黃尉倫老師學術分享：以癌幹細胞主導的標靶治療 黃尉倫老師是本校醫事技術學系的校友，分別於陽明大學微生物及免疫學研究所及 生化暨分子生物研究所取得碩士及博士學位。畢業後於陽明大學臨床醫學研究所進 行博士後研究，目前擔任本校轉譯醫學博士學位學程助理教授一職。（編按） 腫瘤為高度異質性的組織，而癌幹細胞是腫瘤異質性的 關鍵。癌幹細胞的抗治療特性常造成腫瘤復發，故以癌 幹細胞主導的標靶治療是扼止腫瘤惡化的重要關鍵，也 是實驗室的主要研究方向。 2011 年本研究團隊成功從臨床檢體中分離出癌幹細胞 （《Gastroenterology》141, 279-291, 291 e271-275 (2011)）。發現多數臨床分離的癌幹細胞透過表皮細胞 間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition）轉錄抑制子 Snail 直接活化發炎激素 IL-8，並維持癌幹細胞之胚胎幹 細胞特性。小鼠實驗證實 IL-8 可作為癌幹細胞的治療標 靶。接續，我們利用已建立的癌幹細胞分離技術，透過次世代定序，基因體表現型 分析，找出癌幹細胞之微型 RNA 體（miRNome）並建立細胞對稱/非對稱分裂鑑定 模式，證明微型 RNA 對大腸直腸癌惡化及抗藥性的影響（《Nat Cell Biol.》2014 Mar;16(3):268-80.）。【圖：黃尉倫助理教授】
當誘導分化時，癌幹細胞會以非對稱分裂來產生 Snail(-)/CK20(+)的分化細胞。透過 微型 RNA 次世代定序分析，我們發現 miR-146a 是 Snail 調控之最重要的癌幹細胞 miRNA。進一步我們發現 miR-146a 在不同癌幹細胞培養環境，會有對稱/非對稱的 分布差異，證明微型 RNA 在細胞分裂時有非對稱性分布現象。miR-146a 可藉抑制 其下游細胞命運蛋白 Numb 而活化典型 Wnt 訊息路徑而形成回饋性調控來活化 miR-146a 初級轉錄子而增加成熟 miR-146 的表現。
於大腸直腸癌檢體中，miR-146a 表現在 Snail(+)/Numb(-)亞群較高，而 miR-146a 高 表達的 Snail(+)/Numb(-)亞群在爾必得舒注射液（Cetuximab）治療後產生復發的病患 比例較高。本研究在同一期《自然細胞生物期刊》由細胞非對稱分裂專家 Claudia Petritsch 撰寫專論（《Nat Cell Biol.》2014 Mar;16(3):212-4.），顯示此研究對細胞生 物學的影響及突破。我們也期許發現更多、更重要的癌幹細胞標靶並利用在轉譯醫 學應用上。
