Dış Kapak
TÜRKİYE CUMHURİYETİ
NECMETTİN ERBAKAN ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
HODGKİN VE HODGKİN DIŞI LENFOMA HASTALARINDA KEMİK İLİĞİ TUTULUMUNUN DEĞERLENDİRİLMESİNDE PET-BT VE KEMİK
İLİĞİ BİYOPSİSİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. BUĞRA SAĞLAM UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. KÜLTİGİN TÜRKMEN KONYA 2016
İÇ KAPAK
TÜRKİYE CUMHURİYETİ
NECMETTİN ERBAKAN ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
HODGKİN VE HODGKİN DIŞI LENFOMA HASTALARINDA KEMİK İLİĞİ TUTULUMUNUN DEĞERLENDİRİLMESİNDE PET-BT VE KEMİK
İLİĞİ BİYOPSİSİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. BUĞRA SAĞLAM UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. KÜLTİGİN TÜRKMEN KONYA 2016
APPROVAL
BEYANAT
Bu tezin tamamının kendi çalışmam olduğunu, planlamasından yazımına kadar hiçbir aşamasında etik dışı davranışımın olmadığını, tezdeki bütün bilgileri akademik ve etik kurallar içinde elde ettiğimi, tez çalışmasıyla elde edilmeyen bütün bilgi ve yorumlara kaynak gösterdiğimi ve bu kaynakları kaynaklar listesine aldığımı, tez çalışması ve yazımı sırasında patente ve telif haklarını ihlal edici bir davranışımın olmadığını beyan ederim.
Tarih
Dr. Buğra SAĞLAM
TEŞEKKÜR
Tez aşamasında verdiği fikir ve destekleri için danışman hocam Doç. Dr. Kültigin TÜRKMEN'e ve Doç Dr. Buğra KAYA'ya,
Bu zorlu eğitim süresi boyunca, iyi günde kötü günde yanımda olan bütün uzman doktor ve asistan arkadaşlarıma,
Yaşadığım tüm zorluklarda yanımda olan sevgili eşim Feyza SAĞLAM'a
Tüm hayatım boyunca yanımda olan ve ailenin bir ferdi olmaktan gurur duyduğum sevgili aileme şükranlarımı sunarım.
İÇİNDEKİLER İÇ KAPAK ... I ONAY ... II APPROVAL ... III BEYANAT ... IV İÇİNDEKİLER ... VI KISALTMALAR VE SİMGELER ... VIII ŞEKİL LİSTESİ ... X TABLO LİSTESİ ... XI ÖZET ... XII ABSTRACT ... XIV 1 GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 3. HODGKİN LENFOMA (HL) ... 7 3.1. Epidemiyoloji ... 7 3.2 Etyoloji ... 8
3.2.1 Sosyo-ekonomik Düzey ve Çevre... 8
3.2.2 İmmünsüpresyon ... 9 3.2.3 Otoimmün Hastalıklar... 9 3.2.3 Aile Hikayesi ... 9 3.3 Histopatolojik Sınıflama ... 10 3.4 Klinik Özellikler... 12 3.5 Tanı ve Evreleme ... 13 3.6. Prognoz ... 15 3.6. Tedavi ... 17
4. HODGKİN DIŞI LENFOMA ... 23
4.1 Epidemiyoloji ... 23
4.2 Etyoloji; ... 25
4.3 Histopatolojik Sınıflama ... 27
4.3.1 Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBBH) ... 27
4.3.2 Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) ... 27
4.3.4 Kronik Lenfositik Lenfoma/ Küçük Hücreli Lefoma (KLL/SLL) ... 28
4.3.5 Folliküler Lenfoma (FL) ... 29
4.3.6 Lenfoplazmositik Lenfoma ... 29
4.3.7 Marjinal Zon Lenfoma (MZL) ... 30
4.3.8 Periferik T Hücreli Lenfoma ... 30
4.4 Klinik Özellikler ... 31
4.5 Tanı ve Evreleme: ... 32
4.6 Prognoz ... 34
4.7 Tedavi ... 36
4.7.1 Marjinal Zon Lenfoma (MZL) ... 36
4.7.2 Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) ... 38
4.7.3 Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma Tedavisi (DBBHL) ... 40
4.7.4 Marjinal Zone Lenfoma Tedavisi ... 41
4.7.5 T Hücreli Lenfoma Tedavisi ... 43
5. GEREÇ VE YÖNTEM ... 45 5.1 Hasta Seçimi ... 45 5.2 Yöntem ... 45 5.3 İstatiksel Analiz ... 45 6 BULGULAR ... 47 7 TARTIŞMA ... 57 8 SONUÇ ... 63 9 KAYNAKLAR ... 64 1 EKLER ... 83
KISALTMALAR VE SİMGELER HL: HDL: NK: PET: BT: KİT: KİB: WHO: EBV: EMN: HIV: NSHL: MSHL: LZHL: LFHL: NLPHL: LAP: MSS: DBBHL: KLL: SLL: MALT: HTLV: HHV-8: IL: HCV: FDG: IPI: PFS: OS: Hodgkin Lenfoma Hodgkin Dışı Lenfoma Doğal Öldürücü Hücre Pozitron Emisyon Tomografi Bilgisayarlı Tomografi Kemik İliği Tutulumu Kemik İliği Biyopsisi Dünya Sağlık Örgütü Epstein-Barr Virus Enfeksiyöz Mononükleoz İnsan İmmün Yetmezlik Virüs
Nodüler Sklerozan Hodgkin Lenfoma Karma Hücreli Hodgkin Lenfoma Lenfositten Zengin Hodgkin Lenfoma Lenfositten Fakir Hodgkin Lenfoma
Nodüler Lenfosit Baskın Hodgkin Lenfoma Lenfadenopati
Santral Sinir Sistemi
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma Kronik Lenfositik Lösemi, Küçük Lenfositik Lenfoma Mukoza işişkili lenfoid doku İnsan T hucreli Lenfotropik Virus İnsan Herpes Virüs 8
İnterlökin
Hepatit C Virüsü Fluorodeoksiglukoz
Uluslararası Prognoz İndexi Progresyonsuz Sağkalım Toplam Sağkalım
IFRT: KT: RT: OKHN: MCL: FL: BCL-2: MZL: Gİ: GCSF: HBYS: SUV:
Tutulu Alan Radyoterapisi Kemoterapi
Radyoterapi
Otolog Kök Hücre Nakli Mantle Hücreli Lenfoma Folliküler Lenfoma
B Hücre Lösemi/Lenfoma-2 Marjinal Zon Lenfoma Gastrointestinal
Granülosit Koloni Stimüle Edici Faktör Hasta Bilgi Yönetim Sistemi
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1 Lenfomların Oluşum Mekanizması ... 3 Şekil 2 Reed-Stenberg Hücresi ... 7
TABLO LİSTESİ
Tablo 1 Lenfomalarda kullanılan bazı sınıflama sistemleri ... 5
Tablo 2 2016 DSÖ Lenfoma sınıflaması ... 6
Tablo 3 HL’da histopatolojik sınıflama ve görülme sıklığı ... 10
Tablo 4 Karnofsky Performans Skalası (Karnofsky 1949) ... 13
Tablo 5 ECOG(Zubrod/WHO) Performans Skalası (Oken, Creech ve ark. 1982) ... 14
Tablo 6 Ann-Arbor Sınıflaması Cotswolds Modifikasyonu (Lister, Crowther ve ark. 1989) ... 15
Tablo 7 Erken Evre HL’da Prognostik Faktörler ... 16
Tablo 8 Uluslarası Prognostik Skor (IPS) ... 17
Tablo 9 IPS’ye göre sağ kalım ... 17
Tablo 10 HL’da Tercih Edilen Kemoterapi Rejimleri ... 18
Tablo 11 Tedaviye Yanıt Kriterleri (Juweid, Stroobants ve ark. 2007) ... 21
Tablo 12 Deauville Kriterleri ... 21
Tablo 13 HDL Klinik sınflaması ... 23
Tablo 14 HDL alt tipleri ve sıklıkları ... 24
Tablo 15 Kromozomal Anomaliler ve Neden oldukları Lenfoma tipleri ... 25
Tablo 16 Enfeksiyöz Ajanlar ve Etkili Oldukları Lenfomalar ... 26
Tablo 17 FL Derecelendirmesi... 29
Tablo 18 Lugano Sınıflaması ... 30
Tablo 19 IPI skorlama sistemi... 34
Tablo 20 IPI skorlama sisteminin sağ kalıma etkisi... 34
Tablo 21 Yaşa uyarlanmış IPI ... 35
Tablo 22 Foliküler Lenfoma Uluslarası Prognostik İndeksi (FLIPI) ... 35
Tablo 23 FLIPI Skorlamasının Sağ Kalıma Etkisi ... 35
Tablo 24 Basitleştirilmiş Mantle Hücreli Lenfoma Uluslarası Prognostik İndeksi (MIPI) ... 36
Tablo 25 MIPI Skorlamasının Sağ Kalıma Etkisi ... 36
Tablo 26 Modifiye GELF (groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires) ve BNLI (British National Lymphoma Investigation) kriterleri ... 37
Tablo 27 Helicobakter Pylori Eradikasyon Tedavisi ... 42
Tablo 28 Hastaların Tanı Dağılımı ... 47
Tablo 29 Genel Demogtafik Bulgular ... 48
Tablo 30 Kemik İliği Tutulumu ... 49
Tablo 31 Dalak Tutulumu ... 49
Tablo 32 Karaciğer Tutulumu ... 50
Tablo 33 HL Hastalarının Demografik Bilgileri ... 51
Tablo 34 HDL Hastalarının Demografik Bilgileri ... 53
Tablo 35 Tüm Hastalarda KİT değerlendirilmesi ... 54
Tablo 36 HL Hastalarında KİT değerlendirilmesi ... 54
Tablo 37 HDL Hastalarında KİT değerlendirilmesi ... 55
Tablo 38 Agresif HDL Hastalarında KİT değerlendirilmesi ... 55
ÖZET
HODGKİN VE HODGKİN DIŞI LENFOMA HASTALARINDA KEMİK İLİĞİ TUTULUMUNUN DEĞERLENDİRİLMESİNDE PET-BT VE KEMİK İLİĞİ BİYOPSİSİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
Amaç: Çalışmamızda yeni tanı Lenfoma hastalarında başlangıç evrelemesi sırasında kemik iliği tutulumunu değerlendirmede PET-BT kullanımının etkinliğinin tespit edilmesi amaçlanmıştır.
Hastalar ve Metodlar: Çalışmamızda retrospektif olarak ocak 2010 ve eylül 2016 tarihleri arasında Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesine başvuran Lenfoma tanısı almış olan 104 hastanın dosyaları retrospektif olarak incelendi. Çalışmanın analizleri için SPSS 16.0 paket programı kullanıldı. Kategorik değişkenler frekans ve yüzde oranları şeklinde, sayısal değer alan değişkenler ise ortalama±ss (medyan, min, maks) şeklinde tablo kullanılarak sunuldu. Çalışmamızda hastalar HL ve HDL olarak iki ana başlık altında değerlendirildi. HDL hastaları da klinik seyir ve takiplerine göre agresif ve yavaş seyirli olarak iki alt grup halinde değerlendirildi. 104 hastamızın 24’ü HL 80’i HDL hastasıydı. Bu hastaların 54’ü (% 51,9) erkek, 50’si (%48,1) kadındı. Hastaların evresine göre dağılımları ise; evre I’de 8 (%7,7), evre II’de 21 (%20,2), evre III’de 35 (%33,7) ve evre IV’de 40 (%38.5) hasta mevcuttu. Hastaların 79’u (%76,0) sağ iken 25’i (%24,0) kaybedilmiştir
Bulgular: Çalışmamızda hastaların 40’ında (%38,5) KİB’de tutulum saptanırken 64’ünde (%61,5) KİB’de tutulum saptanmamıştır. Tüm hastaların 41’inde (%39,4) PET-BT’de kemik iliği tutulumu saptanırken bunların 26’sı (%63,4) yaygın geri kalan 15’i (%36,6) yamalı olarak saptanmıştır. HL hasta grubu değerlendirildiğinde 24 hastanın kemik iliği biyopsisinde 11 (%45,8) hastada tutulum gözlenmemişken 13 (%54,2) hastada tutulum saptanmıştır. Yapılan PET-BT’de ise 10 (%41,7) hastada kemik iliği tutulumu gözlenmemişken kalan 14 (%58,3) hastada tutulum gözlenmiştir. Bu tutulumun 2’si (%14,3) yamalı şekildeyken 12 (%85,7) hastada diffüz bir tutulum şekli tespit edilmiştir. HDL hasta grubunda olan 80 hasta değerlendirildiğinde; kemik iliği biyopsisinde 53 (%66,3) hastada tutulum gözlenmemişken 27 (%33,7) hastada tutulum saptanmıştır. Yapılan PET-BT’de ise 53 (%66,3) hastada kemik iliği tutulumu
gözlenmemişken kalan 27 (%33,7) hastada tutulum gözlenmiştir. Bu tutulumun 13’ü (%48,1) yamalı şekildeyken 14 (%51,9) hastada diffüz bir tutulum tespit edilmiştir. Tüm hastalar değerlendirildiğinde PET-BT’nin duyalılığı %80, seçiciliği ise %85,9 olarak gözlenirken HL hastalarında PET-BT ile KİT duyarlılığı %92,3 seçiciliği %81,8 olarak saptanmıştır. HDL tanısı almış 80 hasta değerlendirildiğinde kemik iliği tutulumu kemik iliği biopsisi ile 27 (%33,7) hastada saptanırken 53 (%66,3) hastada gözlenmemiştir. Agresif HDL hastaları için PET-BT’nin duyarlılığı %81.8 seçiciliği %87,75 olarak değerlendirilmiştir.
Sonuç: Kemik iliği tutulumunu değerlendirmede PET-BT ekili ancak mükemmel olmayan bir yöntemdir. Non-invaziv olması, kolay uygulanabilir olması, yamalı tutulumları tespit etmekteki başarısı yöntemin artıları olup gelecekteki çalışmalar için umut verici olmaktadır
Anahtar kelimeler: Lenfoma, Hodgkin Lenfoma, Hodgkin Dışı Lenfoma, Kemik İliği Tutulumu, Kemik İliği Biyopsisi, PET-BT
ABSTRACT
COMPARISON OF PET-CT AND BONE MARROW BIOPSY IN ORDER TO EVALUATE BONE MARROW INVOLVEMENT IN HODGKIN AND NON-HODGKIN LYMPHOMA PATIENTS
Aim: The aim of our study is to determine the efficacy of PET-CT in evaluating bone marrow involvement during initial staging in patients with new diagnosed lymphoma.
Patients and Methods: In our study we retrospectively reviewed files of 104 patients who applied to Necmettin Erbakan University Meram School of Medicine between January 2010 and September 2016 We used SPSS 16.0 packaged software for analyses of the study. We used tables to provide categorical variables as frequency and percentages and numeric variables as mean±ss (median, minimum, maximum). Patients were evaluated under two main groups as HL and NHL in our study. NHL patients were also further evaluated in two subgroups as aggressive and slow-acting according to clinical course and diseasefollow-up. 24 of our 104 patients had HL and 80 had NHL. 54 (51.9%) of these patients were male and 50 (48.1%) were female. Distribution of the patients according to their stages was; 8 (7.7%) in stage I, 21 (20.2%) in stage II, 35 (33.7%) in stage III and 40 (38.5%) patients in stage IV. Seventy-nine patients (76.0%) were alive while 25 patients (24.0%) were lost during the study.
Findings: In our study, we detected that 40 patients (38.5%) had involvement in bone marrow biopsy while there were no signs of disease involvement in other 64 (61.5%) patients. Bone marrow involvement was detected in PET-CT in 41 (39.4%) of all patients, of which 26 (63.4%) were diffuse and the remaining 15 (36.6%) were patchy. When the HL patient group was evaluated, we detected that 11 (45.8%) out of 24 patients had no bone marrow involvement while the rest of the 13 (54.2%) patients had the involvement. Bone marrow involvement was not detected in 10 (41.7%) of the HL patients with PET-CT while 14 (58.3%) of the patients had bone marrow involvement also in PET-CT. When we further investigated the involvements that was detected with PET-CT we found that 2 patients(14.3%) had patchy infiltration of bone marrow while the other 12 (85.7%) patients had diffuse involvement. Whenthe NHL
patient group which has 80 patients were evaluated, we detected that 53 (66.3%)of the patients had no involvement in bone marrow biopsy while 27 (33.7%) of the patients had involvement. Bone marrow involvement was not detected in 53 (66.3%) of the NHL patients with PET-CT while 27 (33.7%) of the patients had bone marrow involvement in PET-CT. 13 (48.1%) of the patients had patchy involvement while rest of the 14 (51.9%) patients had diffuse involvement. When all patients were evaluated, sensitivity of PET-CT was 80% and selectivity was 85.9%. In HL patients group, sensitivity of bone marrow involvement with PET-CT was 92.3% and selectivity of PET-CT was 81.8%. When 80 patients with NHL were evaluated, bone marrow involvement was detected in 27 patients (33.7%) with bone marrow biopsy while 53 (66.3%) of the patients had no involvement. For aggressive NHL patients, the sensitivity of PET-CT was 81.8% while the selectivity was 87.75%.
Conclusion: PET-CT is an effective but an imperfect method for assessing bone marrow involvement. The advantages of this method are it is non-invasive, easy to implement, and succesful at detecting patchy involvement so PET-CT is a promising method for future studies
Keywords: Lymphoma, Hodgkin's Lymphoma, Non-Hodgkin's Lymphoma, Bone Marrow Involvement, Bone Marrow Biopsy, PET-CT
1 GİRİŞ VE AMAÇ
Lenfomalar, bağışıklık sistemi oluşturan hücrelerin çeşitli farklılaşma basamaklarından köken alan malignitelerdir. Kaynaklandıkları farklılaşma basamağına göre farklı morfolojik, immünolojik ve klinik tablo oluştururlar. REAL/WHO sınıflamasına gore lenfomalar 3 grupta değerlendirilmektedir.
1-Hodgkin Lenfoma
2-B hucreli Hodgkin Dışı Lenfoma (HDL)
3-T ve doğal oldurucu (NK) hucreli HDL(Harris, Jaffe ve ark. 2000)
HL sıklıkla tek bir lenf nodu grubundan başlar lenfatik zincir boyunca yayılır. Heterojen bir grup olan NHL ise multifokal bir hastalıktır ve sıklıkla ilk tanı sırasında yaygın hastalık formundadır HDL'lar HL'ya gore 6 kat daha fazla gorülür ve son 40 yılda sıklığı giderek artmaktadır (Devesa and Fears 1992; Cartwright, Brincker ve ark. 1999). Her iki lenfoma çeşidi de erkeklerde biraz daha sık olarak görülmektedir.
HL evrelemesi Ann-Arbor sınıflamasına gore yapılmaktadır (Lister, Crowther ve ark. 1989). Bu evreleme HDL'da yeterli olamamaktadır. Çünkü prognoz esas olarak histolojik derece, kutlesel hastalık ve organ tutulumlarına göre değişir.
HL ve HDL'nın doğru evrelemesi etkin bir tedavi planlaması için büyük önem taşımaktadır (Pelosi, Penna ve ark. 2008; Moulin-Romsee, Hindié ve ark. 2010). Bu Lenfomalar ve diğer birçok malignitenin değerlendirilmesinde evrelenmesinde PET-BT artan sıklıkta kullanılmaktadır (Kalff, Hicks ve ark. 2002; Ioannidis and Lau 2003; Reske 2003; Vansteenkiste, Fischer ve ark. 2004). Kemik iliği tutulumu (KİT) ileri evre lenfomayı göstermesi nedeniyle lenfoma evrelemesinde ve böylece tedavi ve prognozu belirlemekte büyük önem taşımaktadır (Carr, Barrington ve ark. 1998). KİT HDL'ların yaklaşık %25-40'ında, HL'ların ise %5-14'unde bulunmaktadır (Bremnes, Bremnes ve ark. 1999; Levis, Pietrasanta ve ark. 2004). KİT değerlendirilmesinde dorsal iliak kristadan tek taraflı yapılan kemik iliği biyopsisi (KİB) standart olarak kabul edilir ve rutin olarak uygulanır (Lister, Crowther ve ark. 1989), ancak invaziv ağrılı bir işlem olması ve sınırlı tutulumların atlanması gibi sınırlamaları bulunmaktadır. Çeşitli
çalışmalarda kemik iliği tutulumunu göstermede PET-BT kullanışlı olarak değerlendirilmiştir (Moog, Bangerter ve ark. 1998; Pelosi, Penna ve ark. 2008; Moulin-Romsee, Hindié ve ark. 2010), bu sebeple KİB’ni tamamlayıcı tetkik olarak kabul edilmiştir (Fuster, Chiang ve ark. 2006; Hong, Lee ve ark. 2012). Biz bu calışmamızda HL ve HDL hastalarında KİT'nun değerlendirilmesinde KİB ile PET-BT'nin karşılaştırılmasını ve FDG-PET-BT'nin KİB'nin yerini alıp alamayacağını belirlemeyi amaçladık.
2. GENEL BİLGİLER
Şekil 1 Lenfomların Oluşum Mekanizması
Lenfomalar, bağışıklık sistemi hücrelerinden lenfositler (T ve B) veya NK (doğal öldürücü) hücrelerden kaynaklanan klonal tümörlerdir. Lenfomalar, kaynaklandıkları hücrenin farklılaşma aşamasına göre değişik morfolojik, immünolojik ve klinik özellikler göstermektedirler.
Tüm lenfoid hücreler hematopoetik öncül hücrelerden gelişirler. Hematopoetik öncül hücreler lenfoid ve miyeloid öncü hücreleri meydana getirmek üzere iki gruba
ayrışırlar. Lenfoid kök hücreler son olarak B ve T lenfositleri oluştururlar. Tüm lenfomaların %90' ı B hücre kökenlidir.
B hücre gelişimi; Normal B Lenfosit gelişimi kemik iliğinde başlar. Pre-pro B hücre (progenitör B hücre) kemik iliğinde gelişim evresinde önce VDJ gen düzenlemesi ve Ig M ve IgD yüzey antijeni sentezi gerçekleşir (Melchers, Karasuyama ve ark. 1993; Yel, Minegishi ve ark. 1996). Antijen naif olgun B hücreler sekonder lenfoid dokularda (dalak, lenfoid doku) interfolliküler alanlarda antijen ile karşılaşmak üzere salıverilirler (Van Zelm, Van Der Burg ve ark. 2011). Antijen ile karşılaşma sonrasında büyük çoğunluğu germinal merkeze geçer. Antijen naif matür B hücrelerin küçük bir kısmı periferal kanda dolaşımda veya primer lenfoid follikülde ve follikül mantle zonda rezidü olarak kalabilir. Naif matür B hücrelerin mantle zon’da kalan kısmından mantle zon lenfoma kaynaklanmaktadır (Walsh, Thorsélius ve ark. 2003). Olgun antijen uyarılmış B hücreler germinal merkez oluşturmak için primer folliküller içinde folliküler dendritik hücreler arasında çoğalırlar. Sentroblast adını alan CD10+ ve BCL-6+ olan bu hücreler yüzey Ig ekspresyonlarını kaybederler. BCL-2 ekspresyonlarının azalmaya başlamasıyla apopitoza eğilimli hale gelirler. Germinal merkezde B hücrelerde somatik hipermutasyon ile antijenlere artmış affinitesi sağlanır sentrosit olarak adlandırılan bu hücreler Dendritik hücrelerde kendilerine uygun antijeni tanıyan B hücreler yeniden BCL-2 üretmeye başlayarak apopitozdan korunur. Antijenik yapıyla karşılaşmayan hücreler apopitoza uğrar. Burada Ig sınıf değişimi yaşanır ve IgM’den IgG veya IgA’ya dönüşüm sağlanır. Germinal merkezde gelişen bu süreçte yaşanan mutasyonlar duraksamalar halinde Folliküler Lenfoma (FL), Burkitt Lenfoma, Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBBHL) veya Hodgkin Lenfoma (HL) gelişmektedir. B hücre maturasyonu germinal merkezde Dendritik hücreler ile etkileşimin sonrasında BCL-6 ekspresyonlarını kabederek plazma hücreleri veya hafıza hücrelere dönüşerek marjinal bölgeye geçmeleri ile tamamlanır. Marjinal zon lenfoma, lenfoblastik lenfoma, multiple myelom bazı DBBHL bu hücrelerde kaynaklanmaktadır.
T hücre gelişimi; protimosit kemik iliğinde bulunur. Pozitif ve negtaif seçime tabi tutulan antijen naif T hücrelerin öncülüdür. Timus korteksine gelen T hücreleri TDT, CD1a, CD3, CD 5 ve CD7 yüzey antijenleri taşır. Korteksde kendi antijenlerine
saldıran T hücreler ortadan kaldırılır. CD3 T hücre reseptörünü (THR) içerir. CD4 ve CD8’in ikisini de içeren hücreler daha sonra CD4 veya CD8’den birini taşıyan medüller timositlere dönüşür. Bu evredek, hücrelerde T Lenfoblastik Lenfoma gelişebilmektedir (Jaffe, Harris ve ark. 2008). CD3 ile birlikte bulunan zincirlere göre gama/delta cilt, dalak, mukoa, periferik dolaşımda bulunurken, alfa/beta lenf bezlerinde bulunanlar olarak ikiye ayrılmaktadır. Antijen naif bu hücreler lenfoid dokulara geçerek antijen ile uyarılır ve Th (CD4+) veya Tc (CD8+) hücrelere veya bellek T hücrelere dönüşür. Bu dönemdeki patolojilerde Periferik T Hücreli Lenfoma/Lösemi gelişmektedir.
NK hücreler; gelişimi tam olak anlaşılamamıştır. Antijenik uyarıya ihtiyaç olmadan immün yanıt oluşur. Özellikle patojenlerin giriş yaptığı mukza cilt ve intestinal epitelde yer alırlar. Bu nedenle hastalık ekstranodal tutulum ile kendini gösterir.
Lenfomalar, morfolojileri ve de klinik özellikleri açısından heterojen bir grup kanserin genel adıdır. Bu heterojenite lenfomaların sınıflamasına da yansımış ve bugüne kadar pek çok farklı sınıflama sistemi ortaya konmuştur (tablo-1)
Tablo 1 Lenfomalarda kullanılan bazı sınıflama sistemleri Rappaport (1966)
Lukes-Collins (1974)
Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması (1976) Working Formulation for Clinical Usage (1982)
REAL ( Yenilenmiş Avrupa-Amerika lenfoma sınıflaması) (1994) Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması (2001)
Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması (2008)
Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması güncellemesi (2016)
1966 yılında Rappaport (Rappaport 1966), 1974 Lukes-Collins (Lukes 1978), 1982 Working Formulation (Rilke and Giardini 1982; Rosenberg 1982), 1994 R.E.A.L (Harris, Jaffe ve ark. 1994) ve 2001 ve 2008 WHO sınıflaması en çok kullanılan sınıflamalar olmuştur (Swerdllow, Campo ve ark. 2008; Campo, Swerdlow ve ark. 2011). Günümüzde ise kullanılan sınıflama Dünya Sağlık Örgütü (WHO, World Health Organisation) tarafından 2016 yılında yeniden düzenlenen ve hematopoetik lenfoid dokuların tüm özelliklerini dikkate alarak sınıflandıran sistemdir (tablo-2) (Swerdlow, Campo ve ark. 2016).
Tablo 2 2016 DSÖ Lenfoma sınıflaması
HODGKİN LENFOMA B HÜCRELİ T HÜCRELİ
-Noduler lenfosit baskın Hodgkin
lenfoma
-Klasik Hodgkin Lenfoma Noduler sklerozan Lenfositten zengin HL Karma hucreli HL Lenfositten yoksun HL Öncül B neoplazmları B lenfoblastik lösemi/lenfoma
Olgun B hücre neoplazmları KLL/SLL
Lenfoplazmasitik Lenfoma Mantle hücreli lenfoma B prolenfositik lösemi Foliküler lenfoma Tüylü hücreli lösemi Burkitt Lenfoma Ağır zincir hastalıkları Plazma hücreli miyelom/plazmositom Marjinal Zon Lenfoma -Ekstranodal MZL (MALT tipi)
-Nodal MZL - Splenik MZL
Yüksek dereceli B Hücreli Lenfoma; (myc ve BCL-2ve/veya BCL-6 yeniden düzenlemesiyle beraber) Deri kütanöz folikül merkezli lenfoma
DBBHL
DBBHL Subtipleri; -İntravasküler Büyük B hücreli L
-Primer mediastınal Büyük B HL
-T hücre/histiyosit zengin Büyük B hücreli Lenfoma -MSS primer DBBHL -Ebv+ DBBHL, NOS -Ebv+ mukakutanöz ülser -HHV8+ DBBHL, NOS -IRF4 yeniden düzenlenmesi ile birlikte Büyük B hücreli L.
-Plazmoblastik lenfoma -Primer Effüzyon Lenfoması - ALK+ büyük B hücreli lenfoma
Öncül T neoplazmları T lenfoblastik
lösemi/Lenfoma
Olgun T hücre neoplazmları T hücreli prolenfositik lösemi T hücreli büyük granüler lenfosittik lösemi
Agresif NK hücreli lösemi NK Hücreli Büyük Granüler Lenfositik Löemi
Anaplastik büyük hücreli lenfoma
Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma
Primer Kutanöz T Hücreli Lenfoma
Periferal T Hücreli Lenfoma; -Periferik T hücreli lenfoma, NOS,
-Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma
-Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip
-Subkutan pannikülit benzeri T Hücreli L
-Hepatosplenik T hücreli lenfoma
-Enteropati ile ilişkili T hücreli Lenfoma
3. HODGKİN LENFOMA (HL)
Hodgkin lenfoma (HL), 1832 yılında Sir Thomas Hodgkin tarafından dalak ve lenf bezi büyümeleri ile tanımlanmıştır (Hodgkin 1832). 1865 yılında hastalık anemi, kilo kaybı, ateş ile Sir Samuel Wilks tarafından ilişkilendirmiş ve Hodgkin olarak adlandırmış (Wilks 1865). Greenfield, 1878 yılında patognomonik olan dev hücreleri farketmiştir (Greenfield 1878). Alman patolog Carl Sternberg ve Amerikalı patolog Dorothy Reed birbirinden habersiz olarak 1898 ve 1902 yıllarında Hodgkin hastalığının tipik hücresi olan “Reed-Sternberg” dev hücresini tanımlamışlardır (şekil-2) (Sternberg 1898; Reed 1902).
Şekil 2 Reed-Stenberg Hücresi 3.1. Epidemiyoloji
HL, tüm lenfomaların yaklaşık %10’unu, gelişmiş ülkelerdeki tüm kanserlerin yaklaşık %0,6’ını oluşturmaktadır. ABD’de her yıl 8500 yeni hasta ve 1120 ölüme neden olmaktadır (Siegel, Miller ve ark. 2016). Avrupa’da yıllık insidansı 100.000
kişide yaklaşık 2,4’dür (Sant, Allemani ve ark. 2010; Smith, Howell ve ark. 2011). Hafif olarak erkeklerde daha sık görülür. Gelişmiş ülkelerde 20 yaş civarı ve 65 yaş civarında bimodal bir dağılım göstermektedir (Gloeckler Ries, Kosary ve ark. 1997). Gelişmemiş ülkelerde erkekler için ilk zirve çocukluk çağında vardır, genç erişkinlerde düşük oranlarda ve yaşlılarda geç bir zirve yaparak dağılım göstermektedir (Correa and O'Conor 1971). Baskın histolojik alt tip; coğrafi konumu ve ekonomik ilerlemeye göre değişir. ABD gibi gelişmiş ülkelerde, Nodüler Sklerozan HL (NSHL) genç erişkinlerde baskın histolojik alt tipi oluşturur. Gelişmemiş bölgelerde; Karma Hücreli HL (MSHL) çocuk ve yetişkinlerde daha sık görülür (Correa and O'Conor 1971; Correa and O'Conor 1973; Gutensohn and Cole 1981).
3.2 Etyoloji
3.2.1 Sosyo-ekonomik Düzey ve Çevre
Potansiyel olarak; Gelişmiş ülkelerde HL gelişme riski yüksek yaşam standardı ile ilişkilidir. Bu birliktelik çocuk ve genç erişkinlikte görülen Nodüler Sklerozan alt tipi için spesifik görülmektedir (Glaser 1987; Cozen, Katz ve ark. 1992). Buna karşın Karma Hücreli HL alt tipi için düşük sosyoekonomik statü ile ilişkilidir (McNally, Alston ve ark. 2003). Gelişmiş sosyoekonomik düzeyli toplumlarda ve düşük sosyoekonomik düzeyli toplumlarda görülen HL’nın Karma Hücreli ve Lenfositten Fakir alt tipleri daha sık olarak Epstein-Barr Virus (EBV) pozitiftir (Hu, Hufford ve ark. 1988). Bu veriler sosyoekonomik düzey artışı ile HL gelişim riskini genel olarak çevresel faköre ve enfeksiyöz ajana gecikmiş maruziyet ile ilişkili olduğunu düşndürmektedir (Vianna and Polan 1973; Flavell, Biddulph ve ark. 2001; Zimmerman, Schimmenti ve ark. 2015). Spesifik maruziyetin önemi açık değildir. Potansiyel olarak;
• EBV’nin neden olduğu Enfeksiyöz Mononükleoz (EMN) öyküsü olan hastalarda HL risk artışı görülmektedir (Mueller, Evans ve ark. 1989; Hjalgrim, Askling ve ark. 2000).
• Suçiçeği, kabakulak, kızamıkçık, boğmaca gibi diğer çocukluk çağı bulaşıcı hastalıklarının HL gelişim riski açısından azaltıcı etkisi vardır (Alexander, Jarrett ve ark. 2000).
• Emzirmenin koruyucu etkisi birçok çalışmada gösterilmiştir, ancak bu geçen anne kaynaklı antikorlardan olup olmadığı bilinmemektedir (Davis, Savitz ve ark. 1988; Grufferman, Davis ve ark. 1998).
• Popülasyon temelli vaka-kontrol çalışmalarında elde edilen veriler Aspirin kullanımı HL’ya karşı koruyucu olabilir ve sigara içimi HL riskini arttırabilir ((Chang, Zheng ve ark. 2004; Nieters, Rohrmann ve ark. 2008; Castillo, Dalia ve ark. 2011; Kroll, Murphy ve ark. 2012).
3.2.2 İmmünsüpresyon
İmmün yetmezlik, solid organ ve hematopoetik hücre translantasyonu, immünsüpresif ilaç tedavisi ve HİV enfeksiyonu ile HL insidansı artmaktadır (Garnier, Lebranchu ve ark. 1996; Goedert, Coté ve ark. 1998; Tinguely, Vonlanthen ve ark. 1998). Dikkat çekici bir şekilde, bağışıklık sistemi baskılanmış toplumlarda HL için risk artışı HDL’ya göre daha azdır ve gelişim zamanı farklılık gösterir (Garnier, Lebranchu ve ark. 1996; Tinguely, Vonlanthen ve ark. 1998).
3.2.3 Otoimmün Hastalıklar
Otoimmün hastalık öyküsü olan hastalar HL gelişimi açısından artmış risk altındadır ve bağlı komorbidite ve geç tedavi ile ilgili toksisite zorlu yönetim sorunlarına yol açabilir (Landgren, Pfeiffer ve ark. 2010; Hollander, Rostgaard ve ark. 2015). Hastaların bireysel olarak; Romatoid Artrit(RA), Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve Sarkoidoz, ailesel olarak; Sarkoidoz ve Ulseratif Kolit (ÜK) birlikteliği önemlidir.
3.2.3 Aile Hikayesi
HL hastalarının ailesinde HL gelişme riski yatkınlık ve ortak çevresel maruziyet nedeniyle daha yüsektir. Genel olarak HL yakın akrabalarında HL gelişim riski 3-5 kat daha yüksektir. Bu ilişki bazı HLA allelleri ile özeliikle HLA-A1 ile ve daha az oranda HLA-B5, HLA-B8 ve HLA-B18 ile ilşkilidir (Oza, Tonks ve ark. 1994; Harty, Lin ve ark. 2002; Diepstra, Niens ve ark. 2005).
3.3 Histopatolojik Sınıflama
Histolojik olarak HL’ de kanser hücre popülasyonu toplam hücre popülasyonun küçük bir kısmını oluşturur (Lanzkowsky 2005). Klasik HL; büyük oranda inflamatuar hücreler (histiyosit, plazma hücreleri, lenfositler, eozinofiller, nötofiller) ve sitokin salınımı sonucu gelişen fibrozisden oluşur. Özellikle reaktif hücrelerin varlığı makrofaj ve eozinofillerin sayısal çokluğu prognostik olarak önemlidir (Tan, Scott ve ark. 2012). Klasik HL’ de neoplastik hücreler; Reed-Sternberg hücreleri (RSH) ve onun varyantlarıdır (Lanzkowsky 2005).
HL için WHO sınıflaması kullanılmaktadır. Nodüler Lenfosit Baskın Hodgkin Lenfoma tipi, klasik formlardan farklı bir klinikopatolojik durumdur (Mason, Banks ve ark. 1994; Diehl, Sextro ve ark. 1999). HL’nın alt tiplerinin görülme sıklığı coğrafi özellik ve gelişmişliğe göre değişiklik göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde Nodüler Sklerozan HL sık görülürken, daha az gelişmiş ülkelerde Karma Hücreli HL daha sık görülmektedir (Correa and O'Conor 1971; Correa and O'Conor 1973; Gutensohn and Cole 1981)). Gelişmiş ülkelerde Nodüler Sklerozan (NS) tip HL, tüm olguların yaklaşık %70’ini oluşturmaktadır (Bernhards, Fischer ve ark. 1992). Karma Hücreli tip HL ise Türkiye ve gelişmekte olan ülkelerde en sık görülen tiptir. Ünal ve arkadaşlarının çalışmasına göre Karma Hücreli %47.8, Nodüler Sklerozan %23, Lenfositten Zengin (LZ) %19.9 ve lenfositten fakir (LF) %9.3 sıklığında görülmüştür (tablo-3) (Altuntas, Eser ve ark. 2003).
Tablo 3 HL’da histopatolojik sınıflama ve görülme sıklığı
Histopatoloji A.B.D TÜRKİYE
Nodüler Sklerozan %40-70 %25-30
Mikst Selüler %25-35 %35-50
Lenfositten Fakir %5-10 %5-10
Lenfositten Zengin %5-10 %5-10
Nodüler Lenfosit Baskın %4-5 %5
Nodüler Lenfosit Baskın Hodgkin Lenfoma (NLPHL): Bu hastalık klinik ve patoloji karakteristik özellikleriyle klasik HL’dan ayrılır. Yeni tanı HL’ın yaklaşık %5’ini oluşturur (Swerdllow, Campo ve ark. 2008). Hastaların yaklaşık %75’i erkektir (Morton, Wang ve ark. 2006). Çocuk ve genç erişkinde iki zirve yapar ve ortalama
görülme yaşı 30-40 yaşlarıdır (Diehl, Sextro ve ark. 1999; Saarinen, Pukkala ve ark. 2013). Etyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir ve genellikle patlamış mısır, Lenfohistiyositik olarak adlandırılan Reed-Sternberg hücresi varyantı bulunmaktadır (Braeuninger, Küppers ve ark. 1997; Marafioti, Hummel ve ark. 1997)ve CD-20 eksprese ettiği bilinmektedir. Genelde diafagmanın tek tarafında fizik muayene ile saptanabilen lenfadenpati ile kliniğe başvururlar (Regula Jr, Hoppe ve ark. 1988; Borg-Grech, Radford ve ark. 1989), B semptomu oldukça nadirdir (Diehl, Sextro ve ark. 1999). Kemik iliği tutulumu %1-2 olarak görülmektedir ve çoğu hasta evre I-II’de tanı almaktadır (Khoury, Jones ve ark. 2004; Shimabukuro-Vornhagen, Haverkamp ve ark. 2005). Klinik seyir ve yaşam süresi olarak Klasik HL türlerine göre daha iyidir (Mason, Banks ve ark. 1994; Diehl, Stein ve ark. 2003).
Nodüler Sklerozan Hodgkin Lenfoma (NSHL): NSHL, nodüler bir büyüme paterni, bu nodülleri ayıran fibröz bantlar ve laküner tip tümoral hücreler ile karakterizedir (Lukes, Gompel ve ark. 1966; Lukes and Butler 1966). İnflamatuar zemin genellikle eozinofil, nötrofil ve histiyositten oluşmaktadır.
Karma Hücreli Hodgkin Lenfoma (MSHL): Klasik HL’ın heterojen bir grubudur, fibröz bantlar içermeyen diffüz veya belli belirsiz nodüler büyüme paterni gösterir (Lukes, Gompel ve ark. 1966). İnce interstisyel fibrozis içerebilir tanısal klasik Reed-Sternberg hücresi gözlenir. İnflamatuar zemin değişken olmakla beraber eozinofil, nötrofil, histiyosit ve plazma hücresinden oluşmaktadır.
Lenfositten Zengin Hodgkin Lenfoma (LZHL): Klasik HL’ın en iyi prognozlu alt grubunu oluşturmaktdır. Morfolojik olarak en sık nodüler bir büyüme paterni göstermesine karşın diffüz de olabilir (Chang, Smedby ve ark. 2005). Nodüler yapılar sıklıkla küçük germinal merkezler içermektedir.
Lenfositten Fakir Hodgkin Lenfoma (LFHL): Klasik HL’nın en az görülen ve en kötü prognozlu alt tipidir. Genellikle ileri yaşta ileri evrede tanı konur ve tanı anında kemik iliği tutulumu ve B semptomu varlığı yaygındır (Kinney, Greer ve ark. 1986).
3.4 Klinik Özellikler
Hastaların %90’ında ilk başvuru nedeni yüzeyel, ağrısız, hassas olmayan, lastik kıvamında ve genellikle boyun ve supraklavikular alanda ortaya çıkan lenfadenopatilerdir (LAP). Ortalama %50 olguda servikal LAP mevcuttur (Hoffman 2000). Tipik olarak tek bir lenf nodundan köken aldığı ve komşu lenf nodlarına aşama aşama yayıldığı gösterilmiştir. Genellikle yayılma şekli boyundan mediastene, çölyak lenf nodlarına, buradan da dalak, karaciğer ve kemik iliğine doğru olduğu düşünülmektedir (Wintrobe and Lee 1998; Beutler and Williams 2001).
Hastalık çoğunlukla supradiafragmatik lenf nodlarından başlamaktadır. HL'da yaygın hematojen yayılımdan önceki son aşama dalak tutulumudur. Kemik iliği tutulumu, yaygın hastalığı olan ve B semptomları bulunan kötü prognozlu histolojik alt gruplarda saptanır.
Akciğer grafilerinde saptanan mediastinal kitle ikinci sıklıkta başvuru nedenidir. Kitle bası semptomlarına yol açmadan oldukça büyüyebilir. Daha az sıklıkta kitle retrosternal göğüs ağrısı, öksürük veya nefes darlığı gibi spesifik olmayan belirtilere neden olabilir. Transtorasik en geniş çapın 1/3’ünü veya 10cm’yi aşan kitle “bulky” olarak tanımlanır ve prognozu kötü yönde etkiler (Gobbi, Cavalli ve ark. 1985).
Ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, halsizlik, yorgunluk, kaşıntı gibi sistemik semptomlar görülebilir. Ateş (38 °C ve üzeri), gece terlemesi ve son 6 ayda %10’dan fazla kilo kaybı, B semptomları olarak tanımlanmaktadır. Hastaların %25-40’ında B semptomları vardır ve bu evreleme, prognoz ve tedavi planlamasında önem taşımaktadır (Bernhards, Fischer ve ark. 1992; Hoffman 2000). B semptomları ileri evre hastalığı olanlarda ve yaşlılarda daha sık görülür (Crnkovich, Leopold ve ark. 1987). Nadiren 1-2 haftalık ateşli ve ateşsiz dönemleri izleyen döngüsel, yüksek derecede “Pel Ebstein” tipi ateş görülebilir ve tanısaldır (Good and DiNubile 1995).
Kaşıntı HL tanısından aylar yıllar önce ortaya çıkan erken bir semptom olabilir (Gobbi, Cavalli ve ark. 1985). Kaşıntı erken dönemde hastaların %10-15’inde görülür, ancak hastalığın seyri sırasında zaman zaman karşılaşılabilir. Nadiren HL hastalarda alkol alımı sonrasında tutulum olan lenf nodlarında ağrı olabilir (Atkinson, Austin ve
ark. 1976). İktiyozis, akrokeratozis (bazeks sendromu), ürtiker, eritema multiforme, eritema nodozum, nekrotizan lezyonlar, hierpigmentasyon ve deri tutulumu HL hastalarında görülebilir (Lucker and Steijlen 1995; Llamas-Velasco, Fraga ve ark. 2015).
Hastaların % 20’sinde ise lenfadenopati diyafragma altındadır. Abdominal lenf nodu tutulumu yaşlı hastalarda, ateş veya gece terlemesi varlığında daha sık görülmektedir. Sırt ağrısı, kemik ağrıları ve omurilik basısı semptom ve bulguları gözlenebilir. Merkezi sinir sisteminde (SSS) parankimal veya meningeal tutulum nadir olarak görülür (Beutler and Williams 2001). Progressif multifokal lökoensefalopati, nekrotizan miyelopati, subakut duyusal ve motor nöropati, subakut serebellar dejenerasyon, Guillain Barre sendromu ve granülomatöz anjiitis gibi paraneoplastk sendromlar gözlenebilir (Graus, Gultekin ve ark. 1998; Hoffman 2000).
3.5 Tanı ve Evreleme
HL hastalığının tanısı uygun dokudan yapılacak histopatolojik inceleme ile konulur. Doğru tanı ve histolojik alt grubun tayininin yapılabilmesi için immünohistokimyasal çalışma yapılmalıdır ve bunun için eksizyonel biyopsi gereklidir (Zukerberg, Collins ve ark. 1991; von Wasielewski, Mengel ve ark. 1997). Tanı konulan hastalarda öncelikle hikaye, tam bir sistemik fizik muayene, tam kan sayımı, elektrolit düzeyleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, sedimentasyon, LDH düzeyi, hepatit markerları, HIV antijeni, postero-anterior ve lateral akciğer grafisi ile başlanmalıdır. Hastanın performans durumu Karnofsky veya ECOG skalasına göre değerlendirilerek kayıt altına alınmalıdır (Tablo-4 ve Tablo-5)
Tablo 4 Karnofsky Performans Skalası (Karnofsky 1949) %100 Normal, yakınması yok, semptom yok
%90 Normal aktivitesini sürdürebilir, hastalığın birkaç semptomu veya bulgusu olabilir
%80 Bazı zorluklarla beraber normal aktivitesini sürdürür, hastalığın minör bulgu ve belirtisi var %70 Kendine bakabilir, normal aktivite ve işini yapamaz
%60 Gereksinimlerini karşılayabilir, nadir yardım gerekir biraz yardıma ihtiyaç duyar %50 Sıkça yardım ve tıbbi bakım gerekir
%40 Özel bakım ve yardım gerekir
%30 Hastane bakımı gerektirecek derecede sakat fakat ölüm riski yoktur %20 Çok hasta, hastanede aktif destek tedavisi gereksinimi vardır
%10 Ölmek üzere %0 Ölüm
Tablo 5 ECOG(Zubrod/WHO) Performans Skalası (Oken, Creech ve ark. 1982) 0 Asemptomatik (Tam aktif, tüm hastalık öncesi aktivitelerini kısıtlama olmaksızın
yapabilir)
1 Semptomatik fakat tamamen ayakta (Zorlu fizik aktivitede kısıtlama var, ancak ayakta ve hafif işleri yapabilir. Örneğin hafif ev ve ofis işleri)
2 Semptomatik, %50'den daha az yatakta (Ayakta ve kendi bakımını yapabilir, ancak herhangi bir işte çalışamaz ve gündüz saatlerinin %50'sinden fazlasını ayakta geçirebilir)
3 Semptomatik, %50'den daha fazla yatakta (Kendi bakımını yapmakta zorlanıyor, gündüz saatlerinin %50'sinden fazlasında yatakta)
4 Yatalak (Kendi bakımını yapamıyor, tam olarak sandalye veya yatağa bağımlı) 5 Ölüm
HL hastalara Cotswolds tarafından modifiye edilmiş Ann-Arbor evreleme sistemine göre evrelenmektedir (Carbone, Kaplan ve ark. 1971; Lister, Crowther ve ark. 1989). Orijinal Ann-Arbor sınıflaması laparatomi ve lenfanjiograma dayanmaktaydı. 1988 yılında Cotswolds modifikasyonu ile görüntüleme yöntemleri etkinliği kabul edildi (Lister, Crowther ve ark. 1989). 2014 yılında Lugano ekstranodal tutulumların gösterilmesinde Pozitron Emisyon Tomografisinin etkinliğini ve klasifikasyonda revizyon önerdi (Barrington, Mikhaeel ve ark. 2014; Cheson, Fisher ve ark. 2014) (Tablo-6). Bu nedenle evrelemede PET/BT ile görüntüleme tercih edilmektedir. HL Fluorodeoksiglukoz tutulumu yüksek Lenfoma olması ve PET eklenmesiyle yaklaşık %20 civarında hastada evresinin değişmesine ve bu hastaların yaklaşık yarısının daha agresif izlenmesine sebep olmaktadır (Hutchings, Loft ve ark. 2006; Barrington, Mikhaeel ve ark. 2014; Barrington, Kirkwood ve ark. 2016). PET/BT kullanılamadığı durumlarda kontrastlı BT kullanılabilir. Ancak radyoterapi planlanan hastalarda PET/BT yeterli ayrıntı verememesi nedeniyle BT ile görüntüleme tercih edilmelidir. Kemik iliği tutulumu HL’da odaksal ve genellikle fibrozis ile birlikte olduğu için biyopsi yapmak
gerekir, sadece aspirasyon yetersizdir (Bernhards, Fischer ve ark. 1992; Wintrobe and Lee 1998; Beutler and Williams 2001).
Tablo 6 Ann-Arbor Sınıflaması Cotswolds Modifikasyonu (Lister, Crowther ve ark. 1989) Evre Açıklama
I Bir tek lenf düğümü bölgesi veya lenfoid yapı ( örn: dalak, timus, Waldayer halkası) (I) veya tek bir ekstralenfatik organ veya bölge tutulumu (IE)
II Diyaframın aynı tarafında iki ve daha fazla lenf düğümü bölgesinin tutulması(II) veya sınırlı ekstralenfatik organ veya bölge tutulumu ve diyaframın aynı tarafında bir veya birden fazla lenf düğümü bölgesi tutulumu (IIE)
III
III-1 III-2
Diyaframın her iki tarafında da lenf düğümü bölgelerinin tutulumu (III) ve buna dalak tutulumunun eşlik etmesi (IIIS) veya sınırlı ekstralenfatik organ veya bölge tutulumu (IIIE) veya her ikisi de (IIISE)
Splenik hiler, çölyak veya portal düğümleri içeren veya içermeyen tutulum Paraaortik, iliak veya mezenterik düğümlerin tutulumu
IV Ekstralenfatik organlardan veya dokulardan birinin lenf düğümü tutulumlu ya da tutulumsuz yaygın veya ilerlemiş hastalığı
A Semptom yok
B Altı ayda açıklanamayan %10’dan fazla kilo kaybı Açıklanamayan 38°C üzerinde ateş Gece terlemesi
X Kütlesel hastalık Nodal kitlenin ≥10cm olması, Mediastinal kütlenin en geniş transvers çapının toraksın T5 –T6 daki transvers çapına oranının 0.33 den büyük olması
E Sınırlı ekstralenfatik organ tutlumu
MSS tutulumu beynin fizyolojik yüksek FDG tutulumu nedeniyle PET/BT ile atlanabilmektedir (Barrington, Mikhaeel ve ark. 2014; Cheson, Fisher ve ark. 2014). Bu nedenle son derece nadir ve klinik olarak şüphe varlığında Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ile değerlendirilmelidir.
3.6. Prognoz
Hodgkin hastalığında özellikle erken evre hastalarda tedaviye yaklaşımda prognostik faktörler önemli rol oynamaktadır ve kriterler bölgeye göre değişmektedir (Tablo-7) (Klimm, Goergen ve ark. 2013). Hastalarda yaş, cins, evre, tutulan alan sayısı, sedimetasyon hızı, hemoglobin düzeyi, B semptomlarının varlığı, bulky hastalık düzeyine göre prognostik faktörler geliştirilmiştir. Buna göre erken evre HL hastaları iyi pronozlu ve kötü prognozlu olmak üzere 2’ye ayrılmaktadır.
Tablo 7 Erken Evre HL’da Prognostik Faktörler
Çalışma-Ülke Risk Faktörleri Açıklama
GHSG Almanya
≥3 nodal alan tutulumu, mediastinal bulky kitle, sedimentasyon>50 veya B semptomları var ise >30, ekstranodal hastalık
İyi prognoz=evre I-II, risk faktörleri yok; kötü (orta)=evre I-II ve ≥1 risk faktör varlığı veya mediastinal kitle veya ekstranodal hastalık olmadan B semptom varlığı EORTC
Avrupa
Yaş≥50, mediastinal kitle, sedimentasyon>50 veya B semptomları var ise >30, ≥4 nodal alan tutulumu
İyi prognoz= olumsuz prognostik faktörler olmadan evre I-II supradiafragmatik hastalık; kötü = ≥1 risk faktör varlığında evre I-II supradiafragmatik hastalık GELA
Fransa ≥45 yaşta sedimentasyon yüksekliği, hb≤10.5 gr/dL, lenfosit sayısı≤600/mm3, erkek cinsiyet
İyi prognoz= risk faktörü olmadan evre I-II, kötü = ≥1 risk faktörü varlığında evre I-II
ECOG/NCI
Amerika Bulky hastalık, B semptomları Erken evre=risk faktörü yok, ileri evre=≥1 risk faktörü NCRI
İngiltere
Bulky hastalık, B semptomları Bulky hastalık, B semptomları NTI
İtalya
Bulky hastalık, pulmoner hiler lenf bezi, bitişik organ tutulumu, sistemik semptom
İyi prognoz: risk faktörü yok Kötü prognoz:risk
faktörlerinin varlığı DFCI
Amerika
Bulky hastalık İyi prognoz: herhangi bir kitle>10 cm,
Kötü prognoz: medastinal kitle>1/3 toraks çapı
GHSG: Alman Hodgkin çalışma gurubu, EORTC: Kanser tedavi ve araştırma organizasyonu, GELA: Fransa lenfoma çalışma gurubu, ECOG: Doğu birleşik onkoloji gurubu, NCRI: Ulusal kanser araştırma enstitüsü, NTI: Ulusal tümör enstitüsü, DFCI: Dana Faber kanser enstitüsü
İleri evre HL hastaları içinde Uluslarası Prognostik Skorlama Sistemi kullanılmaktadır (Tablo-8) (Hasenclever, Diehl ve ark. 1998). Her bir faktöre 1 puan verilerek yapılan değerlendirme sağ kalımla yakından ilişkilidir.1980-2010 yılları arasında doksorubisin, bleomisin, vinblastin ve dakarbazin tedavisi almış 740 hastanın progresyonsuz sağ kalım ve toplam sağ kalımının IPS’ye göre dağılımı Tablo-9’da gösterilmiştir (Moccia, Donaldson ve ark. 2012).
Tablo 8 Uluslarası Prognostik Skor (IPS) 1.Yaş(≥45) 2.Erkek Cinsiyet 3.Hemoglobin <10,5g/dl 4.Evre IV Hastalık 5.Lökosit sayısı ≥ 15,000/mm³ 6.Lenfosit Sayısı <800/mm³ veya Lökosit Sayısının %6’dan az olması 7.Albumin < 4g/dl
Tablo 9 IPS’ye göre sağ kalım
Faktör Sayısı Sıklık 5 yıllık PFS OS
0 1 2 3 4 5 ve Fazla %8 %26 %26 %21 %12 %7 %88 %84 %80 %74 %67 %62 %98 %97 %91 %88 %85 %67 3.6. Tedavi
Evreleme ve prognostik faktörlerin belirlenmesinden sonra uygun tedavi ile yüksek sağ kalım sağlanabilen bir hastalıktır. Kemoterapi (KT) ve radyoterapi (RT) etkin tedavi yöntemleridir tek başlarına veya kombine olarak kullanılabilmektedirler (Nissen and Nordentoft 1982; Ekstrand, Lucas ve ark. 2003). Tercih edilen KT rejimleri tablo-10’da verilmiştir.
Tablo 10 HL’da Tercih Edilen Kemoterapi Rejimleri
Rejim Adı İlaç Doz(mg/m²) Gün Uygulama Sıklık
ABVD (Canellos, Anderson ve ark. 1992) Doksorubisin Bleomisin Vinblastin Dakarbazin 25 10 6 375 1,15 1,15 1,15 1,15 İV İV İV İV 28gün MOPP (DEVITA, SIMON ve ark. 1980) Mekloretamin Vinkristin) Prokarbazin Prednizon 6 1,4 100 40 1,8 1,8 1‐14 1‐14 İV İV PO PO 28 gün COPP Siklofosfamid Vinkristin Prokarbazin Prednizon 650 1,4 100 40 1,8 1,8 1‐14 1‐14 İV İV PO PO 28 gün BEACOPP (BAZAL) (Dann, Bar‐ Shalom ve ark. 2007) Bleomisin Etoposit Doksorubisin Siklofosfamid Vinkristin Prokarbazin Prednizon 10 100 25 650 1.4 100 40 8 1‐3 1 1 8 1‐7 1‐14 İV İV İV İV İV Oral Oral 21 gün BEACOPP (YOĞUN) (Dann, Bar‐ Shalom ve ark. 2007) Bleomisin Etoposit Doksorubisin Siklofosfamid Vinkristin Prokarbazin Prednizon 10 200 35 1250 1.4 100 40 8 1‐3 1 1 8 1‐7 1‐14 İV İV İV İV İV Oral Oral 21 gün BEACOPP 14 Bleomisin Etopozid Doksorubisin Siklofosfamid Vinkristin Prokarbazin Prednizon 10 100 25 650 1.4 100 80 8 1‐3 1 1 8 1‐7 1‐14 İV İV İV İV İV Oral Oral 14 gün CSF ile beraber STANFORD (Bartlett, Rosenberg ve ark. 1995) Doksorubisin Vinblastin Mekloretamin Vinkristin Bleomisin Etopozid Prednizon 25 6 6 1.4 5 60 40 1, 15, 29, 43, 57, 71 1,29,57 8, 22, 36, 50, 64, 78 8, 22, 36, 50, 64, 78 15, 43, 71 İlk 10 hafta gün aşırı 40 mg 10‐12 hafta azaltarak kes İV İV İV İV İV İV Oral 12 hafta
Nodüler Lenfosit Predominant HL: NLPHL klinik, patolojik özellikleri ile klasik HL'dan ayrılmaktdır, prognozu da daha iyi olan bu grupta evre I/II hastalarda çeşitli grupların yapmış olduğu çalışmalar tek başına 30-36Gy RT'nin etkin bir tedavi olduğunu göstermiştir (Diehl, Sextro ve ark. 1999; Wilder, Schlembach ve ark. 2002; Nogova, Reineke ve ark. 2005). Evre III/IV klasik HL gibi alkilleyici temelli KT kombinasyonlarıyla ve seçilmiş vakalarda konsolidasyon amaçlı RT ile tedavi edilmektedir (Diehl, Sextro ve ark. 1999; Xing, Connors ve ark. 2014). NLPHL'da tümöral hücrelerin CD-20 üretimi sebebiyle Anti CD-20 Monoklonal antikoru olan Ritüximabın etkili ve konvansiyonel tedavilere göre daha az yan etkiye sebep olacağı düşünülmektedir (Rehwald, Schulz ve ark. 2003). Yapılan faz I ve II çalışmlarında olumlu sonuçlar alınmıştır (Ekstrand, Lucas ve ark. 2003; Schulz, Rehwald ve ark. 2008; Eichenauer, Fuchs ve ark. 2011; Eichenauer, Plütschow ve ark. 2015). Erken Evre İyi Prognostik Özellikli HL: Erken evre iyi prognostik grup HL hastalarda kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonu ile tek başına KT alan hastalara göre hastalıksız sağ kalım yüksek olmasına karşın toplam sağ kalım arasında fark olmamıştır (Shore, Weinerman ve ark. 1990; Specht, Gray ve ark. 1998). ABVD tercih edilen kemoterapi kombinasyon rejimidir (Network ; Noordijk, Carde ve ark. 2006; Fermé, Eghbali ve ark. 2007). Yapılan çalışmalar göstermiştir ki bu grup hastalarda ABVD KT kombinasyonun 2-4 kür uygulanması ve sonrasında tutulmuş alana 30-35Gy RT uygulanması en iyi tedavi seçeneğidir (Perry, Oncology ve ark. 1999).
Erken Evre Kötü Prognostik Özellikli HL: Erken evre kötü prognostik özellikli hastalarda KT ve RT kombinasyonu tedavinin esasıdır (Fermé, Eghbali ve ark. 2007). KT kombinasyonu olarak ABVD tercih edilmektedir alternatif olarak da STANFORD kullanılabilmektedir (Gordon, Hong ve ark. 2013; Advani, Hong ve ark. 2015). GHSG ve EORTC çalışmalarında ABVD’ye alternatif olarak BEACOPP bazal kombinasyonu denenmiş olsa da toksisitesi daha yüksek bulunmuştur (Carde, Hagenbeek ve ark. 1993; Brusamolino, Anselmo ve ark. 1998). Bu grup hastalarda 4-6 kür ABVD tedavisi ve 30-35Gy RT kombinasyonu tercih edilmektedir (Gobbi, Ferreri ve ark. 2013)
İleri Evre HL: Evre III-IV hastalığı olan hastalarda tedavide kombinasyon KT’i kullanılmaktadır. RT seçilmiş hastalarda konsolidasyon amacıyla kullanılmaktadır. Yaygın olarak 3 KT rejimi kullanılmaktadır
• ABVD: genellikle 14 günde bir uygulaması olan 28günde tekrar edilen toplam 6-8 kür uygulanan standart KT rejimidir (Duggan, Petroni ve ark. 2003; Carde 2005; Johnson, Radford ve ark. 2005). En sık akut toksisitesi %34 oranında grade 3/4 nötropeni, %13 bulantı-kusma, %31 alopesidir (Federico, Luminari ve ark. 2009). Tek başına KT kullanımı durumunda miyelosüpresyon nadirdir (Santoro, Bonadonna ve ark. 1987). Uzun dönem komplikasyonu bleomisin ilişkili pulmoner toksisite ve doksorubisin ilişkili kardiyotoksisitedir (Martin, Ristow ve ark. 2005; Swerdlow, Higgins ve ark. 2007).
• BEACOPP (yoğunlaştırılmış): Çoğu hastada RT ile beraber uygulanmakta. Çoğu hastada progresyonsuz sağ kalım avantajı sağlasa da randomize çalışmalarda ABVD’ye göre toplam sağ kalım avantajı sağlamamıştır (Skoetz, Trelle ve ark. 2013). BEACOPP kombinasyonunun kemik iliği baskılanması, sekonder maligniteler ve nadir ölümcül sepsis gibi dezavantajı vardır (Federico, Luminari ve ark. 2009; Viviani, Zinzani ve ark. 2011).
• STANFORD V: Tüm hastalarda RT ile beraber uygulanır. Kısa uygulama ve takvimi ve düşük pulmoner toksisitesi nedeniyle tercih edilebilir (Bartlett, Rosenberg ve ark. 1995; Horning, Williams ve ark. 2000). Randomiize çalışmalar ABVD’ye göre üstünlüğü gösterilememiştir (Johnson, Hoskin ve ark. 2004; Hoskin, Lowry ve ark. 2009).
Anti CD-20 monoklonal antikoru olan Rituksimab B hücreli HDL tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Klasik HL’da tümoral hücreler germinal merkez B hücreleridir ve CD-20 ekspresyonları değişkendir (Gordon and Longnecker 2012). Reed sternberg hücrelerinde genele olarak CD-20 ifadesi eksiktir, %20-30 civarında sınırlı vakada CD-20 eksprese edilir. Buna ek olarak tümör mikroçevresi CD-20 eksprese edebilmektedir. Randomize olmayan faz II çalışmalarında Rituksimab ABVD’ye eklenerek etkinliği araştırılmaktadır (Kasamon, Jacene ve ark. 2012; Younes, Oki ve
ark. 2012). Şu an için sağ kalımı iyileştirdiğini göstermek için kanıtlar oldukça azdır, çalışmalar devam etmektedir.
Yanıt Değerlendirme; HL'da 3-4. kür ve son kür tedavi sonrası fizik muayene, laboratuar testleri ve görüntüleme testleri ile yanıt değerlendirmesi yapılır.. Tablo 11’da tedaviye yanıt kriterleri özetlenmiştir.
Tablo 11 Tedaviye Yanıt Kriterleri (Juweid, Stroobants ve ark. 2007) Tam yanıt (TY) Hastalığa ait belirti olmaması. Başlangıçta PET pozitif veya
herhangi bir reziduel kitlesi olanlarda PET’in negatifleşmesi.
Başlangıçta kemik iliği tutulumu var ise daha sonraki biyopsilerde tutulum olmaması.
Kısmi yanıt (KY) En büyük çapa sahip 6 lenfadenopatinin büyüklüğünde>%50
küçülme. Diğer lenf bezleri, karaciğer ve dalakta büyüme olmaması. Tedavi sonra tutulan alanlardan en az birinde FDG
pozitifliği. KY’da kemik iliği değerlendirmeye alınmaz.
Stabil hastalık (SH) TY, KY veya progressif hastalık gurubuna girmeyenler. En az bir alanda FDG pozitiftir, yeni bir alanda FDG pozitifliği gelişmemiştir.
İlerleyici hastalık Aşağıdakilerden birinin varlığı. A) 1.5 cm çapında yeni bir lezyonun gelişmesi (burada sadece FDG pozitifliği değerlendirmeye alınmaz. B) bir lenf bezinden daha fazla olmak üzere toplam %50 den fazla büyüme, c) Daha evvel kısa aksı>1cm olan lenf bezinde uzun çapın %50’den fazla büyümesi. Lezyonlar FDG-PET pozitif olmalıdır.
PET/BT değerlendirmesinde Deauville skoru (5 puanlı bir ölçek olarak da bilinir) farklı merkezde, farklı cihazlarla yapılan PET/BT yorumlarının standardiazsyonu için yapılan bir görsel yöntemdir (Barrington, Qian ve ark. 2010) (Tablo-12).
Tablo 12 Deauville Kriterleri Skor 1: Tutulum yok
Skor 2: Tutulum ≤ mediasten
Skor 3: Tutulum > mediasten ≤ karaciğer
Skor 4: Tutulum > karaciğer (orta derecede artmış)
Skor 5: Tutulum > karaciğer (belirgin artmış) ve/veya yeni hastalık alanları Skor X: Lenfoma ile ilişkili gibi durmayan yeni tutulum alanları
Dirençli ve Tekrarlayan Hastalık: HL’da standart KT tedavileri sonrasında prognostik faktörlere bağlı olarak; erken evrelerde %10-15, ileri evrelerde %20-40 oranında relaps görülür (Josting, Franklin ve ark. 2002). Bu relapsların %40-50’si indüksiyon tedavisinden sonraki ilk 12 ay’da gelişir (Bonfante, Santoro ve ark. 1997; Radman, Bašić ve ark. 2002). Ek olarak %10-15’i tedaviye dirençlidir (Santoro, Bonadonna ve ark. 1987; Canellos, Anderson ve ark. 1992). Kurtarma tedavisi ile bu hastaların yarısında kalıcı remisyon sağlanabilir.
Dirençli veya tekrarlayıcı hastalığı olanlarda kurtarma tedavilerinin birbiri ile karşılaştırmalı çalışması bulunmaması nedeniyle altın standart bilinmemektedir. Deksametazon, yüksek doz ARA-C, sisplatin (DHAP), ifosfamid, karboplatin, etoposid (ICE), gemsitabin, deksametazon, sisplatin (GDP) en sık kullanılan kurtarma rejimleridir (Moskowitz, Nimer ve ark. 2001; Josting, Rudolph ve ark. 2002; Baetz, Belch ve ark. 2003). Bu protokollerin kaç kür uygulanacağına dair bir kanıt bulunmamakla birlikte çoğunlukla 2 kür uygulama şekli kabul görmektedir. Yüksek riskli, 2. relapsı olan veya progresif olan hastalar yüksek doz KT ve Otolog Kök Hücre Nakli (OKHN) için adayıdırlar (Linch, Goldstone ve ark. 1993; Schmitz, Pfistner ve ark. 2002).
İzlem: Tedavi tamamlanması sonrasında hastalara ilk 2 yıl 3 ayda bir sonraki 3 yıl 6 ayda bir klinik fizik muayene ve laboratuar tetkikleri ile takip edilmelidir, sonrasında yıllık takiplerle nüks ve ikincil malignitler açısından izlenmelidir.
4. HODGKİN DIŞI LENFOMA
HDL klinik ve biyolojik özellikleri bakımından heterojen bir grup hastalığı kapsamaktadır (Armitage and Weisenburger 1998; Jaffe, Harris ve ark. 2001) 1832 yılında Thomas Hodgkin tarafından tanımlanan ve 1865 yılınd Samuel Wilks tarafından adı verilerek ölümsüzleştirilmesi (Wilks 1865) sonrasında lenf nodlarını büyüten bu daha heterojen hastalık grubu Hodgkin Dışı Lenfoma olarak adlandırılmıştır. B lenfosit, T lenfosit NK hücrelerinden kaynaklanmaktadır. Klinik seyir ve prognozdaki heterojenite nedeni ile Hodgkin dışı lenfomalar indolen (yavaş seyirli), agresif ya da çok agresif olarak 3 gruba ayrılırlar (Hiddemann, Longo ve ark. 1996). (Tablo-13)
Tablo 13 HDL Klinik sınflaması
B Hücreli T Hücreli
Yavaş Seyirli
B-KLL/küçük lenfositik lenfoma, Lenfoplasmasitik lenfoma,
immunositoma, Waldenström makroglobulinemisi, Tüylü
hücreli lösemi, Splenik marjinal zon B hücreli lenfoma,
MALT tipi ekstranodal marjinal zon lenfoma, Foliküler
lenfoma (grade I, II)
Yavaş Seyirli
Büyük granüler lenfositik lösemi,
Mycosis fungoides, Sezary sendromu, Primer kutanöz anaplastik büyük hücreli
Saldırgan
Plazma hücreli myelom Mantle hücreli lenfoma Foliküler lenfoma (grade III) Diffuz büyük hücreli lenfoma Primer Mediastinal büyük B hücreli
Saldırgan
T prolenfositik lösemi, Periferik T hücreli lenfoma, Angioimmunoblastik lenfoma,
angiosentrik lenfoma (nazal tip NK hücreli veya T hücreli lenfoma),
İntestinal T cell lenfoma,
Anaplastik büyük hücreli lenfoma, Hepatosplenik gamma/delta lenfoma, subkutan pannikulit benzeri T hücreli lenfoma Çok Saldırgan
Burkitt Lenfoma Lenfoblastik Lenfoma
Çok Saldırgan
Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma
4.1 Epidemiyoloji
Dünyada önemli bir morbidite ve mortalite sorunu olan HDL tüm kansere bağlı ölüm nedenleri arasında erkeklerde 9. kadınlarda 6. sırada yer almaktadır (Parkin, Bray ve ark. 2001). Ülkemizde 2008 verilerine göre HDL erkeklerde 7. kadınlarda ise 8. en sık görülen kanserdir (Bakanlığı 2010). Yaş ile beraber görülme sıklığı HDL’da
artmıştır (Roman and Smith 2011). 65 yaş üzerinde görülme sıklığı 100.000’ de 87,2 iken 60 yaş altında 100.000’de 9,6 civarında olmuştur. Sosyoekonomik düzey ve coğrafi özelliklere göre de görülme yaşı farklılık göstermektedir. Avrupa ve ABD’de 60-70.li yaşlarda daha sık gözlenirken, Ortadoğu ve Asya’da 40-50 yaş civarında daha sık gözlenmektedir (Newton, Ferlay ve ark. 1997).
HDL’da coğrafi olarak histolojik alt tip dağılımları da farklılık göstermektedir (Newton, Ferlay ve ark. 1997). Tüm dünyada Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma(DBBHL) görülmekedir gelişmiş ülkelerde yaklaşık %35 civarında görülürken Asya ve Ortadoğu’da sıklığı artmaktadır (Morton, Wang ve ark. 2006; Swerdllow, Campo ve ark. 2008; Smith, Howell ve ark. 2011). Folliküler Lenfomlar 2. ensık HDL alt tipi olup batıda daha sık görülür. T Hücreli Lenfomalar Asya’da daha sık görülmektedir (Roman and Smith 2011).
HDL büyük çoğunlukla lenf nodundan kaynaklanmaktadır, primer ekstranodal tutulum ABD’de %22-25, ABD’de %30 civarındayken Asya ve Ortadoğu’da ise %50’lere ulaşmaktadır (Newton, Ferlay ve ark. 1997; Cartwright, Brincker ve ark. 1999). Bu ekstranodal bölgeler sıklıkla cilt, tonsiller, mide ve ince barsaklardır. Batı toplumlarında mide en sık tutulurken Ortadoğuda ince barsak tutulumu ön plandadır.
Ülkemizdeki durum değerlendirildiğinde HDL ile daha erken yaşta karşılaşılmakta, %40 varan oranlarda ekstranodal tutulum görülmekte batı bölgelerde mide ön plandayken doğu bölgelerinde ince barsak tutulumu dikkat çekicidir. Diğer alt tiplerin dağılımı tablo-14 de belirtilmiştir (SINIFLAMASINA and BAKIŞ)
Tablo 14 HDL alt tipleri ve sıklıkları
Lenfoma Alt tipi %
DBBHL 30,1
KLL/SLL 10,4
Folliküler 5,6
Mantle Hücreli 3,2
Burkitt 3,1
Plazma Hücreli Neoplaziler 3,0
Malt lefoma 2,9
Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma 2,9
T Lenfoblastik Lenfoma 2,3
4.2 Etyoloji;
HDL gelişiminde diğer malignitelerde olduğu gibi onkogenleri ve tümör süpresör genleri etkileyen çok sayıda genetik lezyonun karıştığı bir süreç vardır ve translokayonar %90 gibi yüksek oranda gözlenmektedir (Offit, Wong ve ark. 1991; Ye 2000). Bunlarda tümör süpresör gen baskılanması ve onkogen aktivasyonu etkisiyle HDL gelişmine yol alçmaktadır (Fisher and Fisher 2004). (Tablo-15)
Tablo 15 Kromozomal Anomaliler ve Neden oldukları Lenfoma tipleri
t(11;14) Mantle hücreli lenfoma t(11;14) Plazma hücreli myelom t(14;18) Follikler lenfoma t(8;14) Burkitt lenfoma t(9;14) Lenfoplazmositik lenfoma t(11;18), t(1;14), t(14;18), MALT lenfoma t(2;5) ALK(+) anaplastik büyük hücreli lenfoma t(11;18) Ekstranodal düşük dereceli MALT lenfoma t(1;14) Ekstranodal MALT lenfoma del(7) Splenik marjinal zon lenfoma İzokromozom 7q Hepatosplenik T hücreli lenfoma
Enfeksiyöz ajanlar HDL etyolojisinde önemli bir yer tutmaktadır (Tablo-16). Onojenik virüsler hedef hücre genomuna katılmasıyla etkili olurlar. HDL alt tipleri ile ilişkilendirilmiş 3 virüs tanımlanmıştır (Lyons and Liebowitz 1998)
• EBV: Endemik, sporadik ve AIDS ilişkili Burkitt Lenfoma ve immün süpresif tedavi alan hastalarda lenfoma gelişimiyle ilişkilidir (Epstein, Achong ve ark. 1964; Küppers 2005). EBV’nin rolünü gösteren kanıtlar; B hücrelerinin gelişim şeklini değiştirebilmekteler, EBV infeksiyonu sonrası gelişen lenfomalarda entegre EBV terminalleri tüm hücrelerde tek tip olarak gözlenmekte (Neri, Barriga ve ark. 1991; Thorley-Lawson and Gross 2004). Organ nakli veya uzun süreli düşük doz metotreksat tedavisi sonrasında gelişen lenfomalarda EBV reaktivasyonu gözlenebilmektedir (Mariette, Cazals-Hatem ve ark. 2002).
• HTLV-1: Japonya ve Karayiplerde görülen Erişkin T Hücreli Lösemi/Lenfoma’da İnsan T Lenfotropik Virüs (HTLV)Tip-1 ilişkili bulunmuştur. Vakalarda tümöral hücrelerin tümünde HTLV-1 saptanmıştır (Smith and Greene 1991).
HTLV-1 etkisini onkogen ve proto-onkogen etkisinden çok hücre genomuna integrasyonu sonrasında viral genom üretimini sağlayan transregülatuar protein (HRLV-1 tax) üretimi nedeniyle olmaktadır.
• HHV-8: İnsan Herpes Virüs 8 (HHV-8) herpes virüs alilesinin üyesidir ve AİDS ilişkili Kaposi sarkom’un nedenidir (Chang, Cesarman ve ark. 1994). Lenfomlar içerisinde primer effüzyon lenfoması gibi vücut boluğu kökenli lenfomalarla ilişkilidir (Cesarman, Chang ve ark. 1995; Gaidano, Capello ve ark. 2000). Etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsada viral proteinlerin siklin D ve/veya IL-6 ile olan homolojisi suçlanmaktadır (Järviluoma, Koopal ve ark. 2004).
HIV lenfomalar için bilinen bir risk fakörüdür ancak bunu neoplastik hücreleri enfekte ederek gerçekleştirmez (Ballerini, Gaidano ve ark. 1993). Etki mekanizması tam anlaşılamamış olsa da immün sistem regülasyonunu bozarak etki etmektedir. Hepatit C Virüsü (HCV) lenfomalarda %13 oranında saptanabilmektedir ve viral E2 proteinin etkili olduğu düşünülmektedir (Gisbert, Garcı́a-Buey ve ark. 2003).
Helikobakter pylori ilişkili gastrit mide lamina propriasında CD4+ lenfosit ve olgun B Lenfosit birikimine yol açar. H. Pylori antijenleri B Lenfosit ve T Lenfositleri aktive olmasına lenfoid follikül oluşuma neden olurlar. Bu tablonun süregelen bir halde olması MALT lenfoma ouşumuna neden omaktadır (Hussell, Isaacson ve ark. 1993). Erken dönmedeki hastalığın H. Pylori tedavisi ile gerilediği bir çok hastada gösterilmiştir (Wotherspoon, Diss ve ark. 1993).
Tablo 16 Enfeksiyöz Ajanlar ve Etkili Oldukları Lenfomalar
EBV Burkitt Lenfoma, Posttransplant Lenfoma, Primer Beyin Lenfoması, Ekstranodal NK/T Hücreli Lösemi/Lenfoma
HTLV-1 Erişkin T hücreli Lösemi/Lenfoma
HHV-8 Primer Efüzyon Lenfoması, Multisentrik Castleman Hastalığı HIV DBBHL, Burkitt Lenfoma, Plazmoblastik Lenfoma
HCV Lenfoplazmositik Lenfoma
H. Pylori Gastrik MALT Lenfoma Chlamydia psittaci,
C.pneumoniae, C. trachomatis
Oküler adneksal MALT Lenfoma
4.3 Histopatolojik Sınıflama
HDL B hücrelerin, T hücrelerin ve NK hücrelerin klonal artışından kaynaklanır. Sık karşılaşılan tipleri özetlenmiştir;
4.3.1 Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBBH)
HDL’nın en sık karşılaşılan alt tipidir. Görülme sıklığı yaklaşık %30’dur (Swerdllow, Campo ve ark. 2008). DBBHL’nın giderek morfolojik, genetik ve biyolojik açıdan heterojen bir grup olduğu düşünülmektedir. ABD ve İngiltere de insidansı yılda 100.000’de 7’dir (Morton, Wang ve ark. 2006; Smith, Howell ve ark. 2011). Avrupa da insidansı yılda 100.000’de 4,92’dir (Sant, Allemani ve ark. 2010). İnsidansı etnik özelliklere farklılık göstermektedir (Shirley, Sayeed ve ark. 2013). HDL’ın diğer alt tiplerinde olduğu gibi %55 oranında erkek hakimiyeti vardır (Morton, Wang ve ark. 2006). Görülme sıklığı yaşla beraber artar ve ortanca görülme yaşı 64’dür (Shenoy, Malik ve ark. 2011). DBBHL’da diğer HDL alt tiplerinde olduğu gibi ailesel birliktelik mevcuttur (Goldin, Landgren ve ark. 2005; Goldin, Björkholm ve ark. 2009). DBBHL matür B hücreden ve genellikle sentroblast veya immünoblastlardan kaynaklanmaktadır. DBBHL’nın moleküler patogenezi karışıktır ve hastalığın diğer HDL alt tiplerinden ayrılmasını sağayan nispeten spesifik genetik lezyonlar mevcuttur.
4.3.2 Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)
Matür B hücreli HDL alt tipidir (Harris, Jaffe ve ark. 1999). Avrupa ve ABD’de yaklaşık %7 oranında görülür, insidansı yılda milyonda 4-8’dir (Harris, Jaffe ve ark. 1999; Smith, Howell ve ark. 2011). Görülme sıklığı yaşla beraber artar, ortalama görülme yaşı 68’dir ve hastaların dörtte üçü erkektir (Zhou, Wang ve ark. 2008). Klasik MCL SOX-11 ifade eden naif B Hücrelerde kaynaklanan ve gastrointestinal kanal gibi tipik ekstranodal bölge ve lenf nodu tutulumu yapar (Jares, Colomer ve ark. 2012). Diğer tip MCL ise SOX-11 eksprese etmeyen B Hücrelerinden kaynaklanır. Nedeni bilinmeyen bir şekilde lenf nodları korunur ve çoğunlukla periferik kan, kemik iliği ve sıklıkla dalak tutulur (Jares, Colomer ve ark. 2012). Her iki tip de t(11;14) ile ilişkilidir ve siklin D1 gen regülasyonu bozukluğuna yol açar. MCL hastalarının %70’i ileri evrede tanı alır. Hastaların yaklaşık %75’i lenfadenopati ile tanıı alır kalan %25’i ise primer tanı ekstrnodal tutulumdur (Argatoff, Connors ve ark. 1997). Sık tutulum alanları
lenf nodları, dalak (%45-60), waldeyer halkası, kemik iliği (%60’ın üzerinde), kan (%13-77), gastrointestinal kanal, göğüs, plevra, orbita gibi ekstranodal alanlardır (Argatoff, Connors ve ark. 1997; Romaguera, Medeiros ve ark. 2003; Ferrer, Salaverria ve ark. 2007). Hastaların üçte birinde B semptomları vardır. Bazı hastalarda kolonik polipozis ile başvurur (Isaacson, MacLennan ve ark. 1984; Chim, Hu ve ark. 2003)
4.3.3 Burkitt Lenfoma (BL)
8.kromozomdaki c-myc gen translokasyonu ve düzensizliği ile karakterize oldukça agresif B Hücreli HDL’dır. 3 temel formda gözlenmektedir. Endemik form ekvatoryal afrika ve yeni Gine’de görülür. İnsidansı Afrika’da Amerika’ya göre 50 kat fazladır (Ogwang, Bhatia ve ark. 2008). Afrika’da çocukluk çağı kanserlerinin yaklaşık %30-50’sini oluşturur ve insidansı 100.000’de 3-6’dır (Magrath 2012). Zirve görülme yaşı 7’dir ve kadın erkek oranı 1:2’dir. Sporadik form Avrupa ve ABD’de görülür, pediatrik lenfomaların %30’unu erişkin HDL’ın %1’inden daha azını oluşturur (Morton, Wang ve ark. 2006). Avrupa’da insidansı yaklaşık olarak milyonda 2,2’dir (Sant, Allemani ve ark. 2010). Zirve görülme yaşı 11’dir. Erişkinlerde görülme yaşı 35’in altındadır ve ortalama tanı yaşı 30’dur (Armitage and Weisenburger 1998; Swerdllow, Campo ve ark. 2008). Kadın erkek oranı1:3-4’dür (Boerma, van Imhoff ve ark. 2004; Smith, Howell ve ark. 2011). İmmün yetmezlik ilişkili form esas olarak HIV (+)’lerde daha az olarak da diğer immün yetmezliklerde görülür. HIV(+)’lerde Burkitt Lenfoma görece yüksek CD4+ Hücre sayılarında (>200/mm3) ve fırsatçı enfeksiyon yokken görülmektedir (Guech-Ongey, Simard ve ark. 2010).
4.3.4 Kronik Lenfositik Lenfoma/ Küçük Hücreli Lefoma (KLL/SLL)
B Hücreli KLL ile B Hücreli Küçük Hücreli Lenfositik Lenfoma aynı hastalığın farklı prezentasyonlarıdır (Swerdllow, Campo ve ark. 2008). KLL gelişimi öncesi pre-malign monoklonal B hücre lenfositozu olduğu bilinmektedir. KLL fenotipi ile birlikte monoklonal B hücre lenfositozu 60 yaş üzeri nüfusun %5-15’inde bulunur ve her yıl %1’i KLL/SLL’ye ilerler (Rossi, Sozzi ve ark. 2009; Shanafelt, Kay ve ark. 2009). Kronik lenfositer lösemi (KLL) 4,2/100,000/yıl sıklığı ile en sık görülen lösemi tipidir. Ortanca görülme yaşı 67-72 arasındadır. KLL hastalarının %10’u 55 yaşın altındadır. Erkeklerde kadınlara göre iki kat daha fazla görülür.
