalmasýnda, içgörü kaybý gibi hastaya ait etkenler kadar, bu yan etkilerin de tedaviyi kýsýtlayýcý ve uyumu azaltýcý olduðu görülmüþtür. Bu ilaçlardan yarar gören kronik þizofreni hastalarýnýn yalnýzca %30-40'ýnýn düzenli olarak ilaçlarýný kullandýðý bildirilmektedir (Naber 1995). EPS yakýnmalarý olan bir hasta grubunda tedaviye uyum %20 iken, EPS olmayanlarda %80'in üzerindedir (Van Putten 1974).
Ýdeal antipsikotik ilaç geliþtirme çalýþmalarýnda önceleri yalnýzca psikotik belirtileri düzeltme amaçlanýrken, zaman içinde ilaçlarýn negatif belirtiler, yaþam niteliði ve biliþsel iþlevler üzerine olan etkileri de hesaba katýlýr olmuþtur. Geleneksel antipsikotiklere üstünlüðü gösterilen ilk ilaç klozapindir ve 1990'lý yýl-larda bu ilacýn kullanýmýnýn yaygýnlaþmasý þizofreni tedavisinde devrim yaratmýþtýr. Klozapin tedavisine geçince "nöroleptiklere baðlý defisit belirtiler" dramatik þekilde düzelebilmektedir. Hastalar bu durumu "bir uyanýþ" olarak nitelerler (Lindström 1994).
Klozapinin Öyküsü
Klozapin, 1958 yýlýnda (Bern, Ýsviçre) imipramin ben-zeri olarak sentez edilmiþ tetrasiklik bir bileþiktir, daha sonra bu adý almýþtýr. Hayvan deneylerinde ortaya çýkan "ilaca baðlý katalepsi", antipsikotik etkin-liðin ve bazal gangliadaki antidopaminerjik tutulu-mun göstergesidir. Bu bileþik katalepsiye yol açmadan güçlü antikolinerjik ve santral antiadrenerjik etki saðlamýþtýr. Ýlerleyen çalýþmalarla apomorfin benzeri etkisi ve antipsikotik özelliði olduðu fark edilmiþtir (Sramek ve ark. 1997).
Klozapin klinik denemelerde alýnan olumlu sonuçlar-la, Avrupa'da 1960'lý yýllarda psikotik hastalarýn tedavisinde kullanýlmaya baþlanmýþtýr. Ancak, 1975 yýlýnda onüç Finli hastada agranülositoz geliþmesi ve sekizinin ikincil enfeksiyonlardan ölmesi nedeniyle, bu ilaç klinik uygulamadan büyük ölçüde geri çe-kilmiþtir. Sonraki on yýl içinde Avrupa'da klozapin kul-lanýmý, seçilmiþ olgularda devam etmiþ ve ilacýn klasik antipsikotik ilaçlara oranla üstün klinik
et-kisinin olduðu, ekstrapiramidal yan etki oluþtur-madýðý, agranülositoz riskinin %1-2 arasýnda olup ilacýn kesilmesiyle beyaz küre sayýsýnýn normale döndüðü bildirilmiþtir (Naber ve ark. 1992). Amerika Birleþik Devletleri’nde (ABD) kronik ve tedaviye dirençli 268 hastada elde edilen olumlu sonuçlar (Kane ve ark. 1988) ve 1990 yýlýnda FDA (Food and Drug Administration) onayý almasýyla, kullanýmý belli kurallara baðlanmýþ ve dünyada yaygýn olarak kul-lanýlýr hale gelmiþtir (Van Kammen ve Marder 1995). Farmakolojik Özellikleri
Klozapinin formülü, 8-kloro-11-(4-metil-1-pipe-razinil)-H-dibenzodiazepindir. Nöroleptiklere göre, dopamin tip 2 (D2) reseptörlerine zayýf (%30-60) antagonist etki gösterirken, dopamin tip 1 (D1),
dopa-min tip 3 (D3), dopamin tip 4 (D4), 5-hidroksi-tripta-min tip 2 (5-HT2), asetilkolin, histamin, α1 ve α2
adrenerjik reseptörlerde daha güçlü blokaj yaptýðý sap-tanmýþtýr. Sigma reseptörlerine ilgisi haloperidolden daha azdýr.
Yalnýzca oral preparatý mevcuttur (25-100 mg tablet), alýndýktan sonra 1-4 saat içinde plazma düzeyi doru-ða ulaþýr. Plazma proteinlerine %50-60 oranýnda bað-lanýr. Ýki ana metaboliti N-desmetil ve N-oksid, düþük farmakolojik aktiviteyi ve kýsa yarýlanma ömrüne sahiptir. Verilen klozapinin %80'i metabolitlerine dönüþerek idrar ve dýþký ile, %5'inden daha azý idrarla deðiþmeden atýlýr (Van Kammen ve Marder 1995). Yarýlanma ömrü 10-16 saattir, hastanýn ilacýn isten-meyen etkilerine katlanmasýný kolaylaþtýrmak için günlük ilaç dozu ikiye veya üçe bölünerek verilir, gün-lük doz 900 mg'ý aþmamalýdýr deniyor. ABD'de ortala-ma 600-900 mg/gün, Batý Avrupa ülkelerinde 200-600 mg/gün dozda uygulanmaktadýr (Fleischhacker ve ark. 1994). Bu farklýlýðýn hasta seçiminden kay-naklandýðý sanýlmaktadýr.
Plazma klozapin düzeyi 350 ng/ml üzerinde ise daha iyi yanýt alýnabildiði (Perry 1991), 450 ng/ml plazma düzeyi saðlandýktan sonra 4 hafta içinde %60 düzelme olduðu bulunmuþtur. Günde kilograma 5 mg doz uygulamasýyla 200-400 ng/ml plazma klozapin düzeyi saðlanabilmektedir (Van Kammen ve Marder 1995). Yine de, klozapinin etkili doz aralýðý ve plazma düzeyi konusunda fikir birliði saðlanmýþ deðildir. Amerikan Psikiyatri Birliði (APA) tarafýndan bildirilen 100 mg klorpromazine eþdeðer klozapin dozu 50 mg'dýr (APA 1997). Kademeli doz arttýrýmý ile klinik
yanýt ve yan etkiler izlenerek, her hasta için uygun dozun belirlenmesi önerilmektedir.
Klozapin tedavisi hangi hastalara uygulanmalýdýr? En az iki farklý farmakolojik gruptan klasik anti-psikotiðe yanýt vermeyen, antipsikotiklerin yan etki-lerini tolere edemeyen þizofreni ve þiddetli "geç dis-kinezi" olgularý klozapin tedavisi endikasyonlarýdýr. Klozapin öncelikle yatan hastalarda, daha sonra ayaktan izlenen hastalarda denenmiþ ve tedavinin ayaktan uygulanmasýnýn sakýncalý olmadýðý anlaþýlmýþtýr (Breier ve ark. 1994).
Tedaviye dirençli þizofrenide 6 hafta ile bir yýl süreli klozapin tedavisiyle %30-62 oranýnda klinik düzelme saðlanmaktadýr (Buchanan 1995). Klinik yanýtlarýn %95'inin tedavinin ilk 4 ayýnda alýndýðý gözlenmiþtir (Breier ve ark. 1993). Ýlk yayýnlarda yanýtýn bir yýla kadar uzayabildiði, tedavinin erken terk edilmemesi bildirilirken; son yayýnlarda, agranülositoz riski ve kan kontrolleri nedeniyle maliyeti yüksek olan bu tedaviye 2-4 ay içinde yanýt alýnmamýþsa tedavinin hemen kesilmesi veya en fazla 6. aya kadar yanýtýn beklenmesi önerilmektedir (Meltzer 1995).
Hafif belirtilerle seyreden þizofreni ve diðer psikotik hastaklýklarda bu tedavinin denenmesinin doðru olup olmadýðý tartýþýlmaktadýr. Bu ilacýn daha geniþ bir uygulama alaný olmasý gerektiði görüþünü destekleyen çalýþma sonuçlarý vardýr:
1. Remisyonda olan ve ayaktan izlenen kronik þizof-reni hastalarýna 6 hafta süreyle flufenazin tedavisi uy-gulandýktan sonra, 10 hafta süreyle çift kör olarak klozapin (400 mg/gün) ve haloperidol (20 mg/gün) uy-gulanmýþ ve hastalar bir yýl süreyle izlendiðinde, po-zitif belirtiler ve hostilite ölçümlerinde klozapinin ha-loperidolden üstün olduðu görülmüþtür (Breier ve ark. 1993). Bu sonuç, geniþ bir hasta grubu oluþturan kro-nik ve stabil þizofrenlerin klozapin tedavisinden yok-sun kalmalarýnýn doðru olmadýðýný düþündürmekte-dir.
2. Tedaviye dirençli çocukluk þizofrenisinde klozapin kullanýlabileceðine iliþkin yayýnlar vardýr. Çocuklarda klozapin kullanýmý FDA onayý almýþtýr (Turgay 1994). 3. Tedaviye dirençli iki uçlu duygulaným bozukluðun-da klozapin kullanýlmýþ, kronik þizofrenlere göre, bu olgularda belirtilerin daha etkileyici bir þekilde düzeldiði gözlenmiþtir (Suppes ve ark. 1992). Klozapinin enjektabl formunun olmamasýna raðmen,
tedaviye dirençli mani ve saldýrgan hastalarýn tedavisinde etkili olduðu, sürdürüm tedavisinde özkýyým riskini azalttýðý bildirilmektedir (Meltzer 1995, Schizophrenia Resarch Group 1996).
4. Parkinson hastalýðýnda dopaminerjik tedaviye baðlý psikoz geliþebilir. Bu durumda nöroleptiklerin pek yararý olmaz çünkü, L-Dopa ve benzer dopaminerjik ilaçlarla nöroleptiklerin etkinliði azalýr. Düþük doz klozapinin (25-75 mg/gün) dopaminerjik tedaviyi engellemeden psikotik belirtilerde düzelme saðlamasý, bazal gangliada D2 reseptörlerine düþük oranda baðlanmasý ile açýklanabilir.
Klozapin tedavisine iyi yanýt göstergeleri olarak, þi-zofreninin iyi prognoz göstergeleri, geç baþlangýç, kýsa hastalýk süresi, kadýn cinsiyet ve paranoid tip þizofre-ni, ek olarak, ekstrapiramidal yan etkilere aþýrý duyar-lýlýk bildirilmiþtir (Meltzer 1995, Pickar ve ark. 1994). Þizofrenideki yetiyitiminin en önemli nedenleri, negatif belirtilerdir. Klasik antipsikotiklerin bu belirti-ler üzerindeki etkisi sýnýrlýyken, klozapin negatif belir-tilerde düzelme saðlar. Ancak, negatif belirtileri baskýn pozitif belirtileri silik olan (tip II þizofreni) hastalarda negatif belirtilerdeki düzelme sýnýrlý kalmaktadýr. Bir çalýþmada haloperidol tedavisiyle negatif belirtilerde minimal artýþ; klozapin tedavisi ile negatif belirtilerde minimal azalma saptanmýþtýr (Meltzer 1995). Bu yüz-den, klozapinin kalýcý negatif belirtileri deðil, depres-yon, EPS ve psikoza ikincil geliþen negatif belirtileri düzelttiði fikri kabul görmektedir.
Ýki yýl süreli klozapin tedavisiyle, hastalýktaki alevlen-meler ve hastaneye yatýþ oraný azalýr, böylece yüksek olan tedavi giderlerinde düþme gözlenir; ayrýca hasta-larýn %40'ý eðitimine veya iþ yaþamýna dönebilmekte-dir (Lindström 1994).
Yan etkiler (%8.6-13) ve tedaviye yetersiz yanýt (%13-36) nedeniyle tedaviyi býrakma oranlarý, nöroleptikler-den düþüktür (Naber ve ark. 1992). Tedaviye uyum gösterebilecek hastalarýn seçilmiþ olmasý ve düzenli aralýklarla kontrol zorunluluðu, hasta hekim iþbir-liðine olumlu katkýda bulunmaktadýr.
Klozapin klasik antipsikotiklere göre daha az (%4-7) oranda ekstrapiramidal yan etkiye yol açmaktadýr (Sramek ve ark. 1997). Bunun yaný sýra klozapinin önemli yan etkileri vardýr:
Agranülositoz Sýklýðý ve Göstergeleri
agranülositoz sýklýðý %0.8 oranýnda bulunmuþtur (Alvir ve ark. 1993). Ayrýca agranülositoz olgularýnýn %95'inin tedavinin ilk yýlýnda ortaya çýktýðý, ikinci yýlda bu riskin fenotiazinlerle (%0.04-0.5) eþit duruma geldiði bildirilmektedir.
Nötropeni geliþme oraný %3'tür, bunlarýn 10.000'de biri (%0.0003) ölümle sonuçlanmaktadýr. Agranülositoz riski yaþla artar, 20-30 yaþlara göre 50-60 yaþlarda 10-15 kat sýk görülmektedir. Kadýnlar agranülositoza erkeklerden daha yatkýndýr (Atkin ve ark. 1996). Klozapin tedavisi kesilince tüm hastalarda beyaz küre sayýsýnýn normale döndüðü, geliþebilecek ikincil komplikasyonlarý önlemede de "granülosit-koloni uyarýcý faktör" (G-CSF) uygulamasýnýn etkili olduðu gösterilmiþtir (Oren ve ark. 1993).
Diðer Yan Etkiler
Agranülositoz dýþýndaki yan etkiler doza baðýmlýdýr. Yan etkiler tedavinin baþlangýcýnda ortaya çýkma eði-limindedirler ve yavaþ doz arttýrýmý ile iyi tolere edilir-ler. Sýk görülen yan etkiler arasýnda sedasyon (%40), hipersalivasyon (%30) ve kilo alýmý (%27) sayýlabilir. Dört yýllýk bir izlem çalýþmasýnda, klozapinin en sýk yan etkisinin taþikardi (%67) ve hipotansiyon (%29) olduðu bildirilmiþtir (Marinkovic ve ark. 1994). Baþ dönmesi, bulantý, kusma, konstipasyon ve enürezis ortaya çýkabilir.
Tedavinin ilk haftalarýnda hastalarýn %10-20'sinde geçici hipertermi olur. Genellikle hipertermi benign ve kendini sýnýrlayýcýdýr. Yine de, ayýrýcý tanýda nötropeniye ikincil enfeksiyon ve malign nöroleptik sendrom gözardý edilmemelidir.
Epileptik nöbet (%6-8) riski arttýðý için, 600 mg/gün ve üzerinde ilaç dozu verilecekse, EEG çekilmeli, paroksismal bozukluk saptanýrsa, nöbetin ortaya çýk-masý beklenmeden tedaviye valproik asit veya fenitoin eklenmelidir (Karbamazepin gibi kemik iliðinde baskýlanmaya yol açan ilaçlarýn klozapinle birlikte kullanýlmasý sakýncalýdýr).
Taþikardi geliþirse düþük doz beta bloker, siyalore ve
enüreziste antikolinerjik ilaçlar önerilse de, mümkün olduðunca ek ilaç kullanýmýndan kaçýnmak gerekir, çünkü ilaç kombinasyonlarý ile yan etki sýklýðý ve þid-detinin arttýðý bilinmektedir (Naber ve ark. 1992). Ülkemizde yapýlan bir çalýþmada, antipsikotik tedaviye dirençli 37 hastaya 175-550 mg/gün doz aralýðýnda klozapin tedavisi verilerek, 1-42 ay süreyle etki ve yan etkiler izlenmiþ ve bir durum saptamasý yapýlmýþtýr. Tedavinin ilk 4 ayýnda hastalarýn %46'sýnda (SANS ve SAPS toplam puanlarýnda en az %30 azalma olmasý temelinde) tedaviye yanýt alýnýrken; etkisizlik ve yan etkiler nedeniyle tedaviyi býrakma oraný %24'tür. Sýk görülen yan etkiler sedas-yon (%46), kilo artýþý (%43), hipersalivassedas-yon (%40), halsizlik (%30), konstipasyon (%30) ve idrar inkonti-nansýdýr (%21). Epileptik atak (%5), akatizi (%5) gibi tedaviyi aksatan yan etkilere sýk rastlanmadýðý ve tedaviye devam edenlerle tedavi dýþý kalanlarýn yan etki daðýlýmlarý arasýnda bir fark bulunmadýðý bildirilmiþtir (Güven ve ark. 1998).
SONUÇ
Klasik antipsikotiklere %50'den fazla olguda tam yanýt alýnmadýðý ve olgularýn %15'inin tedaviye dirençli olduðu düþünülmektedir, ayrýca nörolojik yan etkileri tedaviyi býrakma nedeni olmaktadýr. Bu nedenle klozapinin psikofarmakolojik üstünlüðünün saptan-masý, yýllardýr süren þizofreni araþtýrmalarýnda önem-li bir aþamadýr.
Atipik antipsikotik diye adlandýrýlan klozapin, aslýnda antipsikotiklerde aranan tipik özelliklere sahiptir. Bu nedenle, ideal antipsikotik ilaç geliþtirme çalýþ-malarýnda, model olan klorpromazin ve haloperidolün yerini klozapin almýþtýr. Klozapinin model kabul edildiði çalýþmalarda, serotonin ve dopamin blokajý yapan (SDA) yeni ve güvenilir antipsikotikler geliþti-rilmiþtir.
Klozapinin klinik kullanýmý yeni atipik antipsikotik ilaçlarýn geliþimine, þizofreni tedavisinin etkinliðinin artmasýna ve þizofreni patofizyolojisinin aydýnlan-masýna yol açacak bir kaynak oluþturmuþtur. KAYNAKLAR
Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ ve ark. (1993) Clozapine- induced agranulocytosis: Incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med, 329: 162-167.
American Psychiatric Association (1998) Practise guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry, 154(Suppl 4): 10-25.
Atkin K, Kendall F, Gould D ve ark. (1996) Neutropenia and agranulocytosis in patients recieving clozapine in the UK and Ireland. Br J Psychiatry, 169: 483-488.
Breier A, Buchanan RW, Irish D ve ark. (1993) Clozapine treat-ment of outpatients with schizophrenia: Soutcome and long-term response patterns. Hosp Community Psychiatry, 44: 1145-1149.
Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B ve ark. (1994) Effects of clozapine on negative symptoms in outpatients with schizo-phrenia. Am J Psychiatry, 151: 20-26.
Breier A, Buchanan RW (1996) Clozapine: Current status and clinical aplications. The New Pharmacotherapy of Schizophrenia. A Breier (Ed), Washington, The American Psychiatric Association, s.1-15.
Buchanan RW (1995) Clozapine: Efficacy and safety. Schizophr Bull, 21(4): 579-591.
Carpenter WT, Buchanan RW (1995) Schizophrenia, in com-prehensive textbook of psychiatry. HI Kaplan, BJ Sadock (Ed), 1. Cilt, 6. Baský, Baltimore, Williams & Wilkins, s.889. Casey DE (1995) Motor and mental aspects of extrapyramidal syndroms. Int Clin Psychopharmacol, 10(Suppl 3): 105-114. Fleischhacker WW, Hummer M, Kurz M ve ark. (1994) Clozapine dose in the united states and europe: Implications for therapeutic and adverse effects. J Clin Psychiatry, 55(Suppl 9B): 78-81.
Güven FM, Erengin N, Ýpekçi S ve ark. (1998) Clozapine: Efficacy and side effects in treatment-resistant schizophrenic patient. 5. World Congress on "Innovations in Psychiatry": 19-22 Mayýs; Londra (Serbest Bildiri), Abstracts; 38.
Kane J, Honigfeld G, Singer J ve ark. (1988) Clozapine for treat-ment-resistant schizophrenic: A double-bind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry, 45: 789-796.
Lindström LH (1994) Long-term clinical and social outcome studies in schizophrenia in relation to the cognitive and emo-tional side-effects of antipsychotic drugs. Acta Pschiatr Scand, 89(Suppl 380): 74-76.
Marinkovic D, Timotijevic I, Babinski T ve ark. (1994) The side-effects of clozapine: A four-year follow-up study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 18. Cilt, (3): 537-544. Meltzer HY (1995) Clozapine: Is another view valid. Am J Psychiatry, 152(6): 821-825.
Naber D, Holzbach R, Perro C (1992) Clinical management of clozapine patient in relation to efficacy and side-effects. Br J Psychiatry, 160(Suppl 17): 54-59.
Naber D (1995) A self rating to measure subjective effects of neuroleptic drugs, relationships to objective psychopathology, quality of life, compliance and other clinical variables. Int Clin Psychopharmacol, 10(Suppl 3): 133-138.
Oren R, Granat E Shtrussberg S ve ark. (1993) Clozapine-induced agranulocytosis treated with granulocyte macrophage colony stimulating factor. Br J Psychiatry, 162: 686-687. Perry PJ, Miller DD, Arndt SV ve ark. (1991) Clozapine and nor-clozapine plasma concentrations and clinical response of treatment- refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 148: 231-235.
Pickar D, Owen RR, Litman RE ve ark. (1994) Predictors of clozapine response in schizophrenia. J Clin Psychiatry, 55(Suppl B): 9.
Schizophrenia Resarch Group (1996) Schizophrenia, Violence, clozapine and risperidon: A review. Br J Psychiatry, 169(Suppl 31): 21-30.
Sramek JJ, Cutler NR, Kurtz NM ve ark. (1997) Optimizing the development of antipsychotic drugs. West Sussex: Wiley. Suppes T, McElroy SL, Gilbert J ve ark. (1992) Clozapine in the treatment of dysforic mania. Biol Psychiatry, 32: 270-280. Turgay A (1994) Çocuklar ve gençlerde klinik psikofarmakolo-ji. Psikiyatride Ýlaç Tedavisi, S Birsöz, A Turgay (Ed), Ankara, Medikomat, s.241.
Van Kammen DP, Marder SR (1995) Clozapine. Comprehensive Textbook of Psychiatry, HI Kaplan, BJ Sadock (Ed), 2. Cilt, 6. Baský, Baltimore, Williams & Wilkins, s.1979-1987.
Van Putten T (1974) Why do schizophrenic patients refuse to take their drugs. Arch Gen Psychiatry, 31: 67-72.
