İNTRATİMPANİK TEDAVİLER

DERLEME

İNTRATİMPANİK TEDAVİLER

Dr. Orhan Kemal KAHVECİ

Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, KBB Anabilimdalı, Afyonkarahisar, Türkiye

ÖZET

İntratimpanik tedavi teknikleri son yıllarda medikal tedaviden fayda görmeyen koklear hastalıklarda cerrahi müdahaleye alternatif olarak kullanılmaktadır. Birçok yayın ve kaynakta destrüktif tedaviler başlığı altında derlense de aslında intratimpanik uygulamaların destrüksiyon yapmadan da tedavi edici etkinlikleri bulunmaktadır. Bu makalede amacımız güncel ve gelişmekte olan bu tedavi metodunu tarihçesi, etki mekanizması, uygulama yolları ve başarı oranlarıyla birlikte kapsamlı bir şekilde sunmaktır.

Anahtar Sözcükler: İntratimpanik tedavi, Meniere hastalığı, işitme kaybı, tinnitus, vertigo INTRATYMPANIC THERAPIES

SUMMARY

In recent years, intratympanic treatment modalities are being used as an alternative therapy to surgical intervention in cohlear disorders which do not respond to medical therapy. Although it is classified under the title of destructive tretment, intratympanic therapies do have therapeutic efficacy also without making destruction. In this article we aimed to present this emerging treatment modality regarding its history, mechanisms of action, routes of administration, and current succes rates.

Keywords: Intratympanic therapy, Meniere's disease, hearing loss, tinnitus, vertigo

GİRİŞ

İntratimpanik (IT) tedaviler koklear

hastalıkların medikal tedavisinde kabul görmüş bir

tedavi metodudur. Tedavide kullanıldığı başlıca

koklear hastalıklar; sensörinöral işitme kayıpları (ani

işitme kaybı ve otoimmün işitme kaybı), vertigo

(Meniere) ve tinnitustur.

İlaçları lokal olarak iç kulağa uygulama

çalışmaları ilk olarak 50'li yıllarda başlamıştır. İlk

uygulamalar Meniere Hastalığında orta kulağa lokal

anestezik ve antibiyotik uygulamaları şeklinde

olmuştur

. 1956 yılında Schuknecht Meniere

hastalarında IT streptomisin kullanmıştır. Fakat

streptomisin kullanımına bağlı olarak görülen ciddi

işitme kayıpları bu ilacın kullanımını kısıtlamıştır.

90'lı yıllarda lokal gentamisin uygulamasının

işitmeye fazla zarar vermeden semptomları ortadan

kaldırdığı görüşü popülarize olmuştur

. 1991 yılına

gelindiğinde ise Itoh ve Sakata Meniere hastalarında

IT steroid tedavisini başarıyla denemişlerdir

_.

Günümüzde IT uygulamalar çeşitli hastalıklarda

temel tedavi seçenekleri arasına girmiştir ve bu

uygulamanın geliştirilmesi için birçok çalışma ortaya

koyulmaktadır.

İletişim kurulacak yazar: Dr. Orhan Kemal Kahveci, Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, KBB Anabilimdalı, Afyonkarahisar, Türkiye, E-mail: orhangs75@hotmail.com

Gönderilme tarihi: 27 Ocak 2016, revizyonun gönderildiği tarih: 11 Mart 2016, yayın için kabul edilme tarihi: 11 Mart 2016

İntratimpanik tedavilerde farmakokinetik

İlaçların intratimpanik farmakokinetiğiyle

ilgili olarak LADME şeması geliştirilmiş ve kabul

görmüştür

_{: Liberation (serbestleşme), Absorption}

(emilim), Distribution (yayılma), Metobolism

(metabolize olma) ve Elimination (atılma) (Şekil 1).

Serbestleşme: İlacın formülize halinden

serbestleşmesidir. Son yıllarda özellikle az sıklıkta

uygulanıp iç kulağa daha uzun süre etki edebilmesi

için yavaş salınımlı formlar üzerinde çalışılmaktadır.

Emilim: En önemli ve üzerinde en çok

düşünülen aşamalardan biridir. Acaba verdiğimiz ilaç

hangi yolla iç kulağa geçiyor ve ne kadarı

geçebiliyor? Genel kabul edilen görüş geçişin

yuvarlak pencereden olduğudur. Oval pencereden ve

otik kapsülden de geçiş olduğu öne sürülmektedir

_.

Şekil 1: İntratimpanik tedavilerin farmakokinetiğini

Yuvarlak pencere membranı insanlarda,

maymunlarda, kedigillerde ve kemirgenlerde dışta

epitel ortada konnektif doku ve içte perilenfle ilişkide

olan epitel olacak şekilde 3 tabakadan oluşmaktadır

_.

Yuvarlak pencere membranları üzerinde yapılan

diyaliz çalışmaları geçirgenlik açısından türler

arasında farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur

_.

Anestezikler, endo ve ekzotoksinlerin, histaminin,

pencere yakınında aspirasyon yapmanın, ilacın alkol

içermesinin membran geçirgenliğinde artışa neden

olduğu bulunmuştur. Uygulanan maddelerin partikül

boyutu, konfigürasyonu, konsantrasyonu, yağda

çözünebilirliği, elektriksel yükü ve yuvarlak pencere

membranının kalınlığı da geçişi etkilemektedir

.

Membranın dış epitel hücreleri aktif transportta rol

oynar, aktif transport olmayan maddeler ise hücreler

arası kanallardan geçmektedir

_.

Oval pencereden geçiş tartışmalıdır. Yuvarlak

pencerenin tıkanmasıyla oluşturulan deneysel

modellerde geçişin minimal olduğu gösterilmiştir

_.

Stapesin tabanını ve oval pencere nişini oluşturan

kemiğin çok ince olduğu düşünüldüğünde az

miktarda da olsa bir geçiş olması beklenebilir. Otik

kapsülden geçiş ise deney hayvanları üzerinde

yapılan çalışmalarda gösterilmiştir

_{. Fakat insanda}

bulunan otik kapsülün çok daha kalın bir kemik

duvarı olduğu düşünüldüğünde bu geçişin olması pek

mümkün gözükmemektedir.

Yayılma: İlacın perilenf içinde, endolenfe ve

diğer dokulara difüze olmasıdır. İç kulağa geçen

maddeler yoğun olarak vestibül ve kokleanın bazal

kıvrımında toplanırlar. Uygulama süresi uzatılsa bile

apikal kıvrımlara ulaşmasında çeşitli zorluklar vardır

ve bu nedenle konu tartışmalıdır

_{. Yayılımla ilgili}

uygulanan ilacın özellikleri, dozu ve süresiyle

dağılım özelliklerini karşılaştıran çalışmalar

yapılmalıdır.

Metabolizasyon: İlaçların dokular veya

enzimler tarafından değişik form ya da alt formlara

dönüştürülmesidir.

İç kulakta ilaçların

metabolizmasıyla ilgili çok az çalışma bulunmakla

birlikte, deksametazon fosfatın aktif moleküllerine

metabolize olduğu gösterilmiştir

_.

Atılma: İlacın ya da metobolitlerinin iç

kulaktan uzaklaştırılmasıdır. Atılım kan, BOS veya

orta kulağa atılması yoluyla olabilir. Eliminasyon

yolu ve derecesi doğal olarak ilacın iç kulaktaki

konsantrasyon düzeyini de etkilemektedir.

Gentamisinin perilenfte yarılanma ömrü çinçilyalarda

araştırılmış ve yaklaşık 500 dakika olarak

bulunmuştur

_{. Prednizolonun yarılanma ömrünün}

deney hayvanlarında araştırıldığı bir çalışmada ise bu

süre yaklaşık 130 dakika olarak bulunmuştur

_.

İntratimpanik tedavi uygulama yolları:

Uygulama tek doz uygulama olabileceği gibi

tekrar eden injeksiyonlar şeklinde (günde 3 defadan,

haftada 1 defaya değişen oranlarda) veya

mikrokateter aracılığıyla sürekli infüzyon şeklinde

olabilir. Steroid uygulamalarında tekrar eden veya

sürekli uygulamalar iç kulakta ilaç yoğunluğunu

artıracağından tercih edilirken, gentamisin gibi

ilaçların işitme kaybı yapma risklerini minimalize

etmek için mümkünse tek sefer uygulama tercih

edilmelidir.

Uygulama sırasında yuvarlak pencere nişinin

tıkalı olması tedavi sonuçlarını etkilemektedir

.

Silverstein intratimpanik tedavi vereceği 41 hastanın

yuvarlak pencere nişlerini kontrol etmiş ve 5'inde

tamamen, 7'sinde kısmi tıkanıklık bulmuştur

_.

Alzamil ve ark.'nın 202 temporal kemiği inceledikleri

çalışmalarında yuvarlak pencerenin %11 oranında

fibröz veya yağ dokusuyla, %21 oranında da yalancı

membran ile tıkalı olduğu görülmüştür

_{. Crane ve}

ark. intratimpanik tedavinin başarısız olduğu 8

Meniere hastasında eksplorasyon yapmış ve hepsinde

yuvarlak pencerede obstrüksiyon bulmuştur

_{. Bu}

tıkanıklıkları açtıktan sonra tekrar gentamisin

uygulamasıyla 6 hastada şikayetler ortadan

kalkmıştır.

Silverstein Mikrowick uygulaması:

Mikrowick adı verilen ekipman bir ventilasyon tüpü

ve bunun içerisinden geçen bir fitil içermektedir

(Şekil 2). Tüp kulak zarına, içerisinden geçen fitil de

yuvarlak pencere nişine denk gelecek şekilde

yerleştirilir (Şekil 3). Bu sistem hastanın düzenli

olarak damlayı kendisinin damlatarak iç kulağa

ulaştırabilmesini sağlar

_{. Microwick uygulaması}

Meniere hastalarında denenmiş ve günde 3 defa

10mg Gentamisinin hasta tarafından uygulanmasıyla

%70-80 vertigo kontrolü sağlanmıştır

_{. Yine bu}

hastalarda % 26 oranında işitmede çeşitli derecelerde

bozulma saptanmıştır. Fakat Silverstein Microwick

sistemiyle veya direkt olarak intratimpanik

gentamisin uygulamaları arasında karşılaştırma yapan

yayın bulunmamaktadır.

Yuvarlak pencere mikrokateteri: İlaçları orta

kulağa ulaştırmak için dizayn edilmiş diğer bir cihaz

yuvarlak pencere mikrokatateridir. Katater

timpanomeatal flep kaldırılarak yuvarlak pencere

nişine yerleştirilir. Kataterin diğer ucu helixin yanına

yerleştirilir. Buradan elektronik pompa aracılığıyla

sürekli ilaç infüzyonu yapılabilmektedir (Şekil 4).

İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar oldukça az

olduğundan başarı oranlarına dair yorum yapılamaz.

Hayvan çalışmalarında ise bu yöntemin iç kulakta

oldukça yüksek ilaç konsantrasyonları sağladığı

gösterilmiştir

_{. Son yıllarda ticari olarak mevcut olan}

RWE-Cath™ (Durect cooperation, ABD) isimli

mikrokatater sistemi içeriğinde bulunan elektrot

yardımıyla infüzyon yapılırken aynı zamanda orta

kulak fonksiyonlarını monitorize etme olanağı

sağlamaktadır (Şekil 5).

Biyolojik olarak çözünebilir materyallerle

uygulama: Polimer

ve poliksimer

gibi biyolojik

olarak yavaş

şekilde eriyen materyallerin

kullanılmasıdır. Bu maddelerin içine orta kulağa

verilmek istenen ilaç karıştırılır. Polimer ya da

poliksimerin erimesiyle ilaç yavaş yavaş uzun sürede

iç kulağa uygulanmış olur (Şekil 6). Gelfoama etken

maddenin emdirilmesiyle uygulamalar da

tanımlanmıştır fakat bunlarda uygulama süresi daha

kısa olmaktadır

_.

Nanopartiküller ile uygulama:

Nanopartiküllerin çapı oldukça küçüktür (genellikle

200nm'nin altındadır), hızlı difüzyon ve

membranlardan hızlı geçiş özelliklerine sahiptir. Bu

nedenle nanopartiküllerle birleştirilen ilaçlar

intratimpanik uygulamalarda kolaylıkla iç kulağa

geçebilir (Şekil 7). Nanopartiküllerle birleştirilen

lidokain, silika rhodamine gibi ajanların iç kulakta

perilenfe, endolenfe, tüylü hücrelere, spiral gangliona

ve hatta retrograd yolla santral yolağa hızla

yayıldıkları bulunmuştur

_{. Bu özellikleri ile}

nanopartiküller intratimpanik uygulamalarda ilaç

tedavileri ve gen terapileri açısından oldukça önemli

bir potansiyel göstermektedir.

Şekil 3: Microwick'in uygulanışı

Şekil 4: Yuvarlak pencere mikrokatateri uygulaması

Şekil 5: Yuvarlak pencere nişine oturan

mikrokateterin özel tipinde orta kulağın

fonksiyonlarını ölçebilecek elektrodu görülmektedir

Şekil 6: İlaçların biyolojik olarak çözünebilen

Transtimpanik Uygulama Tekniği: Hasta

operasyon masasına sırtüstü yatırılır. Baş çok hafif

ekstansiyona getirilir. Uygulama yapılacak kulak

üstte kalacak şekilde baş 45 derece çevrilir. Kulak

zarına topikal anestezi (lidokain) uygulanır. Yaklaşık

10 dakika beklendikten sonra 25G branüle eklenen

serum seti ve enjektör sistemi ile arka alt kadrana

(yuvarlak pencere projeksiyonuna) girilerek

uygulama yapılır. Ortalama 0.3-0.7ml (en çok 1ml)

madde orta kulağa verilir. Hasta ağzına acı bir tat

gelirse haber vermesi konusunda önceden uyarılır. Bu

verilen materyalin östakiden reflüye neden olduğu

anlamına gelir ki enjeksiyon bu aşamada kesilmelidir.

Enjekte edilen miktar kaydedilir. Hasta baş

pozisyonunu koruyacak şekilde 20-30 dakika

hareketsiz olarak yatar. Diğer bir uygulama şekli de

tüp takılarak injeksiyonların tüp içinden yapılmasıdır.

Meniere Hastalığında

İntratimpanik

Tedavi:

Gentamisin

Seçici vestibulotoksik bir ilaçtır. Etkisini

endolenf üreten Dark hücrelerini destrükte ederek

gösterdiği düşünülmektedir. Eskiden bilateral

Meniere hastalarında kullanılan sistemik

streptomisine atıfta bulunularak güncel ITG

uygulamaları da kimyasal labirentektomi olarak

adlandırılmıştır. Fakat günümüzde gentamisin

uygulaması ve değişik tedavi şemalarıyla kesin bir

labirent destrüksiyonu olmadığından, labirentektomi

demek çok doğru gözükmemektedir. Çok yüksek

oranlarda başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Fakat

araştırmalarda kullanılan doz, tekrar süresi ve toplam

uygulama miktarı farklılıklar gösterdiğinden henüz

standardizasyon mümkün gözükmemektedir

_.

Genel olarak 3 çeşit uygulama göze

çarpmaktadır:

Titrasyon tedavisi her gün günde 1 veya daha

fazla doz 26.7-40mg/ml gentamisinin bikarbonat ile

tamponlanarak verilmesidir. Tedavi, hastada işitme

kaybı (10dB'den fazla) veya vestibüler etkilenme

yakınması (dengesizlik, ataksi, nistagmus, vestibüler

testlerde hipofonksiyon) olana kadar devam ettirilir.

Bu yakınmalar görüldüğünde tedavi kesilir

_{. Bu}

modalitede hastalık kontrolü çok iyi fakat işitme

kaybı oranı da yüksektir

_.

Haftalık uygulamada, haftada 1 veya 2 kez

tamponlanmış 26.7-40mg/ml gentamisin kullanılır.

Düşük doz tedavisi denildiğinde ise ayda bir

defa 40 mg/ml gentamisinin tamponlanmadan

uygulanması anlaşılır. Bu modalitede işitme

korunması çok iyi olsa da vertigonun kontrolü aynı

oranda iyi değildir

.

IT gentamisin tedavisi için ideal adaylar,

diyet ve medikal tedaviye rağmen kontrol edilemeyen

vertigosu bulunan ve işitme düzeyi 40-60 dB'den

daha kötü olup karşı kulağı daha iyi olan

hastalardır

_{. İşitme kaybı riski bulunduğundan}

işitmesi normal olan hastalarda IT gentamisin

tedavisi çok uygun gözükmemektedir. Meniere

hastalığının bilateral tutulum olasılığının yüksek

olduğu da düşünülürse, bu hastaların diğer

kulaklarında da işitme kaybı gelişebilecek ve

hastanın her iki kulağı da duymaz hale gelebilecektir.

Streptomisin

Schuknecht'in IT olarak ilk uyguladığı 8

hastanın 5'inde işitme kaybı yaratması nedeniyle bir

dönem kullanılmamıştır

_{. Daha sonra bilateral}

Meniere hastalarında sistemik kullanımı gündeme

gelmiş ve tekrar popülarite kazanmıştır

_{. Bundan}

sonra çeşitli küçük çaplı IT tedaviler verilmiş ve

başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Gentamisinden farklı

olarak yan etki profili biraz daha fazladır (el

ayaklarda uyuşukluk, hipotansiyon, ateş gibi).

Steroid

Meniere tedavisinde nasıl etkili olduğu tam

olarak bilinmemekle birlikte sıvı homeostazında rol

oynadığı

_{ve olası otoimmün etiyolojiyi baskıladığı}

düşünülmektedir.

Başarı oranları çok farklı ve çelişkilidir.

Uzun dönemde vertigonun düzelmesi açısından

%0-%90 oranlarında başarıdan söz edilmektedir

_{. İşitme}

kaybının düzelme oranları çok daha düşüktür

(%0-%35). Bu konuda tek yapılmış olan plasebo kontrollü

çalışmada ise plaseboyla steroid arasında fark

bulunmamış ve elde edilen başarılı sonuçların

Meniere hastalığının genel gidişatına bağlı olduğu

öne sürülmüştür

.

Uygulanacak steroid iç kulakta yüksek

oranlara çıkabilecek olan deksametazon veya

metilprednizolon olmalıdır

. Deksametazon

10mg/ml dozda (Dekort® ampül, Deva İlaç, İstanbul,

Şekil 7: İlaçlar nanopartikül yüzeyine yüklenerek de

Türkiye), metilprednizolon 40mg/ml (Prednol®

ampül, Mustafa Nevzat İlaç, İstanbul, Türkiye) dozda

uygulanır. Metilprednizolonun mukoza irritasyonu

yapabileceği için lidokainle karıştırılarak verilmesi

önerilir. Yüksek doz IT steroid verilen çalışmalarda

başarı oranları daha yüksek bulunduğundan mümkün

olduğunca yüksek dozlar verilmesi önerilmektedir

_.

Ani İşitme Kayıplarında İntratimpanik

Tedavi:

Ani işitme kayıplarında intratimpanik

kortikosteroid kullanım oldukça tartışmalı bir

konudur. Bazı araştırmacılar tedavide ilk seçenek

olması gerektiğini savunurken bazı yazarlar kurtarma

tedavisi olarak önermektedirler

.

Başlangıç tedavisi olarak verildiğinde

etkinliği oral steroidler kadar yüksektir

_{. Bu nedenle}

özellikle sistemik steroid kullanması kontrendike

olan hastalarda öncelikle tercih edilmelidir

_{. Oral}

tedavide başarı sağlanamayan hastalarda

kullanımında ise (kurtarma tedavisi) başarı şansı

düşük olmakla birlikte bir miktar kazanımlar olduğu

görülmektedir

_.

Uygulama

şekli ve dozu Meniere

hastalığında olduğu gibidir. Uygulama süresi hasta

fayda görünceye kadar uzatılabilir.

Tinnitusta İntratimpanik Tedavi

Meniere hastalığında intratimpanik

uygulamaların başarılı sonuçlar vermesi tinnitus

tedavisinde de kullanımını gündeme getirmiştir.

Fakat tinnitusun muhtemelen çok çeşitli

etiyolojilerden kaynaklanabiliyor olması nedeniyle

tedavide beklendiği kadar başarı elde edilememiştir.

Tedavide denenmiş olan ajanlar

:

-Anestezik ajanlar (Lidokain)

-Ototoksik ajanlar (Gentamisin)

-Steroidler

-Yeni jenerasyon nöroprotektif ajanlar

(Antioksidanlar, vs.)

Görüldüğü kadarıyla literatürde intratimpanik

tedavilerin başarısını gösteren çeşitli çalışmalar

mevcuttur. Fakat başarılı olan çalışmalarda altta yatan

tinnitus genellikle akut tinnitustur ve/veya koklear

kaynaklıdır

_{. Akut tinnituslar 3 aydan daha kısa}

süredir olan genelde akut otitis media veya akustik

travma gibi nedenlere bağlı oluşmuş tinnituslardır.

Refrakter tinnituslarda ise tedavi başarısı yok

denecek kadar azdır.

EK-1'de intratimpanik tedaviler ile ilgili

yapılmış başlıca çalışmalar ve bu çalışmalarda elde

edilen başarı oranları özetlenmiştir.

EK 1: İntratimpanik uygulamalar ve bunların başarı oranlarıyla ilgili özet literatür bilgisi

Referans Protokol Sonuçlar

Meniere’de kullanım

Silverstein (1998) (44) Prospektif, plasebo kontrollü. 20 hasta ve kontrolüne günde 1 defa toplam 3 gün deksametazon uygulanmış

İki grup arasında fark yok. Postema (2008) (45) Prospektif, plasebo kontrollü 28 hasta. Tüp

içinden verilmiş. Tüp uygulamaya başlamadan 4 hafta önce takılmış, 4 kez haftada 1 defa 0,4ml 30mg/ml gentamisin uygulaması yapılmış

Vertigo ve dolgunluk skorları anlamlı derecede düşmüş, tinnitus değişmemiş, işitmede ortalama 8 dB kazanç sağlanmış Hsieh (2009) (46) Prospektif ,kontrol grubu yok, 14 tedaviye

dirençli hasta, 27,7mg/ml gentamisin t tüp içerisinden total 0.6-0.7ml günde 3 defa 4 gün damlatılmış, uzun dönem takip edilmiş

2 yılda %92 , 10 yılda %85 vertigo kontrolü, pure tone 2 yıl sonra %28’inde 10 yıl sonra %42’sinde daha kötü durumda Kyrodimos (2009) (47) Prospektif, kontrol grubu yok, 22 hasta, tek

sefer 40mg/ml gentamisin 0,4ml verilmiş %90 vertigoda tamamen düzelme, %54’de saf ses ortalamsında 10dB veya daha fazla düşüş veya diskriminasyonda %15’den fazla kayıp olmuş

Herraiz (2010) (48) Prospektif , 34 refrakter Meniere hastası, 0.4-0.6ml 40mg/ml metilprednizolon haftada 1 defa toplam 3 defa verilmiş

%81 vertigo tamamen ortadan kalkmış, %92 en azından kısmi düzelme olmuş, %81 tinnitusda rahatlama olmuş, %48 işitmede 10dB veya fazla kazanç olmuş

Derebery (2010) (49) Retrospektif derleme ve meta-analiz; 183 endolenfatik şant ve 203 çeşitli doz ve aralıklarda intratimpanik gentamisin uygulaması (6 çalışmanın derlemesiyle)

Şantlı hastaların %71’inde gentamisin alan hastaların %86’ında vertigo tamamen düzelmiş, fakat işitmesi korunarak vertigosu düzelen hasta oranı şantta daha fazla bulunmuş. Sonuç olarak

Gentamisinin önemli bir seçenek olduğu fakat geliştirilmesi gerektiği söylenmiş Huon (2012) (50) Meta-analiz, 559 hasta (14 çalışmadan), 7

çalışmada belirli doz, 7 çalışmada titrasyon gentamisin tedavisi verilmiş

%87 vertigoda düzelme mevcut. İşitmede kazanç var fakat anlamlı değil. Tinnitusta düzelme anlamlı, dolgunlukta düzelme anlamsız, 11 hastada total işitme kaybı (%1.8) olmuş

Ünlü (2002) (51) Prospektif, kontrol yok. 20 hastaya tüp takılarak 0,5ml (20mg), günaşırı toplam 3 gün (toplam 60mg) gentamisin verilmiş

%75 vertigoda düzelme %10 işitmede bozulma görülmüş

Akkuzu (2006) (52) Prospektif, kontrol yok, gentamisin ile deksametazon karşılaştırılmış. 24 hastaya gentamisin 0.7ml 40mg 1-8 kez 1-10 gün arayla, 21 hastaya deksametazon 0,7 ml 1-10 kez 1-7 gün aralıkla yapılmış

Gentamisin grubunda %92 vertigo kontrolü %8 işitme kaybı. Deksametazon grubunda %67 vertigo kontrolü %5 işitmede düzelme görülmüş.

Ani İşitme kaybında kullanımı

Battaglia (2008) (53) Prospektif, multisentrik, plasebo kontrollü, 51 AİK hastası; Grup A (Oral plasebo + IT deksametazon-21 hasta), Grup B (oral prednizolon + IT plasebo-20 hasta), Grup C( Oral prednizolon + IT deksametazon-19 hasta) Oral steroid 60mg başlanarak azalan dozda 14 gün, IT deksametazon 0.5-0.7ml 12mg/ml haftada 1 defa 3 kez verilmiş

Bütün gruplarda belirgin iyileşme görülmüş. IT deksametazon grubu ve kombinasyon grubunun sonuçları sadece oral steroid grubundan daha iyi bulunmuş.

Ahn (2008) (54) Prospektif, 120 AİK hastası, 60 hasta oral steroid ve IT dexksametazon, 60 hasta sadece oral steroidle tedavi edilmiş. Oral steroid 48mg 9 gün sonra azalarak 5 gün verilmiş. IT deksametazon 0.3-0.4ml 5mg/ml günde 1 defa 3 gün verilmiş

Sadece oral steroid grubunda %70, oral steroid + IT deksametazon grubunda %73 düzelme bulunmuş. IT deksametazon + oral steroid sadece 250Hz’de daha iyi sonuçlar sağlamış.

Han(2009) (55) Prospektif, multisentrik, 114 diabetik AİK hastasının 48’ine oral prednizolon (60mg başlayarak 10 günde azaltarak), 32’sine IV prednizolon (75mg dan başlayıp azaltarak 7 gün), 34’üne IT deksametazon (0.5ml 5mg/ml 2 haftalık süreçte 4 defa uygulanacak şekilde)

İstatiksel olarak tüm gruplarda işitmede kazanç var, fakat gruplar arası fark yok.

Hong (2009) (56) Prospektif, 63 AİK hastası, 32’si IT deksametazon (Günlük 0.3-0.4ml deksametazon 5mg/ml toplam 8 gün uygulama), 31 oral prednizolon (60mg’dan başlayıp azaltarak 8 gün)

Gruplar arası saf ses ortalamaları arasında fark yok. Yüksek frekanslarda oral steroid tedavisi bir miktar daha iyi.

Kara (2010) (57) Prospektif, 60 AİK hastası, 29’una 0.5-0.7ml deksametazon 4mg/ml 10 dakika arayla günde 2 enjeksiyon 5 gün verilmiş. 31 hastaya ise kiloya 1mg’dan azalan dozda 10 gün oral prednizolon verilmiş

10. gün ve 2. ayda yapılan testlerde IT grupta hem saf ses ortalamalarında hem de diskriminasyonlarda daha iyi sonuçlar alınmış

Spear (2011) (38) Sistemik derleme çalışması. Sekiz çalışmada başlangıç tedavisi olarak, 21’inde kurtarma tedavisi olarak IT steroid verilmiş

Kurtarma tedavilerinde ortalama 13.3dB’lik bir kazanç bulunmuş, genel olarak başlangıç tedavisi olarak başlananlarda sonuçlar iyi fakat çalışmaların metodolojileri meta-analiz yapmak ve bu hastalarda kazancı hesaplamak için uygun bulunmamış. Oguz (2005) (58) Kurtarma tedavisi olarak 22 hastaya 15

günde toplam 5 kez 0.5 cc (62,5mg) metilprednizolon yapılmış

1.ay kontrolde hastaların %68’inde ortalama 19 dB kazanç sağlanmış Aydın (2011) (59) Prospektif, karşılaştırmalı çalışma. 25

hastaya 1,3,5,12 ve 32. günlerde 20mg metilprednizolon, 24 hastaya hemodilüsyon ve vazoaktif tedavi kombinasyonu

uygulanmış

İntratimpanik steroid tedavisi alan hastaların işitme kazançları (32.2 dB) diğer gruba göre (22,13 dB) belirgin şekilde daha iyi bulunmuş.

Tinnitusta kullanımı

She (2009) (60) Prospektif, kontrol gruplu 79 hasta. Kontrol grubuna günlük 300mg karbamazepin 4 hafta verilmiş. IT steroid grubu 0.5ml prednizolon 0.25mg/ml ve 0.5ml deksametazon 5mg/ml olarak ikiye bölünmüş ve ilk hafta 2 defa, iki hafta haftada 1 defa şeklinde toplam 3 hafta verilmiş

Tinnitus kontrol oranlarında belirgin bir düzelme 3 grupta da gözlenmemiş. Prednizolonda deksametazona göre biraz daha iyi sonuçlar elde edilmiş

Choi (2013) (61) Prospektif, plasebo kontrollü. Medikal tedaviye dirençli 15 hastaya plasebo saline solusyonu, 15 hastaya deksametazon haftada 2 kez toplam 4 kez yapılmış. 1. ayda kontrol edilmiş.

Tinnitus gürültüsünde bir miktar düşme olsa da kontrol grubuyla arasında anlamlı farklılık saptanmamış.

Topak (2009) (62) Prospektif , plasebo kontrollü, 70 subjektif tinnitus hastası, 0.3-0.4ml 62.5mg/ml metilprednizolon veya plasebo salin haftada 1 defa 3 hafta uygulanmış

2 grupta da tinnitus gürültü skalasında düşüş bulunmuş. Fakat tinnitus ciddiyeti ve total skorlarında değişiklik olmamış Karabulut (2009) (63) 3 aydan daha kısa süredir tinnitus şikayeti

olan 18 hastaya, günaşırı 3 defa 4 mg deksametazon verilmiş.

1. haftada tinnitus şiddetinde belirgin azalma mevcut, odyogramlarda herhangi bir değişiklik yok. Uzun dönem sonuçları yok.

KAYNAKLAR

1. Ersner MS, Spiegel EA, Alexander M. Transtympanic injection of anesthetics for the treatment of Ménière's syndrome. AMA Arch Otolaryngol 1951; 54: 43–52.

2. Schuknecht HF. Ablation therapy for the relief of Ménière's disease. Laryngoscope 1956; 66: 859–870.

3. Blakley BW. Clinical forum: a review of intratympanic therapy. Am J Otol 1997; 18: 520–526.

4. Selçuk A, Soyalıç H, Dere H, Özdem C. Meniere Hastalığında İntratimpanik Uygulamalar. Turkiye Klinikleri J ENT 2004; 4:125-130

5. Salt AN, Plontke SK. Principles of local drug delivery to the inner ear. Audiol Neurootol. 2009;14:350-60.

6. Mikulec AA, Plontke SK, Hartsock JJ, Salt AN. Entry of substances into perilymph through the bone of the otic capsule after intratympanic applications in guinea pigs: implications for local drug delivery in humans. Otol Neurotol 2009; 30: 131–138.

7. Goycoolea MV. Clinical aspects of round window membrane permeability under normal and pathological conditions. Acta Otolaryngol 2001; 121:437– 447.

8. Hahn H, Kammerer B, DiMauro A, Salt AN, Plontke S. Cochlear microdialysis for quantification of dexamethasone and fluorescein entry into scala tympani during round window administration. Hear Res 2006; 212: 236–244. 9. Saijo S, Kimura RS. Distribution of HRP in the inner ear

after injection into the middle ear cavity. Acta Otolaryngol 1984; 97: 593– 610.

10. Bilgen C. Meniere Hastalığı ve Kortikosteroid uygulaması. In Cingi C (ed.). Kulak Burun Boğazda Steroid Kullanımı. EA Organizasyon İstanbul 2006; 93-103.

11. Salt AN, Gill RM, Plontke SK. Dependence of hearing changes on the dose of intratympanically-applied gentamicin: a metaanalysis using mathematical simulations of clinical drug delivery protocols. Laryngoscope 2008; 118: 1793 1800.

12. Hargunani CA, Kempton JB, DeGagne JM, Trune DR. Intratympanic injection of dexamethasone: time course of inner ear distribution and conversion to its active form. Otol Neurotol 2006; 27: 564–569.

13. Plontke SK, Biegner T, Kammerer B, Delabar U, Salt AN. Dexamethasone concentration gradients along scala tympani after application to the round window membrane. Otology Neurotol 2008; 29: 401–406.

14. Plontke SK, Wood AW, Salt AN. Analysis of gentamicin kinetics in fluids of the inner ear with round window administration. Otol Neurotol 2002; 23: 967–974.

15. Plontke SK, Salt AN. Quantitative interpretation of corticosteroid pharmacokinetics in inner ear fluids using computer simulations. Hear Res 2003; 182: 34–42.

16. Bowe SN, Jacob A. Round window perfusion dynamics: implications for intracochlear therapy. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;18:377-85.

17. Silverstein H, Rowan PT, Olds MJ, Rosenberg SI. Inner ear perfusion and the role of round window patency. Am J Otol 1997; 18:586–589.

18. Alzamil KS, Linthicum FH. Extraneous round window membranes and plugs: possible effect on intratympanic therapy. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000; 109:30–32. 19. Crane BT, Minor LB, Della Santina CC, Carey JP. Middle

ear exploration in patients with Meniere's disease who have failed outpatient intratympanic gentamicin therapy. Otol Neurotol 2009; 30:619–624.

20. Silverstein H. Use of a new device, the microwick, to deliver medication to the inner ear. Ear Nose Throat J 1999; 78:595– 600.

21. Suryanarayanan R, Srinivasan VR, O'Sullivan G. Transtympanic gentamicin treatment using Silverstein MicroWick in Meniere's disease patients: long term outcome. J Laryngol Otol 2009; 123:45–49.

22. Plontke SKR, Wood AW, Salt AN. Analysis of gentamicin kinetics in fluids of the inner ear with round window administration. Otol Neurotol 2002; 23:967–974.

23. Arnold W, Senn P, Hennig M, Michaelis C, Deingruber K, Scheler R, Steinhoff HJ, Riphagen F, Lamm K. Novel slow- and fast-type drug release round-window microimplants for local drug application to the cochlea: an experimental study in guinea pigs. Audiol Neurotol 2005; 10:53–63.

24. Wang X, Dellamary L, Fernandex R, Harrop A, Keithley EM, Harris JP, Ye Q, Lichter J, LeBel C, Piu F. Dose-dependent sustained release of dexamethasone in inner ear cochlear fluids using a novel local delivery approach. Audiol Neurotol 2009; 14:393–401.

25. Jackson LE, Silverstein H. Chemical perfusion of the inner ear. Otolaryngol Clin North Am. 2002 Jun;35:639-53. 26. Ge X, Jackson RL, Liu J, Harper EA, Hoffer ME, Wassel

RA, Dormer KJ, Kopke RD, Balough BJ. Distribution of PLGA nanoparticles in chinchilla cochleae. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 137:619–623.

27. Praetorius M, Brunner C, Lehnert B, Klingmann C, Schmidt H, Staecker H, Schick B. Transsynaptic delivery of nanoparticles to the central auditory nervous system. Acta Otolaryngol 2007;127:486–490.

28. Cohen-Kerem R, Kisilevsky V, Einarson TR, Kozer E, Koren G, Rutka JA. Intratympanic gentamicin for Menière's disease: a meta-analysis. Laryngoscope. 2004 ;114:2085-91.

29. Güneri EA. Meniere Hastalığında Güncel Tedavi. Hipokrat Dergisi 2010;186:260-7.

30. Chia SH, Gamst AC, Anderson JP, Harris JP. Intratympanic gentamicin therapy for Ménière's disease: a meta-analysis. Otol Neurotol. 2004 ;25:544-52.

31. Graham GD. Bilateral Meniere's Disease: Treatment with intramuscular titration Streptomycin sulphate. Otolaryngol Clin of North Am. 1997;6:1097-1100.

32. Rarey KE, Curtis LM, ten Cate WJ. Tissue specific levels of glucocorticoid receptor within the rat inner ear. Hear Res. 1993;64:205-10.

33. Alleman AM, Dornhoffer JL, Arenberg IK, Walker PD. Demonstration of autoantibodies to the endolymphatic sac in Meniere's disease. Laryngoscope. 1997;107:211-5.

34. Silverstein H, Isaacson JE, Olds MJ, Rowan PT, Rosenberg S. Dexamethasone inner ear perfusion for the treatment of Meniere's disease: a prospective, randomized, double-blind, crossover trial. Am J Otol. 1998;19:196-201.

35. Tomoda K, Suzuka Y, Iwai H, Yamashita T, Kumazawa T. Menière's disease andautoimmunity: clinical study and survey. Acta Otolaryngol Suppl. 1993;500:31-4.

36. Barrs DM. Intratympanic injections of dexamethasone for long-term control of vertigo. Laryngoscope. 2004;114:1910-4.

37. Güneri EA. Ani İşitme Kaybı. In Cingi C (ed.). Kulak Burun Boğazda Steroid Kullanımı. EA Organizasyon İstanbul 2006; 104-123.

38. Spear SA, Schwartz SR. Intratympanic steroids for sudden sensorineural hearing loss: a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;145:534-43.

39. Kakehata S, Sasaki A, Oji K, Futai K, Ota S, Makinae K, Shinkawa H. Comparison of intratympanic and intravenous dexamethasone treatment on sudden sensorineural hearing loss with diabetes. Otol Neurotol. 2006;27: 604-608.

40. Han CS, Park JR, Boo SH, Jo JM, Park KW, Lee WY, Ahn JG, Kang MK, Park BG, Lee H. Clinical efficacy of initial intratympanic steroid treatment on sudden sensorineural hearing loss with diabetes. Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;141:572-8.

41. Özşahinoğlu C. Tinnitus. In Çelik O (ed.). Otoloji ve Nörotoloji. Elit Ofset. İstanbul 2013; 777-788.

42. van de Heyning P, Muehlmeier G, Cox T, Lisowska G, Maier H, Morawski K, Meyer T. Efficacy and safety of AM-101 in the treatment of acute inner ear tinnitus--a double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study. Otol Neurotol. 2014;35:589-97.

43. Shulman A, Goldstein B. Intratympanic drug therapy with steroids for tinnitus control: a preliminary report. Int Tinnitus J. 2000;6:10-20.

44. Silverstein H, Isaacson JE, Olds MJ, Rowan PT, Rosenberg S. Dexamethasone inner ear perfusion for the treatment of Meniere's disease: a prospective, randomized, double-blind, crossover trial. Am J Otol. 1998;19:196-201.

45. Postema RJ, Kingma CM, Wit HP, Albers FW, Van Der Laan BF. Intratympanic gentamicin therapy for control of vertigo in unilateral Meniere's disease: a prospective, doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Acta Otolaryngol 2008; 128: 876–880.

46. Hsieh LC, Lin HC, Tsai HT, Ko YC, Shu MT, Lin LH. High-dose intratympanic gentamicin instillations for treatment of Meniere's disease: long term results. Acta Otolaryngol 2009; 129:1420–1424.

47. Kyrodimos E, Aidonis I, Sismanis A. Hearing results following intratympanic gentamicin perfusion for Meniere's disease. J Laryngol Otol 2009; 123:379–382.

48. Herraiz C, Plaza G, Aparicio JM, Gallego I, Marcos S, Ruiz C. Transtympanic steroids for Meniere's disease. Otol Neurotol 2010; 31:162–167.

49. Derebery MJ, Fisher LM, Berliner K, Chung J, Green K. Outcomes of endolymphatic shunt surgery for Meniere's disease: comparison with intratympanic gentamicin on vertigo control and hearing loss. Otol Neurotol 2010; 31:649–655.

50. Huon LK, Fang TY, Wang PC. Outcomes of intratympanic gentamicin injection to treat Ménière's disease. Otol Neurotol. 2012 ;33:706-14.

51. Ünlü M, Yiğit Ö, Çınar U, Akgül G, Alkan S, Turgut S, Dadaş B. Meniere Hastalığında Vebtilasyon Tüpü ile İntratimpanik Gentamisin Uygulaması. KBB ve BBC Dergisi. 2002;10:63-66.

52. Akkuzu B, Özgirgin N, Özlüoğlu LN. Meniere hastalığında intratimpanik tedavi: Gentamisin ve deksametazon vertigo kontrolü ve işitme üzerine etkisi. Kulak Burun Boğaz İhtis Derg. 2006;16:193-199.

53. Battaglia A, Burchette R, Cueva R. Combination therapy (intratympanic dexamethasoneþhigh-dose prednisone taper) for the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otol Neurotol 2008; 29:453–460.

54. Ahn JH, Yoo MH, Yoon TH, Chung JW. Can intratympanic dexamethasone added to systemic steroids improve hearing outcome in patients with sudden deafness? Laryngoscope 2008; 188:279–282.

55. Han C-S, Park J-R, Boo S-H, Jo JM, Park KW, Lee WY, Ahn JG, Kang MK, Park BG, Lee H. Clinical efficacy of initial intratympanic steroid treatment on sudden sensorineural hearing loss with diabetes. Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 141:572–578.

56. Hong SM, Park CH, Lee JH. Hearing outcomes of daily intratympanic dexamethasone alone as a primary treatment modality for ISSHL. Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 141:579–583.

57. Kara E, Cetik F, Tarkan O, Sürmenlioğlu O. Modified intratympanic treatment for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010; 267:701–707. 58. Oğuz H, Aslan N, Demirci M, Kargın S, Şafak MA, Kılıç R.

Rezistan Ani İşitme Kaybında İntratimpanik Steroid Kullanımı. Otoscope. 2005;1:5-7.

59. Aydın S, Şanlı A, Altın G, Eken M, Yılmaz SH. Ani İşitme Kaybında İntratimpanik Steroid Tedavisi ile Hemaodilüsyon ve Vazoaktif Tedavi Kombinasyonun Karşılaştırılması. J Kartal TR. 2011;22:20-24.

60. She W, Dai Y, Du X, Chen F, Ding X, Cui X. Treatment of subjective tinnitus: a comparative clinical study of intratympanic steroid injections vs. oral carbamazepine. Med Sci Monit 2009; 15:135–139.

61. Choi SJ, Lee JB, Lim HJ, In SM, Kim JY, Bae KH, Choung YH. Intratympanic dexamethasone injection for refractory tinnitus: prospective placebo-controlled study. Laryngoscope. 2013;123:2817-22.

62. Topak M, Sahin-Yilmaz A, Ozdoganoglu T, Yilmaz HB, Ozbay M, Kulekci M. Intratympanic methylprednisolone injections for subjective tinnitus. J Laryngol Otol 2009; 123:1221–1225.

63. Karabulut H, Acar B, Babademez MA, Tuncay S, Karaşen RM. Tinnitus Tedaviside İntratimpanik Deksametazon Uygulamasının Etkinliği. Antol J Clin Investig. 2009:3;154-158.