G
Güünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii
B
Ba
arrrre
etttt Ö
Öz
zo
offa
ag
gu
us
s
Mehmet BEKTAfi, Yusuf ÜSTÜN, Ali ÖZDEN
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
B
arrett özofagusu (BÖ) ciddi özofagus hasar-lanmas›ndan kaynaklanan akkiz bir durum-dur. BÖ tan›s› skuamokolumnar bileflkenin (SKB) özefagogastrik bileflkeden daha proximale yerleflimi ve biyopside intestinal metaplazi saptan-mas› ile konur. Bununla birlikte tan›da tutars›zl›klar, özellikle de gastrik kardiyan›n intestinal metaplazisi ile k›sa segment BÖ’nün ay›rt edilmesindeki belir-sizlikler BÖ tan›s›nda sorun olmay› sürdürmektedir. BÖ, özofagus adenokarsinomuyla net olan iliflkisi nedeniyle önemlidir. Özofagus adenokarsinomu, ar-tan insidans›na karfl›l›k 5 y›ll›k sürvisi düflük seyret-meye devam etmektedir. Bununla birlikte BÖ gözle-nen hastalarda adenokarsinom geliflme riski ile ilgili bildirimler çeliflkilidir. Günümüzde, özofagus ade-nokarsinomlu hastalarda sürviyi uzatmaya yönelik yaklafl›mlar, erken ve tedavi edilebilir bir evrede ta-n› koymaya odaklanm›flt›r. Bu da BÖ yönünden da-ha fazla da-hastan›n taranmas› ve BÖ oldu¤u bilinen hastalar›n izlenmesi ile mümkün olabilir. Bununla birlikte güncel tarama ve izleme yaklafl›mlar› pahal› ve beklentiler ölçüsünde etkili olamamaktad›r. Teda-vide asit süpresyonu, antireflü cerrahi, kemoprevan-siyon ve ablasyon tedavisi uygulanmakla birlikte bu hastalarda uygulanacak optimal tedavi seçenekleri için bir fikir birli¤i bulunmamaktad›r (1-3).E
EP
P‹‹D
DE
EM
M‹‹Y
YO
OL
LO
OJJ‹‹
Gastroözofageal reflü (GÖR) semptomlar› nedeniyle endoskopi yap›lan hastalarda, yaklafl›k %6-12 ora-n›nda BÖ gözlenirken, endoskopi yap›lan seçilme-mifl hastalarda bu oran %1 veya daha azd›r. BÖ insi-dans› 1970’lerden beri artmaktad›r. Fakat bu art›fl di-agnostik üst endoskopi kullan›m›ndaki art›flla para-leldir. Baz›lar› bu durumun H. pylori enfeksiyonu-nun prevalans›ndaki azalmayla iliflkili olabilece¤ini ileri sürmektedir. Bir otopsi çal›flmas› bulgular›, top-lum genelinde BÖ olgular›n›n ço¤unun saptanamad›-¤›n› ve her tan› konan BÖ’lu hastaya karfl›l›k 20 ol-guda tan› konamad›¤›n› göstermektedir. Buna ek ola-rak opere edilen özofagus adenokarsinomlu hastala-r›n sadece %5’inde önceden BÖ tan›s› bulunmakta-d›r. BÖ, daha çok orta yafll›, beyaz erkeklerde görül-mekle birlikte olgular›n %25’i kad›nd›r (1, 4).
P
PA
AT
TO
OG
GE
EN
NE
EZ
Z
Hayvan çal›flmalar›, BÖ gelifliminde, özofagus mu-kozas›n›n hasarlanmas› ile birlikte epitel onar›m›nda anormal bir ortam›n olmas› gerekti¤ini düflündür-mektedir. Epidemiyolojik veriler, hasarlanma bir kez olufltu¤unda BÖ’nun oldukça h›zl› bir flekilde ve tam olarak geliflti¤ini göstermektedir. Metaplaziyi tetik-leyen mekanizman›n hasarlanman›n hangi
aflamas›n-da oldu¤u ve neden tüm insanlaraflamas›n-da olmad›¤› bilin-memektedir. As›l rolü oynayan hücre bilinmemekle birlikte adaylar; özofagus glandüler hücreleri, hete-rotopik gastrik mukoza veya anormal farkl›laflma gösteren özofagustaki premordiyal kök hücredir. Hem skuamöz hem de kolumnar epitelin histolojik ve sitolojik özelliklerini tafl›yan Barrett epitelindeki çok katl› tabakan›n varl›¤›, kökenin multipotansiyel kök hücre oldu¤unu desteklemektedir (5).
BÖ gözlenmeyen eroziv ve noneroziv GÖR’lü hasta-lar karfl›laflt›r›ld›¤›nda, 24 saatlik pH izlemede BÖ’lu hastalarda, tipik olarak, özofagus daha fazla asitle karfl›laflmaktad›r. Barret’li hastalarda kontroller ve sadece özofajit olanlardan farkl› olarak, asit maruzi-yetinin art›fl› hemen her olguda genifl hiatal herni ne-deniyle olabilir. Ek olarak BÖ gözlenmeyen GÖR’lü hastalara göre alt özofagus sfinkteri (LES) bazal ba-s›nc› Barrett’li hastalarda daha düflüktür. Duodenal içerik reflüsü BÖ’lu hastalarda BÖ’lu olmayan GÖR’lü hastalara göre artm›flt›r. K›sa segment BÖ’lu hastalardaki patofizyolojik de¤iflikliklerin de-recesi, kontrollerle uzun segment BÖ’lu hastalar›n-daki de¤ifliklikler aras›nda yer almaktad›r (6).
K
KL
L‹‹N
N‹‹K
K Ö
ÖZ
ZE
EL
LL
L‹‹K
KL
LE
ER
R
BÖ’lu hastalar›, kolumner epitel kapl› mukoza göz-lenmeyen GÖR’lü hastalardan klinik olarak ay›rmak zordur. Bununla birlikte baz› gözlemsel çal›flmalar, erken yaflta reflü semptomlar›n›n geliflmesi, reflü semptomlar›n›n süresi, nokturnal reflü semptomlar›-n›n fliddeti, özofajit, ülserasyon, striktür gibi GÖR komplikasyonlar›n›n varl›¤›n›n BÖ’lu hastalar› BÖ gözlenmeyen GÖR’lü hastalardan ay›rabilece¤ini düflündürmektedir. ‹lginç olarak benzer klinik risk faktörleri özofagus adenokarsinomu içinde tan›mlan-m›flt›r. BÖ’lu hastalar›n ay›rt edilmesinde bir sorun da komplike olmayan GÖR’lü hastalara göre BÖ’lu hastalarda özofagus asit perfüzyonuna hassasiyetin azalm›fl olmas›d›r. Bununla birlikte birçok BÖ’lu hasta yafll›d›r ve bu gözlem asite hassasiyetteki yafla ba¤l› azalmadan kaynaklanabilir. BÖ’lu hastalar›n bir k›sm›nda, baz› olgu serilerinde farkl› jenerasyon-larda etkilenmifl bireyler içeren aileler bildirildi¤in-den genetik bir yatk›nl›k söz konusu olabilir (7).
P
PA
AT
TO
OL
LO
OJJ‹‹
Günümüzde BÖ tan›s›; skuamokolumnar bileflkenin (SKB) gastroözefageal bileflkenin proksimaline do¤-ru yer de¤ifltirdi¤i ve biyopside (pH 2.5 kombine he-matoxilen-eozin, alsiyon mavi boya ile boyanan asit müsin içeren goblet hücreleri varl›¤› ile belirlenen) intestinal metaplazi görüldü¤ünde konabilmektedir. ‹ntestinal metaplazinin önemi, BÖ’da söz konusu olan kanser riskinin intestinal metaplazili BÖ’lu has-talara s›n›rl› olup, kardiyak veya fundik tip epitelde olmamas›ndan kaynaklanmamaktad›r. Ço¤u olguda goblet hücreleri rutin HE boyamada kolayca saptan-makta ve genelde alsiyan mavi, periyodik asit Schiff (PAS) gibi özel boyalara gerek görülmemektedir. Bununla birlikte az say›da goblet hücrelerinin görül-dü¤ü biyopsi örneklerinde alsiyan mavi, asit müsin-ler içermeyen fakat PAS’la boyanan psödogoblet hücrelerinin, goblet hücreleri olarak de¤erlendiril-mesini ve böylece intestinal metaplazi tan›s› konma-s›n› önlemede yard›mc› olabilmektedir (8).
A
AY
YIIR
RIIC
CII T
TA
AN
NII
Patolojik ve görsel inceleme için gerekli olan endos-kopi ifllemi s›ras›nda s›n›rlar dikkatlice tan›mlanma-l›d›r. E¤er SKB, gastroözofageal bileflke (GÖB) se-viyesinin (hafif hava verilmekteyken de¤erlendirilen gastrik foldlar›n proximal s›n›r›) üzerinde bir seviye-de yer al›yorsa biyopsiler al›nmal›d›r. ‹ntestinal me-taplazi saptand›¤›nda da hasta BÖ yönünden izleme program›na al›n›r. SKB seviyesi GÖB seviyesi ile ayn› oldu¤u durumlarda ise biyopsi al›nmamal›d›r.
Bu k›smen basit tan›mlamaya karfl›l›k BÖ tan›s› gö-ründü¤ü kadar kolay de¤ildir. Hiatal herni, inflamas-yon ve GÖB’nin dinamik yap›s› nedeniyle, mide ve özofagusun birleflme noktas›n›n kesin olarak saptana-mamas› bunun nedenidir. Mide ve özofagusun birle-flim yeri olarak en çok ifle yarayan de¤erlendirme noktas›n›n gastrik, foldlar›n proksimal s›n›r› oldu¤u düflüncesi yayg›n bir flekilde kabul görmektedir. S›-n›rlar›n belirlenmesi s›ras›nda özofagusun parsiyel in-suflasyonla (hava verme) incelenmesi kolayl›k sa¤la-maktad›r. Yay›nlanan çeflitli s›n›flamalardan uygula-y›c›lar aras› uyumlulu¤u yüksek bulunan ZAP
s›n›fla-mas›n›n (Tablo 1) izlemde bekleneni vermedi¤i, buna karfl›l›k önerilen ‘CM’ (Prag) s›n›flamas›n›n (fiekil 1) ise bir bütün olarak tüm BÖ görünümleri için kabul görmesinin beklendi¤i bildirilmektedir (9, 10). Günümüzde Barrett özofagusu tan›s› için endoskopi ve biyopsi standartt›r. Bununla birlikte endoskopi ve biyopsinin çok dikkate al›nmayan tan›sal k›s›tl›l›klar› söz konusudur. Kolumner tabakayla kapl› özofagu-sun endoskopide belirlenebilmesi, biyopsilerin do¤ru yerden al›nmas› ve do¤ru patolojik de¤erlendirme söz konusu tan›sal sorunlar› oluflturur. Endoskopist-ler, BÖ tan›s›nda gerekli olan s›n›rlar› farkl› flekiller-de belirlemektedirler. Bunun do¤al sonucu olarak da kolumnar tabakayla kapl› özofagus uzunlu¤u da fark-l› olarak ölçülmektedir. Bir çafark-l›flmada intestinal me-taplazi temelinde BÖ’nu endoskopistlerin do¤ru bir flekilde tan›mlamalar›nda sensitivite ve spesifisiteleri s›ras›yla sadece %82 ve %81 bulunmufltur (11).
Kolumnar epitelli özofagusta intestinal metaplazi bulabilmek için gerekli optimal biyopsi ile ilgili fikir birli¤i yoktur. Bununla birlikte biyopsi örneklerinde intestinal biyopsi yakalama olas›l›¤› kolumnar epitelli özofagus uzunlu¤u ile orant›l› olarak artmak-tad›r. Buna ek olarak goblet hücre yo¤unlu¤unun en fazla oldu¤u kolumnar epitelle kapl› segmentin proksimal k›sm›ndan al›nan biyopsilerde intestinal metaplaziye daha s›k olarak rastlanmaktad›r (12).
Klinik olarak k›sa segment BÖ’lu hastalar konvansi-yonel uzun segment BÖ’lu hastalara benzer
görün-mektedir. Bu hastalar genelde beyaz ›rktan, sigara içen, erkek ve uzun süreli GÖR semptomlar› gösteren hastalard›r. Bunun tersine GÖB ve kardiyada intesti-nal metaplazi görülen hastalarda cinsiyet farkl›l›¤› o kadar net de¤ildir, çünkü bu grup daha çok yafll›, H. pylori ile enfekte ve gastrit bulgusu ve/veya midenin baflka bir yerinde intestinal metaplazi görülmeyen has-talardan oluflmaktad›r. Bununla birlikte bu hasta popu-lasyonunun bir alt grubunda GÖR saptanmaktad›r ve bu durumun yafllanma, H. pylori enfeksiyonu, GÖR veya bu faktörlerin belli oranda kombinasyonuna ba¤-l› olup olmad›¤› belirsizdir. K›sa segment BÖ, displa-zi ve özofagus adenokarsinomu geliflimi için belli se-viyede risk ile iliflkilidir ki bu risk uzun segment BÖ’lu hastalardakine göre çok düflük de¤ildir (13).
Baz› çal›flmalar, metilen mavisi kullan›larak yap›lan kromoendoskopinin k›sa segment BÖ’lu hastalarda biyopsinin nereden al›naca¤› konusunda yard›mc› olabilece¤ini düflündürmektedir. Bununla birlikte baz› çal›flmalar bunu do¤rulayamam›fllard›r. Bu z›t bulgular büyük olas›l›kla metilen mavi kromoendos-kopisiyle yap›lan çal›flmalar aras›ndaki metodolojik farkl›l›klara ba¤l›d›r (14).
B
BA
AR
RR
RE
ET
TT
T Ö
ÖZ
ZO
OF
FA
AG
GU
US
SU
U V
VE
E Ö
ÖZ
ZO
OF
FA
AG
GU
US
S
A
AD
DE
EN
NO
OK
KA
AR
RS
S‹‹N
NO
OM
MU
U
BÖ’nun önemi özofagus adenolarsinomuyla yayg›n kabul görmüfl iliflkisinden kaynaklanmaktad›r. A.B.D.’de beyaz erkeklerde özofagus
adenokarsino-Z
Z ççiizzggiissii ggöörrüünnüümmüü YYoorruumm
Grade O Keskin ve sirküler Z çizgisi mukozal katlant›lar nedeniyle dalgal› yap›da olabilir.
Grade 1 Dil benzeri protrüsyonlar ve/veya kolumnar görünümlü epitel adac›klar›
Grade 2 <3 cm uzunlu¤unda belirgin dil fleklinde Dil taban›ndaki genifllik uzunlu¤undan kolumnar epitel uzant›s› fazla olmamal›d›r.
Grade 3 >3 cm kolumnar epitel görünümlü dil fleklinde proximale girintiler veya Z çizgisinin proximale >3 cm yer de¤ifltirmesi T
mu insidans›, di¤er tüm kanserlerden daha yüksek olarak y›ll›k %21 artmaktad›r. Benzer say›lar di¤er bat›l› endüstriyel ülkelerden de bildirilmektedir. Bu-nunla birlikte A.B.D.’de 2003 y›l›nda bildirilen yeni özofagus kanseri olgusu say›s› 13.900 gibi düflük bir say› olmufltur. Özofagus adenokarsinomu insidan-s›ndaki art›fl›n nedeni bilinmemektedir. Epidemiyo-lojik çal›flmalar özofagus adenokanseri gelifliminde çeflitli risk faktörlerini ortaya koymufltur. Ne kadar s›k, fliddetli ve uzun süreli reflü semptomlar› olursa özofagus adenokanseri geliflme riskinin de o kadar yüksek oldu¤u ileri sürülmüfltür. Vücut kitle indeksi ile özofagus adenokanseri riski aras›nda bir iliflki ol-du¤una dair yay›nlar art›fl göstermektedir. Taze mey-veden fakir diyet ve sigara içilmesi ileri sürülen di-¤er unsurlar aras›nda say›lmakta iken, H. pylori en-feksiyonunun özellikle de cagA(+) sufllarla enfekte olman›n özofagus adenokarsinomundan koruyucu olabilece¤i ileri sürülmektedir (1, 2).
Özofagus adenokanseri insidans›ndaki belirgin art›fla ra¤men BÖ’lu hastalardaki gerçek adenokanser insi-dans› belirsizdir ve 52 izlem y›l›nda 1 ile 297 izlem y›l›nda 1 aras›nda de¤iflmektedir. Shaheen ve ark; kanser riski ile çal›flma populasyonu büyüklü¤ü ara-s›nda kuvvetli, ters bir iliflki oldu¤unu, küçük çal›fl-malarda büyük populasyonlu çal›flmalara göre daha yüksek kanser bildirildi¤ini bulmufllard›r (15). Bu bulgu BÖ’da kanser riskini oldu¤undan fazla göste-ren bir yay›n yan›ltmas› (bias) oldu¤unu ve küçük çal›flmalar›n daha çok yüksek kanser riski ileri sürül-dü¤ünde yay›nlanmas› için yolland›¤› veya yay›nlan-d›¤›n› düflündürmektedir. En son yay›nlar daha
önce-leri bilinenin aksine çok daha düflük, y›ll›k yaklafl›k %0.5 veya daha az risk bildirmektedirler. Bununla birlikte bat› dünyas›nda kanser riski bölgesel de¤ifl-kenlik gösterir ve ‹ngiltere’den bildirilen y›ll›k insi-dans A.B.D.’dekinin iki kat›d›r (%1’e %0.5) (1).
B
BA
AR
RR
RE
ET
TT
T Ö
ÖZ
ZO
OF
FA
AG
GU
US
SU
UN
ND
DA
A T
TA
AR
RA
AM
MA
A V
VE
E
S
SÜ
ÜR
RV
VE
EY
YA
AN
NS
S Y
YA
AK
KL
LA
Afi
fiIIM
ML
LA
AR
RII
Özofagus adenokanseri günümüzde 5 y›ll›k sürvisi %14 olan letal bir hastal›kt›r. Sürvi evreye ba¤l›d›r ve semptomlar geliflmeden önce erken yay›l›m bu tü-mör için karakteristiktir. Lenf nodu metastaz› intra-mukozal karsinomal› olgular›n %5’ine, subintra-mukozal karsinomal› olgular›n %24’üne varan oran›nda göz-lenir. Bu hastalar›n 5 y›ll›k sürvisi ve tan› aflamas›n-daki evrede, küçük ve önemsiz bir geliflme olmufltur. Özofagus adenokarsinomlu hastalar›n sürvisini ge-lifltirebilmek için ümit daha erken ve tam tedavi sa¤-lanabilen bir evrede tan› konabilmesindedir (1).
Özofagus adenokarsinomunda mortalite oran›n› daha da azaltabilmek için potansiyel bir strateji zamanla daha çok say›da BÖ’lu hastay›, yani riskli hasta gru-bunu ortaya ç›karmakt›r. Günümüzde geçerli olan k›-lavuzlar kronik GÖR semptomlar› olan tüm hastala-r› BÖ yönünden taramay› önermektedir. Endoskopi ile birlikte biyopsi BÖ tan›s› için geçerli olan tek tek-niktir (16).
Yay›nlanm›fl k›lavuzlarda, randomize kontrollü ve gözlemsel çal›flmalardan elde edilmifl veriler bulun-mamaktad›r. Inadomi ve ark. yapm›fl oldu¤u çal›fl-mada, sürveyans›n ilk incelemede displazi saptanan hastalarla s›n›rl› oldu¤unda, 50 yafl›nda ve kronik GÖR semptomlar› olan beyaz erkeklerde, bir kez üst endoskopi taramas› cost-effective bulunmufltur (17).
Gözlemsel çal›flmalar, BÖ sürveyans›yla kanser s› konan olgular›n, sürveyans program› d›fl›nda tan›-s› konan olgulara göre 5 y›ll›k sürvisinin daha iyi ol-du¤unu göstermektedir. Ek olarak izlemdeki hasta-larda, olmayanlara göre nodal tutulum daha az görül-mektedir. Özofagus kanseri sürvisi evreye ba¤l› ol-du¤undan bu çal›flmalar sürvinin, endoskopik sürve-yansla art›r›labilece¤ini göstermektedir. Çeflitli karar analiz modelleri endoskopik sürveyans kavram›n›
fi
fieekkiill 11.. Barett Özefagusu ‘CM’ s›n›flamas› (Y ekseni difllikten bafllayarak uzakl›¤› göstermektedir)
desteklemektedir. Bununla birlikte, hem yaflam› uzatma hem de yaflam kalitesini artt›rma yönünden 5 y›lda bir endoskopinin etkili bir strateji oldu¤u ileri sürülmektedir (17, 18).
aa.. SSüürrvveeyyaannss tteekknniikklleerrii:: Sürveyansta amaç displazi-nin saptanmas›d›r. Displazi tan›m› standart 5 basa-makl› bir sistemle yap›l›r; 1) displazi yönünden ne-gatif, 2) displazi yönünden belirsiz, 3) low-grade displazi, 4) high-grade displazi, 5) karsinoma (19). Aktif inflamasyon displazinin reperatif de¤ifliklikler-den ayr›dedilmesini güçlefltirir. Bu nede¤ifliklikler-denle sürve-yans endoskopisi GÖR’e ba¤l› aktif inflamasyon an-tisekretuvar tedavi ile kontrol alt›na al›nmadan yap›l-mamal›d›r.
Günümüzdeki k›lavuzlar, GÖR’e ba¤l› inflamasyon antisekretuvar tedavi ile kontrol alt›na al›nd›ktan sonra Barrett segmenti boyunca 2 cm aral›klarla sis-tematik dört kadran biyopsi al›nmas›n› önermektedir (16). Sistematik biyopsi protokolü rastgele biyopsiye göre daha yüksek oranda displazi ve erken kanser saptanmas›n› sa¤lamaktad›r. Ülserasyon, erozyon, plak, nodül, striktür veya luminal düzensizlikten de ayr›ca biyopsi al›nmal›d›r. ¨Dön ve aspire et¨ tekni¤i konvansiyonel tekni¤e göre daha büyük biyopsi örne¤i al›nmas›n› sa¤lamaktad›r (20).
Bu flekilde detayl› biyopsi program›n›n gelifltirilme mant›¤›, BÖ zemininde erken karsinoma ve high-gra-de displazinin endoskopik anormallik gözlenmehigh-gra-den de saptanabilmesine ve displazinin fokal yerleflim özelli¤ine dayanmaktad›r. Displazi ve kanserin fokal yerleflimi nedeniyle baz› uzmanlar büyük forseps (jumbo forseps) kullan›m›n› önerirler. Çal›flmalar 1 cm aral›kl› yap›lan sistematik olarak al›nan biyopsiler ve ayn› zamanda görülen anormalliklerden al›nan jumbo forsepsin kullan›ld›¤› biyopsilerin high-grade displazi ile adenokarsinomu birbirinden ay›rabilece¤i-ni ve böylece gereksiz cerrahi giriflimlerin engellene-bilece¤ini göstermektedir. Reid ve ark. daha sonra kanser geliflen 45 high-grade displazili hastada bu tek-ni¤in kullan›labilirli¤ini göstermifllerdir (21). ‹lginç olarak hastalar›n %82’sinde kanser sadece 1 cm’lik k›sm›nda ve %69 olguda sadece tek bir biyopside gö-rülmüfltür. Ek olarak endoskopik biyopsi ile kanser
saptanan olgular›n sadece %39’unda operasyon sonu-cunda kanser bulunmufltur. Bu “Seattle protokolü” kullan›larak kanserlerin %100’ü saptanabilmifltir. Bi-yopsiler 2 cm’lik aral›klarla al›nd›¤›nda ise kanserle-rin %50’si saptanabilecektir. Baflka araflt›rmac›lar da high-grade displazili jumbo biyopsiler 2 cm’lik ara-l›klarla al›nd›¤›nda, kanserin atlanabilece¤ini göster-mifllerdir. Bununla birlikte bu teknik, terapötik özel-likli bir endoskop kullan›m›n› gerektirmekte olup bu-nun yayg›nlaflt›r›labilmesi güç görünmektedir (22).
b
b.. ‹‹zzlleemmee aarraall››kkllaarr››::‹ki negatif incelemede (displazi görülmeyen hastalarda) üç y›lda bir endoskopik inceleme, low-grade displazi gözlenen hastalarda ise y›lda bir kez endoskopik inceleme önerilmektedir. Bu hastalar, bu kategoride patolojik incelemeyi güçlefltiren rejeneratif de¤ifliklikleri geriletebilmek amac›yla reflü hastal›¤›na yönelik olarak bir PPI ile agresif antisekretuvar tedavi almal›d›rlar (16).
E¤er high-grade displazi saptan›rsa bu tan› önce de-neyimli bir gastrointestinal patologca do¤rulanmal› ve endoskopik biyopsi protokolü gözden kaçan bir karsinomu ekarte edebilmek amac›yla 1 ay içinde tekrarlanmal›d›r. ‹kinci ifllemde kanserin atlanma-mas› için 1 cm aral›klarla, büyük partikül forsepsiy-le, biyopsiler al›nmal›d›r. ‹kinci ifllemde de high-gra-de displazi saptan›rsa bu durumdaki yaklafl›m için fi-kir birli¤i yoktur. High-grade displazi saptanan has-talarda kanser saptanma s›kl›¤› %0-73 aras›nda de-¤iflmektedir ve bir çoklar› taraf›ndan bu hasta gru-bunda özofajektomi kanser riskinin eliminasyonu için önerilmektedir. Bununla birlikte bu yaklafl›mda özofajektomiye efllik eden potansiyel risklere karfl›-l›k high-grade displazinin do¤al seyrindeki de¤ifl-kenlik tart›flma ve kar›fl›kl›k yaratmaktad›r. Bir k›s›m yazar da tan›mlanan sistematik biyopsi protokolunun uygulan›larak yak›n endoskopi izlemini ve özofajek-tomiye gitmeyi, sadece preoperatif olarak intramu-kozal veya submuintramu-kozal karsinoma tan›s› konan has-talarda önermektedir (23).
P
Po
ottaan
nssiiy
yeell S
Sü
ürrv
veey
yaan
nss T
Teek
kn
niik
klleerrii
11.. SSiittoolloojjii::Endoskopik biyopsilerin etkinli¤ine f›rça sitolojisi katk›da bulunabilece¤inden önerilmektedir.
Tutulan epitelin daha büyük bir k›sm›n›n de¤erlendi-rilmesine olanak tan›makta olup basit ve daha ucuz-dur. Çal›flmalar, f›rça sitolojisi ile de¤erlendirmenin displazi olmamas› ile high-grade displazi/adenokar-sinomay› yüksek oranda ay›rabildi¤ini buna karfl›l›k low-grade displazi ve Goblet hücreleri varl›¤›n› orta-ya ç›karmada ayn› baflar›y› gösteremedi¤ine iflaret etmektedir (24).
2
2.. KKrroommooeennddoosskkooppii::Metilen mavisi ince barsak ve kolonun absorbtif epiteli sitoplazmas›na selektif ola-rak difüze olabilen bir vital boyad›r. Özofagusta bo-yaman›n olmas› intestinal metaplazi varl›¤›n› göster-mektedir. Kromoendoskopi basit, ucuz ve güvenli-dir. Buna karfl›l›k konsantrasyon, uygulama miktar› ve çeflitli ajanlar›n uygulama sonras› beklenmesi ve boyama düzeninin de¤erlendirmesi yönünden fikir birli¤i bulunmamaktad›r (25).
3
3.. OOppttiikk BBiiyyooppssii TTeekknniikklleerrii::Floresans spektroskopi-si, ›fl›k spektroskopispektroskopi-si, optik koherans tomografispektroskopi-si, ›fl›k da¤›l›m spektroskopisi ve ›fl›¤a dayal› floresan endoskopisi, BÖ’dan “ayd›nlat›lm›fl” biyopsiler al-maya yarayan optik endoskopili tekniklerdir. Bütün bu teknikler benign ve malign dokular›n farkl› optik özelliklere sahip olduklar› varsay›m›na dayanmakta olup rutin kullan›ma yeterli kan›t olmad›¤›ndan gire-memifllerdir.
T
TE
ED
DA
AV
V‹‹
11.. MMeeddiikkaall TTeeddaavvii:: BÖ, GÖR hastal›¤›n›n en ileri patofizyolojik anormalliklerini gösterdi¤inden PPI’lar›n medikal tedavinin as›l ögesi olmas› flafl›rt›-c› de¤ildir. Çal›flmalar PPI’n›n semptomatik gerile-meyi sa¤lad›¤›n› ve BÖ’lu hastalarda özofajiti iyilefl-tirdi¤ini düflündürmektedir. Bununla birlikte yüksek dozda bile verilse PPI tedavisi Barrett segmentinde ya hiç ya da hafif gerileme sa¤lamaktad›r. PPI’lar ti-pik olarak Barrett segmentinde skuamöz adac›klar oluflmas›na neden olurlar ve bunlardan biyopsi al›n-d›¤›nda ise altta intestinal metaplazi oldu¤u görül-mektedir (26).
BÖ’lu hastalarda özofageal asit maruziyetinin tam olarak kontrol alt›na al›nmas›n›n önemi bilinmemek-tedir. ‹ntraözofageal asit maruziyeti normalizasyonu
Barrett’li hastalarda 6 ay içinde hücresel proliferas-yon h›z›n› azalt›r ve hücresel differansiyasproliferas-yon h›z›n› artt›r›r. ‹ki y›l süreyle günde 2 kez 40 mg verilen Omeprazol ile 26 hastal›k bir grupta özofageal asit maruziyetinde normalizasyon ve uzunlukta %6.4 ve yüzey alan›nda %7.9 azalma sa¤lam›flt›r. Bu de¤erle-rin, ayn› zamanda, günde 2 kez Ranitidine verilen gruptakinden daha iyi oldu¤u bildirilmektedir. 2x20 mg Omeprazole veya 1x30 mg Lansoprazole ve/ve-ya Ranitidine deste¤i verilen 9 hastal›k bir çal›flmada yine benzer sonuçlar al›nm›flt›r. Buradan da anlafl›la-ca¤› gibi tam asit süpresyonu Barrett segmentinde gerileme sa¤layabilmektedir. Bu çal›flmalarda hasta-lar›n izlem süreleri k›sad›r ve bildirilen bu ›l›ml› ge-rilemenin önemi bilinmemektedir. Özetle BÖ’lu has-talarda asit süpresyonunu ne flekilde hedeflemek, uy-gulamak gerekir; semptom kontrolünü mü yoksa özofageal asit kontrolünü mü henüz bilinmemekte-dir. Bunun yan›nda her iki yaklafl›m›n da kanser ris-kini ne kadar azaltt›¤› da bilinmemektedir (27).
2
2.. AAnnttiirreeffllüü CCeerrrraahhii::Antireflü cerrahi BÖ’lu hastalar-da GÖR semptomlar›n› etkin biçimde geriletir. Çal›fl-malarda antireflü cerrahiden sonra genelde skuamöz adac›klar geliflti¤i bildirilmektedir ve Barrett epiteli-nin tam gerilemesi nadirdir ve olanlarda da bu durum özofagusun cerrahi repozisyonundan kaynaklanan psödoregresyondur. Baz› cerrahi giriflim yanl›lar› an-tireflü cerrahisinin kanser riskini azaltt›¤›n› ileri sür-seler de genifl bir ‹sveç kohort çal›flmas›nda, Barrett durumu belli olmayan GÖR hastalar›nda özofagus adenokarsinomu riskinin cerrahi sonras› yüksek olma-ya devam etti¤i bildirilmifltir. Bunun olma-yan›nda BÖ’lu hastalarda antireflü operasyonlar›n semptom kontro-lünü çok iyi bir flekilde sa¤lamas›na karfl›l›k bu giri-flimler BÖ’un do¤al seyrini de¤ifltirememekte ve sa¤-lanan semptomatik yarar daha sonra azalabilmektedir. Son olarak da reflü ameliyatlar›ndaki mortalitenin (%0.2) y›ll›k kanser riski (%0.05) ile tart›lmas› da ge-rekmektedir (28).
3
3.. AAbbllaassyyoonn TTeeddaavviissii::Kullan›lmakta olan medikal ve cerrahi tedavi s›n›rlamalar›n›n ›fl›¤›nda termal ablas-yon, fotodinamik tedavi ve endoskopik mukozal re-zeksiyon gibi çeflitli mukozal ablatif teknikler çal›fl›l-m›flt›r. Mukozal ablatif tedavi teorisi metaplastik
epi-telin hasarlanarak asiditenin azalt›lm›fl oldu¤u ortam-da pluripotent kök hücreden skuamöz epitelin gelifl-mesi ve böylece özofagus adenokarsinomu geliflme riskinin azalt›lmas› esas›na dayanmaktad›r. Bütün teknikler Barrett epitelinin ço¤unu ya da hepsini eli-mine edebilmektedir, fakat yeni geliflen skuamöz epi-telin alt›nda rezidü intestinal metaplazi günümüze ka-dar yap›lan ço¤u çal›flmada bildirilmektedir (29).
aa.. TTeerrmmaall AAbbllaassyyoonn::Lazer, multipolar elektrokoagü-lasyon, heater probe ve argon plazma koagülasyon (APC) gibi çeflitli tekniklerle BÖ termal ablasyonu sa¤lanabilir. Çok merkezli bir çal›flmada multipolar elektrokoagülasyonla 6 ayda Barrett segmenti görsel olarak %85, hem görsel hem histolojik olarak %78 oran›nda kaybolmufltur. Bunu izleyen bir olgu sunu-munda, komplikasyonlar nedeniyle özofajektomi ya-p›lan multipolar elektrokoagulasyonla tedavi sonra-s›ndaki cerrahi özofajektomi spesimeninde intestinal metaplazinin tamamen geriledi¤i gösterilmifltir. Bu-nunla birlikte teorik olarak multipolar elektrokoagü-lasyonla yüzeyel hasarlanma söz konusu olsa da bu olguda özofagusun fibrotik ve frajil oldu¤u ve çevre plevraya adezyonlarla yap›fl›k oldu¤u görülmüfltür. Multipolar elektrokoagülasyonla tam veya inkomp-let histolojik regresyon di¤er çal›flmalarda da bildi-rilmifltir (29, 30).
b
b.. FFoottooddiinnaammiikk TTeeddaavvii::Fotodinamik tedavi (FDT) ›fl›¤a hassas bir ilac›n neoplastik dokuda birikimi esas›na dayal› bir ifllemdir. ‹laç uygun dalga boyun-daki lazer ›fl›n›yla aktive olarak sitotoksik özellikte-ki oksijen radikalleri oluflturarak neoplastik dokuyu spesifik olarak y›k›ma u¤rat›r. FDT normal dokudan displazi alanlar›n›n endoskopik olarak ay›rt edileme-di¤i uzun BÖ segmentlerini tedavi etme potansiyeli-ne sahiptir. Ek olarak FDT’de ›fl›k epotansiyeli-nerjisinin tam olarak hedeflenmesine gerek olmamaktad›r. BÖ’da FDT porfirin sodyum ve 5-ALA gibi çeflitli ajanlar kullan›larak yap›l›r. Porfimer sodyum kullan›lan ve ortalama 51 ay izlem bildirilen 103 olgu içeren bir seride low-grade displazi %93, high-grade displazi %78 ve erken evre kanser (T1) %44 oran›nda kay-bolmufltur. Bu çal›flmadaki striktür oran› %30’dur. High-grade displazili, 208 hastal›k, randomize bir çal›flmada omeprazole ile porfimer sodyum
karfl›lafl-t›r›lm›fl ve ilk sonuçlar›na göre ortalama 24 ayl›k bir izlemde FDT grubunda %13 oran›nda kansere ilerle-me gözlenirken oilerle-meprazole grubunda %28 oran›nda kanser geliflimi gözlenmifltir (31).
cc.. EEnnddoosskkooppiikk MMuukkoozzaall RReezzeekkssiiyyoonn::S›k olarak üze-rinde konufluluyor olmas›na karfl›l›k BÖ’da EMR ro-lü hakk›nda s›n›rl› bilgi mevcuttur. Bu tip hastalarda böyle küratif lokal cerrahi bir seçenek olmakla bir-likte dikkat edilmesi gereken noktalar: 11)) günümüze kadarki bildirilerde izlem k›sad›r, 22)) lezyonlar en-doskopik olarak veya floresans veya kromoendosko-piyle görülebilir olmal›d›r, 33)) k›sa vadede rekürrens s›kt›r ve 44)) geride risk alt›nda bir mukoza k›sm› yine de kalmaktad›r. Bu tekni¤in gözle görülmeyen veya multifokal lezyonlar için kullan›m› halen geliflmek-tedir. Gözle görülmeyen lezyonlara yönelik olarak çepeçevre EMR 12 hastal›k bir seride uygulanm›fl ve bunlarda rekürren displazi, karsinoma veya Barrett epiteliyle karfl›lafl›lmam›flt›r (32).
d
d.. KKoommbbiinnee EEMMRR vvee FFDDTT::Konvansiyonel EMR’nin geride risk tafl›yan mukozan›n kalmas› gibi s›n›rla-malar› ›fl›¤›nda, EMR ile FDT’nin birlikte uygulan-d›¤› çoklu tedavi seçene¤i içeren kombinasyonlar; alternatif tedavi yaklafl›mlar› olarak ileri sürülmüfl-tür. Pacifico ve ark. cerrahi için uygun olmayan ve-ya cerrahiyi reddeden hastalarda çoklu endoskopik tedavi yaklafl›m› ile cerrahi rezeksiyonu karfl›laflt›r-m›fllard›r (33). Bir y›ll›k izlem sonunda cerrahi grup-la karfl›grup-laflt›r›ld›¤›nda, kombine tedavi uygugrup-lanan grupta %17 oran›nda kanser gözlenmeye devam ederken, cerrahi olarak tedavi edilen grupta ise hiç-bir olguda kanser rekürrensi bildirilmemifltir. Buna karfl›l›k cerrahi giriflim grubunda mortalite oran› %2 ve komplikasyon oran› %31 iken di¤er grupta ise bu oranlar s›ras›yla %0 ve 4 olmufltur.
Yak›n zamandaki bir sistematik derlemeye göre, ab-lasyon tedavisinin, high-grade displazi veya yüzeyel adenokarsinoma saptan›p operasyon için uygun ol-mayanlar ve operasyonu kabul etmeyenlerde endike oldu¤u ileri sürülmüfltür. BÖ gözlenen hastalarda kanser riski yine de düflük oldu¤undan intestinal me-taplazi varl›¤›nda displazi gözlenmeyen hastalarda ablasyon tedavisi endike de¤ildir (29).
K
KE
EM
MO
OP
PR
RE
EV
VA
AN
NS
S‹‹Y
YO
ON
N
BÖ’na efllik eden intestinal metaplazi, displazi ve adenokarsinomada COX-2 expresyonunun artt›¤› ve ex vivo organ kültürü sistemlerinde aral›kl› asit ve safra tuzlar›yla karfl›laflman›n bu expresyonu artt›rd›¤› bildirilmektedir. On gün süreyle COX-2 inhibitörü verilmesi BÖ’lu hastalarda COX-2 expresyonunu geriletmifl ve özofagus adenokarsi-nom hücre kültürlerinde selektif COX-2 inhibisyonu hücre ço¤almas›n› azaltm›fl ve apoptozisi artt›rm›flt›r. Nitekim selektif veya non selektif COX antagonist-lerinin kullan›lmas›n›n asit süpresyonu olsun ya da olmas›n BÖ’lu hastalarda adenokarsinom riskini azaltabilece¤i düflünülmüfltür. Sistematik bir der-leme ile aspirin veya NSAID kullan›m›n›n özofagus adenokarsinomu gelifliminde koruyucu bir katk› sa¤lad›¤› sonucu ortaya konmufltur (34).
Sonuç olarak, BÖ’nun a¤›r bir GÖR komplikasyonu oldu¤u ve özofagus adenokarsinomu riskini art›rd›¤›
aç›kt›r. BÖ hastalar›n›n tedavisi; GÖR semptomlar›-n› azaltmaya ve BÖ’lu hastalar› endoskopik olarak izlemeye (sürveyans) odaklanmal›d›r. Bununla bir-likte BÖ ile ilgili birçok soru yan›ts›z kalmaktad›r. Eldeki in situ inceleme yöntemleriyle ne yaz›k ki en-doskopik olarak displazi ve kanser kesin olarak sap-tanamamakta ve displazinin fokal yap›s› nedeniyle uygun yerden etkin biyopsi almak güç olmaktad›r. Ayr›ca patologlar aras›nda displazi de¤erlendirmesi-nin uyumsuz olmas› ve özofajektomi örneklerinde bile intramukozal karsinoma ile high-grade displazi-nin ay›rt edilmesi sorun yaratmaktad›r. BÖ tan› ve tedavisinde en önemlisi yak›n endoskopik izlem ve displazi ve/veya kanser gözlendi¤inde klini¤in ve klinisyenlerin deneyimi do¤rultusunda tedavi yakla-fl›m›d›r. Bu konuya yönelik gastroenterologlar ara-s›nda ilginin artmas› ve sürveyans anlay›fl›n›n gelifl-mesiyle birlikte, iyi planlanm›fl ve çok merkezli ça-l›flmalar yap›larak birçok soru yan›t bulacakt›r.
K
KA
AY
YN
NA
AK
KL
LA
AR
R
1. Gary W, Falk. Diagnosis and Surveillance of Barrett’s Esophagus.
Chapter 28, Part 2 in; Clinical Gastrointestinal Endoscopy. Eds; Gre-gory Ginsberg, Michael Kochman, Ian Norton, Cristopher Gostout.
Elsevier Saunders. Philadelphia. 1st
edition. 397-415, 2005.
2. Joel E. Richter. Gastroesophageal Reflux Disease and Its
Complica-tions. Chapter 42. In Eds. Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Lawrence J. Brandt. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and
Liver Disease. 8th
Ed. Pensylvania. Saunders. 2006. Sec V. 905-31.
3. Fléjou JF, Svrcek M: Barrett’s oesophagus – a pathologist’s view.
Histopathology 2007; 50: 3-14.
4. Dulai GS, Guha S, Kahn KL, et al. Preoperative prevalence
Bar-rett’s esophagus in esophageal adenocarcinoma: A systematic re-view. Gastroenteology 2002; 122: 26-33.
5. Boch JA, Shields HM, Antonioli DA, et al. Distribution of
cytoke-ratin markers in Barrett’s columnar epithelium. Gastroenterology 1997; 112: 760-5.
6. Fass R, Hell RW, Gorewall HS. Correlation of oesophageal acid
exposure with Barrett’s oesophagus length Gut 2001; 48: 310-3.
7. Drovdilic DM, Goddard KA, Chak A, et al. Demographic and
Phenotypic features of 65 families segregating Barrett’s esophagus and oesophageal adenocarcinoma J Med Genet 2003; 40: 651-3.
8. Weinstein WM, Ippoliti AF. The diagnosis of Barrett’s esophagus:
Goblets, goblets, goblets. Gastrointest Endosc 1996; 44: 91-4.
9. Mc Clave SA, Boyce HW, Gottfied MR. Early diagnosis of the
co-lumnar-lined esophagus: A new endoscopic criterion. Gastrointest Endosc 1987; 33-413-6.
10. Armstrong D, Review article. towards consistency in the
endosco-pic diagnosis of Barrett’s oesophagus and columnar metaplasia. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl.5): 40-7.
11. Eloubeidi MA, Provenzale D. Does this patient have Barrett’s
esophagus? The utility of predicting Barrett’s esophagus at the in-dex endoscopy. Am J Gastroenterol 1999; 94: 937-43.
12. Chandrasoma PT, Der R, Dalton P et al. Distribution and
signifi-cance of epithelial types in columnar-lined esophagus. Am J Surg Pathol 2001; 25: 1188-93.
13. Rudolph RE, Vaughan TL, Storer BE et al. Effect of segment
length on risk for neoplastic progression in patients with Barrett’s esophagus. Ann Intern Med 2000; 132: 612-20.
14. Wo JM, Ray MB, Mayfield-Stokes S, et al. Comparison of
meth-ylene blue directed biopsies and conventional biopsies in the de-tection of intestinal metaplasia in Barrett’s esophagus: A prelimi-nary study. Gastrointest Endosc 2001; 54: 294-301.
15. Shaheen NJ, Crosby MA, Bozymski M, et al. Is there a
publicati-on bias in the reporting of the cancer risk in Barrett’s esophagus? Gastroenterology 2000; 119: 333-8.
16. Sampliner RE. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1888-95.
17. Inadomi JM, Sampliner R, Lagergren J, et al: Screening and
sur-veillance for Barrett’s esophagus in high risk groups: A cost-uti-lity analysis. Ann Intern Med 2003; 138: 176-86.
18. Sonnenberg A, Soni A, Sampliner RE. Medical decision analysis
endoscopic surveillance of Barrett’s esophagus to prevent oesop-hageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 41-50.
19. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, et al. Reproduciblity
of the diagnosis of dysplasia in Barrett’s esophagus: A reaffirma-tion. Hum Pathol 2001; 32: 368-78.
20. Levine DS, Reid BJ. Endoscopic biopsy technique for acquiring
larger mucosal samples. Gastrointest Endosc 1991; 37: 332-7.
21. Reid BJ, Blount PL, Feng Z, et al. Optimizing endoscopic biopsy
detection of early cancers in Barrett’s high-grade dysplasia. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3089-96.
22. Falk GW, Rice TW, Goldblum JR, et al. Jumbo biopsy forceps
protocol stil misses unsuspected cancer in Barrett’s esophagus with high-grade dysplasia. Gastrointest Endosc 1999; 49: 170-6.
23. Pellegrini CA, Pohl D. High-grade dysplasia in Barrett’s
esopha-gus: Surveillance or operation? J Gastrointest Surg 2000; 4: 131-4.
24. Falk GW. Cytology in Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc
Clin N Am 2003; 13: 335-48.
25. Canto MI, Setrakian S, Willis J, et al. Methylene-blue directed
bi-opsies improve detection of intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett’s esophagus Gastrointest Endosc 2000; 51: 560-8.
26. Sharma P, Morales TG, Bhattacharrya A, et al. Squamous islands
in Barrett’s esophagus: What lies underneath? Am J Gastroenterol 1998; 93: 332-5.
27. Srinivasan R, Katz PO, Ramakrishnan A, et al. Maximal acid
ref-lux control for Barrett’s oesophagus: Feasible and effective. Ali-ment Pharmacol Ther 2001; 15: 519-24.
28. Low DE, Levine DS, Dail DH, et al. Histological and anatomic
changes in Barrett’s esophagus after entireflux surgery. Am J Gas-troenterol 1999; 94: 80-5.
29. Eisen GM. Ablation therapy for Barrett’s esophagus. Gastrointest
Endosc 2003; 58: 760-9.
30. Fennerty MV, Corless CL, Sheppard B, et al. Pathologic
docu-mentation of complete elimination of Barrett’s metaplasia follo-wing endoscopic multipolar electrocoagulatioon therapy. Gut 2001; 49: 142-4.
31. Overholt BF, Lightdale CJ, Wang K, et al. International,
multicen-ter, partially blinded, randomised study of the efficacy of photody-namic therapy using porfimer sodium for the ablation of high-gra-de dysplasia in Barrett’s esophagus Results of 24 month follow up (abstract). Gastroenterology 2003; 124: A-20.
32. Seewald S, AkaraviputhT, Seitz U, et al. Circumferential EMR
and complete removal of Barrett’s epithelium: A new approach to management of Barrett’s esophagus containing high-grade intra-epithelial neoplasia and intramucosal carcinoma. Gastrointest En-dosc 2003; 57: 854-9.
33. Pacifico RJ, Wang KK, Wongkeesong LM, et al. Combined
en-doscopic mucosal resection and photodynamic therapy versus esophagectomy for management of early adenocarcinoma in Bar-rett’s esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 252-7.
34. Corley DA, Kerlikowske K, Verma R, Buffler P. Protective
asso-ciation of aspirin/NSAIDs and esophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2003; 124: 47-56.
