Girifl
Antibiyotik ça¤›ndan önce izole edilip saklanan bakte-rilerde direnç faktörlerinin bulunmad›¤› ve bugün pratikte kullan›lan hemen hemen tüm antibiyotiklere bu bakterilerin duyarl› olduklar› kan›tlanm›flt›r (1). Bugün için ise klinik önemi bulunan bakterilerde antibiyotik dirençlili¤i ile ilgili 100’den fazla gen bulundu¤u bilinmektedir. Bu mutasyon, hiç kuflkusuz ki antibiyotik ça¤›n›n ve bu ça¤›n getirdi¤i bi-linçsiz antibiyotik kullan›m›n›n sonucunda oluflagelmekte-dir. Zaman›m›z içinde, yeni bir antibiyoti¤in bulunup, pra-tikte kullan›l›r hale gelmesi için yaklafl›k 100-300 milyon dolarl›k bir masraf yapmak gerekmektedir. Ayr›ca gelifltiri-len antibiyoti¤e pratik kullan›m›n› takiben son derece h›zl› bir flekilde dirençlilik geliflebilmektedir (2-4). Örne¤in pe-nisilinin 1941 y›l›nda pratik kullan›m alan›na girmesinden bir y›l sonra Ramelkamp ve Maxon, Staphylococcus aure-us sufllar›nda dirençlilik oldu¤unu bildirmifller, iki y›l sonra ise bu bakteriden penisilinaz enzimi ekstrakte edilerek di-rencin genetik do¤as› ortaya konulmufltur. Bir di¤er yönden dirençlilik yay›labilir bir özelliktir ve olufltuktan sonra, bü-yük bir h›zla sadece ayn› tür ve cinsler içinde de¤il, plazmid ve transpozonlar gibi aktar›labilir genetik materyallerle di-¤er bakterilere de geçirilebilmektedir. Bu genetik aktar›ma en güzel örnek Enterobacteriaceae içindeki genetik al›flve-rifltir.
Direncin Kayna¤› ve Yay›lmas›
Dirençli mikroorganizmalar art›k sadece hastane kay-nakl› (nozokomiyal) de¤il, toplumda da boy göstermeye bafllam›fllar ve bakteriyel hastal›klar›n tedavisinde alterna-tiflerin tükenmesi gibi bir sonuç do¤urmufllard›r (örne¤in pnömokoklarda ve gonokoklarda gözlenen ço¤ul ve yüksek oranl› direnç geliflimi). Bakterilere karfl› antibiyotik silah› ile yap›lan savaflta çok erken ilan edilen zafer, flu andaki ras-yonel de¤erlendirmelerle yerini endifleli bir bekleyifle b›rak-m›flt›r. Gerçekten de 1962 Nobel Ödülü’nü kazanan Sir McFarlane Burnet’in ödül töreninde dile getirdi¤i “20. yüz-y›l›n ortas› infeksiyonlar›n kesin eliminasyona u¤rat›laca¤› tarihi bir an olacakt›r” ifadesi, 1988 y›l›nda bir di¤er No-bel Ödüllü Dr. Joshua Lederberg taraf›ndan flu flekilde de-¤ifltirilmekteydi: “‹nsanl›k AIDS’e benzer birçok yeni infek-siyöz felaketle karfl› karfl›ya kalacak ve dünya üzerindeki yaflam için yar›flt›¤›m›z mikroorganizmalar, bu gezegen üze-rindeki etkilerini daha da fazla hissettireceklerdir”. Direnç-lilik global bir sorundur ve h›zl› ulafl›m, insanlarla birlikte dirençli mikroorganizmalar›n da h›zla tüm dünya üzerine yay›lmas›na neden olabilmektedir (Tablo 1) (5).
Geliflmekte olan ülkelerde yaflayan ve hiç antibiyotik
kullanmam›fl bebeklerin bile kolon floralar›nda yüksek dü-zeyde direnç genleri tafl›yan bakteriler bulunabilmektedir (6). Kalk›nmada geri kalm›fl bu ülkelerde problemin çok da-ha a¤›r epidemiyolojik sonuçlar› görülmektedir.
Mikroorganizmalarda dirençlili¤in ortaya ç›kmas› ge-nellikle mutasyon ve selektif bask›lanma sonucudur. Ayr›ca genetik transferle de direnç oluflur. Popülasyonda bulunan direnç belirginleflir ve yay›l›r (diseminasyon) (7,8). Bu me-kanizmalar› destekleyen baz› objektif kan›tlar bulunmakta-d›r (9):
[a] Antibiyotik kullan›m›ndaki de¤ifliklik, dirençlilik prevalanslar›n›n de¤iflmesine yol açmaktad›r (Örnek: Gen-tamisin yerine amikasin tercih edildi¤inde 1-2 y›l gibi bir sürede Gram-negatif bakterilerdeki gentamisin direnci düfl-mekte, amikasin direnci ise aksine yükselmektedir) (fiekil 1) (10).
[b] Nozokomiyal etkenlerde dirençlilik, toplum kaynak-l› bakterilere göre çok daha fazla orandad›r (Örnek: S.aure-us sufllar›).
[c] Nozokomiyal salg›nlardan daha çok etkilenen hasta-lar, infeksiyondan önce daha s›k olarak antibiyotik kullan-m›fl olanlard›r.
[d] Daha yüksek doz ve daha yo¤un antibiyotik kullanan kliniklerde dirençli mikroorganizma s›kl›¤› daha yüksektir (selektif bask›lanma). Örne¤in yo¤un bak›m birimlerinden izole edilen bakteriler aras›nda dirençlilik oranlar›, hastane-nin di¤er bölümlerinden izole edilmifl bakterilere k›yasla çok daha yüksektir.
[e] Daha uzun süre antibiyotik kullanm›fl hastalar, daha s›k dirençli mikroorganizma kolonizasyonu gösterirler.
Seçici Bask›lanma
Mikroorganizmalarda antibiyotik uygulanmas›na ba¤l› seçici bask›lanma (“selective pressure”) nas›l olmaktad›r? Bu fenomen, en iyi Veldkamp ve arkadafllar› (11) taraf›n-dan yap›lan basit bir deneyle gösterilmifltir: S›v› bir besi-yerine belli bir antibiyoti¤e duyarl› bir milyar bakteri ile birlikte bir adet dirençli bakteri konulur ve bu belli antibi-yotikle birlikte bir gecelik inkübasyona b›rak›lan besiye-rinde, ertesi gün canl› ve ço¤alma faz›nda en az bir milyar dirençli bakteri meydana gelir. Deney tüpünde gerçekleflen bu olay, günlük yaflant›m›zda da uygunsuz antibiyotik kul-lan›m›n›n ortaya ç›kartt›¤› bir sonuç olarak karfl›m›za ç›kar (12). Seçici bask›lanma de¤iflik mikroorganizma ve antibi-yotik kombinasyonlar›nda, de¤iflik zaman dilimleri içinde karfl›m›za ç›km›fl, ancak bütün yanl›fl kullan›mlara ve ir-rasyonel antibiyotik politikalar›na ra¤men baz› bakteriler, belirtilen seçici bask›lanmadan kendilerini kurtarabilmifl-lerdir. Bunlar›n en tipik örne¤i hâlâ çok düflük penisilin MIC de¤erlerine sahip (MIC900.012 olarak 50 y›ld›r de-vam etmektedir) A grubu ß-hemolitik streptokoklar,
Tre-Antibiyotik Direncinin S›kl›¤› Üzerine Tre-Antibiyotik
Kullan›m›n›n Etkisi
Levent Do¤anc›
Gülhane Askeri T›p Akademisi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Etlik-Ankara
ponema pallidum spiroketi ve anaerop Gram-pozitif spor-lu bakterilerdir. O halde, bu bakterilerin neden oldu¤u in-feksiyonlarda mikrobiyolojik sonuçlar penisilinlerin hâlâ seçilmesi ilk gereken antibiyotikler oldu¤unu iflaret et-mektedir. Ancak ülkemizdeki uygulamalar, özellikle üst solunum yollar› infeksiyonlar›ndaki uygunsuz antibiyotik kullan›m al›flkanl›klar›, yukar›daki ba¤lam› desteklemek-ten uzakt›r. Antibiyotik kullan›m› konusunda hiçbir kuru-luflumuzda, en ufak bir denetim mekanizmas› bulunmama-s› da bu “özgürlü¤ü” art›rmaktad›r.
Direnç sorununa sadece medikal uygulamalar neden ol-mamaktad›r. Özellikle veterinerlik hizmetlerinde ve besin endüstrisinde kullan›lan antibiyotik ve benzeri maddeler yayg›n bir direnç oluflumuna yol açmaktad›r. Vankomisine dirençli enterokok (VRE) sorunu ve tetrasikline dirençli Escherichia coli’nin yayg›nlaflmas› bu tür dirençlili¤e en güzel örneklerdir (13).
Çapraz Kontaminasyon
Hastanelerin de¤iflik bölümlerinde dirençlili¤in de¤i-flik olmas›, özellikle yo¤un bak›m birimlerinde daha di-rençli bakterilerle oluflan infeksiyonlar›n gözlenmesi, çap-raz kontaminasyon olarak adland›r›lan hastadan hastaya veya hastadan personele ve tekrar hastaya bulaflma fleklin-de geliflir ki, bu bulaflman›n önlenmesinfleklin-de “izolasyon” ve “dekontaminasyon” pratiklerinin önemi yads›namaz (13). Yo¤un bak›m birimlerinde s›k karfl›lafl›lan kardiyopulmo-ner arrest veya a¤›r bir arteriyel kanama gibi stres-kriz an-lar›nda asepsi ve antisepsinin ikinci plana itilmesi de çap-raz kontaminasyonun belirginleflmesinde di¤er bir faktör-dür. ‹nfekte ve kolonize olmufl hastalar›n baflka birim, has-tane, flehir ve hatta ülkelere transferleriyle de, bu dirençli-lik genifl bir yay›lma potansiyeli gösterebilecektir. Ayr›ca yo¤un bak›m birimleri daha yüksek doz antibiyotik tedavi-lerinin s›k olarak uyguland›¤›, yani seçici bask›lanman›n daha yo¤un yafland›¤› yerlerdir ve bu uygulamalar birçok mikroorganizma için lineer bir dirençlilik oran› oluflturur (10,15,16).
Tablo 1. Direnç Sorunu ile S›k Karfl›lafl›lan Baz› Mikroorganizmalar
Mikroorganizma Dirençlilik Özellik Epidemiyoloji
VR-MRSA Vankomisin Tedavi alternatifi yok ABD, Japonya
VRE Vankomisin Tedavi alternatifi yok ABD (%50)
PPNG Penisilin ve di¤er K›s›tl› alternatif, Rusya (%70)
ß-laktamlar ekonomik kay›p
Neisseria meningitidis Sülfonamid K›s›tl› alternatif, Tüm dünya
ekonomik kay›p
Streptococcus pneumoniae ß-laktam direnci Daha pahal› ve Tüm dünya
kombinasyon tedavileri, daha invazif hastal›k
Salmonella-Shigella spp. Tetrasiklinler, TMP/SMX, Alternatif yok, Tüm dünya
kinolon, aminoglikozid, pahal› tedavi sefalosporin
Vibrio spp. Tetrasiklinler, TMP/SMX, Pahal› tedavi Tüm dünya
aminoglikozid, sefalosporin
ESBL-Enterobacteriaceae ß-laktam antibiyotikler Pahal› ve kombine Tüm dünya
alternatifler
Mycobacterium tuberculosis Streptomisin, INH, Alternatif yok Tüm dünya
rifampisin, ETB
Pseudomonas aeruginosa ‹mipenem, sefalosporin Alternatif yok Tüm dünya
Haemophilus influenzae Ampisilin, TMP/SMX Pahal› alternatif Tüm dünya
VR-MRSA (vankomisine dirençli, metisiline dirençli S. aureus), VRE (vankomisine dirençli enterokok), PPNG (peni-silinaz üreten gonokok), ESBL (genifllemifl spektrumlu ß-laktamaz)
fiekil 1. Antibiyotik kullan›m-direnç iliflkisi [Doç.Dr. Mu-rat Hayran’›n izniyle (10)].
Antibiyotik kullan›m s›kl›¤› (%) Direnç yüzdesi Amikasin E.coli Seftazidim Enterobacter Siprofloksasin Pseudomonas
Risk Faktörleri
Antibiyotik direncinin önlenebilmesi için risk faktörle-rinin do¤ruluk ve aç›kl›kla belirlenmesi gereklidir. Etkili ve do¤ru kontrol yöntemleri ancak bu flekilde oturtulabilir. Bu konuda gösterilebilecek en ufak bir gevfleklik, tüm progra-m›n baflar›s›zl›kla sonuçlanmas›na yol açacakt›r. S›k, de-vaml›, tekrarlayan gereksiz antibiyotik uygulamalar› ve en önemlisi gereksiz profilaktik uygulamalar direnç sorununa yol açan faktörlerdir. Bu faktörler dikkate al›narak yap›lan propaganda ve e¤itim, dirençlili¤in göreceli bir flekilde azalmas› sonucunu getirmifltir (17,18). Ancak özellikle ge-liflmekte olan veya geri kalm›fl ülkelerde bu konudaki e¤iti-min gere¤ince yayg›nlaflt›r›lamamas›, bir taraftan da ilaç en-düstrisinin yanl›fl pazarlama uygulamalar›, epidemik bir
do-¤aya sahip baz› in-feksiyonlarda bu problemin çok daha ciddi boyutlara ulafl-mas›na neden ol-mufltur (Tablo 2) (19).
Geliflmifl ülke-lerde ise risk faktör-lerinin aç›kl›kla be-lirginlefltirilmesi, et-kili ve do¤ru kontrol önlemlerinin al›n-mas›na yard›mc› ol-maktad›r. Pnömo-koklardaki çoklu an-tibiyotik direncine karfl› ‹zlanda’da ya-p›lan bir çal›flmada nazofaringeal tafl›y›-c›l›¤›n esas kaynak oldu¤u ve uygunsuz antibiyotik kullan›-m›n en s›k okul öncesi ça¤da bulunan oyun çocuklar›ndaki kolonize pnömokoklar›n dirençli hale gelmesine neden ol-du¤u belirlenmifltir. Devaml› s›k, tekrarlayan ve sürekli uy-gunsuz TMP/SMX ve ß-laktam kullan›mlar› dirençli bakte-ri popülasyonlar›n›n oluflmas›na yol açmaktad›r (17). Hem kiflisel antibiyotik kullan›m›na hem de toplumun genel anti-biyotik tüketimine ba¤l› olarak belirginleflen bu direnç art›-fl›, özellikle invazif pnömokok infeksiyonlar›na çok daha duyarl› olan iki yafl alt› çocuklarda yayg›nlafl›r (28). Yanl›fl kullan›ma karfl› yap›lan e¤itim, bu dirençlilik oranlar›nda belirgin bir azalma gerçeklefltirebilmifltir. Çal›flman›n yap›l-d›¤› bölgenin dar ve ‹zlanda Adas› gibi izole bir çevre olma-s› da sonuçlar›n güvenilirli¤ini art›rmaktad›r (17,28).
Sonuç ve Ö n e r i l e b i l e c e k Çözümler
XXI. yüzy›la lokal savafllar, çev-re kirlili¤i, ozon ta-bakas›ndaki delin-me ve global ›s›n-ma gibi birçok problemle u¤rafla-rak giren insano¤-lu, bir yandan da ayn› ekosistemi pa-ylaflmak zorunda kald›¤› bakterilerde gözlenen antibiyo-tik dirençlili¤inde-ki art›fl›n devam et-mesi durumunda, elindeki en etkili tedavi ajan›n› da kaybedecektir (29). Antibiyotik ça¤› Tablo 2. Geliflmekte Olan Ülkelerde Toplumsal Kaynakl› Epidemik Özelli¤e Sahip
Bakterilerde Dirençlilik Art›fl›
Patojen Antibiyotik Ülke (Y›l) Kaynak
S. flexneri AMP+TET+SULFON Bangladefl (1983-1990) 20
S. dysenteriae AMP+TET+TMP/SMX Brezilya (1988-1993) 21
NAL Ruanda (1983-1993) 22
Tayland (1981-1995) 23
V. cholerae AMP+TET+TMP/SMX Hindistan (1993-1995) 24
NAL
V. cholerae AMP+TET+TMP/SMX Türkiye (1994) 25
NAL+AMG
S. typhi AMP+CHL+TMP/SMX Tayland (1981-1995) 23
Campylobacter spp. FLQ Tayland (1987-1995) 23
M. tuberculosis INH+STP+RIF Kenya (1981-1990) 26
Fas (1992-1994) 27
AMP: ampisilin, TET: tetrasiklin, SULFON: sülfonamidler, TMP/SMX: trimetoprim-sülfame-toksazol, NAL: nalidiksik asid, AMG: aminoglikozidler, CHL: kloramfenikol, FLQ: fluoroki-nolonlar, INH: izoniazid, STP: streptomisin, RIF: rifampisin
Tablo 3. Antibiyotik Dirençlili¤inin Önlenmesinde Stratejik Hedefler*
Hedef Strateji Bafll›ca Önlem Alacak Klinikler
Profilaktik kullan›m Antibiyotik çeflit ve tedavi Genel Cerrahi, KBB, Jinekoloji, süresinin belirlenmesi Üroloji, Di¤er Cerrahiler (ve k›s›tlanmas›)
Ampirik kullan›m Antibiyotik çeflit ve tedavi Tüm klinikler (Nötropenik, süresinin belirlenmesi onkolojik ve transplant yap›lm›fl (ve/veya k›s›tlanmas›) hastalar için özel durumlar vard›r)
Reçete yaz›l›m› E¤itim ve k›s›tlama Tüm klinikler ve pratisyenler,
Konsültasyon (‹nfeks. Hast.) Acil Servis, Poliklinikler Antibiyotik dirençlili¤i Monitörizasyon Mikrobiyoloji, ‹nfeksiyon Kontrol
Geri Besleme Komitesi.
Antibiyotik kullan›m› El kitapç›klar› ve k›lavuzlar Antibiyotik Kontrol Komitesi, Klinik
(Genel) Eczanesi
‹zolasyon-dezenfeksiyon “Üniversal Önlemler” Tüm klinikler, Yo¤un Bak›m, Ameliyathaneler, Anestezi. * Kaynak 8’den de¤ifltirilerek aktar›lm›flt›r.
öncesi hekimlerin pnömoni, streptokoksik hastal›klar, veba, tularemi ve kolera gibi günümüzde kolay tedavi edilebilir in-feksiyonlarda yaflad›klar› çaresizli¤i yeni yüzy›lda tekrar ya-flamamak için baz› önlemler gerekmektedir (Tablo 3).
Bu hedefleri daha yak›ndan irdeleyecek olursak, afla¤›-daki kriterlerin de¤iflik büyüklükteki merkezler için ayr› ay-r› de¤erlendirilerek göz önünde bulundurulmas› gerekir. Optimal ve rasyonel antibiyotik tedavileri için el kitapç›kla-r› oluflturulmal› ve antibiyotik yazan tüm hekimlerin kulla-nabilece¤i bu manuellerin pratik bir baflvuru kayna¤› olma-s› sa¤lanmal›d›r (30). Uzun ve ameliyat bekleme indikas-yonlar›yla hastane yat›fllar›n›n s›n›rland›r›lmas›, özellikle cerrahi bölümlerde “ayaktan cerrahi” uygulamalar›yla (“outpatient-surgical treatment”) kontamine olmayan cerra-hi giriflimlerde profilaktik ve genifl spektrumlu antibiyotik kullan›m›ndan vazgeçilmesi aç›s›ndan cerrahi klinikleriyle yak›n bir iflbirli¤i içinde olmak gereklidir. Antibiyotiklerin asepsi-antisepsi yerine ve hekimin veya cerrah›n özgüveni-ni art›rmak için kullan›lmalar›n›n önlenmesi, daha etkili bir infeksiyon kontrolü, hastane infeksiyon komitelerine ba¤l› etkin bir antibiyotik alt komitesinin oluflturulmas›, gerek duyarl›l›klar›n korunmas› gerekse ekonomik aç›lardan zo-runlu görülmektedir (31).
Belirli hastal›klara önceden belirlenmifl ve standard te-davilerin uygulanmas›, bu standard d›fl›na tafl›lmamas› için poliklinik hastalar›nda da t›bbi dosya zorunlulu¤u ve dosya-lar ile reçetelerin s›k odosya-larak taranarak, hekimlerimizdeki afl›r› antibiyotik “özgürlü¤ünün” klinikopatolojik toplant›-larla sorgulanmas›, yararl› ve zorlay›c› bir yöntem olarak belirginleflmektedir. Sürekli ve belirli bir zorunluluk getiril-mifl hizmet içi e¤itimle, her seviyedeki hekimin baz› hasta-l›klar›n sistemik antibiyotik tedavisi gerektirmedi¤i aç›s›n-dan e¤itilmesi ülkemiz için elzem görülmektedir (Örnek: Akut invazif olmayan diyareler, üst solunum yollar› infeksi-yonlar›n›n %80’i, vaginal ak›nt› ile seyreden nonspesifik vaginitlerin büyük bir ço¤unlu¤u) (32). Ayn› e¤itimin, anti-biyotik tedavisi gerektiren baz› hastal›klar›n spektrum d›fl›-na tafl›larak ve gereksiz genifllikte spektrum kullan›larak te-davi edilmelerinden vazgeçilmesi aç›s›ndan da yararl› ola-cakt›r (Örnek: A grubu ß-hemolitik streptokoklarda hâlâ du-yarl› olan penisilin yerine ß-laktamaz inhibitörlü amoksisi-lin veya azitromisin-klaritromisin gibi yeni ve pahal› mak-rolidlerin, hatta kinolonlar›n kullan›lmas›, toplumda kaza-n›lm›fl pnömoni tedavilerinde II. kuflak sefalosporin yerine III. veya IV. kuflak sefalosporinlerin kullan›lmalar›, Clostri-dium difficile’ye ba¤l› diyarelerde nitroimidazol türevleri yerine vankomisin kullan›lmas›) (33,34). Bakterilerdeki du-yarl›l›klar›n korunmas› aç›s›ndan bir di¤er yöntem de özel-likle alt solunum yollar› infeksiyonlar›nda uygulanan dar spektrumlu parenteral tedaviler veya ba¤lanm›fl ampirik ge-nifl spektrumlu tedavinin klinik etkinlik sa¤land›ktan ve pa-tojen izole edildikten sonra per oral kullan›m›na geçilmesi ile sa¤lanabilmektedir (35). Antibiyotiklerin gerek yatan, gerek ayaktan hastalar için toplu al›m yolu ile al›nmas› ve belli antibiyotik gruplar› için sadece bilimsel geçerlili¤i olan antibiyotik üyelerinin eczanede bulundurulmas› (SSK hastaneleri uygulamaktad›r) belirgin bir k›s›tl›l›k getirecek-tir. Antibiyotik reçetelerinin bilgisayar ortam›nda izlenmesi ve gerekirse hekim-klinik baz›nda daha çok k›s›tlama da uy-gulanabilir bir yöntemdir. H›zl› mikrobiyolojik yöntemlerin
günün her an›nda kullan›mda bulunmalar›, bunun reçete ya-zan tüm hekimler taraf›ndan bilinmesi, merkezde saptanan dirençlili¤in izlenmesi (monitorizasyon) ve belirli periyod-larla yay›mlanmas› mikrobiyoloji laboratuvarlar›n›n sorum-lulu¤undad›r. Poliklinik, klinik ve yo¤un bak›m birimlerin-de “üniversal önlemlerin” her an ve optimal düzeybirimlerin-de uygu-lanmas› da selektif bask›lanma sonucu oluflan dirençli bak-terilerin yay›lmas›n› önleyecektir (11,16,17).
Hatal› antibiyotik kullan›mlar› konusunda etraf›m›zda gözlemledi¤imiz birçok güncel örnek ve bunlar›n olufltur-du¤u olumsuzluklar bu bölümün çerçevesi d›fl›nda tutulmufl olmakla birlikte, kalite kontrol pratiklerinin gerek laboratu-var ve gerekse klinik dallarda yayg›n olarak kullan›lmalar›, bu olumsuzluklar›n giderilmesinde tam olarak etkili olmasa da önemli bir kilometre tafl› olacakt›r (18).
Bütün bu önlemlere ra¤men, antibiyotik dirençlili¤ini kesin olarak önleyebilecek çözüm yollar› bulunmamaktad›r. Bu nedenle pozitif bilim yavafl yavafl antibiyotik d›fl› baz› tedavi ve korunma araçlar› için büyük bir u¤rafl içine girmifl bulunmaktad›r.
Kaynaklar
1. Hughes VM, Datta N. Conjugative plasmids in bacteria of the “pre-antibiotic” era. Nature 1983; 302: 725-6
2. O’Brien TF, Ross DG, Guzman MA, Medeiros AA, Hedges RW, Botstein D. Dissemination of an antibiotic resistance plasmid in hospital patient flora. Antimicrob Agent Chemother 1980; 17: 537-43
3. Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmid-mediated re-sistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988; 319: 157-61
4. Baflustao¤lu AC, Gün H, Saraçl› MA, Baysallar M, Haznedaro¤-lu T. Development of resistance to imipenem among nosocomial isolates of Pseudomonas aeruginosa [Letter]. Eur J Clin Micro-biol Infect Dis 1995; 14: 469-70
5. The Aminoglycoside Resistance Study Groups. The most frequ-ently occurring aminoglycoside resistance mechanism-combined results of surveys in eight regions of the world. J Chemother 1995; 7 (Suppl 2): 17-30
6. Lester SC, del Pilar Pla M, Wang F, Perez Schael I, Jiang H, O’Brien TF. The carriage of Escherichia coli resistant to antimic-robial agents by healthy children in Boston, in Caracas, Venezu-ela and in Qin Pu, China N Engl J Med 1990; 323: 285-9 7. McGowan JE Jr. Antibiotic resistance in hospital bacteria. Rev
Med Microbiol 1991; 2:161-9
8. Shlaes DM, Gerding DN, John JF Jr, et al. Society of Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the Prevention of Antimicrobial Re-sistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistan-ce in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18:275-91 ve Clin Infect Dis 1997;25:584-99
9. McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis 1983; 5:1033-48 10. Hayran M, Gür D, Uzun Ö, Ünal S, Akal›n HE. Hastane infeksi-yonlar›nda antibiyotik kullan›m›-direnç iliflkisi [Özet]. Ankem Derg 1993; 7:104
11. Veldkamp H, Van Germder H, Harder W, Laanbroek HJ. Compe-tition among bacteria: an overview. In: Klug MJ, Reedy CA eds. Current Perspectives in Microbial Ecology. Washington DC: American Society for Microbiology, 1984: 279-90
12. Goldmann DA, Huskins WC. Control of nosocomial antimicro-bial-resistant bacteria. A strategic priority for hospitals worldwi-de. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 1): S139-45
flora of farm personnel after introduction of tetracycline-supple-mented feed on a farm. N Engl J Med 1976; 295:583-8 14. Archibald L, Phillips L, Monnet D, McGowan JE Jr, Tenover F,
Gaynes R. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997; 24: 211-5
15. Gaynes R. The impact of antimicrobial use on the emergence of antimicrobial-resistant bacteria in hospitals. Infect Dis Clin North Am 1997; 11:757-65
16. O’Brien TF. The global epidemic nature of antimicrobial resis-tance and the need to monitor and manage it locally. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 1): 2-8
17. Kristinsson KG. Effect of antimicrobial use and other risk factors on antimicrobial resistance in pneumococci. Microbial Drug Re-sistance 1997; 3(2): 117-23
18. Tenover FC, McGowan JE Jr. Reasons for emergence of antibi-otic resistance. Am J Med Sci 1996; 311: 9
19. Okeke IN, Lamikanra A, Edelman R. Socioeconomic and beha-vioral factors leading to acquired bacterial resistance to antibi-otics in developing countries. Emerg Infect Dis 1999; 5:18-27 20. Bennish ML, Salam MA, Hossain MA, Myaux J, Khan EH,
Chakraborty J, Henry F, Ronsmans C. Antimicrobial resistance of Shigella isolates in Bangladesh, 1983-1990: increasing frequ-ency of strains multiply resistant to ampicillin, trimethoprim-sul-famethoxazole, and nalidixic acid. Clin Infect Dis 1992; 14:1055-60
21. Lima AA, Lima NL, Pinho MC, Barros Junior EA, Teixeria MJ, Martins MC, Farr BM. High frequency of strains multiply resis-tant to ampicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole, streptomycin, chloramphenicol, and tetracycline isolated from patients with shigellosis in northeastern Brazil during the period 1988 to 1993. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:256-9
22. Bogaerts J, Verhaegen J, Munyabikali JP, Mukantabana B, Lem-mens P, Vandeven J, Vandepitte J. Antimicrobial resistance and serotypes of Shigella isolates in Kigali, Rwanda (1983 to 1993): increasing frequency of multiple resistance. Diagn Microbiol In-fect Dis 1997; 28:165-71
23. Hoge CW, Gambel JM, Srijan A, Pitarangsi C, Echeverria P. Trends in antibiotic resistance among diarrheal pathogens isola-ted in Thailand over 15 years. Clin Infect Dis 1998; 26: 341-5
24. Mukhopadhyay AK, Garg S, Mitra R, et al. Temporal shifts in traits of Vibrio cholerae strains isolated from hospitalized pati-ents in Calcutta: a 3-year (1993-1995) analysis. J Clin Microbiol 1996; 34: 2537-43
25. Do¤anc› L, Gün H, Baysallar M, Albay A, Ç›nar E, Haznedaro¤-lu T. Short-term quinolones for successful eradication of multiply resistant Vibrio cholerae in adult patients. Scand J Infect Dis 1995; 27: 425-6
26. Githui WA, Kwamanga D, Chakaya JM, Karimi FG, Waiyaki PG. Anti-tuberculous initial drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Kenya: a ten year review. East Afr Med J 1993; 70: 609-12
27. El Bagdadi J, Lazraq R, Ibrahimi S, Bouayad Z, Guinet R, Bens-limane A. Survey of primary drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Casablanca, Morocco. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1: 309-13
28. Arason AV, Kristinsson KG, Sigurdsson JA, Stefansdottir G, Mölstad S, Gudmundsson S. Do antimicrobials increase the car-riage rate of penicillin resistant pneumococci in children? Cross sectional prevalence study. Br Med J 1996; 313: 387-90 29. Hawkey PM. Action against antibiotic resistance: no time to lose
[Editorial]. Lancet 1998; 351: 1298-9
30. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 28th ed. Vienna,Va: Antimicrobial The-rapy Inc., 1998
31. McGowan JE Jr. Cost and benefit of perioperative antimicrobial prophylaxis: methods for economic analysis. Rev Infect Dis 1991; 13(Suppl 10): 879-89
32. Carbon C, Bax RP. Regulating the use of antibiotic in the com-munity. Br Med J 1998; 317:663-5
33. Buttler CC, Rolnick S, Pill R, Maggs-Rapport F, Stott N. Unders-tanding the culture of prescribing: qualitative study of general practitioners’ and patients’ perceptions of antibiotics for sore throats. Br Med J 1998; 317:637-42
34. Wyatt TD, Passmore CM, Morrow NC, Reilly PM. Antibiotic prescribing: the need for policy in general practice. Br Med J 1990; 300:441-4
35. Hitt CM, Nightingale CH, Quintiliani R, Nicolau DP. Streamli-ning antimicrobial therapy for lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 2): 231-7
