T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ HASTANESİ
KULAK BURUN BOĞAZ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
Anabilim Dalı Başkanı: Prof. Dr. Tayfun KİRAZLI
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Fazıl APAYDIN
BAŞ BOYUN CİLDİ MELANOM DIŞI TÜMÖRLERİNİN CERRAHİ
TEDAVİSİNDE
3D HİSTOLOJİ TEKNİĞİ VE SONUÇLARIMIZ
Uzmanlık Tezi
Dr. Mustafa USLU
II ÖNSÖZ
Baş ve boyun cildi tümörleri erken tanı ve tedaviyle son derece başarılı bir şekilde tedavi edilebilen kanserlerdir. Fakat yine de bu bölgenin önemi estetik açıdan çok önemlidir. Bu bölgenin tümörlerinin tedavisinde çeşitli yöntemler kullanılsa da cerrahi asıl tedavidir. Cerrahide ise sınırlı fakat yeterli eksizyon amaçlanır. Klasik eksizyon tekniklerinin bu amacı yerine getirmediği açıktır. Bu nedenle tüm cerrahi sınırlara hakim olunabilen Mohs cerrahisi ve 3D histoloji gibi teknikler günümüzde bu bölge tümörlerinin eksizyonunda altın standart yöntemler olmuşlardır.
İşte biz de çalışmamızda son yıllarda son derece başarılı bir şekilde çok yüksek kür oranlarıyla uygulanan 3D histoloji tekniğinin uygulanabilirliğini ve güvenilirliğini araştırdık.
Bana tüm hayatım boyunca en doğruyu öğreten, karşılıksız destek olan, sevgileriyle her zaman kendimi güvende hissettiren ve kendime olan güvenimi sağlayan aileme tüm sevgim ve saygımla ve kalbimle teşekkürlerimi iletiyorum.
Bana çalışmamın her aşamasında destek olan, bu çalışmanın yürümesini sağlayan, aynı zamanda tez danışmanım olan sayın Prof. Dr. Fazıl APAYDIN’a, sayın Doç. Dr. Bengü Gerçeker TÜRK’e, sayın Yrd. Doç. Dr. Banu
YAMAN’a, sayın Prof. Dr. Taner AKALIN’a sonsuz teşekkürlerimi iletiyorum.
Ayrıca Kulak Burun Boğaz uzmanlık eğitimi sürem boyunca her zaman desteklerini hissettiğim, bana uzmanlık eğitimimde çok değerli bilgiler ve değerler
III aşılayan, kendi tecrübelerini bizimle paylaşmaktan çekinmeyen, tüm hayatım boyunca borçlu kalacağım sayın hocalarım Prof. Dr. Tayfun KİRAZLI’ya,
Prof. Dr. Atilla YAVUZER’e, Prof. Dr. Ümit ULUÖZ’e, Prof. Dr. Halil Bülent KARCI’ya, Prof. Dr. Fazıl APAYDIN’a, Prof. Dr. Mehmet Fatih ÖĞÜT’e, Prof. Dr. Cem BİLGEN’e, Prof. Dr. Raşit MİDİLLİ’ye, Prof. Dr.
Nurullah Serdar AKYILDIZ’a, aynı zamanda bana her zaman ağabeylik yapan, sayın Doç. Dr. Kerem ÖZTÜRK’e, Yrd. Doç. Dr. Sercan GÖDE’ye ve Uzm. Dr. İsa KAYA’ya sonsuz sevgi ve saygılarımı iletiyorum.
İÇİNDEKİLER
1. GİRİŞ
1.1 Cilt Kanserlerinde Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri 1
1.2 Cilt Tümörlerinin Patogenezi ve Özellikleri 5
1.2.1 Bazal Hücreli Karsinom 5
1.2.1.1 Patogenez ve Fizyopatoloji 8
1.2.1.2 Histolojik, Klinik Özellikleri ve 11
Bazal Hücreli Karsinom Alt Tipleri 1.2.2 Skuamöz Hücreli Karsinom 14
1.2.2.1 Patogenez ve Fizyopatoloji 17
1.2.2.2 Histolojik ve Klinik Özellikleri 18
1.3 Cilt Kanserlerinde Tanı 21
1.3.1 Klinik değerlendirme 21
1.3.2 Biyopsi 23
1.3.3 Patolojik inceleme 24
1.3.4 Klinik karar 25
1.4 Cilt Kanserlerinin Tedavisi 25
1.4.1 Bazal Hücreli Karsinom Tedavisi 26
1.4.1.1 Cerrahi 28
1.4.1.2 Destrüktif Tedaviler 35
1.4.2 Skuamöz Hücreli Karsinom Tedavisi 38
1.4.2.1 Cerrahi 39
2. MATERYAL VE METOT 41
3. BULGULAR 52
4. TARTIŞMA 64
5. SONUÇ 73
ÖZET
Amaç
Cilt tümörlerinin erken tanı ve tedavi olasılığı diğer tümörlere göre daha fazla olsa da en sık ortaya çıktığı bölge olan yüz cildi aynı zamanda hastaların en fazla estetik kaygı duyduğu bölge olması nedeniyle ayrı bir öneme sahiptir. İlk
olarak Mohs tarafından tanımlanan Mohs mikrografik cerrahisi yıllardır başarıyla uygulanmaktadır. Mohs cerrahisine benzer bir teknik olan 3D histoloji tekniğinde rekürrens oranları %1-2 oranında bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı da yüz cildi tümörlerinde 3D histoloji tekniğinin etkinliğini araştırmaktır.
Yöntem
Bu çalışmaya Ocak 2015-Nisan 2016 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı’nda cilt bazal hücreli ve skuamöz hücreli karsinomu nedeniyle opere edilen 50 hasta dahil edildi. Öncelikle kitle tümör büyüklüğüne göre güvenli cerrahi marjla çıkarıldı. Saat 12 hizası tipp-ex ile işaretlendi. Daha sonra 2 mm’lik sınır şeritleri saat 12 yönünden başlanarak yine tümör büyüklüğüne göre (büyük tümörlerde dört ya da altı, küçük tümörlerde iki parça) ayrıldı. Patologla iletişimi kolaylaştırmak ve hataları
engellemek amacıyla tümörün ayrıntılı haritası patoloji anabilim dalıyla ortak oluşturulan form üzerine çizilerek ve açıklama yazılarak oluşturuldu. Patoloji sonuçları 24 saat sonra bildirildi.
Elli hastadan onsekizi kadın (%36), 32’si erkek (%64) hastaydı. Yaş ortalaması 67.6 (41-93) olarak hesaplandı. Elli hastada toplam elli dokuz lezyon
eksize edildi. Elli dokuz lezyondan sekizi (%13.6) SHK, elli biri (%86.4)
BHK’du. Ortalama lezyon alanı 4.60 cm2 (0.16-36.91), ortalama defekt alanı ise 9.40 cm2 (0.64-56.75) olarak hesaplandı. Takiplerinde hiçbir hastada nüks saptanmadı.
Sonuç
Tümörün sınırlı ve yeterli eksizyonu ve defektin en uygun
rekonstrüksiyonu cilt tümörlerinde tedavinin aslıdır. Sınırlı ve yeterli eksizyon ise klasik eksizyon yöntemleriyle mümkün olmamaktadır. Düşük nüks oranlarıyla özellikle baş ve boyun cildindeki tümörlerin tedavisinde Mohs ve 3D histoloji gibi teknikler en uygun yaklaşımı oluşturmaktadır.
ABSTRACT
Objective
Although the probability of diagnosis and treatment of skin tumors are higher than other tumors; face area, which is most commonly involved, has a special
importance due the highest aesthetical concerns of the patients. Mohs
micrographic surgery, which was first described by Mohs, has been used with success for years. The reported recurrence rates of 3D histology technique, which is a similar technique to Mohs surgery, were around 1-2%. The objective of this study was to study the efficacy of the 3D histology technique in the skin tumors of the face.
Method
50 patients, who were operated in the department of Ear Nose and Throat of the Ege University Medical Faculty Hospital between January 2015 and April 2016 due to the basal-cell carcinoma and squamous cell carcinoma, were included in the study. Primarily, the tumor mass was excised according to the tumor size with a safety surgical margin. The 12-o’clock position was labeled with Tipp-ex. Afterward, margin bands with a width of 2mm were divided starting from the 12-o’clock position (to 4 or 6 divisions according to the size of the tumor; 2 divisions
in small tumors). The detailed map of the tumor was drawn with an explanation on the form, which was generated together with the pathology department, in order to ease the communication with the pathologist and prevent possible errors. The results of the pathological examination were reported after 24 hours.
Findings
18 of the patients were females (36%) and 32 were males (64%). The calculated mean age was 67.6 years (41-93 years). Total 59 lesions were excised in 50 patients. 8 of these 59 lesions were SCC (13.6%) and 51 were BCC (86.4%). The average lesion area was calculated as 4.60cm2 (0.16-36.91) and average defect area as 9.40 cm2 (0.64-56.75). No recurrence was observed during the follow-up period in any patients.
Conclusion
The limited and sufficient excision of the tumor and most appropriate
reconstruction of the defect is the base of the therapy in the skin tumors. However, limited and sufficient excision are not possible to be performed with the standard excision methods. Techniques such as Mohs and 3D histology are the most appropriate approaches to the skin tumors with their low recurrence rates, especially in head and neck tumors.
1 1. GİRİŞ
1.1 CİLT KANSERLERİNDE EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ
Cilt kanserleri en sık görülen tümörlerdir(1)(2)(3). Cilt kanserleri genel olarak iki gruba ayrılabilir: Melanomlar ve melanom dışı cilt kanserleri (MDCK)
(4). MDCK, bazal hücreli karsinom (BHK), skuamöz hücreli karsinom (SHK) ve diğer nadir cilt tümörlerini (merkel hücreli karsinom gibi adnexal tümörler, kutanöz lenfoma, kaposi sarkomu) içermektedir (4). Cilt kanserleri içinde
melanom dışı cilt tümörleri en sık karşılaşılan tümörlerdir. Tüm cilt kanserlerinin %95’ini oluşturmaktadır (5) (6). En sık bazal hücreli karsinom (%80), bunu takiben skuamöz hücreli karsinom (%15) (7) görülmektedir (8) (9). BHK, SHK’dan 4-5 kat daha fazla görülmektedir (10). MDCK en fazla baş ve boyun cildinde görülmektedir (11) (12) (13). Bunun nedeni bu bölge cildinin güneşe
maruziyetinin daha fazla olmasından kaynaklanmaktadır (14). Giderek artan sıklıkla görülmekle birlikte, günümüzde erken tanı ile tedavi çok daha etkin olarak uygulanmaktadır(15)(16)(17).
Tüm dünyada kıtalar ve ülkeler arası farklılık görülse de cilt kanserleri giderek artan bir sağlık sorunudur ve sağlık harcamalarının önemli bir kısmı bu tümörlerin tedavisine ayrılmaktadır (18) (19). Ayrıca 2030 yılına kadar güneş ışınlarına maruziyetin artmasına bağlı olarak insidansta %50 artış beklenmektedir (Şekil 1) (20).
2 Şekil 1: Avustralya’da 1997-2015 yılları arasındaki toplam MDCK
sayısının dağılımı (21).
Dünya Sağlık Örgütü Avrupa’da melanom dışı cilt kanserleri için yılda 2-3
milyon olgu öngörmektedir (22) (23). Amerika’da ise her yıl 3,5 milyon olgu öngörülmektedir ve giderek artmaktadır (24). BHK ve SHK tanısı alan hasta sayısı Amerika’da her yıl bir milyona ulaşmakta ve insidansı hızlı bir şekilde
artmaktadır (9) (10).Melanom dışı cilt kanserleri 2002 yılında 100 000 kişide 1170 oranlarında bildirilmiştir. BHK için bu oran 884 / 100 000, SHK için bu oran 387 / 100 000 olarak bildirilmiştir (25). İnsidans tüm dünyada geniş bir dağılım gösterse de BHK için en yüksek oranlar Avustralya’da (>1000 ⁄ 100 000 ), en
düşük oranlar ise Afrika’da görülmektedir (<1 / 100 000) (26). Fakat bu tümörler için insidans net ve açık değildir, çünkü bu tümörlerin mortalite ve morbidite oranları düşük olduğu için kayıtlama ve bildirim doğru yapılmamaktadır (27).
0 200 400 600 800 1000 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
1997-2015 arasında MDCK toplam sayısı x1000 (Avustralya)
3 Yaşla birlikte sıklığı artmaktadır. Etkilenen popülasyonun %4’ü 40 yaş üzerinde, %8’i ise 70 yaş üzerindedir (27). Ayrıca cilt kanseri olan hastaların yaklaşık %40’ında ikinci bir melanom dışı cilt kanseri gelişebilmektedir (27) (28).
Erkeklerde kadınlara göre daha sık görülmektedir (29) (30). Erkeklerde BHK için yaşam boyu risk %33-39 iken kadınlarda bu risk %23-28 arasındadır
(19). SHK için erkeklerde yaşam boyu risk %9-14 iken, kadınlarda bu risk %4-9 arasındadır (19).
Kronik ve tekrarlayan güneş maruziyeti, bu kanserlerde en önemli risk faktörleridir (14). Bu nedenle güneşe açık ve daha çok güneş ışığı alan baş-boyun ve ön kol gibi bölgeler cilt kanserlerinin %80’inin kaynaklandığı bölgelerdir (31).
UVA (320-400 nm) ve UVB (290-320 nm) ışınlarının ikisi de cilt kanseri riskini artırsa da özellikle UVB ışınları daha önemlidir (32) (33) (34). UV ışınları DNA hasarı yaratarak kanserleşme sürecini başlatmaktadır (31). Ayrıca bu bölgeye alınan radyoterapi, kronik immünsupresyon, kronik arsenik maruziyeti de diğer risk faktörlerindendir (19). Nadir görülen sendromlarda da multipl bazal hücreli karsinom görülebilir (örn: Gorlin-Goltz sendromu) (19) (35) (36). Organ
transplant hastaları skuamöz hücreli karsinom için 65 kat artmış riske sahiptir
(37). Ayrıca 100 veya daha fazla nevüsü olan veya en az 5 displastik nevüsü olan hastalarda (risk on kat artmaktadır), psöriazis için 250 veya daha fazla PUVA terapisi alan hastalarda da risk artmaktadır. Tablo 1 BHK ve SHK için risk faktörlerini göstermektedir.
4
Risk Faktörü BHK ve SHK
Yaş Yaşla birlikte artmaktadır (40 yaş üzerinde
belirgin). Avustralya’da 20’li yaşlarda da görülebilmektedir (38).
Cinsiyet Erkeklerde daha fazla görülmektedir (39).
Ailesel öykü BHK için ailesel öykü önemli fakat SHK için
değil (BHK’de 2-17 kat artış) (40) (41) (42).
Fenotip Açık tenli, kolay bronzlaşamayan ve kolay güneş
yanığı olanlar (39).
Cilt kanseri öyküsü 5 yıllık dönemde %36-52 yeni cilt kanseri
gelişme ihtimali (39) (43).
Coğrafik konum Ekvatora yaklaştıkça artış gösteriyor
Etnik grup Beyaz ırkta daha sık
Tıbbi nedenler Kronik yara, yanık, xeroderma pigmentosum,
kronik immünsüpresyon (transplant hastaları)
Mesleksel Dış ortamda çalışanlarda özellikle SHK, fakat
BHK’da da çok artmış risk
Radyasyona ve kimyasallara maruziyet İyonize radyasyon, PUVA terapisi, katran
maruziyeti, SHK için sigara kullanımı, BHK için arsenik maruziyeti
Güneş ışığına maruziyet
Kümülatif
Aralıklı
SHK için önemli risk, BHK için daha az önemde
Aralıklı maruziyet veya çocuklukta güneş yanığı özellikle BHK için önemli
Tablo 1: Melanom dışı cilt kanserlerinde risk faktörleri ve SHK ve BHK için benzerlikler ve farklılıklar
5 1.2 CİLT TÜMÖRLERİNİN PATOGENEZİ VE ÖZELLİKLERİ
Cilt tümörleri genel olarak iki gruba ayrılabilir; melanom dışı cilt tümörleri ve melanomlar. Melanom dışı cilt tümörleri bazal hücreli karsinom, skuamöz hücreli karsinom, Merkel hücreli karsinom, Kaposi sarkomu,
dermatofibrosarkoma protuberans ve primer kutanöz lenfoma olarak incelenebilir. Bu çalışmada en sık karşılaşılan cilt tümörleri olan bazal hücreli ve skuamöz hücreli karsinom ele alınmıştır.
1.2.1 BAZAL HÜCRELİ KARSİNOM
Güneş ışınları tüm cilt kanserlerinde risk faktörü olarak öne çıksa da özellikle BHK ve SHK için ana risk faktörüdür. SHK’dan farklı olarak BHK’da
güneş ışınlarının kümülatif etkisinden çok güneş ışınlarına aralıklı maruziyet önemlidir. BHK’da aralıklı UV ışınlarına maruziyet ve genetik faktörler asıl risk faktörleridir.
Ten rengi, bronzlaşabilme ve cilt yanığı eğilimi de BHK için önemlidir fakat ten rengi özellikle SHK ve malign melanom için daha önem kazanmaktadır (44). BHK için çok açık tenli kişilerde risk 1.5 kat artmaktayken (0,99-2,4) açık ve koyu tenli insanlarda risk artmamaktadır (44). Fakat SHK ve malign melanom için risk açık tenli ve çok açık tenli kişilerde daha yüksektir (44). Siyah tenli insanlarda cilt kanserlerinin çok daha az görülmesi de bunu desteklemektedir (26)
6 . Avustralya’da yüksek insidansa sahip cilt kanserleri Afrika’da düşük oranlarda kalmaktadır (26). Ayrıca kolay bronzlaşabilen cilde sahip kişilerde daha zor bronzlaşabilen kişilere göre daha az cilt kanseri görülmektedir (39).
Erkeklerde kadınlara oranla BHK daha sık görülmektedir (39). Bunun nedeni olarak mesleksel faktörler (açık alanlarda çalışma ve güneşe maruziyet) ve karsinogenlere maruziyetin erkeklerde daha yüksek olması gösterilmektedir (27)
(45) (46) (47). Yapılan çalışmalar kadınlarda insidansın giderek arttığını ve bunun erkeklere benzer oranla arttığını göstermektedir (Şekil 1-2) (46) (47). Ayrıca genç yaş grubundaki BHK ve malign melanomlu hastaların büyük çoğunluğunu
kadınlar oluşturmaktadır (45).
Şekil 2: İngiltere’de 2000-2011 yılları arasında ham BHK insidansı (48). 130 150 170 190 210 230 250 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Yıllara göre ham BHK insidans dağılımı (İngiltere 2000-2011)
7 BHK daha çok 40 yaş üzerinde görülmekle birlikte, sıklığı 50 yaş üzerinde belirgin olarak artmaktadır. Fakat özellikle güneş ışınlarına maruziyetin yüksek olduğu ülkelerde (örn: Avustralya) görülme yaşı 20 yaşına kadar düşmektedir.
Yine Kafkas halkı gibi cilt kanserlerinin insidansının çok yüksek olduğu etnik gruplarda da daha genç yaş grubunda görülebilmektedir. Ayrıca son yıllarda 40 yaş altındaki kadınlarda görülme sıklığı artmaktadır (49).
Öncesinde BHK’u olan hastalarda 3 yıllık dönemde tekrar BHK gelişme
riski artmaktadır (50) (51) (52) (53) (54) (55) (56). Bazı çalışmalarda bu oran %30’larda bildirilirken (50), bazı çalışmalarda %70’e kadar çıkmaktadır (55). Ayrıca önceki BHK lezyonu sayısı arttıkça 3 yıllık dönemde tekrar BHK görülme riski daha çok artmaktadır (Tek lezyonu olan hastalarda %30, iki veya daha fazla
lezyonu olan hastalarda %60-70)(45) (55).
Xeroderma pigmentosum gibi DNA tamir hasarı olan hastalarda daha çok SHK görülmekle birlikte BHK’da sık olarak görülebilmektedir. Xeroderma pigmentosumda DNA’daki UV hasarının onarımında defekt vardır ve cilt kanseri riski 10 000 kat artmıştır (57) (58).
Günlük kahve kullanımı fazla olan (6 fincandan fazla) beyaz kadınlarda MDCK görülme oranlarında %30 düşüş olduğu bildirilmiştir. Ayrıca kafein fare cildinde UV ışınlarının tetiklediği hasarı hücre apoptozisini artırarak
8 1.2.1.1 Patogenez ve Fizyopatoloji
Özellikle UVB (290-320 nm) ışınları olmak üzere UV ışınlarına maruziyete bağlı tümör supressor genlerdeki mutasyon patogenezde asıl rolü oynamaktadır (61) (62). Ayrıca UV ışınları ciltte dendritik hücrelerin antitümöral özelliklerini baskılayarak lokal immünosüpresyona da neden olurlar (63) (64). UVB ışınları hücre içinde siklodipirimidin dimerleri gibi DNA hasarı
oluşturabilecek fotoürünlerin açığa çıkmasına yol açar ve bu ürünler p53 gibi tümör supresör genlerde ve PTCH1 (protein patched homolog 1) ve smoothened
(SMO) gibi hücre membran proteinlerini kodlayan genlerde mutasyona yol açmaktadır. BHK vakalarının %50’sinde UV ışınlarının indüklediği p53
mutasyonları bulunmuştur (65). Memeli büyüme yolu sinyalindeki (Hedgehog
-HH-) upregülasyon çoğunlukla BHK’larda bulunmaktadır fakat karsinogenez için bu yolağın aşırı aktivitesi gerekmektedir (66). BHK’ların yaklaşık %30’unda hedgehog sinyal yolunda aşırı aktivite saptanmıştır (67). Aberan HH sinyal artışına neden olan mutasyonlar özellikle PTCH1 ve SMO genlerinde ve bunların kodladıkları proteinlerde gösterilmiştir. Sporadik BHK’ların yaklaşık %90’ında PTCH1 geninin en az bir allelinde mutasyon bulunmuştur (68). PTCH1 ve SMO genlerinde, en sık UV ışınlarının neden olduğu mutasyonlar gösterilmiştir (69)
(70).
HH sinyal yolu hücresel büyümeyle ilgili çok iyi tariflenmiş bir yoldur
(71). İnsanlarda 3 homoloğu gösterilmiştir. Bunlardan bir tanesi Sonic Hedgehog Homolog (SHH)’dur. SHH emriyolojik gelişim için kritik öneme sahiptir ve sinir sistemi, akciğer, cilt ve saç için koruyucu görevi vardır. SHH, transmembran
9 reseptör olan PTCH1’in ligandıdır. SHH’nin PTCH1’i inhibe etme mekanizması
ise komplekstir (71). PTCH1, normalde glioma bağlantılı transkripsiyon faktörü (GLI) olarak adlandırılan transkripsiyon faktörü ailesini aktive eden SMO’yu baskılar. SMO proteini, PTCH1 ile bağlı değilken hücre proliferasyonunu uyaran GLI1 ve GLI2 sinyal proteinlerini upregüle eden sinyal dönüştürücü olarak rol
oynar (72). GLI proteinlerinin upregülasyonu BHK oluşma sürecinde önemli rol oynayan Bcl-2 genini aktive eder (73) (74) (Şekil 3). Ayrıca p53’teki azalmış fonksiyon da yine artmış SMO aktivitesi ile sonuçlanmaktadır.
Şekil 3: Hedgehog yolunun BHK’da bozulmuş regülasyonu. SHH’nin bağlanmasıyla PTCH1 aktivitesi azalır ve SHH sinyalini sitoplazmaya ileten SMO’yu aktive eder. SHH sinyali GLI proteinleri ile çevrilirerek çekirdeğe iletilir. GLI1 ve GLI2 transkripsiyonel aktivatörler, GLI3 ise transkripsiyon baskılayıcı olarak görev alırlar. SHH sinyal kaskadı
10 büyük oranda GLI2’den derive olan GLI A yapımını artırır. Bu da Bcl-2 ekspresyonunu artırır. SHH ligandı yokluğunda ise büyük bölümü GLI3’den derive olan GLI R artışı olur, bu da HH hedef genlerinin transkripsiyonunu engeller. İşte bazı ilaçlar bu yolağı inhibe ederek antitümöral etki gösterirler.
Sporadik BHK’da da bozulmuş SHH yolağı tümör gelişiminden sıklıkla
sorumludur. SHH yolağının asıl hedefi olan Bcl-2 overekspresyonu ağrısız büyüyen BHK subtiplerinde (süperfisyel ve nodüler) çok iyi gösterilmiştir (75) (Şekil 4).
Şekil 4: Hedgehog yolağında Bcl-2 aktivasyonu. Mutasyonlar sonucunda yolaktaki proteinlerin aşırı upregülasyonu apopitozu önleyen Bcl-2 geninin overekspresyonuyla sonuçlanır.
Agresif BHK’ların %40’ında azalmış p53 aktivitesi gösterilmiştir (76) (77).
Mutasyonlarına benzer şekilde yine p53 fonksiyonları HPV enfeksiyonuna bağlı olarak da etkilenebilir (78). HPV hücre ölümsüzlüğünü sağlayarak ve p53’ü baskılayarak neoplazi sürecini başlatmaktadır. HPV’nin 100’den fazla alt tipi
11 gösterilmiş olsa da özellikle HPV 16, 18, 31, 33, 35, 38 ve 58 alt tiplerinin kanser gelişiminde rol oynadıkları kabul edilmektedir (79). Cilt kanserlerinde ise
özellikle HPV 38’in rol oynadığı gösterilmiştir (HPV-38 DNA BHK’da %16, SHK’da %13 pozitif) (80).
1.2.1.2 Histolojik, Klinik Özellikleri ve BHK alt tipleri
Lokal agresif davranışları ve uzak metastaz ya da rejyonel metastazın çok nadir olması (<% 0.1) bu tümörlerin başlıca özelliğidir (81). Genel olarak BHK yavaş büyüyen, lokal invazyon yapan cilt kanseridir. İkiye katlanma süresi 6
aydan 1 yıla kadar değişmektedir. Eğer tedavisiz bırakılırsa subkutanöz dokuları, kasları veya kemiği invaze edebilir. Organ transplant hastalarında öncesinde belirtildiği gibi BHK görülme sıklığı artmaktadır. Ayrıca bu hastalarda BHK’un
daha agresif subtiplerinin görülme olasılığı ve rekürrens oranları diğer hastalara göre çok daha yüksektir (82).
BHK en sık karşılaşılan cilt kanseri olup, en sık baş ve boyun bölgesinde karşımıza çıkmaktadır (83) ve çoğunlukla kıl içeren deri alanlarında görülürken, el ayasında ve ayak tabanında çok nadiren görülürler (84). BHK’a neden olan öncü bir lezyon henüz bilinmemektedir (85). BHK histolojik olarak ikiye
ayrılabilir; diferansiye ve undiferansiye. Diferansiye histolojiye sahip olan BHK, epitelyal ya da adneksal yapılara benzer diferansiasyon gösterebilir. Fakat yine de iki grup arasında net bir ayrım yapılamaz çünkü undiferansiye formunda da fokal
12 diferansiasyon alanları gösterebilir ya da diferansiye formunda diferansiye alanlar içermeyebilir. BHK epidermisin, kıl foliküllerinin ve ekrin bezlerin duktuslarının bazal germinatif hücrelerinden kaynaklanır. Histolojik olarak oval, bazofilik, büyük çekirdekli ve eozinofilik sitoplazmalı hücreler görülür (Şekil 5).
Bazı özellikler tüm BHK alt tiplerinde benzerdir. Genel olarak altı özellik tüm BHK’larda bulunmaktadır: epidermal keratinositlere benzeyen bazaloid hücre toplulukları, periferal palizatlaşma, yüksek mitotik aktivite, arada nekroze
keratinositler, mast hücreleri ve kollajen fibrillerden oluşan müsinöz matriks içinde spindle hücrelerden oluşan stroma ve tümör adalarını stromadan ayıran yarık formasyonu (86). Ek olarak keratinizasyon ve pigmentasyon da görülebilir.
Pigmentasyon keratinositler boyunca uzanan pigmente dendritik melanositlerin proliferasyonundan ve süperfisyel BHK’da olduğu gibi pigmentlerin neoplastik hücrelere transferinden kaynaklanmaktadır (87). BHK büyürken çevre stromal dokudan destek alır ve sadece geniş stromal ağ varlığında büyüyebilir. Bu nedenle el ayaları ve ayak tabanları bu desteği sağlayamadıkları için BHK gelişimi için uygun yerler değildirler.
BHK, nodüler, skatrisyel ya da morfeiform, infiltratif, mikronodüler, süperfisyel, pigmente BHK ve pinkus tümörü ya da fibroepitelyoma olarak sınıflandırılmaktadır (88). Süperfisyel BHK sınırları tam net seçilemez ve
gerçekte tümü bağlı olan fakat mikroskop altında izole görülen epidermis tabanına bağlı tümör adalarından oluşur (Şekil 6a). Üstündeki epitel genellikle atrofiktir
(76). Nodüler BHK en sık görülen BHK alt tipidir ve tipik olarak ortasında ülser ve çevresinde telenjiektaziler ile karakterizedir ve çevre dokudan net seçilebilen
13 sınırlarla ayrılmıştır (89). Histolojik olarak papiller ya da retiküler dermiste
bulunan ayrı ayrı büyük ya da küçük tümör adalarından oluşur (90) (Şekil 6b). İnfiltratif BHK dermisi ve subkutanöz dokuları yaygın olarak infiltre edebilen tümör adalarından oluşan, ara ara nekrotik neoplastik hücre içeren ve belirgin kitle formasyonu oluşturmayan alttipidir (87). İnfiltratif BHK ayrıca perinöral
invazyon yapabilir (özellikle rekürren BHK’larda) ve rekürrens oranları diğer alt tiplere göre daha fazladır. Bu tümörler stromal fibrozis gösterirse morfeiform olarak adlandırılabilir (88).
Şekil 6: (a) Süperfisyel bazal hücreli karsinomda epidermise bağlı tümör adaları, (b) Nodüler bazal hücreli karsinomda dermiste yerleşen nodüler tümör adaları.
Bazoskuamöz karsinom histolojik olarak fokal keratinizasyon gösteren,
parakeratotik veya kolloidal merkezi olan inci içeren ve bazal hücreli
karsinomdan daha agresif, skuamöz hücreli karsinomdan daha iyi seyirli bir cilt tümörüdür (91).
14 Özellikle H-bölgesi olarak bilinen nazolabial oluk, burun, orbital cilt ve aurikuler alanlar BHK için yüksek riskli bölgelerdir. Buradan kaynaklanan
BHK’ların rekürrens oranları H bölgesi dışındaki BHK’lara oranla daha yüksektir
(92).
1.2.2 SKUAMÖZ HÜCRELİ KARSİNOM
Tüm cilt kanserlerinin %15’ini oluşturan SHK, BHK ile benzer risk faktörlerine sahiptir (Tablo 1). BHK’da daha çok yoğun ve aralıklı güneş maruziyeti asıl risk faktörüyken, SHK’da kümülatif etki daha önemlidir (44). Kişinin tüm hayatı boyunca aldığı güneş ışını oranı arttıkça SHK riski de
artmaktadır (39). Bu risk artışı BHK’a göre daha yüksektir (Tablo 3) (44). Yaşam
boyu risk %7-11 arasındadır ve bu oranın güneş ışını maruziyeti arttığı için önümüzdeki yıllarda artması beklenmektedir (93). Ayrıca psöriazis, vitiligo, kutanöz lenfoma, atopik dermatit gibi dermatolojik hastalıklarda uygulanan (94)
Psoralen ve UVA (PUVA) terapisi de SHK riskini artırmaktadır (93) (95). 350 ve daha fazla PUVA terapisi uygulanan hastalardaki risk belirgin artarken, 150 ve daha az uygulananlarda risk artmamaktadır ya da ılımlı artmaktadır (93). PUVA
terapisi mutajenik ve immünosüpresif etkisi ile SHK gelişiminde rol oynamaktadır (93).
15 Güneşe Maruziyet BHK SHK İlk Çeyrek 1 1 İkinci Çeyrek 0,9 1,8 Üçüncü Çeyrek 1,45 5,2 Dördüncü Çeyrek 1,47 3,5
Tablo 3: Yaşam boyu güneşe maruziyetin BHK ve SHK’da risk artışları (96) (97) (98).
Erkeklerde kadınlara oranla daha sık görülmektedir (39) (99) (100). Fakat kadınlarda güneşe maruziyet sonucunda ortaya çıkan SHK insidansı daha
yüksektir (101).
BHK gibi SHK’da da ten rengi önemlidir (44) (39). BHK riski çok açık tenlilerde artarken, açık ve koyu tenli kişilerde belirgin artmamaktadır fakat SHK’da açık, çok açık tenli kişilerde risk çok daha fazla artmaktadır (44).
SHK koyu tenli ve siyahi insanlarda nadir görülse de, Afroamerikalılarda en sık görülen cilt kanseridir (93). Koyu tenli ve siyahi kişilerde SHK daha çok güneş görmeyen bölgelerde ortaya çıkmaktadır ve genellikle aktinik keratoz gibi premalign bir lezyondan gelişmektedir (93) (102).
16 Sigara kullanımının BHK’da rolü tartışmalı olsa da, yapılan çalışmalarda cilt skuamöz hücreli karsinomu için bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur
(103).
Tartışmalı da olsa cilt kanserlerinde diğer bir risk faktörü olarak kronik immünsupresyon düşünülmektedir (104). Özellikle organ transplant hastalarında
(105), metotreksat kullanımında (otoimmün hastalıklar vb..), myastenia gravis gibi hastalıklarda azatioprin kullanımında (106), çalışmalar cilt kanseri riskinin ve insidansının arttığını göstermektedir (107). Tüm risk faktörleri için tablo 4’e bakınız.
Risk faktörleri
UVA ve UVB ışınlarına maruziyet Organ transplantasyonu
PUVA terapisi Lösemi ve lenfoma
İonizan radyasyona maruziyet Kronik hasarlı deri
Genodermatozis Ülserler
Okulokutanöz albinizm Sinüs traktları Xeroderma pigmentosum Osteomiyelit HPV 6, 11, 16, 18, 38 Radyasyon dermatiti Kimyasal karsinojenlere maruziyet Arsenik
17 Distrofik epidermolizis bülloza gibi kronik
inflamatuar bozukluklar
Aktinik keratoz, Bowen hastalığı gibi prekürsör lezyonlar
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar Queyrat eritroplazisi İmmünosüpresyon
Tablo 4: Cilt SHK için Risk faktörleri
1.2.2.1 Patogenez ve Fizyopatoloji
UV ışınlarının cilt üzerine etkisi akut ve kronik olarak düşünülebilir. Akut etkiler arasında DNA hasarı gelmektedir (siklobütan tip pirimidin ve pirimidin - pirimidon foto ürünlerinin indüklenmesine bağlı) (108) (109). UV ışınlarına bağlı akut cilt hasarı p53 indüklenmesinden sorumludur. p53 hücre siklusunu
durdurarak, DNA tamir mekanizmalarını uyararak ve apopitozisi indükleyerek etki gösterir (110) (111). Akut UV hasarı, hücre siklusunu durdurur ve hücre
proliferasyonunu azaltır (112) (113). Kronik UV hasarı ise p53 mutasyonuna neden olarak hücre apopitozisini azaltır ve hücre ölümsüzlüğünü artırır. p53 mutasyonu kanser gelişimindeki erken genetik olaydır. Aktinik keratozlarda %53 ve Bowen hastalığında %40 oranında p53 mutasyonu gösterilmiştir (114) (115). Sadece p53 mutasyonu kanser gelişimi için yeterli olmamakla birlikte, p53 mutasyonuyla kanser gelişimi arasında latent bir dönem vardır.
Kök hücre farklılaşmasını sağlayan wnt/β catenin yolu aktivasyonunun da SHK gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir fakat bazı çalışmalar aktinik keratozda bu yolun aktive olduğunu göstermişken SHK’larda daha az oranda aktive olduğu bulunmuştur (116). Cilt kanseri gelişiminde p53 mutasyonu kadar
18 önemli bir diğer mutasyon Ras onkogenlerinde meydana gelen mutasyonlardır. Xeroderma pigmentosum’lu hastalarda yüksek oranlarda bulunan N-ras
mutasyonu cilt SHK gelişiminde ras onkogen mutasyonlarının gerekli olduğunu göstermiştir (117).
UVB ışınları yüksek penetrasyon, enerji ve DNA hasarı yapabilme
kapasiteleri nedeniyle cilt kanserleri için asıl risk faktörü olarak görülse de, UVA ışınlarının da cilt yaşlanmasında önemli bir rolü vardır (118). Deneysel olarak ölümsüz keratinositlerdeki UVA maruziyeti kanser gelişim sürecini
tetiklemektedir (119). UVA ışınlarının foto oksidatif hücresel stresi artırarak indirekt yolla kanser gelişim sürecini tetiklediği düşünülmektedir (120).
Yine mutasyonlara benzer şekilde p53 fonksiyonları öncesinde belirtildiği gibi HPV’ye bağlı olarak etkilenebilir (78). Bu da kanser gelişim sürecini
tetikleyebilmektedir.
1.2.2.2 Histolojik ve Klinik Özellikleri
SHK’un başlıca histolojik özelliği displastik keratinositlerin bazal membranı infiltre ederek dermise penetre olmasıdır. Selüler atipi, bozulmuş keratinosit bağlantıları, diferansiasyona bağlı olarak keratinizasyon alanları diğer histolojik özelliklerdir (Şekil 7a ve b). Kutanöz SHK diferansiasyonu, nükleer atipi ve keratinizasyon derecesine göre üç tipe ayrılır: İyi-orta ve az differansiye. İyi diferansiye SHK, biraz genişlemiş ve hiperkromatik nükleusa ve bol miktarda
19 sitoplazmaya sahip hücrelerden oluşmaktadır ve %0,5’lik metastaz oranlarına sahiptir (121). Bunun yanında yetersiz keratin formasyonuna sahip, yüksek oranda pleomorfik hücreler içeren az diferansiye SHK ise daha agresif davranışa ve metastaz oranlarına sahiptir (122). Orta derecede diferansiye SHK ise bu ikisi arasında özelliklere sahiptir. Metastazlar en sıklıkla bölgesel lenf nodlarına olmaktadır ve organ transplant hastalarında, immünsüprese hastalarda daha yüksek oranda görülmektedir. Skar zemininde gelişen ve yüksek grade’li, büyük (>2cm), derin penetrasyon yapmış (retiküler dermiş ve yağ dokusu) SHK’lar daha yüksek metastaz oranlarına sahiptir (123).
Şekil 7: (a) İyi diferansiye SHK, (b) orta diferansiye SHK.
Spindle hücreli SHK (sarkomatoid karsinom) SHK’ın nadir görülen bir varyantıdır (124). Daha çok güneşe maruz kalan bölgelerde ortaya çıkmakla birlikte, radyasyon alanlarında da ortaya çıkabilmektedir ve bu varyant konvansiyonel SHK’dan daha agresif seyirlidir (124). Mikroskopik olarak iğ
20 şekilli tümör hücrelerinin oluşturduğu konsantrik daireler şeklinde dizilirler (Şekil 8). Neoplastik hücreler ayrıca yüksek oranda pleomorfik dev hücreler içerebilir. Genellikle yüksek mitotik aktivite vardır. Klinik olarak kanamalı ülserasyonla
karakterizedir.
Şekil 8: Spindle-hücreli skuamöz hücreli karsinom.
BHK’dan farklı olarak cilt SHK’u öncü lezyonlardan gelişebilmektedir. Aktinik keratoz, radyasyona bağlı keratoz, keratoakantom (bazı yayınlarda iyi diferansiye SHK olarak bildirilmektedir), Bowen hastalığı (karsinoma in situ) bu lezyonlara örnektir. SHK’ların çoğunluğu aktinik keratoz zemininde gelişmektedir
(125). Eritematöz papüler lezyondan hiperkeratotik plaklara ve nodüllere kadar değişen lezyonlarla ortaya çıkabilir. Ayrıca boynuz benzeri lezyon, ülser,
21 verrüköz lezyonlar olarak da ortaya çıkabilirler. Daha sıklıkla güneş gören
alanlarda gelişse de yanık, skar, kronik sıcak maruziyeti olan alanlar ya da inflamatuar dermatoza bağlı olarak ve ionize radyasyona maruz kalan bölgelerde de gelişebilir (126) (127).
1.3 CİLT KANSERLERİNDE TANI
Cilt kanserlerinin tanısı klinik değerlendirme, detaylı hasta anamnezine ve histolojik incelemeye dayanır. Cilt kanserlerinin büyük bir kısmına uygun klinik değerlendirmeyle tanı konabilir.
1.3.1 Klinik Değerlendirme
Klinik ve dermoskopik inceleme yapıların değerlendirilmesinde, lezyon rengi ve diğer özelliklerinin incelenmesinde patoloğun elde edemeyeceği bilgiler
sunar. Klinik değerlendirmede lezyon tipi (plak, papül..), şekli (arkuat, anüler, lineer), sınırları, rengi, düzeni, pigmente lezyonsa renk asimetrisi not edilmelidir. Detaylı hasta anamneziyle karsinogenlere ve güneşe maruziyet, ailesel kanser sendromları ortaya çıkarılabilir. Öyküde demografik bilgilerin yanında geçirilmiş güneş yanıkları, genel sağlık durumu, ailesel ve kişisel kanser öyküsü,
immünsüpresyon, kronik hastalıklar, cerrahi öyküsü, lezyona yönelik önceki
tedaviler, meslek, sigara kullanımı sorgulanmalıdır. Konjenital nevüsler, aktinik hasarlar not edilmelidir. Ayrıca lezyon bölgesi dışında tam vücut muayenesi hem ayırıcı tanı hem de varsa diğer lezyonların tanı ve tedavisi için gereklidir.
Bazal hücreli karsinomun insidansının yılda 1.000.000 olduğu düşünüldüğünde erken tanının cilt kanseri yönetiminde ve tedavisinde asıl
22 basamağı oluşturduğu görülmektedir. Klinik olarak BHK kubbe şekilli, eritematöz parlak yarı şeffaf sınırlı papül, atrofi ve eleve sınır içeren yama şeklinde olabilir (Şekil 9 – BHK hastası koy). Morfeaform varyantaları açık pembe ya da deri
renginde, skarı taklit eden endüre, atrofik plak şeklinde olabilir. Pigmente BHK ise malign melanomu taklit edebilir (Şekil 10 Pigmente BHK resmi koy). Bunun dışında ayırıcı tanıda diğer lezyonlar da akla gelmelidir (Tablo 5).
BHK’u taklit edebilen lezyonlar Ayırıcı tanı
Süperfisyel BHK-Aktinik keratoz Aktinik keratoz daha hiperkeratotiktir. Biyopsi gerekebilir.
Küçük nodüler BHK-sebase hiperplazi Sebase hiperplazi karakteristik sarı renkli ve santrali çukur
Nodüler/ülseratif BHK-Keratoakantom Keratoakantom santral keratinize plak içerir. Ayırıcı tanı için daima biyopsi gerekir.
Pigmente BHK-Malign melanom Dermoskopik inceleme melanpmdaki renk düzensizliklerini mavi beyaz örtüyü gösterir.
Tablo 5: BHK ayırıcı tanısında diğer lezyonlar
Skuamöz hücreli kanserlerin büyük çoğunluğu aktinik keratoz zemininde gelişirler. Bu nedenle aktinik keratoz ve SHK ayırıcı tanısı çok önemlidir. Aktinik keratozlar multipl, eritematöz ya da kahverengi, yapışık hiperkeratotik pullar içeren papül ya da plak şeklinde olurlar. Pigmente varyantları süperfisyel yayılım gösterebilirler ve malign melanomla karışabilirler. SHK, kanamalı, büyüyen
23 eritematöz, hiperkeratotik plak veya papül şeklinde olur. Serohemorajik
krutlanma, çevre dokuda ödem ve eritem bulunabilir (Şekil 11).
Dermoskopi en çok kullanılan dermatolojik muayene aracı olmasına karşın sınırlı büyütme yapabilmesi, iyi ışıklandırma gerektirmesi, lezyonun makroskopik değerlendirmesini çıplak göze göre daha iyi fakat mikroskobik incelemeye göre sınırlı yapabilmesi dezavantajlarını oluşturmaktadır. Son yıllarda kullanılan konfokal mikroskopi ise çok daha büyük büyütmeyle lezyonun uzanımını çok daha uygun şekilde gösterebilmektedir. Konfokal mikroskopide BHK ve SHK spesifisite ve sensitivite oranları son derece yüksektir (128)
1.3.2 Biyopsi
Klinik değerlendirme sonrası biyopsiye karar verildiğinde biyopsinin nasıl yapılacağı planlanmalıdır. Eksizyonel biyopsi tüm lezyonu ve çevre yapıları da içerdiği için patolojik incelemede avantaj sağlar. Böylece tanı ihtimali artar ve tedavi gecikmesi azaltılır. Eksizyonel biyopside en çok tercih edilen, eliptik şekilli eksizyondur. İnsizyonel biyopsi ise shave ya da punch biyopsi şeklinde
yapılabilir. ‘American Academy of Dermatology’ ye göre melanom şüphesi düşük lezyonlarda, lezyon genişse ve eksizyon için uygun değilse yapılmalıdır (129). İnsizyonel biyopsinin avantajları arasında, daha az skar bırakması, shave
biyopside sterilite gerektirmemesi, daha kısa sürmesi sayılabilir. Fakat insizyonel biyopsi lezyonun yaygınlığı hakkında yetersiz bilgi sağlayabilir. Örneğin shave biyopside lezyonun tabanı kesildiği için SHK ve aktinik keratoz ayırımı patolog tarafından yapılamayabilir. Ayrıca daha az doku örneği içerdiği için insizyonel
24 biyopside tanı hatası olabilir (130) (131). Bir diğer dezavantaj ise yanlış tanı ile birlikte rezidü tümörün tedavisiz bırakılmasıdır (130).
Ayrıca SHK’da lezyona yönelik tanı sonrası mutlaka metastazlar tespit edilmelidir. Lenf nodu metastazları saptanırsa tedaviye boyun diseksiyonu da
mutlaka eklenmelidir.
1.3.3 Patolojik İnceleme
Alınan doku örneği veya örnekleri formalinle fikse edilerek öncelikle patolog tarafından incelenerek ‘ekmek dilimleme tekniği’ (bread-loafing) ile küçük parçalara ayrılır. Her parça kasete yerleştirilerek parafin blok şeklinde gömülür. Her parafin blok kesit alanı düzgün olasıya kadar tıraşlanır ve bundan sonra uygun kesitler alınır. Kesitler lama alınarak hematoksilen eozin ile boyanır ve mikroskobik incelemeye alınır. Bu teknikle örneklerin ancak %2 kadarı değerlendirilir (132).
Daha önceden belirtildiği gibi klinik değerlendirme ile patolojik incelemenin ayrı olması bazı sınırlamalar getirmektedir. İlk olarak patolojik inceleme sürecinde lezyonun tüm özellikleri, çevre doku özellikleri, klinik ve dermoskopik özellikleri bilinmemektedir. İkinci olarak bu süreçte doku
parçalarına ayrılır ve bir kısmı incelenmez. Diğer endişe laboratuar incelemesi sırasında klinisyene ya da cerraha şüpheli gelen alanlar patolog tarafından değerlendirilmeyebilir. Bu nedenle patolog için açıklama yapılarak boya kullanılması, açıklama yapılarak fotoğraf çekilmesi veya ex vivo dermoskopi kullanılması gibi çeşitli teknikler önerilmiştir (133) (134). Son olarak patolog
25 tarafından spesimen incelenerek tanı netleştirilir fakat şu unutulmamalıdır ki patoloji bit morfolojik tanı yöntemidir ve diğer tanı yöntemleri gibi %100 doğruluk içermez.
1.3.4 Klinik Karar
Klinisyen ya da cerrah sunulan histolojik bulgu ve tanıları her zaman
klinik bulgularla bağdaştırmalıdır. Eğer klinik izlemler ve patolojik tanı birbirini destekliyorsa en kesin ve uygun sonuç elde edilir. Eğer patolojik tanı kliniği desteklemiyorsa, klinisyen önceki tanısını netleştirmek için daha fazla inceleme yapmalıdır. Örneğin klinisyen tarafından SHK olarak düşünülen bir lezyon patolojik inceleme sonucunda aktinik keratoz olarak gelmişse klinisyen SHK tanısında ısrarcı olmalıdır ve gerekirse biyopsiler tekrarlanmalıdır.
Sonuç olarak tanıda altın standart klinisyen ve patolog arasındaki iyi iletişimle ortaya konmuş histopatolojik tanıdır.
1.4 CİLT KANSERLERİNİN TEDAVİSİ
Cilt kanserlerinde bir çok tedavi yöntemi olmakla birlikte en çok tercih edilen yöntem cerrahidir. Cilt kanserlerinin artan insidansı ve ekonomik yükü bir çok dermatoloji derneği tarafından tedavide çeşitli guideline’ların geliştirilmesini sağlamıştır. Bu guideline’ların amacı ayrı her hasta için en doğru tedavi seçiminin yapılmasını sağlamaktır. Tedavide kanseri eradike etmek, oabildiğince normal
26 doku korumak, normal fonksiyonları restore etmek ve kozmetik sonuçları
iyileştirmek ana esasları oluşturmaktadır (135).
1.4.1 Bazal Hücreli Karsinom Tedavisi
Tedavi yöntemi her hasta için kişiselleştirilmeli ve hastanın ve lezyonun özelliklerine göre seçilmelidir. Lezyonun lokalizasyonu, büyüklüğü, sayısı, tümör subtipi, hasta yaşı, lezyonun nüks veya primer olması, arzulanan kozmetik sonuç yöntem seçiminde dikkate alınmalıdır. Tedavi, genel olarak destrüktif, cerrahi ve
farmakolojik olarak sınıflandırılabilir. Biyopsiyle kanıtlanmış her BHK rekürrens için düşük ya da yüksek risk kategerosine göre sınıflandırılmalıdır (Rekürrens için risk faktörleri Tablo 6). Bu sınıflandırmaya göre cilt bölgeleri düşük risk (low-L),
orta risk (medium-M) ve yüksek riskli (high-H) bölgelere ayrılmıştır (136). Buna göre ekstremiteler ve gövde düşük riskli, boyun orta riskli ve yüzün maske alanı yüksek riskli alanları oluşturmaktadır (Tablo 7).
Düşük riskli hastalarda ve süperfisyel BHK’larda eğer radyoterapi (RT) veya cerrahi kontrendike veya pratik değilse kür oranlarının düşeceği kabul
edilerek 5-florourasil, imiquimod, fotodinamik terapi veya kriyoterapi uygulanabilir (10).
27
Düşük risk Yüksek risk
Lokalizasyon/tümör çapı L alanı < 20 mm M alanı <10 mm H alanı < 6 mm
L alanı ≥ 20 mm M alanı ≥10 mm H alanı ≥ 6 mm
Sınırlar İyi seçilebilen Seçilemeyen
Primer/rekürren Primer Rekürren
İmmünsüpresyon (-) (+)
RT’ye almış alan (-) (+)
Patolojik alt tip Nodüler, süperfisyel Morfeaform, sklerozan,
infiltratif, mikronodüler
Perinöral tutulum (-) (+)
Tablo 6: National Comprehensive Cancer Network (NCCN) tarafından oluşturulmuş rekürrens
için risk faktörleri (136).
H alanı Yüzün maske alanı: santral yüz, göz kapakları,
kaşlar, periorbital bölge, burun, dudaklar, çene, mandibula, preaurikuler bölge ve postaurikuler cilt, genital bölge, el ve ayaklar
M alanı Yanaklar, Alın, Scalp, Boyun
L alanı Gövde ve ekstremiteler
Tablo 7: Cilt alanlarının rekürrens riskine göre kategorizasyonu (136).
1.4.1.1 Cerrahi
BHK’un asıl tedavisi cerrahidir. Cerrahide amaç tümörü tamamıyla eradike etmek ve rekürrensi önlemektir. Bunun içinde sınır kontrolü
28 sağlanmalıdır. Cerrahi sınırların incelenmesi iki şekilde yapılabilmektedir:
Postoperatif sınır değerlendirmesiyle ya da tümör haritalaması yoluyla.
Klasik eksizyon ve postoperatif sınır değerlendirilmesi: Tüm dünyada yaygın olarak BHK cerrahisinde kullanılmaktadır. Kolay bir yöntem olan klasik eksizyon düşük riskli bölgelerde ve düşük riskli alt tiplerde büyük olmayan
tümörlerde kullanılabilir (137). Bu prosedürün etkinliği cerrah tarafından tümörün lokalizasyonuna, çapına ve histolojik alt tipine göre uygun hasta seçimine
bağlıdır. Klinik cerrahi sınır normal dokuyu fazla feda etmeden inkomplet
eksizyonu minimalize edecek şekilde tümör alt tipine uygun oluşturulur. Dünyaca kabul görmüş sınır belirleme yöntemi yoktur fakat genellikle 3-5 mm’lik güvenlik marjı seçilmektedir (138). Fakat %5’lik inkomplet eksizyon oranlarını elde etmek için bile 4 mm’den fazla doku feda edilmelidir (139) (140) (141). Düşük riskli tümörler için tavsiye edilen sınır genişliği 3-5 mm’dir (10) (142). Yüksek riskli agresif pattern gösteren BHK’larda nodüler ve süperfisyel BHK’lara göre daha fazla sınır pozitifliği vardır. Bir çalışmada yüksek riskli BHK alt tiplerinin inkomplet eksizyonu düşük riskli alt tiplere göre üç kat daha fazla saptanmıştır
(143). Yüksek riskli alt tiplerde 3 mm’lik sınır bırakıldığında %66, 5 mm’lik sınır bırakıldığında %82 ve 13-15 mm’lik sınır bırakıldığında >%95 yeterli eksizyon yapılmış olur (144). İnkomplet eksizyon özellikle baş ve boyun bölgesinde yüzün maske alanında daha sıktır (141). Cerrahın kozmetik önemi çok fazla olan bu bölgelerde yeterli güvenlik marjı bırakmaması ve histolojik al tipe bağlı olarak subklinik yayılımın bulunması bu bölgelerdeki yetersiz eksizyonun nedenidir
29 Önceden tedavi edilmiş BHK’un rekürrens riski tüm tedavi şekillerinde iki ile dört kat artmaktadır (145).
Yüksek riskli bölgelerde, yüksek riskli alt tiplerde, rekürren BHK’larda,
perinöral invazyonu olan tümörlerde ve büyük çaplı tümörlerde klasik eksizyon ve postoperatif sınır değerlendirilmesi yerine mikrografik cerrahi (Mohs cerrahisi) yada daha yeni bir yöntem ve Mohs cerrahisinin alternatifi olan tam sınır kontrollü eksizyon (3D histoloji) tekniği kullanılmalıdır.
Mikrografik Cerrahi (Mohs cerrahisi): İlk defa 1930’larda Frederic Edward Mohs tarafından doku fiksasyonu için çinko klorid kullanılarak uygulanan yöntem 1970’lerde taze doku tekniğinin kür oranlarını arttırdığı
belirtilmiş (146) ve teknik geliştirilmiştir. Daha sonra 1985 yılında Hanke ve arkadaşları tarafından teknik, Mohs mikrografik cerrahi terimi olarak tanımlanmış
(147) ve böyle kullanılmaya devam edilmiştir.
Mohs cerrahisi kullanılmaya ilk başlandığında doku fiksasyonu için çinko klorid kullanılıyordu. 12-24 saat arasında değişen doku fiksasyon süreci çinkonun irritan etkisiyle hastada yoğun ağrılara yol açıyordu. Fakat fikse olan doku cerrahi sırasında daha az kanıyordu. Bu teknik fikse olmuş doku tekniği ve işlemin tamamı da kemocerrahi olarak adlandırıldı. 1953 yılında yine Mohs tarafından bir hastanın alt göz kapağındaki pigmente BHK için taze donmuş doku tekniği kullanıldı. Bu teknik çinko kloridle fiksasyon yapmadan lokal anestezi altında direkt olarak canlı dondurulmuş dokuların incelenmesini sağlıyordu. Böylece fiksasyon yöntemine göre ağrısız, kısa süren ve aynı gün rekonstrüksiyona izin
30 veren teknik geliştirilmiş oldu. Bu tekniğe Mohs ve arkadaşları mikroskop
kontrollü cerrahi demişlerdir fakat daha sonraları Mohs cerrahisi olarak adlandırılmıştır.
Mohs mikrografik cerrahisi (MMS) bir çok tümörde kullanılabilse de asıl olarak rekürren tümörlerde, yetersiz eksizyon yapılan tümörlerde, yüksek riskli
alanlarda, sınırları net seçilemeyen tümörlerde, perinöral invazyon düşünülen tümörlerde, immünsüprese hastalardaki tümörlerde ve öncesinde RT almış alanlarda ortaya çıkan tümörlerde kullanılır. Ayrıca önceden de belirtildiği gibi yüzde 1 cm veya daha büyük tümörlerde ve yüzün maske alanı içinde kalan 6 mm veya daha büyük tümörlerde de Mohs cerrahisi tercih edilmelidir (148) (149). BHK ve SHK Mohs cerrahisinin asıl kullanım alanları olup dermatofibrosarkoma protuberans, mikrokistik adneksal karsinom, atipik fibroksantom, süperfisyel leiomyosarkom, malign fibröz histiyositom, sebasöz karsinom, malign melanom, Merkel hücreli karsinom gibi daha az sıklıkla karşılaşılan tümörlerde de
kullanılabilir.
BHK en sık karşılaşılan cilt kanseri olmasının yanında aynı zamanda MMS için de en sık endikasyonu oluşturmaktadır (148). 5 yıllık kür oranları primer BHK için %99 ve rekürren BHK için %96 olarak bildirilmiştir (150) (151). Klasik eksizyon yöntemi kullanıldığında uzun dönem rekürrens oranları primer BHK için %10.1 (152) ve rekürren BHK için %19.9 olarak bildirilmiştir (145).
31 İnfiltratif, mikronodüler BHK gibi agresif alt tipler MMS için en uygun
tümörlerdir.
Mohs cerrahisinde asıl kullanılan teknik olan taze donmuş doku tekniğinde tümör, güvenli sınır marjı bırakılarak çıkarılır. Bunun öncesinde uzanımı daha net değerlendirmek için tümör kürete edilebilir. Eksize edilen doku bölümlere
ayrılarak ya da bir bütün halinde iki boyutlu olarak haritalanır. Haritalamada renk kodlamaları kullanılabilir (Şekil 9). Dokunun kenarları düz hale getirilir ve
dondurularak 5-10 µm’lik frozen kesitler alınır. Hematoksilen eozin ile boyandıktan sonra mikroskop altında incelenir (Şekil 10).
32 Şekil 10: (a) Normal derinin frozen kesitinin mikroskop altında görünümü (b) BHK’un
frozen kesit alınarak hematoksilen eozin ile boyandıktan sonra mikroskobik görüntüsü
Diğer bir Mohs tekniği olan slow Mohs ise MMS ile tamamen aynı teknik olmakla birlikte sınırların frozen kesitler ile değil formalinle fikse edilerek veya parafin kesitler alınarak incelenmesi yöntemidir. Daha sıklıkla frozen kesitlerde zorluk yaşanan lentigo maligna, dermatofibrosarkoma protuberans için
kullanılmaktadır.
3D histoloji: Öncelikle bilinmesi gereken 3D histoloji tekniğinin eksizyon yöntemi değil, sınır kontrol yöntemi olduğudur. Mohs cerrahisinde kür
oranlarındaki başarı, yıllarca cilt tümörlerinde vazgeçilmez ve altın standart yöntem olmasını sağlamıştır. Bununla birlikte MMS’de sınır kontrol yönteminin frozen kesitlerle yapılması, özel bir ekip gerektirmesi, pahalı olması
sınırlamalarındandır. Bu sınırlarlamaları ortadan kaldırmak için MMS’e benzer bir yöntem olan 3D histoloji tekniği geliştirilmiştir.
3D histoloji tekniğinde MMS’de olduğu gibi tüm cerrahi sınırlar
33 parafin bloklarla kesitler alınarak incelenmektedir. Bu da frozen kesitlerin
dezavantajlarını (dondurma sırasında hücresel hasar, yorumlama zorluğu, tecrübe gerektirmesi, artefaktlara neden olması, immünohistokimyasal boyaların
uygulanmasındaki zorluk) ortadan kaldırmaktadır. Ayrıca MMS’de olduğu gibi özel bir ekip ve tecrübe gerektirmemesi, her yerde uygulanabilir olması diğer avantajlarındandır.
3D histoloji tekniği tümör eksizyonu, düzleştirilmesi, tümör haritalaması,
kasetlere yerleştirme, fiksasyon, parafin bloklara gömme, boyama ve mikroskobik incelemeden oluşmaktadır. Tümör eksizyonu birkaç şekilde yapılabilir (Şekil 11). Eksizyon yöntemi tümörün lokalizasyonuna, planlanan rekonstrüksiyon
yöntemine ve tümör büyüklüğüne göre değişmektedir. Güvenlik marjı genişliği tümör tipine ve genişliğine, lokalizasyona ve histolojik incelemeye göre 1 mm ile 20 mm arasında değişmektedir. Burunda, göz kapaklarında, dudakta ve kulakta sınırlı, alında, yanakta, çenede ve boyunda daha geniş tutulabilir. Küçük tümörlerde daha sınırlı güvenlik marjı bırakılabilirken, büyük tümörlerde daha geniş marjlar bırakılmalıdır (Şekil 12) (153). Örneğin 2 cm’den küçük tümörlerde 2 mm’lik güvenlik marjı %16 oranında yetersiz eksizyonla sonuçlanmaktadır, fakat bu oran 2 cm üzerindeki tümörlerde %59’a kadar çıkmaktadır (153). Bu nedenle 2 cm’den büyük tümörler en az 8 mm’lik güvenlik marjıyla
34 Şekil 11: Eksizyon teknikleri. (a) Tek basamaklı vertikal eksizyon, sınırların şerit olarak çıkarılması (şerit tekniği), (b) Tek basamaklı eksizyon ve sınırların düzleştirilmesi (muffin tekniği), (c) İğ şeklinde eksizyon ve sınırların ayrılması, (d) Üç basamaklı vertikal eksizyon ve sınır şeritlerinin düzenlenmesi, (e) İki basamaklı oblik eksizyon ve üç boyutlu kenarların iki boyutlu hale getirilmesi, (f) İki basamaklı vertikal eksizyon ve üç boyutlu sınırın iki boyutlu hale getirilmesi. (153)
35 Şekil 12: Güvenlik marjı genişliğine göre inkomplet eksizyon oranları. (153)
Eksizyon sonrası kasetlenen örnekler bir kaba alınarak formalinle
doldurulur ve 60o otoklavda üç saat boyunca bekletilir. Daha sonra parafin
bloklara gömülür ve parafin kesitler alınır. Son olarak kesitler hematoksilen eozin ile boyanarak mikroskobik inceleme yapılır.
Pozitif gelen alanlarda (örneğin saat 4 hizasında) bir saat geri ve bir saat ileri alarak 2 mm’lik şerit şeklinde reeksizyon yapılır (örneğin 3-5 arası). Sınırlarda tümör kalmayıncaya kadar buna devam edilir.
1.4.1.2 Destrüktif Tedaviler
Küretaj ve Elektrodesikasyon (CE): CE düşük riskli BHK’larda kullanılabilen kost-efektif ve basit bir yöntemdir. Bu tekniğin başarısı uygulanma şekline, tecrübeye ve iyi hasta seçimine bağlıdır. En iyi küçüki iyi sınırlı, düşük riskli bölgelerde yerleşen ve düşük riskli alt tipe sahip BHK’larda uygulanır.
0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Ye ters iz eksi zy o n o ra n ı Güvenlik marjı - mm
Tümör büyüklüğüne göre yeterli eksizyon oranları
36 Seçim iyi yapılırsa 5 yıllık kür oranları %97’lere ulaşabilmektedir (154). Tümör çapı bu teknikte rekürrens oranlarını direkt etkileyen çok önemli bir faktördür
(155). Bir çok çalışmada 2 cm’ye kadar olan tümörlerde CE ile başarılı tedavi bildirilmiştir (156) (157). Bir çalışmada ise nodüler, özellikle yüksek riskli bölgelerde yerleşen tümörlerde üst sınırın 1 cm olması gerektiğini, 1 cm üzerindeki tümörlerde klinik olarak görülemeyen uzanım olabileceği bildirilmiştir
(158).
Kriyocerrahi: Kriyocerrahi likit nitrojen spreyi veya probu kullanılarak hücresel nekrozu uyaran sitodestrüktif tekniktir. CE gibi kriyocerrahi de düşük riskli tümörlerde uygundur. 5 yıllık rekürrens oranları %4-17 arasında bildirilmiştir (159). Kriyocerrahi öncesinde yapılan tam küretaj kür oranlarını artırabilir (160).
Radyoterapi (RT): RT cerrahiye en iyi alternatiflerden birisidir. Normal dokuya az zarar vermesi avantajıdır ve cerrahiye uygun olmayan veya cerrahi
istemeyen hastalarda uygulanabilir. NCCN guideline’ına göre düşük riskli tümörlerde cerrahiye iyi bir alternatiftir (10) (161). Yine NCCN guideline’ına göre primer yüksek riskli BHK’ların tedavisinde RT uygulanacaksa hastanın 55 yaş üzerinde olması, yüzün maske alanında, dudaklarda, çenede, pre ve
postaurikuler bölgede 15 mm’den küçük tümör olması, yanaklarda, alında, scalpte ve boyunda 20 mm’den küçük tümör olması ve diğer yüksek riskleri içermemesi önerilmektedir (161). Ayrıca RT cerrahi sınırların pozitif geldiği durumlarda ve perinöral invazyon ya da yaygın sinir tutulumu varlığında adjuvan terapi olarak ta
37 Fotodinamik Terapi (PDT): PDT tümörlü dokuya uygulanan, ışıkla uyarılan ve sonuçta sitotoksik oksijen radikali oluşumunu sağlayan maddelerin kullanıldığı bir yöntemdir. Dört yıllık takip süresiyle PDT ve kriyocerrahiyi karşılaştıran bir çalışmada iki yıl sonunda PDT’de %22 ve kriyocerrahide %19 oranında rekürrens oranları bulunmuştur (162).
Farmakolojik Tedaviler: Cilt kanserlerinin asıl tedavisini cerrahi oluştursa da, cerrahinin uygulanamadığı durumlarda farmakolojik ajanlar iyi bir
alternatiftirler.
Bazı çalışmalarda nodüler ve süperfisyel BHK tedavisinde interferon α-2b, 2a, IFN β kullanımı bildirilmiştir (163). Bu farmakolojik ajanlar kür oranları tümör büyüklüğünden veya tipinden bağımsız olarak uygulanmaktadır (164). Uzun dönem kür oranları yaklaşık %80 olarak bildirilmektedir (165).
5-Fluorourasil (5-FU) süperfisyel BHK’da kullanılan ilk topikal ajandır. DNA sentezini inhibe ederek etki göstermektedir. NCCN guideline’ı bu ajanın düşük riskli süperfisyel BHK’larda eğer RT veya cerrahi yapılamıyorsa kullanılmasını önermektedir (161).Çünkü 5-FU’nun perkutanöz penetrasyonu sınırlı ve değişkendir (166). Sadece süperfisyel BHK’larda önerilmektedir. 6 haftadan kısa olmayacak şekilde günde iki defa uygulanır. Kür oranları yaklaşık
%90 olarak bildirilmiştir (167).
Farmakolojik tedavide en yeni yöntemlerden birisi de imiquimod kremdir.İmiquimod toll-like reseptör 7’ye bağlanarak, proinflamatuar sitokin
38 sekresyonunu artırır ve antijen sunan hücreleri aktive eder (168). Kür oranları bir çok çalışmada farklı olarak bildirilmiştir (169) (170).
1.4.2 Skuamöz Hücreli Karsinom Tedavisi
SHK tedavisi BHK tedavisine benzemektedir. Asıl tedavisi cerrahidir. BHK’dan farklı olarak metastaz oranları çok daha yüksektir. Tümüne bakıldığında kutanöz SHK’ların %10’u metastaz yapmakla birlikte bu oran tümör özelliklerine göre değişebilmektedir (171). Her hasta rekürrens ve metastaz riski açısından değerlendirilmelidir. Bir çok çalışmada bu risk faktörleri değerlendirilmiştir
(122)(Tablo 8). Palpabl lenf nodu varlığında boyunun tedavisi de yapılmalıdır. Fakat okült metastazları saptamak için yapılabilecek tanı yöntemleri tartışmalıdır. Bunlar arasında sentinel lenf nodu biyopsisi, elektif boyun diseksiyonu, bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) sayılabilir.
Klinik Parametreler 2 cm’den büyük tümör çapı (dudakta 1 cm)
İyi tanımlanamayan sınırlara sahip tümör
İmmünkompromize hastalar Lokal rekürren tümör
39 Hızlı büyüyen tümör
Skar ya da kronik inflamasyona sekonder gelişen tümör
Dudağın ya da kulağın primer tümörü
Histolojik Parametreler 4 mm’den daha derine uzanan tümörler Kötü diferansiye tümörler
Akantolitik patern Perinöral invazyon
Perivaskuler tutulum
Kas, kemik veya diğer subkutanöz doku
tutulumu
Tablo 8: Skuamöz hücreli karsinom için yüksek rekürrens ve metastaz riskleri
1.4.2.1 Cerrahi
Cilt SHK’larında risk faktörleri belirlendikten sonra uygun cerrahi tedavi seçilebilir. Eksizyonda genel olarak iki seçenek vardır: Klasik geniş eksizyon
veya MMS ve 3D histoloji.
Klasik geniş eksizyonda normal doku MMS ve 3D histolojiye göre daha fazla oranda feda edilmektedir. Sınır palpasyonla ya da makroskopik olarak belirlenebilir. Klasik eksizyonda rekürrens oranları 5 yıllık ve 5 yıldan fazla
40 sırasıyla %5,7 ve %8.1 olarak bildirilmiştir (122). 4 mm’lik marj düşük riskli tümörlerde ve yüksek riskli bölgelerden kaynaklanmayan tümörlerde %95 yeterli rezeksiyon sağlamaktadır (172). Eğer yüksek riskli tümörlerde klasik rezeksiyon yapılacaksa en az 6 mm’lik marj önerilmektedir (172). Genel olarak klasik eksizyon 2 cm altındaki tümörlerde ve düşük riskli bölgelerde önerilmektedir.
Daha büyük ve yüksek riskli tümörlerde MMS veya 3D histoloji önerilmektedir (149) (173). Lokal rekürrens oranları MMS’te %3.1 olarak bildirilmişken, klasik eksizyonda bu oran %7.9 olarak bildirilmiştir (122). SHK’un desmoplastik alt tipinde ise 3D histoloji tekniği uygulansa bile rekürrens oranları %24’e ulaşmaktadır çünkü bu alt tipin subklinik uzanımı ve perinöral invazyon oranları diğer alt tiplere göre daha yüksektir (174). Bu nedenle bu tümörlerde marjın 5-10 mm arasında bırakılması ve postoperatif RT önerilmektedir.
1.4.2.2 Cerrahi Dışı Tedaviler
SHK’un asıl tedavisi cerrahidir fakat cerrahiye uygun olmayan hastalarda
RT, topikal 5-FU, imiquimod krem, kriyocerrahi, CE ve PDT gibi cerrahi dışı tedaviler de kullanılabilir fakat bu yöntemlerin özellikle 1 cm altındaki tümörlerde ve düşük riskli bölgelerde kullanılması önerilmektedir (122).
Kriyocerrahide likit nitrojen uygulanmadan önce küretaj yapılabilir (175). Ayrıca sağlam dokudan da 3-5 mm’lik alana kriyo yapılmalıdır. Bu teknikle özellikle küçük ve sınırları net seçilen tümörlerde kür oranları %97’ye ulaşabilmektedir (122) (175).
41 CE’nin SHK’lardaki uygulaması BHK’lara benzemektedir ve iyi seçilmiş vakalarda 5 yıllık rekürrens oranları %1.3’e, uzun dönemde ise %3.7’ye kadar düşmektedir (122).
Yine RT’de seçilmiş hastalarda cerrahiye alternatiftir ve 5 yıllık rekürrens oranları %6.7 ve uzun dönem rekürens oranları ise %10’a ulaşabilmektedir (122). PDS ve imiquimod kremin de kullanımı BHK’dakine benzemektedir.
2. MATERYAL VE METOT
Bu çalışmaya Ocak 2015-Nisan 2016 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı’nda cilt BHK’u ve SHK’u nedeniyle opere edilen 50 hasta dahil edildi. BHK ve SHK dışındaki cilt tümörü olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Hastaların adı-soyadı, yaşı, ek hastalıkları, kullandığı ilaçlar, öncesinde baş ve boyun bölgesine RT alıp almadığı, cilt özellikleri(saç ve deri rengi), tümörün özellikleri (rengi, büyüklüğü, sınırları, nüks olup olmadığı, lokalizasyonu), hastanın mesleği, daha önceden aynı bölgeye yapılan operasyonlar, dış merkezde yapılan operasyonların patoloji sonuçları kayıt altına alındı. Bu bilgiler hemen operasyon öncesi hasta ve hasta yakınlarından alındı. Tüm hastalardan operasyon öncesi biyopsi alınarak veya dış merkezde biyopsi alınmışsa
patoloji sonucuyla lezyonun patolojik tanısı elde edildi. Ayrıca tüm hastalar yapılacak cerrahi girişim hakkında ayrıntılı bilgilendirilerek Helsinki
bildirgesine uygun bilgilendirilmiş gönüllü olur formu alındı.
Antikoagulan veya antiagregan kullanımı olan hastalarda ilgili branşa danışılarak bu ilaçlar kesildi. Aynı zamanda tüm hastalarda kanama zamanı,
42 protrombin zamanı (PZ), parsiyel tromboplastin zamanı (APTZ) ve international normalized ratio (INR) bakıldı.
Tüm eksizyonlar lokal anestezi altında yapıldı. Rekonstrüksiyonlar ise defekt büyüklüğüne göre lokal veya genel anestezi altında yapıldı.
Operasyon günü hastalarla operasyon öncesi görüşülerek onamları alındı ve cerrahi prosedür ayrıntılı olarak anlatıldı. Preoperatif profil fotoğrafları ve lezyon fotoğrafları çekildi (Şekil 12a). Operasyon masasına alındıktan sonra lokal anestezik ajan uygulamadan lezyon sınırları ve güvenlik marjı skin marker ile işaretlendi (Şekil 12b). Bu aşamada tüm hastalar dermatoloji
hekimi tarafından da değerlendirilerek lezyonun makroskopik sınırı netleştirildi.
Şekil 12: Öncesinde sol infraorbital bölgedeki BHK’a kriyoterapi uygulanan, nüks gelişen hasta. (a) Lezyonun operasyon öncesi görünümü, (b) lezyonun ve güvenlik marjının skin marker ile işaretlenmesi.
Lezyon çapı, çıkarılacak piyesin iki boyutlu çapı, lokalizasyonu, özellikleri (ülsere, nodüler, papüler, maküler) not edildi. Operasyon sahası batikon yardımıyla dezenfekte edildi. Daha sonra lezyon kenarlarına ve derinine bire
43 bir oranında serum fizyolojik ile dilüe edilen lidokain/adrenalin (40mg/0,025
mg – ml) karışımı lezyon büyüklüğüne göre uygulanarak hidrodiseksiyon ve lokal anestezi sağlandı (Şekil 13-resim koy). Ayrıca infiltrasyon sonrası en az
10 dakika beklenerek eksizyon sırasındaki cerrahi alan görüşü ve hemostaz kolaylaştırıldı. Diseksiyon derinliği tümör derinliğine uygun olarak planlandı. Eksizyon sonrası karışıklığı önlemek için lezyonun saat 12 yönü bistüri yardımıyla insize edilerek işaretlendi. BHK’da nodüler ve süperfisyel tipte 2 cm’ye kadar olan tümörlerde 2 mm, 2 cm üzerindeki tümörlerde 4 mm güvenlik marjı bırakıldı. İnfiltratif, sklerozan, morfeaform tiplerinde 2 cm’ye kadar 3 mm, 2 cm üzerindeki tümörlerde 5 mm güvenlik marjı bırakıldı. SHK’da ise 2 cm’ye kadar olan tümörlerde 5 mm, 2 cm üzerindeki tümörlerde 7 mm güvenlik marjı bırakılarak eksizyon gerçekleştirildi (Şekil 14). Eksizyon sonrası bipolar koter yardımıyla hemostaz sağlanarak antibiyotikli pomadla ve yine batikon ile pansuman yapıldı.
Şekil 14: Tümör derinliğine göre lezyonun çıkarılması ve eksizyon sonrası hemostaz sağlandıktan sonra görüntüsü.
44 Eksize edilen piyes 3D histoloji için incelemeye alındı. Üç hastada üç basamaklı vertikal eksizyon (tümör güvenlik marjıyla çıkarılarak derin cerrahi sınırın ayrıca defektin tabanından çıkarılması – Şekl 11d) ve sınır şeritlerinin ayrılması, bir hastada ve iki lezyonda Muffin tekniği (Şekil 11f) uygulandı. Diğer tüm hasta ve lezyonlarda iki basamaklı vertikal eksizyon ve sınır şeritlerinin ayrılması (şerit tekniği – Şekil 11a) tekniği uygulandı. Şerit tekniği kullanılan lezyonlarda tümör öncelikle güvenlik marjı bırakılarak eksize edildi. Çıkarılan piyesin yan sınırları 2 mm’lik şerit şeklinde ince uçlu makas yardımıyla kesilerek düzleştirildi ve tipp-ex ile işaretlendi (Şekil 16). Daha
sonra şerit uzunluğuna göre ve en fazla 3 cm olacak şekilde sınır şeritleri bölündü (Şekil 17a). Taban cerrahi sınır, şeritler ayrıldıktan sonra kalan tümörlü dokunun tabanından 11 no bistüri yardımıyla horizontal kesit alınarak çıkarıldı ve yine saat 12 yönü tipp-ex ile işaretlendi (Şekil 17b).
45 Şekil 16: Çıkarılan piyesin 3D histoloji için hazırlanması. (a-c) 2 mm’lik sınır şeritlerinin makas yardımıyla çıkarılması. (d) Çıkarılan sınır şeridinde saat 12 yönünün tipp-ex ile işaretlenmesi.
Şekil 17: (a) 2 mm’lik sınır şeritlerinin bölünmesi ve solda tümör. (b) Taban cerrahi sınırın tümörlü dokudan horizontal olarak ayrılması (sağdaki tümörlü
