T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
NEFROLOJİ BİLİM DALI
RENAL AMİLOİDOZ TANISI KONAN OLGULARIN
KLİNİKOPATOLOJİK OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Aygül ÇELTİK
NEFROLOJİ UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Hüseyin TÖZ
İ
zmir
2014
ii
TEŞEKKÜR
Nefroloji uzmanlık eğitimim boyunca verdiği değerli önerileri ve uzmanlık tezimi hazırlamamdaki kıymetli yardım ve görüşleri nedeniyle tez danışmanım sayın Prof. Dr. Hüseyin Töz’ e teşekkür ederim. Nefroloji ihtisasım süresince değerli katkıları nedeniyle Prof. Dr. Ali Başçı, Prof. Dr. Ercan Ok, Prof. Dr. Mehmet Özkahya, Prof. Dr. Gülay Aşçı, Doç. Dr. Meltem Seziş Demirci ve Doç. Dr. Mümtaz Yılmaz’ a teşekkür ederim. İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Başkanı sayın Prof. Dr. Fehmi Akçiçek olmak üzere tüm İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı öğretim üyelerine teşekkür ederim.
Çalışma konusunda desteği ve eğitim sürecimdeki katkıları nedeniyle Prof. Dr. Sait Şen’ e teşekkür ederim. Verilerin toplanması konusunda katkılarından dolayı Dr. Fatma Keklik’ e teşekkür ederim. Birlikte çalışmaktan zevk aldığım yan dal uzmanlığı yapan arkadaşlarıma ve ekibimizde yer alan hemşire ve çalışanlara teşekkür ederim.
Tüm hayatım boyunca beni destekleyen anne ve babama, kardeşim Aylin Çeltik’e teşekkür ederim.
Dr. Aygül Çeltik İzmir, Haziran 2014
iii
İ
ÇİNDEKİLER
KISALTMALAR...
ivTABLO VE ŞEKİL LİSTESİ ...
vÖZET
viABSTRACT ...
vii1. GİRİŞ VE AMAÇ...
12. GENEL BİLGİLER ...
22.1.Tanım ... 2
2.2.Amiloid proteinleri ve fibril oluşumu ... 2
2.3.Epidemiyoloji... 4
2.4.Sistemik amiloidozların sınıflandırması ... 5
2.5.Amiloidoz histopatolojisi ve histopatolojik tiplendirme ... 7
2.6.Sistemik amiloidozların genel klinik özellikleri, tedavi ve prognozları ... 11
3. AMAÇ
... 204. MATERYAL VE METOD
... 215. İSTATİSTİKSEL ANALİZ ...23
6. SONUÇLAR...24
7. TARTIŞMA...30
8. SONUÇ ...35
9. KAYNAKLAR ...36
iv
KISALTMALAR
AApoAI : AApolipoprotein AI
AApoAII : AApolipoprotein AII
AFib : AFibrinojen α-zincir
AGel : AGelsolin
AL : AHafif zincir
ALECT-2 : ALökosit kemotaktik faktör-2
ALys : ALizozim
ATTR : ATranstiretin
FAP : Familiyal amiloid polinöropati
FMF : Ailevi Akdeniz Ateşi
İF : İmmunofloresan
İg : İmmunoglobulin
İHK : İmmunohistokimya
KK : Kırım Kongo
KMR : Kardiyak manyetik rezonans
P komponenti : Pentogonal komponent
RA : Romatoid artrit
RAPS : Renal amiloidoz prognostik skorlama
SAA : Serum amiloid A
SAP : Serum amiloid P
SDBY : Son dönem böbrek yetmezliği
v
TABLO LİSTESİ
Tablo 1 Renal amiloidoz skorlama sistemi
Tablo 2 Sık görülen amiloidoz tipleri ve klinik özellikleri
Tablo 3 Amiloidoz tiplerine göre hastaların tanı anındaki demografik ve klinik özellikleri Tablo 4 Tanı sırasında saptanan amiloidoz nedenleri
Tablo 5 Hastaların son durumlarının değerlendirilmesi
Tablo 6 Renal replasman tedavisi gereksinimi ve hasta sağkalımları
Ş
EKİL LİSTESİ
Şekil 1 Amiloidoz tipleri ile böbrek sağkalımı arasındaki ilişki Şekil 2 Amiloidoz tipleri ile hasta sağkalımı arasındaki ilişki Şekil 3 RAPS skoru ile böbrek sağkalımı arasındaki ilişki
vi
ÖZET
Amiloidoz, protein katlanmasındaki bozukluğa sekonder, birçok organda, ekstraselüler alanda fibriller yapıda proteinlerin birikmesi ile karakterize sistemik hastalıklar grubudur. Amiloidozda en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biri böbrek tutulumudur.
Amacımız, merkezimizde renal amiloidoz tanısı konulan hastaların histolojik ve klinik olarak değerlendirilmesi ve diğer merkezlerle karşılaştırılmasıdır.
Çalışmada Ocak 2005 ile Aralık 2012 arasında Ege Üniversitesi’ nde renal amiloidoz tanısı konan 122 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların klinik ve laboratuvar verileri, renal replasman tedavileri ve sağkalımları ile ilgili bilgileri hastane kayıtlarından elde edildi. En sık amiloidoz tipi AA amiloidozdu. Hastaların % 13.9’ unda tiplendirme yapılamadı. Tiplendirilemeyen amiloidozu olan hastalarda serum kreatinin düzeyi anlamlı olarak yüksekti. Mediyan takip süresi 24 ay olan çalışmada, renal replasman tedavisi ihtiyacı olan hasta oranı yaklaşık %40 idi. Hasta sağkalımı, AA amiloidoz grubunda AL ve tiplendirilemeyen gruba göre ve böbrek sağkalımı ise AA ve AL amiloidoz grubunda tiplendirilemeyen amiloidoz grubuna göre daha iyiydi. Renal amiloidoz prognostik skorunun artması ile renal sağkalımın azaldığı gösterildi.
Sonuç olarak, renal amiloidoz nadir görülen bir hastalık olsa da morbiditesi ve mortalitesi yüksektir. AA amiloidoz ülkemizde en sık amiloidoz tipidir. Hastaların bir kısmında tiplendirme yapılamaması nedeniyle amiloidoz tiplerinin doğru saptanması için yeni yöntemler gerekmektedir. Skorlama sistemleri ile amiloidozun derecelendirilmesi, böbrek ve hasta sağkalımı ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesi açısından önemli olabilir.
vii
ABSTRACT
Amyloidosis is a group of systemic diseases which are characterised by accumulation of extracellular fibrils resulting from abnormal folding of proteins in organs. Renal involvement is one of the important consequences that are associated with mortality and morbidity.
The aim of the study is to evaluate the histologic and clinical findings of the patients with renal amyloidosis.
The study included 122 patients who were diagnosed renal amyloidosis between January 2005 and December 2012. The demographic and clinical features at the time of the diagnosis and follow-up data were retrospectively collected from the patient’s records.
The most common type of amyloidosis was AA amyloidosis. In 13.6 % of patients, the type of the amyloid protein was undetermined. The serum creatinine level of the patients with undetermined amyloidosis was significantly higher. The median duration of follow-up was 24 months. Nearly 40 % of the patients underwent renal replacement treatment. Patient survival was significantly higher among patients with AA amyloidosis when compared with AL and undetermined amyloidosis and renal survival was significantly higher among patients with AA and AL amyloidosis when compared with undetermined amyloidosis. Renal survival decreased with increase in renal amyloidosis prognostic score.
In conclusion, renal amyloidosis is a rare disease with high morbidity and mortality. In our study, AA amyloidosis is the most common type. New diagnostic tools are needed to determine the type of the amyloid proteins as it is impossible to determine the type of the amyloid protein accuretly in some patients. The scoring systems may be useful to predict the renal and patient survival and the efficacy of the treatment.
1
1.
GİRİŞ VE AMAÇ
Amiloidoz, protein katlanmasındaki bozukluğa sekonder vücudun birçok doku ve organında, hücreler arasında fibriller yapıda proteinlerin birikmesi ile karakterize hastalıklar grubudur. Katı, dallanma göstermeyen ve belirli bir uzunluğu olmayan fibrillerden oluşan amiloid, proteolitik sindirime dirençli ve kolay çözülmeyen bir yapıdır.
Amiloidoz nadir görülen bir hastalıktır. İngilterede her yıl 500 yeni amiloidoz tanısı bildirilmektedir (1). Amiloid tiplendirmesi, fibril proteinine göre yapılmaktadır ve 25’ den fazla proteinin in vivo amiloidoza neden olabildiği bilinmektedir (2). Amiloidoz, kalıtsal veya edinsel olabilir. Fibrillerin anatomik dağılımı ve hastalığın seyri, fibril tipine göre değişir. Amiloid birikimi, lokalize ve sistemik olabilir.
Sistemik amiloidozda en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biri böbrek tutulumudur. Böbrek bulguları, tutulan nefron segmentine bağlı olarak asemptomatik idrar bulguları, nefrotik sendrom, fanconi sendromu, diyabetes insipitus veya böbrek yetmezliği şeklinde olur ve son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) ilerler. Sistemik amiloidozlarda en önemli tanı araçlarından biri böbrek biyopsisidir (3).
2
2.
GENEL BİLGİLER
2.1. Tanım
Amiloidoz, organlarda farklı amiloid proteinlerinin ekstraselüler olarak birikmesi ile oluşan heterojen hastalıklar topluluğudur. Amiloid proteinleri biriktikleri doku ve organların yapısı ve bütünlüğünü bozarak ilerleyici fonksiyon bozukluğu yapabilir. Günümüzde yapısal olarak birbirinden farklı 25’ den fazla proteinin amiloidoza neden olduğu bilinmektedir. Bu proteinler, kronik enfeksiyonlar, romatolojik hastalıklar gibi kronik hastalıklara sekonder olabildiği gibi plazma hücre patolojileri ile birlikte görülebilir. Ayrıca, amiloidozların bir kısmı genetik mutasyonlar nedeniyle de ortaya çıkabilmektedir. Amiloid proteinleri, farklı protein öncü maddelerinden köken almakta ve tüm amiloid tipleri spesifik bir öncü proteinden gelişmektedir. Bu nedenle son yıllarda protein öncü maddesine göre sınıflandırma yapılmaktadır (4). Bu birikimler lokalize veya sistemik olabilir, ayrıca bazı organlar spesifik olarak daha belirgin şekilde tutulabilir. Sistemik hastalıklarda, birikim olan organlar beyin, kalp, böbrek, karaciğer, sindirim sistemi olarak sıralanabilir. Lokalize amiloid birikimleri Alzheimer hastalığı, diyabetes mellitus tip 2 gibi hastalıkların gelişiminde rol oynar.
Amiloidozun klinik olarak heterojen olması ve nadir görülen bir hastalık olması nedeniyle sıklığını belirlemek oldukça zordur. İngiliz popülasyonunda 2008 yılında ortalama minimum sistemik amiloidoz insidansı 0.3/100 000 olarak saptanmıştır (5). Amerika ve İsveçte yapılan çalışmalarda ise insidansı 0.9/100 000 olarak bulunmuştur (6, 7). Ülkemizde bu konuda yeterli veri bulunmamaktadır.
2.2. Amiloid proteinleri ve fibril oluşumu
Amiloid fibrillerinin nasıl oluştuğu tam olarak bilinmemektedir. Dokuda biriken amiloid, 7.5-10 nm çapında, düz, rijit ve dallanmayan fibriller şeklinde bulunur (8-10). Son yıllarda, nükleer manyetik rezonans spektrometri ve X ışını difraksyonu ile yapılan çalışmalarda değişik proteinlerden oluşan fibriller arasında bir miktar yapısal farklılık olduğu gösterilmiştir (11, 12). Amiloid birikimlerinde, fibriller bileşenin arasında daha az miktarda nonfibriller bir bileşen bulunmaktadır. Fibriller bileşen, öncü amiloid proteinlerinden oluşmaktadır. Fibril oluşumu
3
kolaylaştıran ve stabil hale gelmesini sağlayan nonfibriller bileşen ise pentagonal komponent (P komponenti), apolipoprotein E, glikozaminoglikanlar (heparan sülfat gibi), laminin, tip 4 kollajenden oluşmaktadır (13, 14). P komponenti, dolaşımda akut faz reaktanı olarak görev alan serum amiloid P (SAP) proteininden kaynaklanmaktadır. SAP, kalsiyum bağımlı bir yolla her tipteki amiloid fibrillerine bağlanabilir ve fibrilleri proteolitik yıkımdan parsiyel olarak korur (15). Tüm amiloid birikimlerinde SAP bulunması radyoiyot işaretli SAP sintigrafisi ile tutulan organların görüntülenmesinin ve tedavi hedefinin temellerini oluşturabilir (16).
Amiloid öncü proteinleri 3000-30000 kDa arasında molekül ağırlıkları olan polianyonik proteinlerdir. Çoğu zaman orijinal proteinin bir parçasından ayrılarak yanlış katlanan ve agregat oluşturmaya meyilli polipeptidlerden oluşmuştur (17). Yanlış katlanma ve agregat oluşturmaları bu protein öncüllerinin fibril oluşturma özelliklerini de belirler. Öncü proteinler, önce bir fibril çekirdeği oluşturduktan sonra polimerizasyon ile daha büyük agregatlar oluştururlar. Kritik bir çekirdek oluştuktan sonra hızla daha büyük birikimler oluşur. Oluşan yapı, suda çözünmeyen, pili şeklinde, anti-paralel dizilim gösteren beta pilili tabaka şeklindedir. Bu sayede amiloid proteinleri daha dayanıklı hale gelirler. Bu yapı ayrıca Kongo boyanma ile çift kırılma özelliğinden de sorumludur (8, 18). Amiloidin birikimi, doğal yollarla temizlenmesinden daha hızlıdır, tedaviye yanıt alınsa bile dokudaki amiloid tamamen temizlenemez. Hastalık relapsı olduğunda bu kalıntılar çekirdek oluşturur ve amiloidoz daha hızlı ilerler. Örneğin AA amiloidozda proteinüri serum amiloid A düzeyinin kontrol altına alınması ile hızla geriler ama inflamasyonun aktivasyonu durumunda böbrek fonksiyonları hızla kötüleşir (19).
In vitro çalışmalarda, neredeyse tüm polipeptidler yanlış katlanırlarsa birikmeye eğilim gösteririler ama in vivo ortamda çok az sayıda protein amiloidogeniktir. In vivo, 25’ den fazla insan proteini yanlış katlanma sonrasında amiloid fibrili oluşturabilir, bu yanlış katlanmış proteinlerin yaklaşık 15 tanesi ise genellikle ölümcül olan sistemik amiloidoza neden olur (20). Mutasyonlar, doğal yatkınlık, uzun süreli serumda yüksek konsantrasyonlarda bulunması, proteolitik remodelizasyon, proteinin stabilitesinin bozulması gibi farklı faktörler, normalde amiloid oluşturmayan bir proteinin yapısını değiştirerek amiloidogenik bir hale gelmesine neden olur (21-23). Amiloid geliştirici faktör, SAP, kalsiyum gibi ortamda bulunan maddeler de amiloid birikimini kolaylaştıran yardımcı faktörlerdir (15, 24, 25).
4
Amiloid birikimi tüm organlarda olabilmesine karşın, bazı spesifik amiloidogenik proteinler predominan olarak bazı spesifik organlarda birikir: AA, fibrinojen Aα zincir (AFib) amiloidoz ve lökosit kemotaktik faktör-2 ilişkili (ALECT-2) amiloidozu böbrekte, transtiretin-ilişkili (ATTR) amiloidoz periferik sinirlerde, β2-mikroglobulin ilişkili amiloidoz eklem ve kemiklerde daha çok
birikir. Organ trofizminin nedeni tam olarak bilinmemektedir ama lokal protein konsantrasyonları, kollajen ile etkileşim, doku spesifik glikozaminoglikanlar, pH, spesifik lokal proteolitik enzimler ve hücresel reseptörler gibi etkenler bu durumu açıklayabilir (26, 27). AL amiloidozda, immunoglobulin hafif zincirlerin bazı alt tiplerinin fiziksel ve kimyasal özellikleri organ tipini ve lokalizasyonunu belirler (28, 29).
Doku hasarının nasıl olduğu tam olarak bilinmemekle birlikte, interstisyumda bulunan büyük amiloid agregatlarının dokunun şeklini bozarak ve fizyolojik fonksiyonlarını etkileyerek hasara neden olduğu gösterilmiştir (30). Ekstrasellüler ortamdaki fibrillerin hücredeki reseptör ve iyon değişim kanallarında işlev bozukluğu yaptığı da bulunmuştur (31). Amiloid fibril öncüllerinin oksidatif stres benzeri bir hasara yol açarak apoptozisi indüklediği gösterilmiştir (23). Prefibriller oligomerlerin toksik olduğu ve amiloid-β protein, immunoglobulin hafif zincir ve prion proteinlerin in vivo ve in vitro hücresel fonksiyonları etkilediği saptanmıştır (32-35). Yani organ hasarının, her hastada amiloid tipine göre değişen multifonksiyonel bir etiyolojisi olabilir. Bu toksik oligomerler en iyi kardiyak AL amiloidozda gösterilmiştir. Kardiyak amiloidozda, kemoterapi ile amiloidojenik hafif zincir miktarı azaltıldığı zaman miyokardiyal amiloid birikimi azalmasa dahi erken dönemde kardiyak fonksiyonların bir miktar düzeldiği gösterilmiştir (36).
2.3. Epidemiyoloji
Sistemik amiloidoz nadir görülen bir hastalıktır. İngilterede yılda her 1500 ölümden birinden sorumludur (5). Genellikle orta-ileri yaşlı bireylerde görülür. Amiloidoz erişkin böbrek biyopsilerinin % 4’ ünde saptanmaktadır (37). Diyalize başlayanların %1.6’ sında son dönem böbrek yetmezliğinin nedeni amiloidozdur (38).
Amerika Birleşik Devletleri ve İngilterede yaş ile düzeltilmiş AL amiloidoz insidansı ortalama 5.1-12.83/1000000/yıldır (5). Monoklonal B hücre neoplazmı olan kişilerin çok azında amiloidoz
5
gelişir (39). Klonal hücre yükü genellikle azdır ve monoklonal gamopatinin miyeloma ilerleme ihtimali genelde nadirdir (40).
AA amiloidoz, uzun süreli herhangi bir inflamatuar hastalıkta görülebilir ve kronik artritleri olan hastalarda prevalans %3-6 olarak bulunmuştur (41). AA insidansı Amerikada Avrupaya göre daha azdır ve tüm dünyada da sıklığı nedeni bilinmeyen bir şekilde azalmaktadır (42). İnflamasyonun başlangıcı ile AA amiloidoz tanısı arasındaki süre mediyan 17 yıldır (43).
Aβ2 mikroglobulin amiloidoz, genellikle 5-10 yıldan fazla süre diyalize giren hastalarda veya
nadir olarak uzun zamandır kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda görülür. Diyaliz membranların gelişmesiyle bu hastalığın sıklığı azalmaktadır (44).
İngilterede herediter non-nöropatik sistemik amiloidozların prevelansı 1.5/1000000’ dir (5). Yeni tanımlanan ALECT2 amiloidozu Amerikada yapılan renal biyopsilerin %2,5 kadarında saptanmıştır (45).
2.4. Sistemik amiloidozların sınıflandırması
Amiloidoz, dokularda ekstrasellüler olarak proteinöz, fibriller birikimler ile karakterize hastalıkların ortak adıdır. Amiloid tipleri, spesifik öncü proteinlere sekonder olduğu için yeni isimlendirme sistemi biriken öncü protein maddesine göre yapılmaktadır. Adlandırma, amiloidozu simgeleyen A harfi ile başlar. Sonra biriken proteini belirten harfler dizisi gelir. Amiloid birikimi lokalize veya sistemik olarak ikiye ayrılabilir. Lokalize amiloidozlar, tip 2 diyabetes mellitus, Alzheimer hastalığı gibi hastalıklarda görülür. Sistemik amiloidozlar, sistemik organ tutulumu ile seyreden, ilerleyici ve genelikle fatal hastalıklardır. Her tip amiloidozun tanısının konulabilmesi için biyopsilerin patolojik olarak değerlendirilmesi gereklidir. Histopatolojik değerlendirmede ilk planda ekstrasellüler amorf eozinofilik birikimlerin saptanması ve bunların ayırıcı tanısının yapılması önemlidir. Bu birikimlerin amiloid olup olmadığı ve amiloid ise tiplendirmesinin yapılması tanı için önemlidir (4).
6
AL amiloidoz
AL amiloidozda, immunoglobulin hafif zincirlerin değişken bölgesinden köken alan amiloid öncülleri hastalığa neden olur (46). Öncü protein sıklıkla lambda daha az sıklıkta ise kappa immunoglobulin hafif zincirdir. Olguların % 80’ ininde plazma hücre neoplazmı bulunur fakat plazma hücre neoplazmı olanların çok azında amiloidoz ortaya çıkar (47).
AA amiloidoz
Kronik inflamasyon ile seyreden hastalıklarda görülen amiloidoz tipi AA amiloidozdur. Öncü protein serumda normal şartlarda bulunan ve karaciğerden sentezlenen bir akut faz reaktanı olan serum amiloid A (SAA) proteinidir (48). Romatoid artrit (RA), ailevi akdeniz ateşi (FMF), ankilozan spondilit gibi romatolojik hastalıklar, osteomiyelit, bronşiektazi gibi kronik enfeksiyonlar, inflamatuvar bağırsak hastalıkları, mezoteliyoma, adenokarsinom, Hodgkin lenfoma gibi malignitelerle birlikte görülür (43).
Aβ2 mikroglobulin (Diyaliz ilişkili) amiloidoz
Uzun süreli diyaliz tedavisi gören hastalarda görülen bu amiloidoz tipinde öncü amiloid proteinleri β2 mikroglobulin kaynaklı fibrillerdir. Osteoartiküler yapıları tutar (49).
Herediter sistemik amiloidozlar
Herediter amiloidozlar, farklı spesifik proteinlerde mutasyonlar sonucu oluşan hastalıklar grubudur. Tümü otozomal dominanttır ama penetrasyonları değişkendir. Birçok mutasyon amiloidoza neden olabilir. Klinik olarak nöropatik amiloidozlar, transtiretin ve gelsolin geninde mutasyon sonucunda olur. Nonnöropatik amiloidozlar, lizozim, fibrinojen α-zincir, apolipoprotein AI ve AII ve lizozim amiloidozdur (50).
ATranstiretin (ATTR) amiloidoz: Transtiretin normalde plazmada bulunan taşıyıcı bir proteindir. Mutasyona uğrayarak amiloidogenik özellik kazanır ve değişik mutasyonlar soncunda farklı fenotipler ortaya çıkar ve değişik organ tutulumları görülür. En sık görülen mutasyon V30M mutasyonudur ve sensorimotor nöropati ile karakterizedir (50). İngilterede en sık saptanan mutasyon T60A’ dır ve kardiyak tutulum ön plandadır (51).
7
ALizozim (ALys) amiloidoz: Bakteriolitik bir enzim olan lizozim ile karakterizedir. Klinik olarak yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği, karaciğer ve lenf nodu tutulumu ile karakterizedir (52). AApolipoprotein AI (AApoAI) ve AII (AApoAII) amiloidoz: Apolipoproteinler, yüksek dansiteli lipoproteinlerin önemli bir kısmını oluştururlar. Değişik mutasyonlar, değişik fenotipler oluşturur. AApoI amiloidozda kronik böbrek yetmezliği en sık bulgu olmakla birlikte ciddi nörolojik, kardiyak ve hepatik tutulum görülebilir (53, 54). AApoAII amiloidozu ise daha erken yaşlarda ortaya çıkar ve prograsif böbrek yetmezliği ile karakterizedir (55).
AFibrinojen α-zincir (AFib) amiloidoz: Fibrinojendeki amiloidogenik mutasyonlar sonucu oluşur. Klinik olarak proteinüri ile ortaya çıkar ve tanı hemen her zaman renal biyopsi ile konur. Dalak ve adrenal bez tutulumu nadir de olsa eşlik edebilir (56).
Senil sistemik amiloidoz
İleri yaşlarda ve erkeklerde daha sık görülür. Fibriller, doğal (wild) transtiretinden oluşur. Seksen yaşından sonra otopsilerin % 25’ inde saptanır ve en sık tutulan organ kalptir (57, 58).
2.5. Amiloidoz histopatolojisi ve histopatolojik tiplendirme
2.5.1. Genel histopatoloji ve kongo kırmızısı ile boyanmanın değerlendirilmesi
Amiloid birikimleri, değişik organlarda farklı özellikler ile karşımıza çıkar. Yağ aspiratları, gastrointestinal sistem, periferik sinir, endomiyokardiyal biyopsiler, dalak, karaciğer ve böbrek gibi organlarda amiloid birikimi saptanırsa sistemik amiloidoz kabul edilir. Karın cildi altı yağ dokusu aspirasyon biyopsisi tarama amaçlı yapılan bir değerlendirmedir. Duyarlılığı düşük olmasına rağmen, amiloidoz tespit edilmesi durumunda sistemik amiloidoz tanısı kesindir. Yağ dokuda AA, kappa, lambda, ATTR, AApoAI, AApoAII, AFib ve ALys tiplendirmesi yapılması mümkündür ama bu doku miktarı ile ilişkilidir (59). Amiloidoz tanısı koymada en duyarlı yöntem, tutulan organ biyopsidir (60).
Rutin hemotoksilen eozinofil boyamada, amiloid birikimleri homojen eozinofilik boyanır. Kongo kırmızısı (KK) ile pembe boyanan ve polarize ışık mikroskopunda ışığı çift refle veren amiloidin dokularda gösterilmesi tanıda altın standart olarak kabul edilmektedir. KK’ nın amiloid ile
8
bağlanması ve polarize ışık mikroskopunda çift kırılma vermesi, amiloidin β-pilli tabakasındaki yapısından kaynaklanır (3). KK, alkol konsantrasyonu yüksek, yüksek pH’ lı bir solüsyon içinde hazırlanırsa boyanma şiddeti artar ve bu yöntem en sık kullanılan ve en güvenilir kabul edilen yöntemdir (61). Çift kırılmanın belirginliği ile KK ile boyanmanın şiddeti orantılıdır. Amiloid damar duvarında yoğun boyanırken glomerüllerde daha zayıf boyanır (61). KK ile boyanmış dokuların immunofloresan mikroskopu altında incelenmesi ise ayrı bir yöntemdir. Küçük miktardaki amiloid birikimlerinin görünürlüğünü artırmaktadır (62) . Dokunun daha tasarruflu kullanılması sağlayabilineceği için böbrek biyopsileri için önerilebilecek bir yöntemdir (63).
2.5.2. Histopatolojik tiplendirme
Amiloid tiplendirmesi, immunohistokimyasal (İHK) ve immunofloresan (İF) yöntemlerle yapılmaktadır.
İmmunofloresan inceleme, taze dondurulmuş dokulardan elde edilen kesitlerde floresan işaretli antikorların kullanılması ile yapılmaktadır. Özellikle AL amiloidozda kappa ve lambda hafif zincirlerinin tespitinde kullanılmaktadır (64).
İmmunohistokimyasal inceleme ile AA, kappa, lambda, Aβ2 mikroglobulin, ATTR, AApoA1, AApoAII, AFib ve ALys için değerlendirme yapılmaktadır. İHK yöntem ile AA amiloidoz tiplendirmesi güvenle yapılabilirken AL amiloid için kullanımı yeterince güvenilir değildir (64). Bu tip amiloidozda fibril proteinleri, monoklonal immunoglobulinlerin değişik bölgelerinden köken aldıkları için sadece immunoglobulin sabit bölgesine bağlanan ticari antikorların kullanılması tanı konmasını zorlaştırmaktadır (65, 66). İHK yöntem ile olguların %40-90’ ında tip tayini yapılabilmektedir (64). Bunun nedeni, teknik zorluklar ve serum proteinleri ile olan kontaminasyon sonucu zemin boyanmasıdır (64) .
Amiloidoz tiplendirmesi için son yıllarda kullanılan ileri tanı yöntemlerinden biri lazer mikrodisseksiyon ve kütle spektrofotometri yöntemidir. Yeni geliştirilen bu yöntem ile dokudaki amiloidoz olan alanlar lazer yöntemi ile kesilip dokudan ayrılmakta ve elde edilen materyal kütle spektrofotometrisi ile değerlendirilerek tiplendirme yapılmaktadır (67, 68).
9
2.5.3. Renal amiloidozun histopatolojik değerlendirilmesi ve klasifikasyonu
Renal amiloidozun değerlendirilmesinde tru-cut iğne biyopsileri ile alınan doku örnekleri kullanılır. Bu örneklerde histolojik, İHK, İF ve elektron mikroskopik inceleme yapılabilir. Işık mikroskopik incelemede, glomerül mezenjiyumu ve kapiller duvarınlarında, interstisyumda, peritübüler alanlarda ve arterlerde amorf, hiyalin diffüz birikimler saptanır. Ayırıcı tanıda diyabetik nefropati, hafif zincir hastalıkları ve membranoproliferatif glomerulonefritler akla gelmelidir. Fakat tüm bu hastalıklarda KK ile boyanma saptanmaz. Renal amiloidoz tiplendirilmesinde İHK yöntemler kullanılır. İF incelemede, standart olarak immunglobulinler (İgA, İgG, İgM) ve hafif zincirler (kappa, lambda), fibrinojen ile kompleman C1q ve C3 birikimleri ve gerekirse diğer amiloid proteinlerine ait floresan antikorlar araştırılır. KK boyanması da parafin veya frozen kesitlerde İF ile incelenebilir. İmmunoglobulin A nefropatisi gibi eşlik eden başka bir hastalık olmadıkça İF incelemede immunoglobulin birikimi beklenmez.
2.5.4. Renal amiloidozun klasifikasyonu ve skorlama sistemi
Renal amiloidozda da diğer hastalıklarda olduğu gibi prognozun belirlenmesi ve takibin yapılabilmesi için skorlanması önerilmektedir. Fakat yapılan çalışmalarda glomerüler amiloid birikimleri ile prognoz arasında ilişki bulunmamış, tübülointerstisyal değişikliklerin daha önemli olduğu gösterilmiştir (69, 70).
Şen ve ark. nın geliştirdiği skorlama sisteminde, glomerül, intersitisyum ve damarlardaki amiloid birikimleri, birikim paternleri ve miktarlarına göre skorlanarak ve interstisyal fibrozis, tübüler atrofi, intertisyal yanıgısal infiltrasyon ve glomerüler skleroz belirli skorlar verilerek değerlendirilmektedir (71). Glomerüler amiloid birikimi, glomerüler amiloid depozisyon paterni (klasifikasyon) ve glomerüler amiloid depozisyon yüzdesi kullanılarak iki ayrı maddede değerlendirilmektedir. Renal amiloidoz klasifikasyonunda, amiloid birikim miktarı ve yeri ile eşlik eden kronik değişikliklere ait bulgular altı ana grupta değerlendirilmektedir. Glomerüler amiloid depozisyon yüzdesi 0-5 arasında skorlanmaktadır. Vasküler ve interstisyal amiloid depozisyonu, interstisyasl fibrozis ve tübüler atrofi miktarı, interstisyal yangısal infiltrasyon ve glomerüler skleroz yüzdesi ayrı ayrı değerlendirilmekte ve her birine 0-4 arasında bir puan verilmektedir. Bu skorlar toplanarak renal amiloidoz skoru belirlenmekte ve olgular hafif, orta ve şiddetli amiloidoz olarak değerlendirilmektedirler (Tablo 1 ).
10
Tablo 1 Renal amiloidoz prognostik skorlama sistemi (RAPS)
Tanımlama Skorlama
Glomerüler amiloid depozisyon paterni (GAP) 0-6 Glomerüler amiloid depozisyon (GA%) 0-5 Vasküler amiloid depozisyonu (VA) 0-4
İnterstisyel amiloid depozisyonu (İA) 0-4
İnterstisyal fibrozis ve tübüler atrofi (İfib) 0-4 İnterstisyal yangısal infiltrasyon (İinf) 0-4
Glomerüler skleroz yüzdesi (GS) 0-4
Renal amiloidoz prognostik skoru (1-7) Evre 1 (8-15) Evre 2 (≥16) Evre 3
Glomerüler amiloid depozisyon paterni (GAP) (Böbrek amiloidoz klasifikasyonu)
I Minimal amiloid birikimi Glomerüler amiloid brikimi %10’ dan az ve genelde vasküler polde yada mezengiyumda birikimler
II Mezenjiyal minimal amiloid birikimi Glomerüler amiloid brikimi %10-25 arasında vasküler pol ve mezenjiyumda tübülointerstisyal değişiklik genellikle yoktur veya amiloidoz ile ilişkili değildir. III Fokal mezenjiokapiller amiloid birikimi
(nodüler amiloidozu da içeren)
Glomerüler amiloid birikimi %25-50 arasında, mezenjiyal ve vasküler depozisyonla birliktedir. İnterstisyal fibrozis ve tübüler atrofi eşlik edebilir. IV Diffüz mezenjiokapiller amiloid birikimi Glomerüler amiloid brikimi %50’ den fazladır ve diffüz
mezenjiyal ve kapiller depozisyonla birliktedir. İnterstisyal fibrozis ve tübüler atrofi eşlik eder.
V Membranöz amiloid depozisyonu Genellikle non-AAamiloidozlarda (özellikle AL) amiloid birikimleri genelde bazal membrandadır, mezenjiyal birikim dikkat çekmez.
VI Geç dönem amiliodoz Glomerüler amiloid birikimleri, glomerüllerin %75’ inde ve sklerotik değişiklikler (glomerüler amiloid topları) ile birliktedir. Belirgin interstisyal fibrozis ve tübüler atrofi eşlik etmektedir.
11
2.6. Sistemik amiloidozların genel klinik özellikleri, tedavi ve prognozları
Amiloidozların klinik özellikleri, öncü proteinin tipine, dağılımına ve amiloid birikim miktarına bağlıdır. En sık görülen iki amiloidoz tipi olan AA ve AL amiloidozlarda ana tutulum yerleri böbrek, kalp ve karaciğerdir. Bazı durumlarda, amiloidoz tutulumu sadece bir organda görülür.
2.6.1. Organ tutulumuna göre klinik bulgular
Amiloidozda, klinik bulgular tutulan organ ve sistemlere özgüdür. Amiloidozu düşündüren bulgulardan bazıları, mumsu bir cilt, kolay morarma, büyümüş kaslar, kalp yetmezliği belirti ve bulguları, hepatomegali, proteinüri, periferik ve/veya otonom nöropati, koagulasyon bozukluklarıdır.
2.6.1.1. Böbrek tutulumu
Genellikle asemptomatik proteinüri veya nefrotik sendrom görülür (3, 68, 69). Toplayıcı tübüllerin etrafında amiloid birikimine bağlı nefrojenik diyabetes insipitus, proksimal tübül hücre hasarına sekonder Fanconi sendromu nadir de olsa görülebilir (72, 73). Vasküler tutuluma bağlı hipertansiyon görülebilir, bunun dışında hipertansiyon beklenmeyen bir bulgudur (3).
2.6.1.2. Kalp tutulumu
Kardiyak tutulum, sistolik veya diyastolik disfonksiyon ve kalp yetmezliği kliniğine neden olur. Restriktif kardiyomiyopati, konstriktif perikardit, koroner arterlerde amiloid birkimine bağlı anjina ve aritmilere veya bloğa bağlı senkop görülebilir (74). Sık görülen elektrokardiyografi bulguları düşük voltajlı QRS kompleksleri ve ileti bozuklukları gibi aritmilerdir (75). Ekokardiyografide biventriküler duvar kalınlaşması ve restriktif dolum paterni sık görülür. Amiloidoz, tipik olarak hastalığın son evrelerine kadar korunmuş kontraktilite ile birlikte diyastolik disfonksiyona neden olur (74). Tanıya yardımcı görüntüleme yöntemlerinden biri de kardiyak manyetik rezonans (KMR) görüntülemedir. KMR’ da saptanan subendokardiyal geç faz gadolinyum tutumlu kardiyak amiloidoz için tipiktir ve prognoz ile ilişkilidir (76, 77). KMR, rutin ekokardiyografi ile ayırt edilemeyen hipertansiyona veya amiloidoza sekonder sol ventrikül hipertrofisini ayırmada faydalıdır (76). Kalp tutulumu, AL ve ATTR amiloidozda sıktır (78).
12
2.6.1.3. Gastrointestinal sistem tutulumu
Amiloid fibrilleri tüm gastrointestinal sistemde birikerek veya otonom sinirleri etkileyerek gastointestinal organlara ait belirti ve bulgulara neden olabilir. Hepatomegali, splenomegali, makroglossi görülebilir. Vasküler frajilite ve doku hasarına otonom yanıtın bozulması nedeniyle kanamalar, gastroparezi, konstipasyon, bakteriyel aşırı büyüme, malabsorpsiyon, dismotiliye sekonder intestinal pseudoobstrüksiyon görülebilir (79). Gastrointestinal sistem tutulumu her amiloidoz tipinde görülebilir. Makroglossi, AL amiloidoz için patognomoniktir (50) .
2.6.1.4. Kas ve iskelet sistemi tutulumu
Kaslarda amiloid birikimi ile büyüme (pseudohipertrofi) görülür. Büyük dil veya dilin dişlerin hizasını aşarak laterale doğru büyümesi amiloidoz için tipiktir. Eklemlerde ve çevre dokularda amiloid birikimine bağlı artropati olabilir. Omuz ekleminin ve çevre dokuların amiloid ile infiltrasyonu sonucu omuz tamponu bulgusu ortaya çıkabilir. Omuz tutumulu AL ve diyaliz ilişkili amiloidoz için tipiktir (80). Diyaliz ilişkili amiloidozun eklem bulguları, skapulohumoral periartrit, spondiloartropati ve karpal tünel sendromudur (49).
2.6.1.5. Hematopoetik sistem tutulumu
Amiloidoz, kanama diyatezi ile direk ilişkili olabilir. Bunun en önemli nedenleri, karaciğer ve dalakta amiloid fibrillerine bağlanmasında dolayı faktör X eksikliği ve ileri karaciğer yetmezliğine bağlı koagulasyon faktörlerinin sentezinin azalmasıdır (81, 82). Anormal kanaması olan bazı hastalarda ise koagulasyon bozukluğu saptanmamıştır. Bu hastalarda damar duvarlarında amiloid depolanması kanamalara neden olabilmektedir (83).
2.6.1.6. Solunum sistemi tutulumu
Trakeobronşiyal infiltrasyon, persistan plevral efüzyon, parankimal nodüller, mediastinel lenfadenopatiler ve nadiren pulmoner hipertansiyon görülebilir (84). Trakeobronşiyal infiltrasyon sonucunda ses kalınlaşması, stridor, hava yolu obstrüksiyonu, disfaji görülebilir (85). Solunum sistemi tutulumu AL amiloidoz için daha tipiktir (84).
13
2.6.1.7. Deri tutulumu
Deri tutulumu, mumsu deri kalınlaşmaları, ekimozlar, kolay morarmalar, subkutan nodüller veya plaklar şeklinde kendini gösterir (86). Lokalize amiloidoz ise makül, papül veya nodül şeklinde görülür ve bu lezyonları sistemik amiloidoz tutulumundan ayırmak mümkün değildir (87). Deride amiloid birikimi, AL amiloidoza özgü bir bulgudur (86).
2.6.1.8. Sinir sistemi tutulumu
Periferik nöropati, postural hipotansiyon, terleyememe, ses kısıklığı gibi nörolojik bulgular olabilir. Nörolojik bulgular heredofamiliyal amiloidozda daha sık görülür. AL amiloidozda karpal tünel sendromu ve periferik nöropati eşilk edebilir (88).
2.6.1.9. Endokrin sistem tutulumu
Tiroid, adrenal bez ve hipofiz bezinde amiloid birikimi olabilir fakat endokrin bezde fonksiyon bozukluğuna neden olmaları oldukça nadirdir (89).
2.6.2. Amiloidozların klinik bulgu, tedavi ve prognozları
Amiloidozlar, biriken öncü proteinlere göre tiplendirilir ve sınıflandırılır. Amiloidoz tiplerinin klinik özellikleri ve organ tutulumları biribirinden farklıdır. Ayrıca, tedavileri ve prognozları da her amiloidoz tipinde ayrıdır. Bunun en önemli nedeni, primer olarak tedavinin altta yatan hastalığın tedavisi ile ilgili olması ve prognozun da kalp, böbrek gibi vital organ tutulumları tarafından belirlenmesidir.
2.6.2.1. Sistemik AL amiloidoz
Gelişmiş ülkelerde en sık görülen amiloid tipidir ve İngilterede ölümlerin 1/1500’ ünden sorumludur (5). Fibriller, monoklonal immünoglobulün hafif zincrilerinin parçalarından oluşmaktadır. AL amiloidoz, her türlü monoklonal B hücre diskarzisi ile ilişkili olarak ortaya çıkabilir. Hastaların % 15’ inde multiple miyelom vardır ve semptomatik miyelom beklenen bir bulgu değildir (78). Ortalama yaş 50-60 yıldır ve erkek ve kadınları oranı benzerdir (78). Beyin haricinde tüm organları tutabildiği için ortaya çıkış şekli çeşitlidir. Açıklanamayan nöropati, nefropati, kalp yetmezliği, periferal veya otonom nöropati, hepatomegali, splenomegali olması
14
kuşku uyandırmalıdır. Hastaların yarısında böbrek tutulumu eşlik eder. Böbrek tutulumu proteinüri ve böbrek yetmezliği ile kendini gösterir. Hastaların yaklaşık % 50’ sinde erken evre böbrek yetmezliği, % 16’ sında ise evre 5 böbrek yetmezliği saptanmıştır (90). Tanı anında kalp yetmezliği % 15-30 oranında görülür (78). Karaciğer tutulumu klinik bulgu vermez ama postmortem çalışmalarda % 62-90 oranında bildirilmiştir (91). Yumuşak doku tutulumu AL amiloidoz için tipiktir ve makroglossi diğer amiloidozlarda görülmez (50).
AL amiloidozun tedavisinde amaç kemoterapi ile B hücre klonunun üretimini yok etmektir. Altta yatan klonal hastalığın remisyona girmesi ile organ fonksiyonlarının korunduğu gösterilmiştir. Erken tedavi ile yaşam beklentisi artmaktadır (47). Etkili kemoterapi rejimlerinin bulunması ile yaşam beklentisi uzamıştır. Her ne kadar bu kemoterapiler multiple miyelom için kullanılmaktaysa da AL amiloidoz olan hastaların büyük bir kısmında düşük dereceli bir plazma hücre diskrazisi ve bir miktar monoklonalite vardır. Son yılarda kullanılan tedaviler, bortezomib, siklofosfamid, melfalan, talidomid ve lenalidomidin kullanıldığı kombinasyon tedavileridir. Yüksek doz melfalan ile kombine otolog kök hücre nakli en iyi tedavi seçeneğidir. İngilterede yapılan bir çalışmada AL amilodozu olan hastaların 1990-1995 yılarındaki yaşam beklentisi 23 ay iken 1996-2001 yılları arasındaki yaşam beklentisi 40 aya çıkmıştır (27). Otolog kök hücre nakli yapılan hastalarda, tutulan organ sayısı, kalp tutulumu, yaş, performans durumu ve serum albümin düzeyi ile prognoz arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (92, 93).
Böbrek tutulumu olan hastalarda, progresif böbrek fonksiyon bozukluğu sıktır. Hasta sağkalımı, hematolojik yanıt ve kardiyak amiloidoz ile ilişkili iken tanı anındaki renal fonksiyon bozukluğu ile ilişkili değildir (90). İki çalışmada, 1068 AL amiloidozlu hasta araştırılmış ve böbrek hastalığı olanların yaşam süresi 2-3 yıl olarak bulunmuştur (90, 94). Tanı anında renal tutulumu olan hastaların % 40’ ında diyaliz ihtiyacı olmuştur, ayrıca tanı anında bazal glomeruler filtrasyon hızı 15 mL/dak. ’nın üzerinde hastaların % 25’ inde 12 ay içinde SDBY gelişmiştir. Mediyan 24 aylık takip sürecinde, hastaların % 55’ inde renal fonksiyonlar kötüleşirken, %30’ unda iyileşmiştir ve bu durum tedaviye yanıt ile orantılı bulunmuştur (90). Otolog kök hücre nakli yapılan 65 hastada, tam hematolojik yanıt sağlanan hastaların % 71’ inde renal yanıt da elde edilmiştir (95). İngilterede diyalizdeki mediyan hasta sağkalımı 39 aya kadar uzamıştır (90).
15
2.6.2.2. Sistemik AA amiloidoz
AA amiloidoz, kronik inflamatuvar hastalıkların nadir görülen bir komplikasyonudur. AA amiloidozdaki fibriller akut faz reaktanı olan SAA proteininden köken almaktadır (48). SAA düzeyinin uzun süreli yüksek kalması AA amiloidoza zemin hazırlar fakat amiloid birikimi nadirdir ve insidansı ülkeden ülkeye değişir. Gelişmiş ülkelerde en sık altta yatan neden kronik inflamatuvar artropatilerken, gelişmekte olan ülkelerde enfeksiyonlardır (5, 42). RA, ankilozan spondilit, psoriatik artropati gibi kronik inflamatuvar artritler, poliarteritis nodoza, Takayasu arteriti, Behçet hastalığı gibi vaskülitler, tüberküloz, osteomiyelit, kronik piyelonefrit, bronşiektazi, subakut bakteriayl endokardit gibi kronik enfeksiyonlar, inflmatuvar barsak hastalıkları, FMF gibi herediter periyodik ateş sendromları, lenfoma, mezotelioma, renal hücreli karsinom, Castlemann hastalığı gibi maligniteler ile ilişkili olarak AA amiloidoz gelişebilir (43). Herediter periyodik ateş sendromu olan hastalar amiloidoza daha yatkındır; özellikle ailelerinde amiloidoz olan yakınları varsa bu risk daha da fazladır. Biyopsi ve postmortem çalışmalarda, RA olanlarda prevalansı % 3-6 ve FMF olanlarda %11-13 arasında bulunmuştur (41, 96, 97). AA amiloidoz belirgin olarak böbrekleri etkiler ve hastaların % 95’ inden fazlasında proteinüri görülür. Yaklaşık yarısında nefrotik sendrom ve % 10’ unda SDBY gelişmiştir. Dalak, karaciğer, adrenal ve gastrointestinal sistem tutulumu sıktır ama organ disfonksiyonu yapmaz. Kardiyak ve nöropatik tutulum oldukça nadirdir (43).
AA amiloidozda asıl tedavi altta yatan hastalığı baskılamak ve serum amiloid A üretimini sınırlamaktır. Tedavi, altta yatan hastalığa göre belirlenir ve SAA ve CRP düzeyi ile etkinlik takip edilir.
Sağkalımı olumsuz etkileyen faktörler, ileri yaş, düşük albümin düzeyi ve tanı anında SDBY olmasıdır. SAA düzeyi ve inflamasyonun baskılanması ile amiloid birikimi gerileyebilir ve böbrek fonksiyonları korunabilir. İki çalışmada, mediyan hasta sağkalımı 79-137 ay olarak bulunmuştur (43, 69). Hastaların % 40’ ında 78 ay sonra SDBY gelişmiştir (43). Diyalizdeki sağkalım 4-5 yıldır ve renal transplantasyon ile graft sağkalımı oldukça iyidir (50, 69, 98).
16
2.6.2.3. Diyaliz ilişkili amiloidoz
Bu amiloidoz tipi, uzun süreli diyaliz ile ilişkilidir. β2 mikroglobulin, sınıf 1 major histokompatabilite kompleksinin hafif zinciridir ve böbreklerden atılır (49, 99). Diyalizden 10 yıl sonra ortaya çıkar. Fibriller artiküler ve periartiküler yapılarda birikir. İlk klinik bulgu karpal tünel sendromudur. İzlemde omuz, diz, el bileği ve el eklemlerini etkiler ve eklemlerde şişme, kronik tenosinovit ve nadiren hemartrozlara neden olur. Spondilartropati, servikal kord kompresyonu, subkondral kemik kistleri ve fraktürleri eşlik edebilir. β2 mikroglobulin amiloidozu sistemik bir form olsa da kas iskelet sistemi dışı organ tutulumu nadirdir (44). High flux diyaliz membranları insidansını azaltsa da en etkili tedavisi böbrek naklidir (100). Nakilden sonra serum β2 mikroglobulin düzeyi düşer ve semptomlar hızla geriler (101).
2.6.2.4. Senil sistemik amiloidoz
Genellikle erkekleri ve yaşlıları etkiler ve fibrilller normal (wt) transtiretinden oluşmuştur (57). Otopside 80 yaş üstündeki kişilerin % 25’ inde saptanmıştır ve asıl tutulan organ kalptir (58). Diğer organ tutulumları olabilir ama bunlar klinik bulgu vermezler. ATTRwt amiloidoz olanların bir kısmı klinik olarak bulgu verir ve restriktif kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetmezliğine görülür (102). AL amiloidozun kardiyak tutulumuna göre daha iyi seyirlidir ve bir çalışmada ortalama sağkalım 75 ay olarak bulunmuştur (103). Tedavi destekleyici ve semptomatik tedavidir.
2.6.2.5. Herediter sistemik amiloidozlar
Herediter amiloidozlar, farklı spesifik proteinlerin mutasyonları nedeniyle oluşan hastalıklar grubudur. Tümü otozomal dominanttır fakat penetrans değişkendir ve aile öyküsü genellikle yoktur. Başlangıç yaşı, hastalık penatransı ve fenotipi mutasyona göre değişkendir ve genetik danışmanlık zordur (50). Herediter amiloidozlar nöropatik ve nonnöropatik olarak ikiye ayrılır. Nöropatik formlar, ATTR ve gelsolin amiloidozdur. Nonnöropatik formlar ise fibrinojen Aα-zincir, apolipoprotein AI, apolipoprotein AII ve lizozim amiloidozdur.
17
Herediter transtiretin amiloidoz (ATTR amiloidoz, familiyal amiloid polinöropati (FAP))
En sık herediter amiloidoz, transtiretin geninde mutasyonlar nedeniyle oluşan amiloidozdur (104-106). Progresif periferik ve otonom nöropati ile karakterize bir hastalıktır ve 100’ den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Kardiyak amiloidoz oldukça sık olmakla birlikte diğer organlar ve santral sinir sisteminde birikim görülebilir. Bulgular, üçüncü dekattan sonra ortaya çıkar (107). Transtiretin karaciğerde sentezlenen bir transport proteinidir (108). En sık mutasyon 30. pozisyonda valin yerine metionin yer değiştirmesidir (109, 110). Bu mutasyonda sensorimotor nöropati görülür, kardiyak tutulum çok nadirdir (111). T60A mutasyonu İngilteredeki en sık mutasyondur ve otonom semptomlar ve kardiyak tutulum ön plandadır (112, 113).
Herediter transtiretin amiloidoz fatal progresif bir hastalıktır ve yaşam beklentisi yaklaşık 10 yıldır. İleri yaşta ortaya çıkanlarda yaşam beklentisi 20 yıla kadar uzayabilir (114, 115).
Anti-amiloid tedaviler geliştirilmeye çalışılsa da en etkili tedavisi karaciğer naklidir. FAP Dünya Tranpslant Kayıtlarına göre karaciğer nakli yapılan hastaların yarısında nöropati bulgularının gerilediği bildirilmiştir (116). Transplantasyon sonrası kalpte wtTTR birikiminin devam etmesi prognozu olumsuz etkilemektedir (117). Bu nedenle, transplantasyonun erken yapılması ile daha iyi sağkalım sağlanmıştır (113). Tafamidis ve diflunisal adlı ilaçların dolaşımdaki transtiretini stabilize ederek hastalık progresyonunu yavaşlattığı gösterilmiştir (118, 119) .
Herediter gelsolin amiloidoz
Gelsolin hücrelerin migrasyonunda görevli bir aktin düzenleyici proteindir. Mutant gelsolin, kalsiyuma bağlanamaz ve kolayca proteolize uğrar ve fibriller oluşur (120). AGel amiloidoza, Fin tipi amiloidoz da denmektedir. Korneal lattice distrofi, yavaş ilerleyen kraniyal nöropati ile ortaya çıkar ve yaşam beklentisi normaldir. Renal amiloid birikimlerine rağmen büyük çoğunluğu renal fonksiyonları etkilemez (121).
Fibrinojen Aα zincir amiloidoz
Fibrinojen geninde amiloidogenik mutasyonlar sonucu oluşan ve İngilterede en sık görülen herediter amiloidoz tipidir. Dokuz mutasyon tanımlanmıştır ve en sık mutasyon E526V’ dir. Proteinüri ile ortaya çıkar ve tanı neredeyse tüm hastalarda böbrek biyopsisi ile konur (56).
18
Vasküler veya interstisyal tutulum olmadan masif glomerüler amiloid infiltrasyonu ve glomerüllerin obliterasyonu ile karakterize tutulum vardır (68). Hipertansiyon sıktır. Karaciğer ve kalp tutulumu nadirdir. Hastalık 60 yaşında ortaya çıkar ve 5 yıl içinde SDBY gelişir. Böbrek dışı tutulum olmadığı için mediyan sağkalım 15 yıldır (56). Renal transplantasyon yapılırsa mediyan graft sağkalımı yedi yıldır ve bu dönemden sonraki graft kayıpları genellikle rekürren amiloidoz nedeniyledir (122). Daha genç hastalara, amiloidogenik protein karaciğerden sentezlendiği için karaciğer ve böbrek nakli önerilebilir (50).
Herediter apolipoprotein AI amiloidoz
Apolipoprotein AI karaciğer ve bağırsaklarda üretilir ve karaciğer ve böbreklerde metabolize edilir (123). Kolesterolün ters transportunda görev alır ve yüksek dansiteli lipoproteinin yapısına katılır (124). Yaklaşık 50 tane ApoAI varyantı tanımlanmış olsa da yanlızca 13 varyant amiloidoza neden olur (125). Değişik mutasyonlar, değişik fenotiplere neden olur. En sık bulgu yavaş ilerleyen kronik böbrek yetmezliğidir. Hipertansiyon ve proteinüri ile ortaya çıkar (126). Bir çalışmada, mediyan 8 yılda SDBY geliştiği gösterilmiştir (127). Karaciğerde birikim sıktır ama karaciğer yetmezliği beklenmez. Bazı fenotiplerde böbrek, bazı fenotiplerde cilt ve kalp tutulumu önemlidir. Kardiyomiyoapti varsa hasta 10 yıl içinde kaybedilir (128, 129).
Apolipoprotein AI üretiminin yarısı karaciğerde gerçekleşir ve karaciğer transplantasyonu ile varyant ApoAI üretiminin bir miktar azalması negatif balansa neden olarak klinik bulguları bir miktar azaltabilir (130). Histolojik olarak rekürren amiloid birikimine rağmen hastalarda ortalama graft sağkalımı 10-15 yıldır (127). Karaciğer nakli nadir yapılsa da özellikle karaciğer veya kalp tutulumu olan hastalar için oldukça yararlı olabilir.
Herediter Apolipoprotein AII amiloidozu
Dört amiloidogenik mutasyon tanımlanmıştır. Proteinüri ve progresif böbrek yetmezliği ile ortaya çıkar (50, 131). AApoAI amiloidoza göre daha genç yaşlarda RRT gerekir (132).
19
Lizozim amiloidoz
Lizozim, karaciğer, eklem yüzeyleri ve gözyaşında bulunan bakteriolitik bir enzimdir. Yedi amiloidogenik mutasyon saptanmıştır. Klinik bulgular yavaş ilerler ve 30 yaşından sonra böbrek yetmezliği ortaya çıkar. Karaciğer, gastrointestinal sistem ve dalak tutulumu olabilir (50, 52).
ALECT2 amiloidoz
ALECT2 amiloidoz, daha çok Güney Amerikalı kişilerde, altıncı veya yedinci dekaddan sonra görülen ve yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği ile seyreden bir hastalıktır (45). Düşük düzeyli proteinüri ve hipertansiyon en belirgin klinik özelliğidir. Dalak ve adrenal tutulum eşlik etse de, aslında renal bir amiloidozdur (133).
Tablo 1 Sık görülen amiloidoz tipleri ve klinik özellikleri
Hastalık AL AA Senil sistemik Transtiretin
(herediter) Fibrinojen Aα (herediter) Öncü Protein Monoklonal immunoglobulin hafif zincir Serum amiloid A Transtiretin (doğal tip) Transtiretin (mutant tip) Fibrinojen Aα-zincir Amiloid
Protein AL AA ATTRwt ATTR AFib
Sıklık % 86 % 7 80 yaş üstünde
otopside % 25 % 0.9-1.4 % 0.5-1.3
Neden Plazma hücre
neoplazmı İnflamatuvar hastalıklar, enfeksiyon, malignite - V30M, T60A E526V Organ tutulumu Böbrek, kalp,karaciğer, gastrointestinal, sinir sistemi, yumuşak doku, tiroid Böbrek, karaciğer, gastrointestinal, otonom sinir sistemi, tiroid Kalp, yumuşak doku Periferik sinir sistemi(V30M), kalp(T60A) Böbrek, karaciğer, dalak Renal Patoloji Glomerüler ve vasküler tutulum Glomerüler ve vasküler tutulum - - Masif obliteratif glomerular tutulum Tedavi Kemoterapi, otolog kök hücre nakli Altta yatan nedenin tedavisi Destekleyici tedavi Karaciğer nakli, tafamidis, diflunisal Karaciğer nakli Hasta
20
3.
AMAÇ
Amiloidoz, morbidite ve mortalitesi yüksek olan sistemik bir hastalıktır. Nadir görülmesi nedeniyle histolojik olarak tanı konulması zordur, ayrıca tanı konulduktan sonra da teknik sorunlar nedeni ile tiplendirilmesi oldukça karmaşıktır. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen tip AL amiloidoz iken, gelişmekte olan ülkelerde özellikle kronik enfeksiyonlar nedeni ile AA tipte amiloidoz sıktır. Amacımız, merkezimizde böbrek biyopsisi ile amiloidoz tanısı konulan hastaların histolojik ve klinik olarak değerlendirilmesi ve diğer merkezlerle karşılaştırılmasıdır.
21
4.
MATERYAL VE METOD
Bu çalışmada, Ocak 2005 ile Aralık 2012 arasında Ege Üniversitesinde renal amiloidoz tanısı konan 131 hasta değerlendirildi. Dört hasta 18 yaşından küçük oldukları için ve beş hasta tanı anındaki verilerine ulaşılamadığı için çalışmaya alınmadı. Çalışmaya 122 olgu dahil edildi. Hastaların tanı konulduğu andaki demografik özellikleri, klinik ve laboratuar verileri, hasta dosyalarından ve elektronik veri tabanından kayıt edildi. Hastaların tanı konulduktan sonraki laboratuvar verileri, renal replasman tedavileri ve sağkalımları ile ilgili bilgileri hastane kayıtlarından elde edildi. Ölen hastaların ölüm tarihleri, böbrek nakli yapılanların nakil tarihi, yaşayan hastaların hastane veri tabanında en son kreatinin düzeylerinin çalışıldığı tarih ve renal replasman tedavisi alanların ise veri tabanındaki en son kayıt tarihleri, hastaların son takip tarihi olarak kayıt edildi. Tanıdan son takip tarihine kadar geçen süre takip süresi ve tanı tarihinden RRT başlayana kadar geçen süre RRT’ e başlama zamanı olarak olarak kabul edildi. Hastaların son takiplerindeki serum kreatinin ve idrar protein düzeyleri, RRT’ e başlama tarihleri ve ölüm tarihleri veritabanından kayıt edildi. Sekiz hastanın yeterli klinik verisi olmadığı için etiyolojik nedene yönelik bilgileri değerlendirilemedi. Tanı anındaki serum kreatinin, serum albümin, idrar protein düzeyi ile ilgili veriler sırasıyla tüm hastaların % 100, % 98, % 93’ ünde ve en son takip zamanında yaşayan ve RRT gereksinimi olmayan hastaların son takip tarihindeki serum kreatinin düzeyleri hastaların % 73’ ünde mevcuttu. İdrar protein düzeyi ≥ 3.0 g/gün ise nefrotik düzeyde proteinüri olarak değerlendirildi.
Patolojik inceleme, tru-cut biyopsi veya nefrektomi ile elde edilen böbrek dokusunda aynı patolog tarafından yapıldı. Tüm materyaller fosfat tampon solüsyonda, tespitsiz olarak patoloji laboratuvarına gönderildi. Materyal diseksiyon mikroskobu altında incelendi. Biyopsi boyutuna göre 1-4 mm boyutunda kortikal doku örneği, İF inceleme için donduruldu. Artakalan biyopsi örneği ışık mikroskopik inceleme için %4’lük formalinde fikse edilip, rutin takip ardından parafine gömüldü. Işık mikroskopi ile değerlendirme için, 2-4 mikron kalınlıkta üç Hematoksilen eosin ve birer adet Putchler’in KK, Masson’un trikrom, Schiff ’in periodik asiti, Jones’un gümüşleme metodu ile boyanmış kesit hazırlandı. İF boyama için, dondurulmuş örnekten 4- 6 µm kalınlıkta kesitler 12 lama hazırlandı. Kesitlere kappa, lambda, IgG, IgM, IgA, C3c, C1q ve fibrin için floresan izotiyosiyanatla işaretlenmiş antikorlar (1/20 dilüsyon DAKO, Glostrup,
22
Danimarka) uygulandı ve İF mikroskopta immün birikim araştırıldı. Çalışmaya alınan tüm hastaların ışık ve İF mikroskopik inceleme bulguları değerlendirildi.
Parafin ve frozen kesitlerde KK boyanmış birikimlerin polarize mikroskopta elma yeşili “birefrenjans” göstermesi ile amiloidoz tanısı konuldu. Işık mikroskobunda amiloid birikimlerinin glomerüler yoğunluğu ve paterni ile renal parankimdeki diğer değişiklikler ve amiloid birikimlerinin dağılımı değerlendirildi ve bulgular skorlandı (71).
Amiloid tiplendirmesi, parafin kesitlerde İHK yöntemle monoklonal antikorlar (AA, kappa, lambda, Aβ2 mikroglobulin, ATTR, Afib, ALys) kullanılarak yapıldı. Kesitler elektrostatik yüklü lamlara (X-traTM, Surgipath Medical Industries, Richmond, Illinois, USA) alındı ve 60ºC’da en az iki saat kurutuldu. Deparafinizasyon ve antijen açığa çıkarma işlemleri de dahil olmak üzere tüm boyama süreci Ventana, BenchMark XT tam otomatik İHK boyama cihazında gerçekleştirildi. Zıt boyama Hematoksilen ve mavileştirici solüsyon ile cihazda tamamlandı. Kesitlerin dehidratasyonu, ksilen ile şeffaflandırılması ve lamel kapatılması aşamaları elde yapılarak İHK boyama sonlandırıldı.
Sadece amiloid A ile boyanan birikimlerde, olgular AA amiloidoz olarak tiplendirildi. AL amiloidoz tiplendirmesi ise kappa veya lambda boyaması en belirgin olduğunda yapıldı. 2005-2008 yıllarında arasında biyopsi yapılan hastalarda, AA amiloidoz tanısı klinik verilerle korelasyon yapılarak ve AL amiloidoz tanısı ise kappa veya lambda ile monoklonal boyanma belirgin olduğunda ve/veya kemik iliği biyopsisinde myelom veya plazma hücre diskrazisi saptandığında yapıldı. Zayıf ve birden fazla antikor ile boyanma varlığında, İF inceleme, klinik ve laboratuvar veriler ile birlikte tiplendirme yapıldı. AL amiloidoz saptanan hastaların tümüne yapılan kemik iliği biyopsi örneklemelerinde plazma hücre neoplazmı saptandı. Yukarıdaki kriterler ile tiplendirme yapılamayan olgular tiplendirilemeyen amiloidoz olarak değerlendirildi.
23
5.
İ
STATİKSEL ANALİZ
Değişkenlerin dağılımları, Kolmogorov-Simirnov normalite testi ile yapıldı. Normal dağılan değişkenler ortalama ± standart deviasyon olarak değerlendirildi ve karşılaştırılmaları için one-way ANOVA testi kullanıldı. Nonparametrik değişkenler, median ve interquartil range olarak ifade edildi ve Mann-Whitney, Kruskkal-Wallis ve Wilcoxon testleri ile karşılaştırıldı. Kategorisel değişkenler yüzde ile ifade edildi ve karşılaştırılmalarında chi-square testi kullanıldı. İstatiksel analiz, Statistical Package of Social Science (Windows, sürüm 14.0) kullanılarak yapıldı. p <0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
24
6.
SONUÇLAR
Renal amiloidoz tanısı konulan 122 hastanın tanı anındaki demografik, laboratuvar ve patolojik verileri Tablo 3’ de gösterilmiştir. AA ve AL amiloidoz saptanan hasta oranı % 70.5 ve % 15.6 idi. Hastaların % 13.9’ unda ise tiplendirme yapılamadı. Ortalama tanı yaşı 51.0 ± 15.8 yıl olan hasta grubunda AL amiloidoz saptanan hastalar AA amiloidoz olan olgulara göre daha yaşlıydı (p=0.004). Tiplendirilemeyen amiloidozu olan hastalarda serum kreatinin düzeyi 3.83 mg/dl idi ve AA ve AL amiloidozu olanlardan anlamlı olarak yüksekti. Ortanca RAPS değeri, 2 saptan dı ve gruplar arasında anlamlı fark bulundu (p=0.003). Tiplendirilemeyen amiloidoz grubunun % 70’ inde skor 3 olarak değerlendirildi.
Tablo 3 Amiloidoz tiplerine göre hastaların tanı anındaki demografik ve klinik özellikleri
Tüm hastalar (n=122) AA (n=86) AL (n=19) Tiplendirilemeyen (n=17) p
Tanı yaşı (yıl) 51.0 ± 15.8 47.8 ± 15.9 60.5 ± 10.1 56.7 ± 15.2 0.001a Cinsiyet Kadın 54 (44.3) 35 (40.7) 11 (57.9) 8 (47.1) ns Erkek 68 (55.7) 51 (59.3) 8 (42.1) 9 (52.9) ns Serum kreatinin düzeyi (mg/dl) 1.53 (0.85 - 3.42) 1.52 (0.81-2.60) 1.27 (0.78-2.47) 3.83 (1.15-5.86) 0.031 b Serum albumin düzeyi (mg/dl) 2.4 (1.8-3.2) 2.3 (1.8-3.2) 2.5 (2.2-3.5) 2.5 (2.1-3.2) ns İdrar protein düzeyi (g/gün) 6.0 (4.0-10.3) 6.0 (3.9-10.9) 5.8 (2.6-8.5) 7.0 (4.3-10.5) ns Nefrotik düzeyde proteinüri 92 (84.4) 67 (85.9) 13 (72.2) 12 (92.3) ns RAPS 2 (2-3) 2 (2-3) 2 (2-2) 3 (2-3) 0.003c 1 15 (12.4) 11 (12.9) 4 (21.1) 0 2 55 (45.5) 38 (44.7) 12 (63.2) 5 (29.4) 3 51 (42.1) 36 (42.4) 3 (15.8) 12 (70.6) 0.018
Veriler n (%), ortalama ± standart deviasyon, median (interquartile range) olarak değerlendirilmiştir. AA, AA amiloidoz; AL, AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; RAPS, Renal amiloidoz prognostik skor,
a AA vs AL p=0.004 b
AA vs Tiplendirilemeyen p=0.011, AL vs Tiplendirilemeyen p=0.035 c
25
Hastaların dörtte birinde amiloidoz ile ilişkili bir hastalık öyküsü saptanmadı (Tablo 4). Altta yatan en sık neden sırasıyla romatolojik hastalıklar, plazma hücre neoplazmları ve kronik enfeksiyonlardı. En sık romatolojik hastalık FMF idi. İki hastada RA ve bir hastada bağ dokusu hastalığı FMF’ e eşlik etmekteydi. Amiloidoz tiplendirilmesi yapılamayan bir hastada ise romatiod artrit öyküsü vardı, bir hastada kemik iliği biyopsisinde plazma hücre diskrazisi ve bir hastada malignite saptandı.
Tablo 4 Tanı sırasında saptanan amiloidoz nedenleri
Tüm hastalar (n=122) AA (n=86) AL (n=19) Tiplendirilemeyen (n=17) Yok 29 (25.4) 17 (21) 0 12 (85.7) Romatolojik hastalıklara 43 (37.7) 42 (48.8) 0 1 (5.9) FMF/RA/SPA/Diğer 27/8/7/4 27/7/7/4 0 0/1/0/0 Kronik enfeksiyonlar 17 (14.9) 17 (19.8) 0 0 Bronşiektazi/ Tüberküloz/ Diğer 10/4/3 10/4/3 0 0 Malignite 6 (5.3) 5 (5.8) 0 1 (5.9)
Monoklonal plazma hücre
neoplazmı 20 (17.5) 0
19
(100) 1 (5.9) Veriler n (%) olarak değerlendirilmiştir.
AA, AA amiloidoz; AL, AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; FMF, Ailevi Akdeniz Ateşi; RA, Romatoid Artrit; SPA, Spondiloartropati.
a
İki hastada RA ve FMF ve bir hastada bağ dokusu hastalığı ve FMF biraradaydı. Tiplendirilemeyen amiloidozu olan bir hastda ise RA ile birlikte plazma hücre neoplazmı saptanmıştı.
26
Hastaların takip süresi mediyan 24 aydı (Tablo 5). RRT ihtiyacı olan hasta oranı % 40.2 idi. RRT tedavisi gereksinimi olanlar arasında, tanıdan sonraki ilk 3 ay içinde RTT gereksinimi olan hasta oranı AA ve AL amiloidoz gruplarında sırasıyla % 58.1 ve % 42.9 idi. Tiplendirilemeyen grupta hastaların tümünün ilk 3 ay içinde RRT’ e ihtiyacı oldu. Tüm grupta hastaların yaklaşık % 10’ u ilk 3 ay içinde öldü. Çalışma sonunda RRT gereksinimi olmayan hastaların (n=41), tanı anındaki serum kreatinin düzeyleri 0.9 mg/dl iken takip süresi sonunda 1.32 gr/dl idi ve kreatinin düzeyinde anlamı olarak artış olduğu saptandı (p=0.012). AA amilodozu olan hastalarda izlem boyunca serum kreatinin düzeyinde anlamlı olarak artış saptandı (p=0.018).
Tablo 5 Hastaların son durumlarının değerlendirilmesi
Tüm hastalar (n=122) AA (n=86) AL (n=19) Tiplendirilemeyen (n=17) p Takip süresi 24.0 (6.8-54.1) 25.4 (9.1-57.8) 5.7(3.7-38.7) 25.0 (8.4-36.1) 0.034a RRT gereksinimi 49 (40.2) 31 (36.0) 7 (36.8) 11 (64.7) ns İlk 3 ayda 32 18 3 11 3. aydan sonra 17 13 4 0 ns RRT başlama zamanı 1 (0-6.5) 1.6 (0.2–14.5) 4.4 (0-7.4) 0 (0-0.2) 0.008b Hasta kaybı 54 (44.3) 29 (33.7) 14 (73.7) 11 (64.7) 0.001 İlk 3 ayda 11 6 4 1 3. aydan sonra 43 23 10 10 ns Ölüm zamanı 7.5 (3.4-23.3) 10 (3.2-27.8) 4.2 (2.1-6.2) 12.5 (7.6-30.0) ns RRT gereksinimi 22 (40.7) 11 (37.9) 6 (42.9) 5 (45.5) ns
RRT gereksinimi olmayan hastalarc Tanı anındaki serum
kreatinin düzeyi (mg/dl) 0.9 (0.67-1.59) 0.90 (0.67-1.66) 0.95 (0.71-1.25) - ns
Son takipteki serum kreatinin düzeyid (mg/dl) 1.32 (0.80-1.85) 1.37 (0.75-1.92) 1.06 (0.91-yok) - ns
Veriler n (%), ortalama ± standart deviasyon, median (interquartile range) olarak değerlendirilmiştir.
AA, AA amiloidoz; AL, AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; RRT, Renal replasman tedavisi a
AA vs AL p=0.014, AL vs Tiplendirilemeyen p=0.051 b
AA vs Tiplendirilemeyen p=0.002, AL vs Tiplendirilemeyen p=0.033 c
Son takip tarihinde RRT gereksinimi olmadan yaşayan hastalar d
Tüm hasta grubunda tanı anındaki serum kreatinin düzeyi vs son takipteki serum kreatinin düzeyi p=0.012, AA amloidoz olan hastalarda serum kreatinin düzeyi vs son takipteki serum kreatinin düzeyi p=0.018
27
AA, AL ve Tiplendirilemeyen amiloidozda, böbrek sağkalımı, sırasıyla 12. ayda % 73.2, % 49.0 ve % 34.3 iken 36. ayda AA amiloidozlu hastalarda % 63.1 idi. Böbrek sağkalımı açısından ise, AA ve AL amiloidoz olanlar ile tiplendirilemeyenler arasında anlamlı fark saptandı (Şekil 1). Hasta sağkalımı, AA, AL ve Tiplendirilemeyen amiloidozda sırasıyla 12. ayda % 81.7, % 31.6 ve % 64.7 ve 36. ayda % 69.5, % 23.7 ve % 30.3 olarak saptandı. Hasta sağkalımı, AA amiloidoz grubunda AL ve Tiplendirilemeyen gruba göre anlamlı olarak daha iyiydi (AA vs AL için p0.001 ve AA vs Tiplendirilemeyen için p=0.028) (Şekil 2). RAPS’ nın hasta sağkalımı üzerine etkisi olduğu gösterilemedi. Fakat artan RAPS değeri ile renal sağkalımın azaldığı gösterildi (Şekil 3). Sadece RAPS değeri 3 olan hastaların, değeri 1 veya 2 olanlarla karşılaştırıldığında renal sağkalımlarının istatiksel olarak daha az olduğu gösterildi. RAPS’ a göre, skor 1, 2 ve 3 için 12. aydaki böbrek sağkalımı % 93, % 76.8 ve % 44.3 ve 36. aydaki böbrek sağkalımı % 93.0, % 66.4 ve % 37.0 olarak bulundu.
Tablo 6 Renal replasman tedavisi ve hasta sağkalımları Tüm hastalar (n=122) AA (n=86) AL (n=19) Tiplendirilemeyen (n=17) p
RRT gereksinimi olmadan yaşayan 41 (33.6) 37 (43.0) 4 (21.0) 0
RRT alan ve yaşayan 27 (22.2) 20 (23.3) 1 (5.3) 6 (35.3)
RRT gereksinimi olmadan ölüm 32 (26.2) 18 (20.9) 8 (42.1) 6 (35.3)
RRT alırken ölüm 22 (18.0) 11 (12.8) 6 (31.6) 5 (29.4)
0.002
Veriler n (%) olarak değerlendirilmiştir.
AA, AA amiloidoz; AL, AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; RRT, Renal replasman
28
Şekil 1 Amiloidoz tipleri ile böbrek sağkalımı arasındaki ilişki
Şekil 2 Amiloidoz tipleri ile hasta sağkalımı arasındaki ilişki
p<0.001 AA vs AL p=0.06 AA vs Tiplendirilemeyen p<0.001 AL vs Tiplendirilemeyen p=0.032 p<0.001 AA ve AL p<0.001 AA vs Tiplendirilemeyen p=0.028 AL vs Tiplendirilemeyen p=0.151
29
Şekil 3 Renal amiloidoz prognostik skoru ile böbrek sağkalımı arasındaki ilişki
p<0.001 1 vs 2 p=0.32 1 vs 3 p=0.003 2 vs 3 p<0.001
30
7.
TARTIŞMA
Bu çalışmada, renal amiloidoz tanısı konan 122 hastamızın retrospektif olarak demografik ve klinik verileri incelendi. En sık amiloidoz tipi AA amiloidozdu. Hastaların % 13.9’ unda tiplendirme yapılamadı. Tiplendirilemeyen amiloidozu olan hastalarda serum kreatinin düzeyi anlamlı olarak yüksekti. RAPS, gruplar arasında anlamlı olarak farklıydı. Mediyan takip süresi 24 ay olan çalışmada, RRT ihtiyacı olan hasta oranı % 40.2 idi. AA ve AL amiloidoz gruplarında hastaların % 36’ sında RRT gereksinimi olurken Tiplendirilemeyen amiloidoz olanların % 65’ inde RRT gereksinimi oldu. Çalışma sonunda RRT gereksinimi olmayan AA amiloidozlu hastaların serum kreatinin düzeyinde anlamlı olarak artış saptanırken AL amiloidoz grubunda saptanmadı. Hasta sağkalımı, AA amiloidoz grubunda AL ve Tiplendirilemeyen amiloidoz grubuna göre ve böbrek sağkalımı ise AA ve AL amiloidoz grubunda Tiplendirilemeyen amiloidoz grubuna göre daha iyiydi. Artan RAPS değeri ile renal sağkalımın azaldığı gösterildi. Bu çalışmada, en sık renal amiloidoz tipinin AA amiloidoz olduğu gösterilmiştir. Gelişmiş ülkelerde en sık tipi AL amiloidozdur. İtalyada yapılan bir çalışmada, 1995-2000 arasında AA ve AL amiloidoz sıklığı % 28 ve % 63.5 olarak bulunmuştur (134). Almanyada renal amiloidoz tanısı konulan hastaların %53.2’ sinde AL ve % 40.3’ ünde AA amiloidoz saptanmıştır. Hastaların % 4’ ünde amiloidoz tipi belirlenememiştir ve % 3’ ünde herediter formlar saptanmıştır (135). Mayo klinikte yapılan değerlendirmede hastaların % 86’ sında immunoglobulin ilişkili amiloidoz saptanmıştır (68). Mısırda 2003-2009 yılları arasında renal biyopsi ile tanı konulan 40 hastanın 32 tanesinde AA ve 8 tanesinde AL amiloidoz saptanmıştır (136). Kronik enfeksiyonların yaygın olduğu Afrika bölgesinde AA ve AL amilodoz sıklığı sırasıyla %42-66 ve %21-34 arasında değişmektedir (137). Çinde ise 208 renal biyopsi olgusunun % 90’ ında immunoglobulin ilişkili amiloidoz, sadece 1 olguda AA ve 1 olguda Afib amiloidoz saptanmıştır (138). Çalışmamızda herediter amiloidozlar için sağlıklı bir tiplendirme yapılamamıştır. Said ve ark. nın çalışmasında ALECT2 tipi amilodoz 3. en sık amiloidoz tipi olarak bulunmuş ama ATTR, ALys ve Agel amiloidoz olan hasta saptanmamıştır (68). İki farklı çalışmada, ATTR sıklığı sırasıyla % 1.4 ve % 0.9 olarak bulunmuştur (45, 139). Değişik çalışmalarda Afib amiloidoz sıklığı ise yaklaşık % 0.5-1.5 ve AApolipoprotein amilodozu sıklığı ise yaklaşık % 0.5 olarak bulunmuştur (5, 45, 68, 134, 139).
