Leptin ve Diyabet
Leptin and Diabetes MellitusSefa GÜLTÜRK *, Ay e DEM RKAZIK * ÖZET
Leptin, ob gen ürünü olup tokluk faktörü olarak
adipozitlerde yap)l)r. Obezite genellikle yüksek leptin seviyesine ve insülin direncine neden olur. Leptin eksikli.i hipotalamik nöropeptid Y’nin hipotalamustaki seviyesini yükseltir. Plazma leptin düzeyi, vücut kitle indeksi ve ya. kütlesi ile çok s)k) ili kilidir ve farelere recombinant leptin uygulamas), enerji harcan)m) ve g)da al)m)n)n düzenlenmesinde rol oynad).)n) göstermi tir. En fazla leptin reseptörleri bulunan dokular; santral sinir sistemi, pankreas, böbrek, karaci.er, dalak, iskelet kas), adrenal medulla ve korteks, endotel, üreme organlar) ve hematopoetik yap)larda bulunmu tur. n vivo çal) malarda, leptinin, normal ve obez kemirgenlerde, özellikle hipotalamus arac)l).) ile, glikoz metabolizmas)n) ve insülin duyarl)l).)n) art)rd).) gösterilmi tir. Ek olarak, leptinin, lipoatrofik ve insülin yetmezli.i olan diyabetik farelerde antidiyabetik etkisinin oldu.u da bildirilmi tir. Bu bilgiler leptinin, insülin duyarl)l).)n) ve glikoz kullan)m)n) ayarlayabilece.ini, diyabetik obez insanlarda fizyopatolojiye ve tedaviye yönelik etkilere sahip olabilece.ini dü ündürmektedir.
Anahtar Kelimeler: Leptin, Diyabet, nsülin, Obezite.
SUMMARY
Leptin, the ob gene product, is an adipocyte-derived
satiety factor. Obesity often casuses insulin resistance and high levels of leptin. Leptin deficiency raises in the elevation of the neuropeptide Y in the hypothalamus. Plasma concentration of leptin is positively correlated with body mass index, body fat mass. Administration of recombinant leptin to mice indicates that leptin participates in the regulation of food intake and energy expenditure. Leptin receptors were found in most tissues, particularly in central nervous system, pancreas, kidney, liver, skeletal muscles, adrenal marrow and cortex, endothelium, reproduction organs and hematopoetic structures. In in vivo studies, however, leptin has been reported to improve insulin sensitivity and glucose metabolism in normal and obese rodents acting mainly through hypothalamus. It is also reported that leptin has antidiabetic effects in insulin-deficient diabetic rats and lipoatrophic diabetic mice. It is considered that leptin modulates insulin sensitivity and glucose disposal and that leptin may have a pathophysiological and therapeutic effects in obese and diabetic people.
Key Words: Leptin, Diabetes Mellitus, Insulin, Obesity.
C. Ü. T p Fakültesi Dergisi 29 (1): 35-40, 2007 G7R78
Adipoz dokunun sadece lipidlerin depo edildi.i yer olmad).), ayn) zamanda bir faktör salg)layarak vücut a.)rl).)n) kontrol edebilece.i fikri ilk kez 1953 y)l)nda lipostatik teori ile ortaya at)lm) t)r (1,2). 1994 y)l)nda Zhang ve arkada lar) taraf)ndan obezitenin tipik fenotipinden sorumlu obez gen klonu (ob/ob) bulundu.u bildirilmi tir (3). Ob gen defekti olan ob/ob tipi farelerde, leptinin yeterince üretilememesi nedeniyle ya. depolanmas) fazlad)r. Db/db tipi farelerde ise hücre yüzeyinde bulunan leptin reseptörlerinin birindeki defektten dolay) leptinin etkisine kar ) bir direnç geli ti.i ve bu nedenle leptin seviyesinin bu farelerde yüksek oldu.u, bundan dolay) kilo kayb)n)n görülmedi.i anla )lm) t)r (4-6).
Leptin 16 kda a.)rl).)nda bir dola )m proteinidir. Leptin nöroendokrin fonksiyonlar ile vücut a.)rl).)n)n anahtar düzenleyicisidir. Adiposit kütle artt).)nda plazma leptin seviyesi de artar. Leptin s)n)f I sitokin reseptör ailesinin bir üyesi olmas) nedeniyle pleitropik etkiler de ta )r. Lp31 (LEPR) kromozomunda tek bir gen taraf)ndan kodlanm) olan leptin reseptörü farkl) birkaç ba.lant) yeri olan izoformlara sahiptir (7).
Leptin hormonunun ya. dokusundan sekresyonunu dola )mdaki hormon düzeyi belirler (8,9). Bu hormon primer olarak hipotalamik reseptörleri üzerinden g)da al)m)n) azalt)r ve metabolik h)z) art)r)r (8,10). Leptin büyük oranda beyaz ya. dokusundan salg)lanan, besin al)m)n) azaltan ve enerji harcanmas)n) art)ran bir hormondur. Sekresyonunun pulsatil ve diurnal bir ritmi oldu.u gösterilmi tir (11). Dola )mdaki en yüksek düzeylere gece saat 00:00-04:00’da ula )l)r (12).
Leptin dola )mda hem serbest hem de leptin ba.lay)c) proteinlere ba.l) olarak bulunur. Serbest/total leptin oran) açl)k ve tokluk gibi fizyolojik durumlardan ba.)ms)zd)r. Fakat ba.lay)c) proteinler ve serbest leptin aras)nda muhtemelen dinamik bir denge vard)r ve bu durum metabolik olaylardan etkilenebilir. Zay)f ki ilerde leptinin büyük k)sm)n)n ba.l), obezlerde ise serbest formda bulundu.u bildirilmi tir (13).
Serebrospinal s)v)daki leptin konsantrasyonu plazma leptin konsantrasyonuna göre vücut kitle indeksi (VK ) ile uyumludur (14). Obezlerde zay)f bireylere oranla serebrospinal s)v)daki leptin düzeyi kilo ile orant)l) olarak %30 daha fazlad)r (4, 15). Ancak obezlerde serebrospinal s)v)daki leptin düzeyinin dola )mdaki leptin düzeyi ile orant)l) olarak yüksek olmamas), obezlerde leptinin kan beyin bariyerini geçmesini sa.layan ta )y)c) sistemde bir bozuklu.un olabilece.ini dü ündürmektedir (16). Di.er bir olas)l)k da merkezi sinir sisteminde leptin reseptörlerine kar ) direnç geli mesidir (17,18). Serum leptin seviyesi ya. kitlesinin artmas)yla artar. Leptin üretimi subkutan ya. deposunda, visseral ya. dokusundan daha fazlad)r (19).
Leptinin insan ve memelilerdeki ba l)ca fonksiyonlar) unlard)r: 1) Beslenme davran) )n)n düzenlenmesi, 2) Metabolizma h)z)n)n ayarlanmas), 3) Sempatik sinir sisteminin aktive edilmesi, 4) Anjiyogenezin uyar)lmas), 5) Termoregülasyon, 6) Büyüme ve geli meye etki (17).
Metabolik etkilerinden ço.unu santral sinir sistemindeki ve periferik dokulardaki spesifik reseptörlerle etkile erek meydana getirir (20,21). Leptin reseptörü, tip 1 sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir, ancak gp 130 leptin sinyal mekanizmas)nda rol almaz
(6). Leptin adipostat görevi yaparak i tah, metabolizma ve beslenmede uygun de.i iklikler olu turur. Bu fonksiyonunu leptin reseptörleri arac)l).) ile düzenler (16,17). Leptin reseptörleri hipotalamusun d) )nda serebellum, beyin korteksi, hipokampus, talamus, koroid pleksus, leptomeninkste bulunur ki, bu alanlar)n beslenme al) kanl).) üzerine önemli görevleri vard)r (22,23). Ayr)ca ya. dokusu, kalp ve testiste de reseptörler tesbit edilmi tir (23).
Hipotalamusta en az bir gen taraf)ndan kodlanarak leptin ba.lanmas) ve JAK/STAT (Janus kinase/signal transducers and transcription) yolunun aktivasyonu ile regüle edilen hormon nöropeptid Y (NPY)’dir (1,24,25). NPY enjeksiyonu ile olu an hiperfajik etki leptin kullan)m) ile azalmaktad)r (9). Leptin hipotalamik reseptörleri üzerinden g)da al)m)n)n en güçlü uyar)c)s) olan NPY’nin sal)n)m)n) inhibe eder. Böylece i tah)n azalmas)na, sempatik sinir sisteminin aktive olmas)na ve enerji harcanmas)nda art) a neden olur (2).
Hipotalamustaki i tah) ve vücut )s)s)n) düzenleyen di.er bir nöromediatör olan melanosit uyar)c) hormon (MSH) i tah) azaltarak etki gösterir. Leptin santral MSH seviyesini art)rarak bir ba ka yoldan da i tah)n azalmas) yönünde etki gösterir (26). Leptin ve insülin arkuat nükleus’tan salg)lanan çok kuvvetli bir i tah uyar)c)s) olan NPY’yi bask)layarak g)da al)m)na engel olur. Ayn) zamanda paraventriküler nükleus’tan kortikotropin salg)lat)c) hormon (CRH) sal)n)m)n) uyararak yine g)da al)m)na engel olur (2,27) (Nekil 1).
8ekil 1: Leptin ve insülinin nöropeptid Y ve kortikotropin
salg)lat)c) hormon ile hipotalamo-hipofizer-adrenal aks) uyarmas) (2).
LEPT7N VE 7NSÜL7N
Leptinin ili kili oldu.u hormonlar aras)nda en çok ara t)r)lm) olan insülindir. nsülin ob gen ekspresyonunun önemli bir düzenleyicisidir (28). Leptinin insülin ile ili kisi akut ve kronik hiperinsülinemi durumlar)nda ayr) ayr) incelenmi tir. n vivo olarak s)çanlarda akut hiperinsülineminin leptin ekspresyonuna pozitif etkisi gözlenmi olsa da insanlarda durum ayn) de.ildir. Yap)lan birçok çal) mada ne postprandial fizyolojik hiperinsülineminin ne de k)sa süreli (5 saatten k)sa) hiperinsülineminin plazma leptin sekresyonunu art)rd).) gösterilmi tir. Plazma leptini açl)k insülin seviyesi ile ili kili iken tokluk durumunda böyle bir ili kinin olmad).) gösterilmi tir (29,30). Zay)f farelere insülin verilmesi leptin düzeyini akut olarak yükseltirken, obez Zucker (fa/fa) farelerde böyle bir yükselme görülmemektedir. Genetik obez Zucker (fa/fa) farelerde leptin geninde bir mutasyon oldu.u gösterilmi tir. Bu nedenle leptin direnci sonucunda ob gen transkripsiyonunda ve dolay)s)yla serum leptin düzeylerinde art) meydana gelmektedir. Fa/fa farelerde hiperinsülinemi nedeni ile maksimum insülin uyar)s) oldu.u için d) ardan insülin verilmesinin leptin sekresyonunda bir art) a neden olmad).) bildirilmektedir (31).
Tip 2 Diabetes Mellituslu (DM) hastalarda insülin verilmesinden sonra insülinin 4 saate kadar bir etkisinin olmad).), 6 ile 8.5 saat sonra ise serum leptin seviyesinin yakla )k 1.5 kat artt).) bulunmu tur (32). Bu nedenle insanlarda insülinin leptin üretimini akut (5 saate kadar) olarak uyarmad).) uzun sürelerde (24,72,96 saat) ise uyard).), bunun da muhtemelen hiperinsülineminin ya. dokusundaki trofik etkisine ba.l) oldu.u dü ünülmü tür (33,34). Leptinin kas dokusu ba ta olmak üzere vücuttaki glikoz kullan)m)n) nas)l art)rd).)na ili kin fizyolojik mekanizma Nekil 2’de gösterilmi tir (35).
Mantzoros ve arkada lar) ile McGregor ve arkada lar)n)n yapt)klar) benzer çal) malarda (36, 37) tip 2 DM hastalar)ndaki plazma leptin düzeylerinin diabetik olmayan ve ayn) VK ’ne sahip ki ilerden farkl) olmad).), leptin seviyesinin VK ile ili kili oldu.u saptanm) t)r. Ayr)ca insülin ve oral antidiabetik tedavi alanlar aras)nda leptin düzeyleri aç)s)ndan anlaml) bir fark görülmedi.i de bildirilmi tir. Anormal vücut kilosunda leptin seviyesindeki yüksekli.in nedeni, leptin reseptöründeki olas) bir defekt veya blokaj ile aç)klanmaya çal) )lm) t)r (37,38). Tip 2 DM hastalardaki plazma leptin düzeyi VK ’ne ba.l) iken, ya ve etnik özelliklerden ba.)ms)z oldu.u bilinmektedir. Benzer VK ’ne sahip olan tip 2 DM’lu kad)nlardaki leptin seviyesi erkeklere göre yakla )k iki kat yüksek bulunmu tur (39).
8ekil 2: Glikozun periferik organlardaki metabolizmas)n)n
leptin ve insülin ile düzenlenmesi (35).
nsülin tedavisi alt)ndaki baz) diyabetik hastalarda leptin düzeylerinin de yüksek oldu.u gösterilmi tir. Bu durumun, insülinin leptin sekresyonunu stimüle etmesine mi ba.l) oldu.u yoksa insülin rezistans)n)n ( R) hem insülin, hem de leptin düzeylerini mi art)rd).) bilinmemektedir (39). Ancak karakteristik olarak R olan polikistik over sendromlu hastalarda periferik insülin duyarl)l).)n) art)ran troglitazon tedavisi ile R’n)n düzelmesine cevap olarak insülin de.erlerinde dü me gözlendi.i, fakat leptin düzeylerinde dü me olmad).) da bildirilmektedir. Bu durum insanlarda R')nda görülen hiperinsülineminin leptin düzeylerini etkilemedi.ini dü ündürmektedir. Bunun nedeninin de kan leptin seviyesini ayarlayan ya. dokusundaki insülin direnci olabilece.i dü ünülmektedir (40).
Leptinin de insülin sekresyonuna etkileri oldu.una dair çal) malar vard)r. Leptinin, P hücrelerinde ATP duyarl) K+ kanal)n) aktive ederek insülin sal)n)m)n)
bask)lad).) gösterilmi tir. Böylece, P hücreleri insülin sal)n)m) için depolarize olamadan hiperpolarize olurlar (26). Birçok çal) mada elde edilen veriler leptinin bazal ve glikoz uyar)l) insülin sekresyonunu azaltt).)n) göstermi tir, bu durum leptinin insülin sekresyonu üzerine negatif feedback olu turdu.unu dü ündürmektedir. Bu etki doza ba.)ml) gibi görünmektedir (41,42). Leptin normal kemirgen pankreas P hücrelerinden insülin sentezini %20 azalt)r. Ayr)ca proinsülin gen expresyonunu da azalt)r. Bunu glikoprotein (GLP-1)’in uyard).) proinsülin mRNA düzeylerini antagonize ederek yapar. GLP-1 normalde leptinin insülin sentezine olan inhibisyonunu önler (43).
Leptin reseptörlerindeki bir defekt sonucu adipoinsüliner döngüsü bozulmu a )r) obez ki ilerde kronik hiperinsülineminin geli mesi diyabetin patogenezine katk) yapabilir (43). Böylece yüksek insülin sekresyonu leptin üretimini uyarabilirken, yüksek leptin konsantrasyonu insülin sekresyonunu uyarmaz (41).
LEPT7N UYGULAMASI 7LE 7LG7L7
ÇALI8MALAR
Minokoshi ve ark. (44) iskelet kas)ndaki insülin duyarl)l).)n) leptinin hem merkezi hemde periferik etkisi ile düzeltti.ini göstermi lerdir. Di.er bir çal) mada konjenital leptin eksikli.i olan çocuklarda insülin seviyesini azaltt).)n) göstermi lerdir (45). Bunun yan)nda, Licinio ve ark. (46) leptin yetmezli.i olan yüksek insülin seviyeli diyabetik hastalardaki glikoz düzeylerini azaltt).)n) belirlemi lerdir. Bu bulgulardan dolay) leptin tedavisinin, tek ba )na veya di.er anti diyabetik ilaçlarla birlikte, obez olmayan glikoz intoleransl) diyabetik hastalarda faydal) olabilece.i öne sürülmektedir (47).
Di.er taraftan, ratlara ve kemirgenlere leptin uygulamas) kilo kayb)na neden olmu tur (8, 36). Leptin uygulanan ob/ob farelerdeki kilo kayb) az beslenmi farelerdeki kilo kayb)ndan daha fazlad)r (%45’e kar )n %17). Leptinin zay)f kemiriciler üzerindeki etkisi ise uygulama metoduna ve doza ba.)ml) gibi görünmektedir (48).
nsanlarda leptinin günlük 0.01-0.30 mg/kg subkutan uygulamas)n)n güvenilir oldu.u, tek yan etki olarak lokal eritem görüldü.ü, hafif bir diyete ek olarak bir ayl)k tedavi ile kilo kayb)n)n yakla )k 1 kg oldu.u, alt) ayl)k tedavi sonunda ise kilo kayb)n)n yakla )k 5,4 kg oldu.u bildirilmi tir (49).
Obez ve/veya diyabetik ki ilerde leptin tedavisinin iyi sonuçlar verece.i beklenmekle birlikte, etkili ve güvenilir bir tedavi oldu.unun gösterilmesi artt)r. Birçok obez ki ide leptin rezistans)n) dü ündürecek ekilde yüksek endojen leptin seviyesi bulunur. Endojen leptine direnç bulunan bireylerin d) ardan verilecek leptin için de direnç olu turup olu turmayaca.) bilinmemektedir.
SONUÇ
Gelecekte leptin ve leptin reseptörlerinin farmakolojik manipülasyonlar) ile kilo kontrolü, diabet ve üreme bozukluklar)n)n tedavisi mümkün olabilir. Leptin fizyolojisi ve fizyopatolojisini anlamam)zda önemli geli melere ra.men daha cevaplanmam) pek çok soru vard)r. Vücut a.)rl).) birçok metabolik ve hormonal
sinyali içeren kompleks mekanizmalarla regüle edildi.inden leptinin etki mekanizmas)n)n ve vücut parametreleriyle etkile iminin ayd)nlat)lmas) obezite ve ona e lik eden diyabet hastal).)n)n patogenezi ve tedavisinde uzun zamand)r ihtiyaç duyulan bilgilere ula mam)z) sa.layacakt)r.
KAYNAKLAR
1. Tritos NA, Mantzoros CS. Leptin; its role in obesity and beyond. Diabetologia 1997; 40: 1371-1379.
2. Schwartz MW, Seeley RJ. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss. N Engl J Med 1997; 336: 1802-1811.
3. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse gene and its human homologue (abstract). Nature 1994; 372: 425-432.
4. Kelesidis T, Mantzoros CS. The emerging role of leptin in humans. Pediatr Endocrinol Rev 2006; 3(3): 239-248. 5. Muoio DM, Lynis Dohm G. Peripheral metabolic actions of
leptin. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002; 16(4): 653-666.
6. Gülle K, Karaöz E. Leptinler. T Klin T)p Bilimleri 2000; 20: 112-121.
7. Zhang Y, Gottardo L, Mlynarski W. et al. Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen and C-reactive protein levels. Atherosclerosis 2007; 191:121–127.
8. Prins JB, O’Rahilly S. Regulation of adipose cell number in man. Clin Sci 1997; 92: 3-11.
9. Wilding J, Widdowson P, Williams G. Neurobiology. Br Med Bull 1997; 53(2): 286-306.
10. Murakami T, Yamashita T, Lida M, Kuwajima M, Shima K. A short from of leptin receptor performs signal transduction. Biochem Biophys Res Commun 1997; 231: 26-29.
11. Wallace AM. Measurement of leptin and leptin binding in the human circulation. Ann Clin Biochem 2000; 37: 244-252.
12. Miell JP, Englaro P, Blum WF. Dexamethasone induces an acute and sustained rise in circulating leptin levels in normal human subjects. Horm Metab Res 1996; 28: 704-707.
13. Sinha MK, Opentanova I, Ohannesian JP becker 3W, Bowsher RR, Stephens TW, Caro F. Evidence of free and bound leptin in human circulation. J Clin Invest 1996; 98: 1277-1282.
14. Mantzoros CS, Flier JS, Lesem MD, Brewerton TD, Jimerson DC. Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa:correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1845-1851.
15. Fajardo ME, Malacara JM, Mart´)nez-Rodr´)guez HG, Barrera-Saldaña HA. Hormone and metabolic factors associated with leptin mRNA expression in pre- and postmenopausal women. Steroids 2004; 69: 425-430. 16. Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP,
Opentanova I, Goldman WH, Lynn RB, Zhang PL, Sinha MK, Considine RV. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996; 348: 159-161.
17. Ergün A. Obezite, besin al)m) ve vücut a.)rl).)n)n kontrolünde leptin. T Klin T)p Bilimleri 1998; 18: 220-225. 18. Ergün A. Leptin (Ob protein). T klin t)p bilimleri 1999; 19:
130-136.
19. Rosenbaum M, Libel RL, H)rsch J. Obesity. N Engl J Med 1997; 337: 396-407.
20. Harmelen VV, Reynisdottir S, Eriksson P, Thörne A, Hoffstedt J, Lönnqvist F, Arner P. Leptin secretion from subcutaneous and visceral adipose tissue in women. Diabetes 1998; 47: 913-917.
21. Steals B, Auwerx J. Leptin. Lancet 1998; 351: 737-741. 22. Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carrol KM, Darvishzadeh
JG, Lee JI, Friedman JM. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 1996; 379: 632-635. 23. Friedman JM, leptin, leptin receptors, and the control of
body weight. Nutrition 1998; 56:38-46.
24. Steiner RA. Lords and ladies leapin’ on leptin (editorial). Endocrinology 1996; 137: 4533-4535.
25. Bjorbaek C, Kahn BB. Leptin signaling in the central nervous system and the periphery. Recent Prog Horm Res 2004; 59: 305-331.
26. Harvey J, Mc Kenna F, Herson PS, Spanswick D, Ashford LJ. Leptin activates ATP-sensitive potassium channels in the rat insulin-secreting cell line, CRI-G1. J physiol 1997; 504: 527-535
27. Itateyama E, Chiba S, Sakata T, Yoshimatsu H. Hypothalamic neuronal histamine in genetically obese animals: its implication of leptin action in the brain. Exp Biol Med (Maywood) 2003; 228(10): 1132-1137. 28. Leroy P, Dessolin S, Villageois P, Moon BC, Friedman JM,
Ailhaud G, Dani C. Expression of ob gene in adipose cells. J Biol Chemistry 1996; 271: 2365-2368.
29. Dagogo JS, Fanelli C, Paramore D, Brothers J, Landt M. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans (abstract). Diabetes 1996; 45: 695-698.
30. Iraklinaou S, Melidonis A, Tournis S, Konstandelou E, Tsatsoulis A, Elissaf M, Sideris D. Postprandial leptin responses after an oral fat tolerance test. Diabetes Care 2001; 24: 1299-1300.
31. Güven N, El-Bershawi A, Sonnenberg GE, Wilson CR, Hoffmann RG, Krakower GR, Kissebah AH. Diabetes 1999; 48: 347-352.
32. Malmström R, Taskinen MR, Karonen SL, Jarvinen HY. Insulin increases plasma leptin concentrations in normal subjects and patients with NIDDM. Diabetologia 1996; 39: 993-996.
33. Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Hanry R, Mudaliar SR, Olefsky J, Caro JF. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro (abstract). Diabetes 2001; 45: 699-701.
34. Lönnqvist F, Wennlund A, Arner P. Relationship between circulating leptin and peripheral fat distribution in obese subjects. Int J Obesity 1997; 21: 255-260.
35. Frühbeck G, Salvador J. Relation between leptin and the regulation of glucose metabolism. Diabetologia 2000; 43: 3-12.
36. Mantzoros CS, Moschos S, Avramopoulos I, Kaklamani V, Liolios E, Doulgerakis DE, Griveas I, Katsilambros N, Flier JS. Leptin concentrations in relation to body mass index and the tumor necrosis factor- system in humans. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3408-3413.
37. McGregor GP, Desaga JF, Ehlenz K, Fischer A, Heese F, Hegele A, Lammer C, Peiser C. Radioimmunological measurement of leptin in plasma of obese and diabetic human subjects. Endocrinology 1996; 137: 1501-1504. 38. Wing RR, Koeske R, Epstein LH, Nowalk MP, Gooding W,
becker D. Long-term effects of modest weight loss in type 2 diabetic patients. Arch Intern Med 1987; 147: 1749-1753.
39. Widjaja A, Stratton IM, Horn R, Holman RR, Turner R, Brabant G. UKPDS 20:plasma leptin, obesity, and plasma insulin in type 2 diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 654-657.
40. Mantzoros CS, Dunaif A, Flier JS. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1687-1691.
41. Tallman DL, Taylor CG. Potential interactions of zinc in the neuroendocrine-endocrine disturbances of diabetes mellitus type 2. Can J Physiol Pharmacol 1999; 77: 919-933.
42. Wauters M, Considine RV, Van Gaal LF. Human leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Eur J Endocrinol 2000; 143: 293-311.
43. Seufert J, K)effer TJ, Leech CA, Holz GG, Moritz W, Ricordi C, Habener JF. Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets: implications for the development of adipogenic diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 670-676.
44. Minokoshi Y, Kim YB, Peroni OD, Fryer LG, Muller C, Carling D, et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 2002; 415: 339–343.
45. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, Keogh JM, Lawrence E, Agwu C, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell
hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic
dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002; 110: 1093–1103.
46. Licinio J, Caglayan S, Ozata M, Yildiz BO, Miranda PB, Kirwan FO, et al. Phenotypic effects of leptin replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 4531–4536.
47. Yildiz BO, Haznedaroglu IC. Rethinking leptin and insulin action: therapeutic opportunities for diabetes. Int J Biochem Cell Biol 2006; 38(5-6): 820-830.
48. Breslow MJ, Min-Lee K, Brown DR, Chacko VP, Palmer D, Berkovits DE. Effect of leptin deficiency on metabolic rate in ob/ob mice. Am J Physiol 1999; 276: 443-449. 49. Mantzoros CS. The role of leptin in human obesity and
disease: a review of current evidence. Ann Intern Med 1999; 130: 671-680.
Yaz @ma Adresi: Dr. Sefa Gültürk
Cumhuriyet Üniversitesi T)p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal) 58140-Sivas Tel: 0.346.2191010/ 1067
