K.B.B. ve BBC Dergisi, (9) : 63-67, 2001
D
Drr.. M
Mü
üg
gee Ö
ÖZ
ZC
CA
AN
N*
* D
Drr.. K
K..M
Mu
urraatt Ö
ÖZ
ZC
CA
AN
N*
**
* D
Drr.. IIþþýýll O
OL
LC
CA
AY
Y*
**
**
*
D
Drr..H
Haalliill U
UZ
ZU
UN
NE
ER
R*
* D
Drr.. B
Beettü
üll A
AT
TA
AM
MA
AN
N*
*
COMPARISON OF EFFICACIES OF BUDESONIDE AND CETIRIZINE-BUDESONIDE
COMBINATION IN SEASONAL ALLERGIC RHINITIS
M
ME
EV
VS
SÝÝM
MS
SE
EL
L A
AL
LL
LE
ER
RJJÝÝK
K R
RÝÝN
NÝÝT
TT
TE
E B
BU
UD
DE
ES
SO
ON
NÝÝD
D V
VE
E
S
SE
ET
TÝÝR
RÝÝZ
ZÝÝN
N-B
BU
UD
DE
ES
SO
ON
NÝÝD
D K
KO
OM
MB
BÝÝN
NA
AS
SY
YO
ON
NU
UN
NU
UN
N E
ET
TK
KÝÝN
NL
LÝÝK
KL
LE
ER
RÝÝN
NÝÝN
N
K
KA
AR
RÞ
ÞIIL
LA
AÞ
ÞT
TIIR
RIIL
LM
MA
AS
SII
++ÖZET
Allerrjjik rrinit sýk rrastlanan, fiziksel olduðu kadarr rruhsal sorrunlarra da yyol açabilen birr hastalýktýrr. Allerrjjik rrinit tedavisinde kullanýlan ilaçla-rrýn etkinliklerri ve birrbirrlerrine karrþþý üstünlüklerri hakkýnda birrçok çalýþþma yyapýlmýþþ olmasýna rraðmen, ülkemizde sýklýkla kullanýlan ilaç kom-binasyyonlarrý üstünde yyapýlmýþþ çok az sayyýda çalýþþma varrdýrr. Çalýþþmamýzda mevsimsel allerrjjik rriniti olan 312 hasta üzerrinde tek baþþýna bu-desonid ile bubu-desonid-ssetirrizin kombinasyyonunun etkinliði karrþþýlaþþtýrrýlmýþþtýrr. 154 hastayya sadece budesonid, 161 hastayya da budesonid-sse-tirrizin kombinasyyonu verrilmiþþ, tedavi öncesi ve tedavi sonrrasý nazal ve okülerr semptom skorrlarrý karrþþýlaþþtýrrýlmýþþtýrr. Herr iki grrupta da nazal semptomlarr ve göz semptomlarrý açýsýndan, tedavi öncesi ve sonrrasý semptom skorrlarrý arrasýnda istatistiksel olarrak anlamlý farrklýlýk bulun-muþþturr. Nazal ve göz tedavi sonrrasý semptom skorrlarrý açýsýndan iki grrup arrasýnda anlamlý farrklýlýk gözlenmemiþþtirr. Budesonidin tek baþþý-na göz semptomlarrý da dahil olmak üzerre, tüm allerrjjik rrinit semptomlarrý üzerrinde budesonid-ssetirrizin kombibaþþý-nasyyonu kadarr etkin olduðu saptanmýþþtýrr.
Anahtarr SSözcüklerr : Mevsimsel allerjik rinit, budesonid, setirizin
SUMMARY
Allergic rhinitis is a frequent disorder which results in psychological problems as well as the physical ones. Although there are a number of studies on efficacy of pharmaceutical agents over each other, only a few studies have been performed on combination of different medica-tions, which is a common practice in our country. The efficacy of budesonide alone and in combination with cetirizine was investigated on 312 patients with seasonal allergic rhinitis in our study. Only budesonide was administered to 154 patients whereas budesonide+cetirizine was administered to 161 patients. A statistically significant difference was observed between nasal and ophtalmic pre-treatment and post-treatment symptom scores in both groups. There was no significant difference between nasal and ophtalmic post-post-treatment symptom scores between two groups. It was concluded that budesonide alone as efficient as its combination with cetirizine to control all symptoms of aller-gic rhinits including the ophtalmic ones.
Keyy worrds: Seasonal allergic rhinitis, budesonide, cetirizine.
*Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi 1.KBB Kliniði - ANKARA ** Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Keçiören Semt Polikliniði ***Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Göðüs Hastalýklarý ve Allerji Ünitesi
+ Bu çalýþmanýn ilk sonuçlarý 25. Ulusal Otorinolarengoloji ve Baþ-Boyun Cerrahisi Kongresinde sunulmuþtur (Ýzmir, 1999). Çalýþmanýn Yapýldýðý Klinik(ler) : Ankara Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi KBB Kliniði
Çalýþmanýn Dergiye Ulaþtýðý Tarih : 02.06.2001 Çalýþmanýn Basýma Kabul Edildiði Tarih : 25.08.2001
Yazýþma Adresi : Dr. Müge ÖZCAN, Yücetepe sitesi. A blok. 59/6 06580 Anýttepe/ANKARA e-posta: mugeozcan@yahoo.com
GÝRÝÞ
Allerjik rinit, kronik allerjik solunum yolu hastalýklarý-nýn en sýk görülenidir ve popülasyonun yaklaþýk %20-25’ini etkiler (11). Allerjik rinitte görülen ana semptomlar burunda kaþýntý ve irritasyon, hapþýrma, burun akýntýsý ve burun týka-nýklýðýdýr. Ayrýca boðazda, göz ve kulakta kaþýntý, göz çevre-sinde ödem görülebilir. Bu semptomlara sýklýkla baþ aðrýsý, halsizlik, konsantrasyon bozukluðu, uyku bozukluðu prob-lemleri de eklenir (5).
Allerjik rinitler, semptomlarýn mevsimlerle iliþkili ya da yýl boyu ortaya çýkmasýna baðlý olarak mevsimsel allerjik rinit ve perenial allerjik rinit olarak iki gruba ayrýlýr. Mevsim-sel allerjik rinitten havayla taþýnan allerjenler (genellikle po-lenler) sorumludur.
Kiþide allerjenle temasý takiben mast hücrelerinin IgE aracýlýklý stimülasyonu ile allerji mediatörleri salýnýr. Allerji mediatörleri vasküler permeabiliteyi artýrýr, müköz sekresyon ve neural refleks stimülasyonuna neden olurlar. Geç faz inf-lamatuar reaksiyon ile mukoza içine eozinofiller, bazofiller, mast hücreleri, nötrofiller ve lenfositler infiltre olur. Bu olay-larýn sonucunda allerjik rinitin karakteristik nazal semptom-larý ortaya çýkar (10).
Mevsimsel allerjik rinit farmakoterapisi semptomatiktir (2). Antihistaminikler, sistemik ve nazal dekonjestanlar, sis-temik ve nazal kortikosteroidler, antikolinerjikler ve mast hücre stabilizatörleri tedavide kullanýlmaktadýr (8). Ülkemiz-de tüm bu ilaçlarýn Ülkemiz-deðiþik formlarý, Ülkemiz-deðiþik kombinasyonlar-la sýklýkkombinasyonlar-la kulkombinasyonlar-lanýlmaktadýr. Bunkombinasyonlar-lardan en yaygýn kulkombinasyonlar-lanýkombinasyonlar-lan- kullanýlan-lar antihistaminikler ve nazal kortikosteroidlerdir. Yeni jene-rasyon antihistaminikler günde tek doz kullanýmlarý, düþük yan etki insidanslarý ve uzun süre kullanýlabilmeleri nedeniy-le sýklýkla tercih edilmektedirnedeniy-ler (7). Ýlk geçiþ metabolizma-larýnýn hýzlý olmasý nedeniyle sistemik etkileri çok az olan na-zal budesonid ve fluticason da son yýllarda sýklýkla kullanýl-maktadýr (6).
Allerjik rinit tedavisinde sýklýkla kullanýlan kombinas-yon tedavileri ile ilgili karþýlaþtýrmalý çalýþma çok az sayýda-dýr (9,10). Çalýþmamýzda, mevsimsel allerjik rinitli hastalar-da budesonid ve budesonid-setirizin kombinasyon tehastalar-davisi- tedavisi-nin klinik etkinliði karþýlaþtýrýlmýþtýr.
YÖNTEM VE GEREÇLER
Çalýþma 01.03.1998-31.07.2000 tarihleri arasýnda, Mart-Temmuz arasýndaki 3 polen mevsiminde, 312 hasta üzerinde yapýldý.
Hastalardan ayrýntýlý hikaye alýndý, KBB Muayenesi ya-pýldý. Water’s grafisi çektirildi. Muayenesinde akut otitis me-dia, pürülan nazal ve/veya postnazal akýntý olan hastalarla, Water’s grafisinde sinüsleri kapalý olan hastalar çalýþmaya
alýnmadý. Semptomlarý mevsimsel özellik gösteren, Water’s grafisi normal olan, KBB muayenesi allerjik rinitle uyumlu olan hastalar serum spesifik IgE tayini için laboratuara gön-derildiler. Ankara’da polenlerin büyük bir çoðunluðunu aðaç polenleri oluþturduðu için (4), hastalarda Pinus strobus, Acer negundo, Betula verrucosa, ve Populus deltoides için “coated microtiter enzyme immunoassay” metodu ve Dr.Fooke kitle-ri kullanýlarak serum spesifik IgE tayini yapýldý. Class 2 ve üzeri pozitif kabul edildi. Bilinen mevsimsel allerjik riniti ol-sa da, hastalar polen mevsimi dýþýnda çalýþmaya alýnmadýlar.
Hastalar hapþýrma, burun akýntýsý, burun týkanýklýðý, ge-niz akýntýsý, burun/boðaz kaþýntýsý ve göz yaþarmasý/yanmasý açýsýndan sorgulandýlar. Þikayetleri þiddetli ise, her bir semptom için 3, orta þiddette ise 2, hafifse 1, yoksa 0 puan verilerek, tedavi öncesi semptom skorlarý belirlendi. Tedavi öncesi semptom skorlarý toplanarak, tedavi öncesi toplam semptom skoru hesaplandý. Bütün hastalardan veya kanuni velilerinden çalýþma için izin alýndý.
Hastalar ilk hasta budesonid grubuna, ikinci hasta kom-binasyon grubuna, üçüncü hasta budesonid grubuna olacak þekilde rastlantýsal olarak 2 gruba ayrýldý. 165 hastaya 21 gün süreyle budesonid aqueous nazal sprey (Rhinocort Aqua ® Sprey) günde iki kez burun deliklerine ikiþer kez olmak üze-re toplam günlük doz 400 mg olacak þekilde uygulandý. Bu gruba “budesonid grubu” adý verildi. 165 hastaya ise 21 gün süreyle budesonid sprey günlük toplam 400 mg ve setirizin 10 mg tablet günde bir kez uygulandý. Bu gruba da “kombi-nasyon grubu” adý verildi. Hastalar 21 gün sonra kontrole ça-ðýrýldý. Budesonid grubundan 9, kombinasyon grubundan 4 hasta kontrole gelmediði için çalýþma dýþý býrakýldý ve böyle-ce çalýþmayý budesonid grubunda 156, kombinasyon grubun-da grubun-da 161 hasta tamamladý.
Kontrolde semptomlar ayný þekilde sorgulandý ve skor-landý. Puanlar toplanarak, tedavi sonrasý toplam semptom skoru belirlendi. Her iki grup için de ilaç prospektüslerinde yer alan olasý yan etkiler sorgulanarak, varsa kaydedildi.
Ýstatistiksel analizde tedavi öncesi ve tedavi sonrasý semptom skorlarýnýn grup içerisindeki farklýlýðýný araþtýrmak için, her iki grupta da Wilcoxon testleri yapýldý. Ýki grup ara-sýnda tedavi sonrasý skorlarýn farklýlýðýnýn belirlenmesi için-se, Mann-Whitney U testi yapýldý. p<0.05 iiçin-se, sonuç istatis-tiksel olarak anlamlý kabul edildi.
SONUÇLAR
Sadece budesonid kullanan 152 hasta ile budesonid ve setirizin kombinasyonu kullanan 161 hastanýn sonuçlarý kar-þýlaþtýrýldý. Sadece budesonid kullanan hastalarda ortalama tedavi öncesi toplam semptom skoru 12.7; tedavi sonrasý or-talama toplam semptom skoru ise 2.5 idi. Budesonid ve seti-rizin kombinasyonu kullanan hastalarda ise ortalama tedavi MEVSÝMSEL ALLERJÝK RÝNÝTTTTE BUDESONÝD VE
K.B.B. ve BBC Dergisi, (9) : 63-67, 2001
Dr. Müge ÖZCAN ve Arkadaþlarý
öncesi toplam semptom skoru 12.4, tedavi sonrasý ortalama toplam semptom skoru ise 2.6 olarak bulundu. Her iki grup-ta da tedavi sonrasý orgrup-talama toplam semptom skorlarý, teda-vi öncesi ortalama semptom skorlarýna göre anlamlý derece-de azalmýþtý (p<0.05). Ancak iki grubun tedavi sonrasý
orta-lama toplam semptom skorlarý arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk yoktu (p>0.05).
Çalýþmada sorgulanan hapþýrma, burun akýntýsý, burun týkanýklýðý, geniz akýntýsý, burun/boðaz kaþýntýsý ve göz ya-þarmasý/yanmasý semptomlarýnýn tümünde hem budesonid hem de kombinasyon grubunda anlamlý azalma tespit edildi (p<0.05) (Þekil 1 ve Þekil 2). Ýki grubun tedavi sonrasý skor-larýnýn karþýlaþtýrýlmasýnda, iki grup arasýnda istatistiksel ola-rak anlamlý bir farklýlýða rastlanmadý (p>0.05) (Þekil 3).
Yan etkiler sorgulandýðýnda budesonid grubunda 3 has-tada burunda kuruluk, 4 hashas-tada burunda kanama olduðu öð-renildi (7 hasta, %4.61). Budesonid ve setirizin kullanan grupta 2 hastada burunda kuruluk, 3 hastada somnolans tes-pit edildi (5 hasta, %3.11). Testes-pit edilen yan etkilerin hepsi hafif derecedeydi ve tedavinin býrakýlmasýna gerek olmadý.
Her iki grupta da hiçbir hasta nazal semptomlarý için ek bir tedaviye gerek duymadýlar. Budesonid grubunda 12 (%7.9), ve kombinasyon grubunda 9 hastanýn (%5.6) göz semptomlarý yeterli olarak kontrol altýna alýnamadý. Bu has-talara Azelastin göz damlasý (Allergoftal‚) verildi.
TARTIÞMA
Allerjik rinitte farmakoterapinin amacý, yan etkilere ne-den olmadan, allerji semptomlarýný kontrol altýna almaktýr (2). Ýdeal ilaç, tüm semptomlarý kontrol altýna alan, etkisi ký-sa sürede baþlayan, yan etkisi ve diðer ilaçlarla etkileþimi ol-mayan, ve ucuz olan bir ajan olmalýdýr . Ne yazýk ki henüz böyle bir ilaç bulunmamaktadýr. Tedavi maliyetini artýrmak pahasýna, birçok hekim maksimum semptom kontrolü saðla-mak amacýyla ilaç kombinasyonlarý kullansaðla-maktadýr.
Bugüne kadar en sýk kullanýlan iki ajan antihistaminik-ler ve kortikosteroidantihistaminik-lerdir (13). Birinci jenerasyon antihista-miniklerin santral sinir sistemine penetrasyonu nedeniyle oluþan sedasyon gibi yan etkileri ve aðýz kuruluðu gibi anti-kolinerjik yan etkilerinden dolayý, araþtýrmalar yoðunlaþtýrýl-mýþ ve yeni jenerasyon antihistaminikler geliþtirilmiþtir. Se-tirizin, feksofenadin, astemizol ve loratadin yeni jenerasyon Þ
ÞEEKKÝÝLL 11 :: Budesonid grubunda tedavi öncesi ve sonrasý ortalama semptom skorlarý. Tüm skorlar için, p<0.05. (Bur.ak.:Burun akýntýsý; Bur.týk.: Burun týkanýklýðý, Gen.ak.: Geniz akýntýsý; Göz:Göz semptomlarý)
ÞEKÝL 2 : Kombinasyon grubunda tedavi öncesi ve sonrasý ortalama semptom skorlarý. Tüm skorlar için, p<0.05. (Bur.ak.:Burun akýntýsý; Bur.týk.: Burun týkanýklýðý, Gen.ak.: Geniz akýntýsý; Göz:Göz semptomlarý)
MEVSÝMSEL ALLERJÝK RÝNÝTTTTE BUDESONÝD VE
SETTÝRÝZÝN-BBUDESONÝD KOMBÝNASYONUNUN ETTKÝNLÝKLERÝNÝN KARÞÞILAÞÞTTIRILMASI
antihistaminiklerdendir. Setrizin selektif H1 reseptör antago-nistidir ve geç faz inflamatuar reaksiyonda modülatör etkisi vardýr (1). Nazal kortikosteroidler de güvenli ve etkili þekil-de kullanýlmaktadýr. Nazal kortikosteroidler hem geç faz hem de akut faz reaksiyonuna etkilidirler. Vazokonstrüksiyon, membran permeabilitesinin süpresyonu ve mediatör inhibis-yonu ile inflamasinhibis-yonu kontrol ederler. Fluticason ve budeso-nid ilk geçiþ metabolizmasý hýzlý olduðundan yan etkileri az olan, etkili ve sýk kullanýlan preparatlardýr (6).
Allerjik rinit tedavisi hala önemli bir problemdir. Anti-histaminik ve nazal steroidlerle yapýlan in vitro çalýþmalar sonucunda, bu ilaçlarýn birbirini tamamlayýcý bir etkisi oldu-ðu düþünülebilir: Örneðin, hem mast hücresi hem de bazofil degranülasyonunun önlenmesi, hücresel aktivasyon ve eozi-nofil rekrütmanýnýn inhibe edilmesi gibi. Bu bulgulara daya-nýlarak da, bu ilaçlarýn birlikte kullanýmýnýn artmýþ bir klinik etkinlikle sonuçlanmasý beklenebilir (3). Nazal steroid ve an-tihistaminik kombinasyonu ciddi mevsimsel allerjik riniti olan hastalarda, ve semptomlarý nazal steroidle kontrol altýna alýnamayan, orta derecede mevsimsel allerjik rinitli hastalar-da önerilmiþtir (12). Aslýnhastalar-da nazal steroid ve antihistaminik-lerin birlikte kullanýmlarýnýn klinik etkinliðini araþtýran çok az sayýda çalýþma vardýr.
Simpson tarafýndan 106 allerjik rinitli hasta üzerinde yapýlan çalýþmada, budesonid ve terfenadin tek tek ve kombi-nasyon halinde kullanýlarak etkinlikleri karþýlaþtýrýlmýþtýr (10). Sadece budesonidin, terfenadin ve budesonid kombi-nasyonu ile benzer etkili olduðu, fakat sadece terfenadin kul-lanan gruptan daha etkili olduðu bulunmuþtur. Terfena-din+budesonid kullanan grupta ortalama hapþýrma skoru sa-dece budesonid kullanan gruba göre anlamlý derecede daha düþük olarak tespit edilmiþtir (p<0.05). Diðer semptomlar açýsýndan kombinasyon ve budesonid gruplarý arasýnda an-lamlý bir farklýlýk tespit edilememiþtir.
Ratner ve ark. mevsimsel allerjik rinittli 114 hastada fluticason nazal sprey ve loratadin’in tek ve kombine
kulla-nýmlarýnýn sonuçlarýný karþýlaþtýrmýþlardýr (9). Fluticason ve fluticason+loratadin kullanan gruplarda, sadece loratadin kullanýlan grup ve plasebo grubuna göre semptom skorlarýnýn anlamlý derecede daha fazla azaldýðýný tespit etmiþlerdir. Flu-ticason+loratadin kombinasyonunun, allerjik rinit semptom-larý üzerinde sadece fluticasona göre daha etkin olmadýðý so-nucuna varýlmýþtýr.
Bizim çalýþmamýzda setirizin ve budesonid nazal sprey kombinasyonu ile sadece budesonid nazal sprey kullanýmýnýn uzun süreli sonuçlarýný karþýlaþtýrýldý. Çalýþma, hastalarýn semptomatik olduðu polen mevsiminde yapýldý. Tedavi 3 haf-ta uygulanarak, maksimum etkinliðin orhaf-taya çýkmasýný bek-lendi. Budesonid nazal sprey’in tek baþýna kullanýmýnýn, 3 haftalýk kullanýmda, setrizin ile kombine kullanýmý kadar et-kili olduðu tespit edildi. Budesonidin tek baþýna kullanýmý ile mevsimsel allerjik rinitli hastalarýn tüm nazal semptomlarý kontrol altýna alýnabildi. Budesonid grubunda 12 (%7.9), ve kombinasyon grubunda 9 (%5.6) hastada göz semptomlarý yeterli derecede kontrol altýna alýnamadý ve ek bir ajana
ihti-yaç duyuldu. Setirizin ile kombine kullanýlan budesonidin mevsimsel allerjik rinitin nazal veya oküler semptomlarýný kontrol altýna almada, budesonidin tek baþýna kullanýmýndan daha etkili olmadýðý sonucuna varýldý.
Mevsimsel allerjik rinitli hastalarýn tedavisine nazal kortikosteroid ile baþlamak, ve kontrol altýna alýnamayan semptom olursa, buna göre ek bir tedavi düzenlemenin akýlcý bir yaklaþým olabileceði düþünüldü.
ÞEKÝL 3 : Budesonid ve kombinasyon gruplarýnda tedavi sonrasý ortalama semptom skorlarý. Hiçbir parametre için iki grup arasýnda anlamlý farklýlýk yoktur (p>0.05). (Bur.ak.:Burun akýntýsý; Bur.týk.: Burun týkanýklýðý, Gen.ak.: Geniz akýntýsý; Göz:Göz semptomlarý)
K.B.B. ve BBC Dergisi, (9) : 63-67, 2001
Dr. Müge ÖZCAN ve Arkadaþlar
KAYNAKLAR
1. BARNES CL, McKENZIE CA, WEBSTER KD, POINSET-HOLMES K. Cetirizine: A new, nonsedating antihistamine. Ann Pharmacother, 1993; 27: 464-70.
2. FERGUSON BJ. Cost effective pharmacotherapy for allergic rhinitis. Otolaryngol Clin North Am, 1998; 31(1): 91-110. 3. HOWARTH PH. A comparison of the anti-inflamatory
proper-ties of intranasal corticosteroids and antihistamines in allergic rhinitis. Allergy, 2000; 62: 6-11.
4. ÝNCEO¼LU Ö, PINAR NM, ÞAKIYAN N, SORKUN K. Air-borne pollen concentration in Ankara, Turkey 1990-1993. Gra-na, 1994; 33: 158-161.
5. LUND VJ, and INTERNETIONAL RHINITIS MANAGE-MENT WORKING GROUP. International consensus report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy, 1994; 49 Suppl: 10-12.
6. MABRY RL. Intranasal corticosteroids and cromolyn. Ameri-can Journal of Otolaryngology, 1993; 14: 295-300.
7. MANSMANN HC, ALTMAN RA, BERMAN BA, BUCH-MAN E, DOCKHORN RJ, LEESE PT, LOVE SJ, MIDDLE-TON EJr. Efficacy and safety of cetirizine therapy in perenni-al perenni-allergic rhinitis. Annperenni-als of Allergy, 1992; 68: 348-51.
8. NOBLE SL, FORBES RC, WOODBRIDGE HB. Allergic rhi-nitis. American Family Physician, 1995; 51: 837-46. 9. RATNER PH, VANBAVEL JH, MARTIN BG HAMPEL FC
JR, HOWLAND WC 3RD, ROGENES PR, WESTLUND RE, BOWERS BW, COOK CK. A comparison of the efficacy of fluticasone propionate aqueous nasal spray and loratadine, alone and in combination, for the treatment of seasonal aller-gic rhinitis.. J Fam Pract,1998; 47: 118-25.
10. SIMPSON RJ. Budesonide and terfenadine, separately and in combination, in the treatment of hay fever. Annals of Allergy, 1994; 73: 497-502.
11. SPECTOR SL. Overview of comorbid associations of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol, 1997; 99: 773-80.
12. van CAUWENBERGE P, BACHERT C, PASSALACQUA G, BOUSQUET J, CANONÝCA GW, DURHAM SR, FOKKENS WJ, HOWARTH PH, LUND V, MALLÝNG HJ, MYGIND N, PASSALI D, SCADDING GK, WANG DY. Consensus state-ment on the treatstate-ment of allergic rhinitis. Allergy, 2000; 55: 1-19.
13. WANG D, SMITZ J, WAELE MD. Effect of topical applicati-ons of budesonide and azelastine on nasal symptoms. Int Arch Allergy Immunol, 1997; 114: 185-92.
