RAED DERG‹S‹ (2009/1; 15-23)
Behçet hastal›¤› (BH) ilk kez 1937 y›l›nda, ‹stan-bul Üniversitesi’nden Prof. Dr. Hulusi Behçet tara-f›ndan; yineleyen oral, genital aftöz ülserasyon ve hipopyonlu üveit gibi lezyonlar›ndan oluflmufl üçlü semptom kompleksi gösteren yeni bir hastal›k ola-rak tan›mlanm›flt›r. Zamanla, BH’n›n yaln›zca bu üçlü semptom kompleksinden ibaret olmad›¤›; lo-komotor, vasküler, nörolojik, intestinal, ürogenital ve kardiyo-pulmoner semptomlarla seyreden, daha yayg›n ve kronik bir hastal›k oldu¤u anlafl›lm›flt›r. BH, bugün için; kronik alevlenme ve iyilik dönem-leri ile seyreden, farkl› tipte, çapta ve yerleflimde damar tutulufllar› gösteren bir vaskülit olarak kabul edilmektedir. Bu yaz›da, öncelikle BH ile ilgili ge-nel özellikler verildikten sonra BH’n›n damar tutu-luflu tart›fl›lacakt›r.
BH, herhangi bir yaflta görülebilmesine karfl›n, ortalama bafllang›ç yafl› ikinci ve üçüncü ony›ld›r. BH, erkeklerde daha s›k görülür ve özellikle genç erkek hastalar daha gürültülü ve ölümcül seyretme e¤ilimindedir (1). BH’n›n erkeklerde neden a¤›r sey-retti¤i konusu yeterince araflt›r›lmam›flt›r. Deneysel çal›flmalarda östrojen verilmesinin üveiti iyilefltirdi¤i gözlenmifltir (2). Yak›nlarda, testosteron
uygulanma-s›n›n erkeklerde nötrofiller üzerinde artm›fl oksidatif burst’e yol açt›¤› saptanm›flt›r (3). Fakat yafl ilerledik-çe, özellikle 50 yafl sonras›nda, hastal›k aktivitesi ve alevlenmeler azalmaktad›r. BH kuzey yar›m kürede ve tarihsel “‹pek yolu” üzerindeki ülkelerde s›k gö-rülmektedir. Türkiyede yap›lan bir saha çal›flmas›n-da 10 yafl üstündeki prevalans 37/10. 000 olarak saptanm›flt›r (4).
BH’deki patolojik süreç bir d›fl etken taraf›ndan tetiklenmektedir. Bu d›fl etkenin enfeksiyöz orijinli oldu¤u, virüslerin, mikobakteriyel ajanlar›n ve son y›llarda streptokoklar›n birincil rol oynad›¤› düflünül-mekte ve etken muhtemelen oral florada lokalize ol-maktad›r. Bu enfeksiyöz ajanlar, hepsinde ortak olan ve insanda da homolojik karfl›t› olan ›s› flok proteini (HSP) ile özellikle ϒδ T hücrelerini uyarabilmekte ve sonuçta Th1 tipi yang›sal sitokinlerin sal›nmas›na yol açmaktad›r. Özellikle IL-8 gibi sitokinler; endotel hücresi, nötrofil ve monositlerin aktivasyonuna yol açmakta ve yang› süreci bafllamaktad›r. Öte yandan, makrofajlar gibi hücreler taraf›ndan üretilen TNF-α ve IL-1, post-kapiller venül endotel hücrelerinde odhezyon molekül up-regülasyonuna yol açmakta ve sonuçta inflamasyon alan›na lökosit ve mononük-D
Dooçç.. DDrr.. KKeennaann AAKKSSUU
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir
Ö ÖZZEETT
Behçet hastal›¤› (BH) multisistemik, tekrarlay›c›, kronik bir vaskülittir. BH’de sadece mukokutanöz, göz tutuluflu bulgular› de¤il damar sistemi dahil bütün sistem ve organlarda tutulufl gözlenebilir. BH hem arteriyel hem venöz sistem tutuluflu yapabilen, her çapta damar› etkileyebilen birkaç vaskülitik hastal›ktan biridir. BH’de en s›k damar tutuluflu venöz sistemde görülür. Venöz sistemde en s›k derin ven trombozu fleklinde klinik tablo görülür. Damar tutuluflu patogenezinde artm›fl immun aktivite bulunur. Bu nedenle damar tutuluflu teda-visinde immunsupresif tedavi vazgeçilmezdir.
A
ABBSSTTRRAACCTT
Behcet’s disease (BD) is a recurring, chronic vasculitis with multiple system involvement. Not only mucocutaneous or eye findings but also involvement of all vessels in all organ systems may be observed in BD. BD is one of the vasculitic diseases that may involve both arterial and venous vessels in any size. Most frequently involved vessels are veins in BD which is clinically presented as deep venous thrombosis. Increased immune activation has been proposed as the pathogenetic factor. For this reason, immunosuppressive treatment is mandatory in vascular involvement.
BEHÇET HASTALI⁄I
DAMAR TUTULUfiU
gen mutasyonlar› gibi genetik faktörlerin bu yang›sal süreçte önemli rolü oldu¤u düflünülmektedir (5-7).
BH’de en s›k görülen klinik bulgular; tekrarlayan oro-genital aftöz ülserasyon, cilt, göz, kas-iskelet, nörolojik ve gastrointestinal sistem tutulufl bulgular›-d›r. YYiinneelleeyyeenn oorraall üüllsseerrlleerr tüm çal›flmalarda, BH’n›n en s›k görülen belirtisidir (%97–100) ve ço¤u olguda da (%70–77) hastal›¤›n ilk belirtisidir. BH, yineleyen oral aft ay›r›c› tan›s›nda %1 gibi bir paya sahip olma-s›na karfl›n oral aft ay›r›c› tan›s›nda, özellikle ülke-mizde ilk s›ralarda olmas› gereken bir hastal›kt›r. Ol-gular›n %80’inde oral ülser tipi, minör aftöz ülser grubuna girer ve ço¤unlukla skars›z iyileflirler. Baz› olgularda mensturasyon öncesi ülserlerde art›fl görü-lebilir ve bazen bölgesel lenf bezleri fliflebilir. BH ol-gular›n›n %10 kadar›nda majör aftöz ülserler gözle-nebilir ve farinkste gözlenen majör ülserler nadiren skar b›rakarak iyileflebilirler.
BH olgular›nda, tekrarlama özelli¤i gösteren gge e--n
niittaall üüllsseerrlleerr (GÜ) yaklafl›k %85 s›kl›¤›nda görülür. Ço¤u BH olgusunda GÜ’lerin yineleme s›kl›¤›, oral ülserlere göre daha azd›r. Genelde oldukça a¤r›l› olan bu ülserler, en s›k skrotum ve vulvada ortaya ç›-karlar. GÜ’ler, genellikle oral ülserlerden daha derin olduklar›ndan, ço¤u olguda ülser iyileflmesi skarlafl-ma (lezyon yerinde iz b›rakskarlafl-ma) ile sonuçlan›r. Has-tal›¤›n tan›s›nda aktif GÜ olmasa bile, eski ülser izi-nin varl›¤› önemli kabul edilir. GÜ, BH d›fl›nda; her-pes simpleks, sifiliz, lenfogranuloma veneraum ve granuloma inguinale gibi veneryal patolojilerde, Rei-ter sendromu ve Crohn hastal›¤›nda da görülebilir.
BH’de ddeerrii bbeelliirrttiilleerrii yaklafl›k %85 s›kl›¤›nda orta-ya ç›kar ve bafll›ca 4 tip deri lezyonu görülür. Eritema nodozum benzeri deri lezyonlar› (ENBL) s›kl›kla alt ekstremitelerde, ama nadiren di¤er yerlerde de geli-flen, a¤r›l› derialt› nodüllerdir. ENBL’lar s›kl›kla yinele-yebilir, 1-2 hafta içinde kaybolabilir ve yerlerinde pig-mentasyon kalabilir. Klasik EN’un aksine, BH’de görü-lenler gruplafl›p genifl plaklar oluflturabilirler. ENBL yüzeyel tromboflebitle kar›flabilir. Gezici yüzeyel tromboflebit özellikle ekstremitelerin yüzeyel venülle-rinde, kendili¤inden veya uyar›lm›fl (enjeksiyon yerle-rinde) biçimde geliflebilen ve zaman zaman yer de¤ifl-tiren obliteratif bir tromboflebittir. Akneiform ve folli-külit benzeri lezyonlar, s›kl›kla yüz, boyun, gö¤üs ve s›rtta ortaya ç›karlar, baz›lar› da püstülleflebilir. Papü-lopüstüler lezyonlar artriti olan olgularda daha s›k gö-rülmektedir (8). Kutanöz vaskülit daha az s›kl›kla kar-fl›m›za ç›kan bir di¤er deri bulgusudur.
essttii olarak da adland›r›lan deri afl›r› du-yarl›l›¤› ve bunu gösteren i¤ne reaksiyonu (prick tes-ti), BH olgular›n›n tan›nmas›nda önemli bir özellik olarak görülmektedir. Bu reaksiyon BH olgular›n›n %60-70’inde olumlu görülmektedir (Türk ve Japon olgularda). Steril bir i¤nenin 5 mm derinlikte bat›r›l-mas›ndan 24-48 saat sonra, enjeksiyon yerinde tü-berkülin reaksiyonuna benzer bir eritem, bazen de püstül geliflmesi paterji testinin pozitif oldu¤unu (i¤-ne reaksiyonu) gösterir. Deri afl›r› duyarl›l›¤›n›n bir belirtisi olan bu testin mekanizmas› tam bilinme-mekle birlikte, artm›fl nötrofil kemotaksisinin sonu-cunda geliflti¤i kabul edilir. Olumluluk oran› etnik gruplara göre de¤iflkenlik göstermektedir. Paterji tes-ti olumlulu¤u sadece deri ile s›n›rl› de¤ildir, göz cer-rahisinden sonra üveit ata¤› oluflmas›, arteriel giriflim yap›lan yerde anevrizma oluflumu ve artrosentezden sonra sinovit oluflmas› da bir paterji reaksiyonu ola-rak kabul edilir.
G
Göözz ttuuttuulluuflfluu BH’n›n en ciddi organ tutulufllar›n-dan birisidir ve yaklafl›k %50 olguda görülür. Göz tu-tuluflunun, BH’n›n ilk belirtisi olarak ortaya ç›kmas› ola¤an bir klinik bafllang›ç de¤ildir. Tipik olarak ilk belirti aftöz ülserlerdir ve ilk belirti ile üveit bafllan-g›c› aras›nda ortalama 2-6 y›l gibi bir süre vard›r. Göz tutuluflu, erkekte daha s›k ve daha fliddetlidir. Göz tutuluflu kronik, tekrarlay›c›, hem ön hem arka üveit fleklinde gözlenebilir ve morbiditenin önemli bir nedenini oluflturur. Retina tutuluflu ile birlikte ar-ka üveit varl›¤› a¤›r seyir gösterebilir. Tek bafl›na ön üveit görülmesi s›k de¤ildir. Görme kayb›, s›kl›kla yi-neleyen ön ve arka üveit ataklar› sonucu ortaya ç›k-maktad›r. Göz ataklar› sonras› ortaya ç›kabilen sine-ji ve retinal skar gibi postinflamatuar de¤ifliklikler göz tutuluflunun prognozunu tayin eden en önemli yap›sal de¤iflikliklerdir (9).
BH’de s›kl›kla palindromik romatizmaya benzer biçimde ve özellikte alt taraf büyük eklemlerini tutan bir aarrttrriitt geliflebilmektedir. BH’nda artrit yaklafl›k %35-50 s›kl›¤›nda görülür, ço¤unlukla monoartikü-ler veya oligoartikümonoartikü-ler seyir gösterir, deformite ve erozyon b›rakmaz (10). Romatoid artrite benzer kü-çük eklemlerin, simetrik tutulufl ve poliartrit nadirdir. En s›k tutulan eklem diz eklemidir. BH seyri s›ras›n-da sakroiliak eklem tutuluflu ve spondilit nadir (%0. 5-1) olarak ortaya ç›kar (11). BH’l› olgular›nda stero-id kullan›m öyküsü olsun veya olmas›n osteonekroz görülebilir (12).
BH’nin nnöörroolloojjiikk ttuuttuulluuflflu s›k görülmemesine ra¤-men yaflamsal sorunlar yaratan bir organ tutuluflu
olarak öne ç›kar. Behçet olgular›n›n yaklafl›k %5-10’unda nörolojik tutulufl bulgular› geliflebilir (13). Nörolojik belirtiler parankimal ve nonparankimal olarak ikiye ayr›labilir (14). Olgular›n ço¤unda (%81) parankimal tutulufl (%51 beyin sap›, %44 spi-nal kord, %15 hemisferik tutulufl ve %19’unda izole piramidal belirtiler), daha az bir k›sm›nda (%19) non-parankimal tutulufl saptanm›flt›r. Non paranki-mal olgular›n ço¤unlu¤unda da serebral venöz trom-boz mevcuttur. Hastal›¤›n nörolojik belirtileri, ben-zer belirtiler oluflturan farkl› patolojilerle ay›r›c› tan›-da güçlü¤e yol açabilir. Parankimal tutulufl varl›¤› kötü prognostik belirleyici oldu¤u saptanm›flt›r.
G
Gaassttrrooiinntteessttiinnaall ttuuttuulluuflfl en çok ileum ve kolonda mukoza ülserasyonlar› ile kendini belli eder. Bu ül-serler perfore olabilir. Gastrointestinal tutulufl Japon-yada daha s›k (yaklafl›k %30), ülkemizin de içinde bulundu¤u Akdeniz ülkelerinde ise daha az olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (15). BH oldu¤u bilinen bir ol-guda bacaklarda gode b›rakan bir klinik tablo oldu-¤unda öncelikle amiloidoz düflünülmelidir. BH’de AA tipinde aammiillooiiddoozz %1-2 s›kl›¤›nda ortaya ç›kabi-lir ve amiloidoz gelifltiren olgular ço¤unlukla artritli ve arteriyel anevrizmal› olgulard›r (16). BH’de böb-rek tutuluflu s›k olmamakla birlikte, gglloommeerruulloonneeffrriitt geliflebilece¤i de gösterilmifltir. Yaklafl›k %10 olguda görülen eeppiiddiiddiimmiitt, epididimisin 1-2 hafta süren a¤-r›l› akut yang›s›d›r ve s›kl›kla yineleyici karekterde-dir. BH’de nadiren mmeessaannee ttuuttuulluuflfluu da görülebilir.
Daha önceleri birden fazla, farkl› s›n›fland›rma kriterleri oluflturulmufl olmas›na ra¤men, BH Ulusla-raras› Çal›flma Grubu, 1991 y›l›nda, yedi ülkede 12 merkezden ald›¤› 914 BH olgusunun verilerini ince-lemifl ve BH S›n›fland›rma Kriterleri oluflturulmufltur (Tablo-1) (17). Günlük pratikte ve bilimsel araflt›rma-larda en çok kullan›lan kriterlerler olan Uluslararas›
Çal›flma Grubu Kriterlerinde majör kriter tekrarlayan oral aftöz ülserasyonlard›r. Minör kriterler; genital ülserasyon, göz tutuluflu, deri lezyonlar› ve paterji testi olumlulu¤udur. Bu tan› kriterleri içinde pratikte önemli olabilecek eklem bulgular›, damar tutuluflu, nörolojik tutulufl ve gastrointestinal tutulufl bulgular› yoktur.
BH’de prognozun daha kötü oldu¤u hasta alt gru-bu, genç erkek olgulard›r. Mortalite; pulmoner veya periferik arteriyel anevrizmalarda, nörolojik, gastro-intestinal tutulufllu olgularda, Budd-Chiari sendromu ve sekonder amiloidoz geliflmifl olgularda artm›flt›r (18).
D
DAAMMAARR TTUUTTUULLUUfifiUU
BH her çap ve büyüklükte, de¤iflik yerleflimde da-mar tutulufllar› gösteren sistemik bir vaskülittir. BH’da mortalitenin en baflta gelen nedeni damar tutuluflu-dur. Damar tutuluflu olarak hem arteriyel hem venöz sistemi tutulabilir fakat en s›k etkilenen sistem venöz sistemdir. Farkl› serilere göre damar tutuluflunun s›k-l›¤› da de¤iflkenlikler gösterebilir. Tablo 2’de flimdiye kadar yay›nlanm›fl olan BH damar tutulufl s›kl›¤› ça-l›flmalar› ve bu çal›flmalarda damar tutulufluyla iliflki-si bulunan di¤er klinik özellikler görülmektedir. BH’de damar tutulufl s›kl›¤› ülkeden ülkeye, bölgeden bölgeye de¤iflmektedir. fiimdiye kadar en fazla damar tutulufllu olgu serisi Fas’dan (%62. 34), en az damar tutulufllu olgu serileri Japonya (%7. 7) ve Türkiyeden (%8) bildirilmifltir. Bu kadar farkl› s›kl›¤›n nedenleri-nin en bafl›nda dermatoloji ve gastroenteroloji gibi özelleflmifl kliniklerden gelen hasta serilerinin geldi¤ini düflünüyoruz. Bu çal›flmalar›n ortak noktas› BH damar tutuluflunun erkeklerde daha fazla görül-RAED DERG‹S‹ (2009/1; 15-23)
T
Taabblloo--11:: BBeehhççeett HHaassttaall››¤¤›› UUlluussllaarraarraass›› SS››nn››ffllaanndd››rrmmaa KKrriitteerrlleerrii ((11999911))::
1. Yineleyen Oral Ülserasyon (Hasta veya hekim taraf›ndan gözlenen ve 1 y›l içinde en az 3 kez tekrarlayan minör veya major ülse-rasyon)
+
+ AAflflaa¤¤››ddaakkii ddöörrtt kkrriitteerrddeenn eenn aazz iikkiissiinniinn vvaarrll››¤¤››
2. Yineleyen Genital Ülserasyon (Hasta veya bir hekim taraf›ndan gözlenen aftöz ülserasyon veya izi)
3. Göz Lezyonlar› (Ön üveit, posterior üveit, yar›k lamba incelemesinde vitreusta hücreler veya göz hekimince gözlenen retinal vas-külit)
4. Deri Lezyonlar› (Eritema nodozum, psödo-follikülit veya adolesan sonras›nda ve kortikosteroid tedavi almayan bir olguda akneiform nodüller)
5. Olumlu Paterji Testi (24-48 saat sonra bir hekimce de¤erlendirilmifl)
mesi ve kad›nlara göre daha a¤›r seyirli oldu¤udur. Ayr›ca damar tutuluflu olan hastalarda paterji pozitif-li¤i, yüzeyel tromboflebit, eritema nodozum, nörolo-jik tutulufl ve G‹S tutuluflu anlaml› olarak daha fazla görülürken, göz tutuluflu olanlarda anlaml› olarak da-ha az damar tutuluflu görüldü¤ü saptanmaktad›r.
En s›k görülen damar tutulufl flekli daha çok alt eks-tremitede ortaya ç›kan vveenn ttrroommbboozzlar›d›r. Ven trom-bozlar› derin (DVT) veya yüzeyel venlerde karfl›m›za ç›kar. Damar tutuluflu, ülkeden ülkeye, ayn› ülke için-de seriiçin-den seriye farkl›l›k gösterse için-de yaklafl›k %25-30 olguda görüldü¤ü düflünülmektedir. En s›k görülen da-mar tutulufl flekli DVT’dur. DVT yüzeyel trombofilebit-ten daha s›k görülür. DVT ço¤unlukla alt ekstremite venlerinde nadiren üst ekstremite venlerinde yerleflir ve tromboemboliye neden olmad›¤› düflünülür. Ve-nöz t›kanmal› olgularda, veVe-nöz kollateral venlerin liflimi ile rekanalizasyon s›k gözlenir ve prognoz ge-nelde arteriyel tutuluflu olan olgulara göre daha iyidir. Büyük damar tutulufllar› seriden seriye farkl›l›k göster-se de %5-10 s›kl›¤›nda görülür. BH’de arteriyel sistem yaklafl›k %5 s›kl›¤›nda tutulur, venöz sistem tutuluflu-na göre daha geç yafllarda ortaya ç›kar fakat arteriyel
sistem tutuluflu mortalite ve morbiditenin en önemli nedenlerinin bafl›nda gelir.
BH’de inflamatuar sürecin teti¤ini çeken neden tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenin streptokok-lar gibi bir enfeksiyöz ajan oldu¤u düflünülmektedir (39) ve oral floradan kaynakland›¤›na dair kan›tlar bulunmaktad›r (40). BH’ye neden oldu¤u öne sürü-len farkl› ajanlar›n (HSV-1, mikobakteriyum, strepto-koklar), belki de tek ortak noktalar› HSP’dir (41, 42). HSP T hücrelerini uyararak Th1 tipinde immün yan›-ta neden olurlar. Bu immün yan›tyan›-ta IL-1, TNF-α, IL-2, IFN-α, IL-8, IL-10, IL-17, ve IL-18 gibi sitokinlerin etkileflimi ile inflamasyon h›zlanarak devam eder. Ço¤u vaskülitik patolojide oldu¤u gibi vasküler ya-taktaki inflamatuar süreç BH’de de endotel fonksi-yon bozuklu¤una yol açarak, endotel hücresinde tromboz yönünde çal›flan moleküllerin sentezini uyararak tromboza katk›da bulunabilir (43, 44, 45). BH’li olgular›n bireysel/genetik faktörleri örne¤in MEditerranean FeVer (MEFV) gen mutasyonuna sa-hip olmas› da tromboz oluflumunu kolaylaflt›rabilir (46, 47). fiekil 1. ’de BH damar tutuluflu patogenezi görülmektedir.
HSP: Is› flok proteini, APC: Antijen sunan hücre, MEFV: Mediterranean Fever geni, TNF-α: tümör nek-rozis faktör alfa, IL-18: interlökin 18
Histopatolojik olarak da yaklafl›ld›¤›nda, BH’daki temel patolojinin bir vaskülit oldu¤u ve oluflan pato-lojinin damar duvar›ndaki inflamasyondan
kaynak-land›¤› görülmektedir. Bu nedenlerle damar lüme-ninde inflamatuar trombüs, t›kan›kl›k ve anevrizma-lar ortaya ç›kmaktad›r. BH’nda gözlenen lezyonanevrizma-lar›n ve damar biyopsi örneklerinin histolojik incelemele-rinde; kar›fl›k (mikst) bir hücre infiltrasyonunun oldu-¤u, farkl› lezyonlarda farkl› hücrelerin rol oynayabil-RAED DERG‹S‹ (2009/1; 15-23)
Y
Yaazzaarr YY››ll HHaassttaa ssaayy››ss››** ÜÜllkkee VVaasskküülleerr ttuuttuulluuflfl ss››kkll››¤¤›› ((%%)) DDaammaarr ttuuttuulluuflfluuyyllaa iilliiflflkkiillii kklliinniikk öözzeelllliikklleerr
Masuda K, 1975 133/1731 Japonya %7.7 Bildirilmemifl
ve ark. 19
Müftüo¤lu AU, 1986 129/531 Türkiye %23 Erkek cinsiyet, paterji pozitifli¤i ve
ve ark. 20 eritema nodozum varl›¤›
Koç Y, ve 1992 38/137 Türkiye %28 Erkek cinsiyet ve yüzeyel tromboflebit ark. 21
Al-Dalaan AN, 1994 37/119 S. Arabistan %31 Bildirilmemifl
ve ark. 22
Kuzu MA, 1994 173/1200 Türkiye %16 Bildirilmemifl
ve ark. 23
Bayraktar Y, 1995 66/844 Türkiye %8 Bildirilmemifl
ve ark. 24
Gürler A, 1997 365/2147 Türkiye %16.8 Bildirilmemifl
et al 25
Filali-Ansary, 1999 100/162 Fas %62.34 Bildirilmemifl
ve ark. 26
Verity DH 1999 24/106 ‹srail %23 Bildirilmemifl
ve ark. 27
Gül ve ark. 28 2001 43/148 Türkiye %29 Bildirilmemifl
Tunç R, 2002 32/272 Türkiye %12 Yüzeyel tromboflebit
ve ark. 29
Tursen Ü, 2003 155/2313 Türkiye %17 Erkek cinsiyet
ve ark. 30
Tohme A, 2003 18/140 Lübnan %13 Erkek cinsiyet, Eritema nodozum ve GIS
ve ark. 31 tutuluflu
Silingardi M 2004 31/118 ‹talya %31.4 Bildirilmemifl
ve ark. 32
Sar›ca- 2006 332/2319 Türkiye %14.3 Erkek cinsiyet
Küçüko¤lu ve ark. 33
Düzgün N, 2006 71/180 Türkiye %39.4 Erkek cinsiyet, daha yafll› olgular,
ve ark. 34 eritema nodozum ile olumlu, göz
tutuluflu ile olumsuz iliflki
Houman NH 2007 94/260 Tunus %36.1 DVT ile erkek cinsiyet, genital ülser ve
ve ark. 35 nörolojik tutulufl ile olumlu, oküler
tutulufl ile olumsuz iliflki
Alpsoy E, 2007 71/661 Türkiye %10.7 Bildirilmemifl
ve ark. 36
Aflaki E, 2008 25/150 ‹ran %16.7 Bildirilmemifl
ve ark. 37.
Kamaun M, 2008 28/135 Tunus %20.7 Bildirilmemifl
ve ark. 38
Ege Romatoloji 2009 214/658 Türkiye %32.5 Erkek cinsiyet, paterji pozitifli¤i, yüzeyel trombofilebit
*-100’den fazla hasta say›s› olan seriler al›nm›flt›r.
T
di¤i gözlenmektedir (48). Vasküler lezyonlar›n mik-roskobik incelenmesinde, fibrinoid nekroz, mediyal elastik liflerde fragmantasyon ve vaza vazorumlarda perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu da mevcuttur (49). Arteriyel anevrizman›n, vaza vazo-rumlar›n obliteratif endarteritine ikincil geliflebilece-¤i kabul edilmektedir (50).
BH’de artm›fl tromboz e¤ilimi öncelikle vasküli-te, endotel hücre hasar›na ve disfonksiyonuna ba¤-l›d›r; ancak koagulasyon sistemindeki anormallikle-rin de katk›s› olabilece¤i yönünde kan›tlar vard›r. Koagulasyon sistemindeki anormalliklerin daha çok fibrinolitik sistemdeki defektten kaynakland›¤› dü-flünülmektedir (51, 52). Fibrinolitik sistemdeki önemli proteinlerden biri olan trombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) fibrinolizi inhibe ederek fibrin oluflumunun devam›n› sa¤lamaktad›r. TAFI düzeyleri vasküler tutuluflu olmayan Behçet olgula-r›nda da artm›fl olarak görülmektedir (52, 53). Bu sonuçlar, klinik izlem ve takipte, damar tutuluflu ol-mayan bir BH olgusunda bile potansiyel olarak da-mar tutuluflu geliflebilece¤i düflüncesini do¤urmak-tad›r ki klinik pratikte bunun do¤rulu¤unu teyid eden bir çok olgu vard›r.
Alevlenme ve suskunluk dönemleri ile seyreden ve hastan›n yafl› ilerledikçe hastal›k aktivitesinde azalma e¤ilimi gözlenen BH’de ddaammaarr ttuuttuulluuflfluunnuunn tt››bbbbii tteeddaavviissiinniinn amac›, özellikle hastal›¤›n ilk y›lla-r›nda yang›n›n bask›lanmas› ve geliflebilecek komp-likasyonlar›n önlenmesidir. Özellikle genç erkek hastalar damar komplikasyonlar› aç›s›ndan risk al-t›ndad›r. Geri dönüflümsüz organ hasar› oluflma-dan, etkin bir tedavinin yap›lmas› yaflamsal bir öne-me sahiptir.
‹mmünosupresif (‹S) ajanlar, BH’de sistemik ste-roid endikasyonunun oldu¤u durumlarda kullan›l›r. ‹S ilaçlar steroidlerin istenmeyen yan etkilerinden kaç›nma amac›yla steroid dozunu azaltabilmek için steroidlerle birlikte kullan›l›rlar. ‹S amaçl› en s›k kullan›lan 2 ilaç azatioprin ve siklofosfamittir. (54). Fakat damar tutulufluyla ilgili siklofosfamid ve aza-tioprini içeren randomize kontrollü çal›flmalar ye-terli say›da de¤ildir. Damar lezyonu olarak sadece DVT olan BH’li olgularda olgularda s›kl›kla azati-oprin (2-2. 5 mg/kg/gün) kullan›l›r. Azatiazati-oprinle te-davi edilen BH olgular›nda uzun dönemde vasküler lezyonlar›n daha az görüldü¤ü bilinmektedir (55). Aktif büyük damar tutuluflunda sistemik yüksek doz steroidler yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Büyük
zunda oral veya 500-1000 mg dozunda haftal›k ve-ya ayl›k IV pulse siklofosfamid tedavisi kullan›l›l›r (56, 57). Ayr›ca siklofosfamid, azatioprin ve antiko-agulan kullan›m›na ra¤men tekrarlama özelli¤i gös-teren, görece az say›da DVT’li olguda da kullan›la-bilir. Damar tutulufllu BH olgular›nda azatioprin ve siklofosfamitten baflka bir anti-TNF-α ajan› olan inf-liksimab’da kullan›lm›flt›r (58). Kötü prognoza sa-hip oldu¤u iyi bilinen BH’ye ba¤l› Budd Chiari sen-dromlu 3 olguda infliksimab kullan›lm›fl ve 2 olgu kaybedilmifltir (58). Siklosporinin kullan›ld›¤› bir aç›k çal›flmada düflük doz siklosporin A ile trom-boflebitte tam remisyon elde edildi¤i ve uzun dö-nemde trombofilebitte tekrarlama olmad›¤› bildiril-mifltir (59).
BH seyrinde tromboflebit geliflti¤inde, heparin veya oral aannttiikkooaaggüüllaannlar›n rolü tart›flmal›d›r. Venöz trombozlu BH’lerde ‹S ve antikoagulan tedaviyi kar-fl›laflt›ran bir çal›flmada olgular 3 ayr› gruba ayr›lm›fl-t›r. Birinci grupta ‹S+antikoagülasyon uygulanan, ikinci grupta sadece immünsupresyon, üçüncü grup-ta sadece antikoagülasyon uygulanan olgular al›n-m›flt›r. Venöz tromboz rekürrensi ‹S+antikoagülas-yon uygulanan grupta daha az görülmesine ra¤men, tek bafl›na ‹S tedavi alan grupla istatistiksel bir farkl›-l›k gözlenmemifltir (60). Bir baflka yaklafl›m ise, trom-bozlu her BH olgular›n›n, trombozu kolaylaflt›ran ge-netik göstergeler (faktör V Leiden, promtrombin gen, protein C, protein S, antitrombin ve antikardiolipin antikor) aç›s›ndan taranmas›d›r. Bu yaklafl›mla, trombozu kolaylaflt›ran herhangi bir göstergeye sa-hip BH’li olgularda ‹S tedavinin antikoagulan tedavi ile kombine edilmesi gerekti¤ini düflünen yazarlar vard›r (61, 62). Bizim yaklafl›m›m›z, anevrizma ol-mad›¤› gösterilen trombozlu BH olgular›nda, ‹S + an-tiagregan tedavi alt›nda birden fazla tromboz ata¤› geliflmesi halinde, mevcut tedaviye antikoagulan te-davi eklenmektedir. Antikogulan olarak warfarin kul-lan›l›yorsa dikkat edilmesi gereken di¤er bir nokta ilaç etkileflimlerinin olabilece¤idir. BH’li olgular ‹S amaçl› kullan›lan azatioprin, warfarinin antikoagu-lan etkisini inhibe edebilmekte ve warfarin direnci geliflmesine yol açabilmektedir (63-66). Bu nedenle kullan›lan warfarin dozu art›r›lmak zorunda kal›n›labilir.
Baz› olgularda tromboflebit ile birlikte pulmoner arterde anevrizma da vard›r. Pulmoner arter anevriz-mas›n›n bronfla aç›lmas› sonucunda geliflen hemop-tizi, pulmoner emboli izlenimi verebilir. Bu yan›lg›
ile bafllanacak olan heparin, anevrizmal kanamay› art›raca¤›ndan fatal sonuçlara yol açabilir.
Geçen y›l (2008) Avrupa Romatoloji Cemiyeti uzmanlar komitesinin BH için kan›ta dayal› tedavi önerileri yay›nlanm›flt›r (67, 68). Organ/sistem tutu-lufluna göre baz› öneriler getirmifllerdir. Yukar›da tart›fl›lmaya çal›fl›lan noktalara benzer olarak arteri-yel, büyük damar tutulufllu olgularda siklofosfamid önerilmifltir.
Büyük periferik tek arteriyel anevrizmalar›n rüp-tür olas›l›¤› fazla oldu¤u için cerrahi giriflim gerekebilir. Kapak tutuluflu, miyokart anevrizmas›, tek ve büyük bir pulmoner anevrizma gibi kardiyoto-rasik problemlerde de cerrahi yaklafl›m gerekebilir. ‹ç organ arteryel anevrizmalarda endovasküler teda-vi gündeme gelebilir. Cerrahi ve endovasküler giriflimler öncesinde ve efl zamanl› olarak mutlak ‹S tedavi de yap›lmal›d›r (69, 70).
Sonuç olarak, BH damar tutuluflu daha çok erkek-lerde görülen ve mortalitesi yüksek bir hastal›k alt grubu olarak dikkati çekmektedir. Damar tutuluflu-nun etiopatogenezinde kan›tlanm›fl en önemli nokta endotel fonksiyon bozuklu¤udur. Büyük damar tutu-luflu tedavisinde siklofosfamid ve kortikosteroid, kü-çük damar tutuluflunda ise öncelikle azatioprin ter-cih edilmelidir. Özellikle trombozlu BH olgular›nda anevrizma varl›¤› d›fllanmak kofluluyla antikoagulan tedavi yararl› olabilir.
K
KAAYYNNAAKKLLAARR
1. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, ve ark. The long term mortalitity and morbidity of Behçet’s syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003; 82: 60-76.
2. Miyamoto N, Mandai M, Suzuma I, et al. Estrogen pro-tects against cellular infiltration by reducing the ex-pressions of E-selectin and IL-6 in endotoxin-induced uveitis. J Immunol 1999; 163: 374-9.
3. Yavuz S, Ozilhan G, Elbir Y, Tolunay A, Eksioglu-De-miralp E, Direskeneli H. Activation of neutrophils by testosterone in Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(Suppl 45): S46-51.
4. Yurdakul S, Gunaydin I, Tuzun Y, ve ark. The preva-lance of Behçet’s syndrome in a rural area in northhern Turkey. J Rheumatol 1988; 15: 820-822.
5. Gül A. Behçet’s disease: an update on the pathogene-sis. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (5 Suppl 24): S6-12. 6. Direskeneli H. Autoimmunity vs autoinflammation in
Behcet’s disease: do we oversimplify a complex disor-der? Rheumatology (Oxford). 2006; 45: 1461-5. 7. Pay S, Simflek I, Erdem H, Dinç A.
Immunopathogene-sis of Behçet’s disease with special emphaImmunopathogene-sis on the
possible role of antigen presenting cells. Rheumatol Int. 2007; 27: 417-24.
8. Diri E, Mat C, Hamuryudan V, ve ark. Papulopustular skin lesions are seen more frequently in patients with Behçet’s syndrome who have arthritis: a controlled and masked study. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 1074-6. 9. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin
Al-tunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behçet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004; 138: 373-80.
10. Yazici H, Tuzlaci M, Yurdakul S. A controlled survey of sacroiliitis in Behcet’s disease. Ann Rheum Dis. 1981; 40: 558-9.
11. Yurdakul S, Yazici H, Tüzün Y, ve ark. The arthritis of Behçet’s disease: a prospective study. Ann Rheum Dis, 1983; 42: 505-15.
12. Chang HK, Choi YJ, Baek SK, Lee DH, Won KS. Oste-onecrosis and bone infarction in association with Beh-cet’s disease: report of two cases. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (Suppl 24): S51-4.
13. Akman-Demir G, Kurt BB, Serdaro¤lu P, ve ark. Seven year follow-up neurologic involvement in Behçet’s Syndrome. Arch Neurol 1996; 53: 691-4.
14. Akman-Demir G, Serdaro¤lu P, Tasci B. Clinical pat-terns of neurological involvement in Behçet’s disease: evaluation of 200 patients. Brain. 1999; 122: 2171-2182.
15. Yurdakul S, Tüzüner N, Yurdakul I, Hamuryudan V, Yazici H. Gastrointestinal involvement in Behçet’s syndrome: a controlled study. Ann Rheum Dis. 1996; 55: 208-10.
16. Meliko¤lu M, Altiparmak MR, Fresko I, ve ark. A reap-praisal of amyloidosis in Behçet’s syndrome. Rheuma-tology (Oxford). 2001; 40: 212-5.
17. International Study Group for Behçet’s Disease. Crite-ria for diagnosis of Behçet’s disease. Lancet. 1990; 335: 1078-80.
18. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, ve ark. The long-term mortality and morbidity of Behçet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 60-76.
19. Masuda K, Inaba G, Misushima Y, Yaoita H. A nation-wide survey of Behcet`s disease in Japan. 2. Clinical Survey. Jpn J Ophthalmol 1975; 19: 278-85.
20. Muftuoglu AU, Yurdakul S, Yazici H, ve ark. Vascular involvement in Behcet`s disease- a review of 129 ca-ses. In Lehner T, Banes CG. Eds. Recent Advances in Behcet`s Disease. London: Royal Society of Medicine Services international Congress and Symposium Series no. 103, 1986: 255-60.
21. Koc Y, Gullu I, Akpek G, ve ark. Vascular involvement in Behcet`s Disease. J Rheumatol; 1992; 19: 402-10. 22. Al-Dalaan AN, Al Balaa Sr, El Ramahi K, ve ark.
Beh-cet`s disease in Saudi Arabia . J Rheumatol 1994 21(4): 658-61.
23. Kuzu MA, Ozaslan C, Koksoy C, Gurler A, Tuzuner A. Vascular involvement in Behcet`s disease. World J Surg 1994; 18: 948-53.
transformation of the portal vein: a common manifes-tation of Behcet`s disease. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1476-9.
25. Gurler A, Boyvat A, Tursen U. Clinical Manifestations of Behcet`s disease patients. Yonsei Med J, 1997: 38: 423-7.
26. Filali-Ansary N, Tazi-Mezalek Z, Mohattane A, ve ark. Behcet`s diease. 162 cases. Ann Med Interne (Paris) 1999; 150: 8: 656-7.
27. Verity DH, Vaughan RW, Madanat W, ve ark. Factor V Leiden mutation is associated with Ocular involvement in Behcet Disease. Am J Ophtalmol 1999; 128: 352-356.
28. Gül A, Uyar FA, Inanc M, ve ark. Lack of association of HLA-B*51 with a severe disease course in Behçet’s di-sease. Rheumatology (Oxford). 2001; 40: 668-72. 29. Tunc R, Keyman E, Melikoglu M, Fresko I, Yazici H.
Target organ associations in Turkish patients with Beh-cet`s disease: A cross sectional study by exploratory factor analysis. J Rheumatol 2002; 29: 2293-6. 30. Tursen U, Gurler A, Boyvat A. Evaluation of clinical
findings according to sex in 2313 Turkish patients with Behçet’s disease. Int J Dermatol 2003; 42: 346-351. 31. Tohmé A, Aoun N, El-Rassi B, Ghayad E. Vascular
ma-nifestations of Behcet’s disease. Eighteen cases among 140 patients. Joint Bone Spine 2003; 70: 384, 9 32. Silingardi M, Salvarani C, Boiardi L, ve ark. Factor V
Leiden and prothrombin gene G20210A mutations in Italian patients with Behçet’s disease and deep vein thrombosis. Arthritis Rheum. 2004; 51: 177-83. 33. Sarica-Kucukoglu R, Akdag-Kose A, KayabalI M, ve
ark. Vascular involvement in Behçet’s disease: a retros-pective analysis of 2319 cases. Int J Dermatol. 2006; 45: 919-21.
34. Düzgün N, Atefl A, Aydintu¤ OT, Demir O, Olmez U. Characteristics of vascular involvement in Behçet’s di-sease. Scand J Rheumatol. 2006; 35: 65-8.
35. Houman MH, Neffati H, Braham A, ve ark. Behçet’s di-sease in Tunisia. Demographic, clinical and genetic as-pects in 260 patients. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(4 Suppl 45): S58-64.
36. Alpsoy E, Donmez L, Onder M, ve ark. Clinical featu-res and natural course of Behçet’s disease in 661 cases: a multicentre study. Br J Dermatol. 2007; 157: 901-6. 37. Aflaki E, Mehryar M, Nazarinia MA, Habibagahi Z, Ra-jaee A, Ranjbar-Omrani G. The Relation Between Se-rum Homocysteine Level and Eye Involvement in Beh-çet’s Disease. Arch Iran Med. 2008; 11: 625-8. 38. Kamoun M, Houman MH, Hamzaoui A, Hamzaoui K.
Vascular endothelial growth factor gene polymorp-hisms and serum levels in Behçet’s disease. Tissue An-tigens. 2008; 72: 581-7.
39. Kaneko F, Oyama N, Yanagihori H, ve ark. The role of streptococcal hypersensitivity in the pathogenesis of Behçet’s Disease. Eur J Dermatol. 2008; 18: 489-98. 40. Mumcu G, Inanc N, Yavuz S, Direskeneli H. The role
of infectious agents in the pathogenesis, clinical mani-festations and treatment strategies in Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(4 Suppl 45): S27-33.
shock proteins in Behcet’s disease. Clin Exp Rheuma-tol 2003; 4 (Suppl): S44-S48.
42. Birtas-Atesoglu E, Inanc N, Yavuz S, Ergun T, Direske-neli H. Serum levels of free heat shock protein 70 and anti-HSP70 are elevated in Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol. 2008; 26(4 Suppl 50): S96-8.
43. Kayikçio¤lu M, Aksu K, Hasdemir C, ve ark. Endotheli-al functions in Behçet’s disease. Rheumatol Int. 2006; 26: 304-8.
44. Oflaz H, Mercanoglu F, Karaman O, ve ark. Impaired endothelium-dependent flow-mediated dilation in Behçet’s disease: more prominent endothelial dysfunc-tion in patients with vascular involvement. Int J Clin Pract. 2005; 59: 777-81.
45. Yalçinda¤ FN, Batio¤lu F, Ozdemir O, Cansizo¤lu E, E¤in Y, Akar N. Soluble endothelial protein C receptor levels in Behçet patients with and without ocular invol-vement. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008; 246: 1603-8.
46. Atagunduz P, Ergun T, Direskeneli H. MEFV mutations are increased in Behçet’s disease (BD) and are associa-ted with vascular involvement. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(4 Suppl 30): S35-7.
47. Rabinovich E, Shinar Y, Leiba M, ve ark. Common FMF alleles may predispose to development of Behcet’s di-sease with increased risk for venous thrombosis. Scand J Rheumatol. 2007; 36: 48-52.
48. Gul, Esin S, Dilsen N, ve ark. Immunohistology of skin pathergy reaction in Behcet’s disease. Br J Dermatolo-logy 1995; 132: 901-907.
49. Kohno S, Fujikawa M, Kanda T, ve ark. A case of Beh-çet’s syndrome with rupture of a pulmonary aneurysm: autopsy findings and a literature review. Jpn J Med. 1986; 25: 293-300.
50. Kobayashi M, Ito M, Nakagawa A, ve ark. Neutrophil and endothelial cell activation in the vasa vasorum in vasculo-Behçet disease. Histopathology. 2000; 36: 362-71.
51. Yurdakul S, Hekim N, Soysal T, ve ark. Fibrinolytic ac-tivity and d-dimer levels in Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2005 Jul-Aug; 23(4 Suppl 38): S53-8. 52. Ricart JM, Ramón LA, Vayá A, ve ark. Fibrinolytic inhi-bitor levels and polymorphisms in Behçet disease and their association with thrombosis. Br J Haematol. 2008; 141: 716-9.
53. Donmez A, Aksu K, Celik HA, ve ark. Thrombin acti-vatable fibrinolysis inhibitor in Behcet’s disease. Thromb Res. 2005; 115: 287-92.
54. Calamia KT, Schirmer M, Melikoglu M. Major vessel involvement in Behçet disease. Curr Opin Rheumatol. 2005; 17: 1-8.
55. Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, ve ark. Azathi-oprine in Behcet’s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum. 1997; 40: 769-74. 56. Hamuryudan V, Yurdakul S, Moral F, ve ark.
Pulmo-nary arterial aneurysms in Behcet’s syndrome: a report of 24 cases. Br J Rheumatol. 1994; 33: 48-51.
57. Hamuryudan V, Er T, Seyahi E, ve ark. Pulmonary ar-tery aneurysms in Behcet syndrome. Am J Med. 2004; 117: 867-70.
58. Seyahi E, Hamuryudan V, Hatemi G, ve ark. Infliximab in the treatment of hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome) in three patients with Behcet’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2007; 46: 1213-4. 59. Cantini F, Salvarani C, Niccoli L, ve ark. Treatment of thrombophlebitis of Behcet’s disease with low dose cyclosporin A. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 391–2. 60. Ahn JK, Lee YS, Jeon CH, Koh EM, Cha HS. Treatment
of venous thrombosis associated with Behcet’s disease: immunosuppressive therapy alone versus immunosup-pressive therapy plus anticoagulation. Clin Rheumatol. 2008; 27: 201-5.
61. Korkmaz C, Kasifoglu T, Kebapçi M. Budd-Chiari syndrome in the course of Behcet’s disease: clinical and laboratory analysis of four cases. Joint Bone Spine. 2007; 74: 245-8
62. Korkmaz C. Is anticoagulation unnecessary in Behcet’s disease with deep venous thrombosis? Clin Rheumatol. 2008; 27: 405-6.
63. Havrda DE, Rathbun S, Scheid D. A case report of war-farin resistance due to azathioprine and review of the literature. Pharmacotherapy. 2001; 21: 355-7.
64. Walker J, Mendelson H, McClure A, Smith MD. War-farin and azathioprine: clinically significant drug inte-raction. J Rheumatol. 2002; 29: 398-9.
65. Ng HJ, Crowther MA. Azathioprine and inhibition of the anticoagulant effect of warfarin: evidence from a case report and a literature review. Am J Geriatr Phar-macother. 2006; 4: 75-7.
66. Vazquez SR, Rondina MT, Pendleton RC. Azathiopri-ne-induced warfarin resistance. Ann Pharmacother. 2008; 42: 1118-23.
67. Hatemi G, Silman A, Bang D, ve ark. Management of Behcet’s disease: a systematic literature review for the EULAR evidence based Recommendations for the ma-nagement of Behcet’s disease. Ann Rheum Dis. 2008 Apr 17. [Epub ahead of print].
68. Hatemi G, Silman A, Bang D, ve ark: EULAR Expert Committee. EULAR recommendations for the manage-ment of Behçet disease. Ann Rheum Dis. 2008; 67: 1656-62.
69. Tuzun H, Besirli K, Sayin A, ve ark. Management of aneurysms in Behcet’s syndrome: an analysis of 24 pa-tients. Surgery 1997; 121: 150-6.
70. Hosaka A, Miyata T, Shigematsu H, ve ark. Long term outcome after surgical treatment of arterial lesions in Behcet’s disease. J Vasc Surg 2005; 42: 116-21.
