T.C.
DOKUZ EYLÜL ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES
GÖZ HASTALIKLARI
ANAB L M DALI
YA A BA LI MAKULA DEJENERESANSINDA
TEK L FOTOD NAM K TEDAV LE ÜÇLÜ
KOMB NE TEDAV N N KAR ILA TIRILMASI
Dr. AHMET SEL M
UZMANLIK TEZ
T.C.
DOKUZ EYLÜL ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES
GÖZ HASTALIKLARI
ANAB L M DALI
YA A BA LI MAKULA DEJENERESANSINDA
TEK L FOTOD NAM K TEDAV LE ÜÇLÜ
KOMB NE TEDAV N N KAR ILA TIRILMASI
UZMANLIK TEZ
HAZIRLAYAN
Dr.AHMET SEL M
DANI!MAN
Ç NDEK LER
KISALTMALAR………...II TABLO L STES ………...III
EK L L STES ………...IV-V ÖZET………1 NG L ZCE ÖZET………..2 G R VE AMAÇ……….3-5 GENEL B LG LER……….6 YA A BA LI MAKULA DEJENERASYONU………...6
YBMD’N N EP DEM YOLOJ S ………...6
YBMD’DE R SK FAKTÖRLER ………...6-8 ETYOPATOGENEZ………8-9 YBMD’N N KL N K T PLER ………10
Atrofik (Kuru) Tip YBMD………...10-11 Eksüdatif (Ya8) Tip YBMD………...11-14 YBMD’N N TEDAV S ……….15
ATROF K (KURU) T P YBMD’DE TEDAV ………...15
EKSÜDAT F (YA ) T P YBMD’DE TEDAV ………...15
Lazer Fotokoagulasyon.………..15
Transpupiller Termoterapi….………...16
Radyoterapi……….16
Cerrahi Tedavi………...16-17 Fotodinamik Tedavi ………..17-22 YBMD’de Anti-anjiojenik Tedaviler………...22-26 GEREÇ VE YÖNTEM………...27-28 BULGULAR...29-49 TARTI MA………...50-63 SONUÇLAR………64 KAYNAKLAR………..65-75
KISALTMALAR
YBMD: Ya%a ba'l) makula dejenerasyonu RPE: Retina pigment epiteli
VEGF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü VTA: ntravitreal triamsinolon asetat KNV: Koroid neovaskülarizasyonu FDT: Fotodinamik tedavi
FA: Floresein anjiografi
SYA: ndosiyanin ye%ili anjiografisi FAZ: Foveal avasküler zon
PED: Pigment epitel dekolman) OKT: Optik koherens tomografi VK : Vücut kitle indeksi
GK: Görme keskinli'i
E GK: En iyi görme keskinli'i
ETDRS: Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study logMAR: Logarithm of Minimal Angle of Resolution AREDS: Age Related Eye Disease Study
SFK: Santral fovea kal)nl)')
TAP: Treatment of Age-releated Macular Degeneration With Photodynamic Therapy VIP: Verteporfin in Photodynamic Therapy
VISION: VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization
MARINA: Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in theTreatment of Neovascular Age-Related MacularDegeneration
ANCHOR: The Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularizationin Age-Related Macular Degeneration
TABLO L STES
Tablo 1: Hastalar)n Demografik özellikleri………29 Tablo 2: Grup I’deki olgularda, tedavi öncesine göre tedavi sonras) ortalama E GK’n)n
kar%)la%t)r)lmas)……….32 Tablo 3: Grup II’deki olgularda, tedavi öncesine göre tedavi sonras) ortalama E GK’n)n
kar%)la%t)r)lmas)……….32 Tablo 4: Gruplarda zamana ba'l) ortalama E GK de'i%imi ve da')l)m yüzdeleri………..34 Tablo 5: Ortalama E GK de'i%imine göre ba%ar)l) ve ba%ar)s)z gruplar)n zamanla
da')l)m)………...35 Tablo 6: FA’daki s)z)nt) özelliklerine göre gruplar)n zamana göre da')l)m)………...39 Tablo 7: Bizim çal)%mam)z ile literatürün tedavi ba%ar)s) yönünden kar%)la%t)r)lmas)…...63
EK L L STES
$ekil 1: Vertepofinin fotoaktivasyonda enerji-seviye diyagram)………19
$ekil 2: Gruplar)n membran tipine göre da')l)m)………30
$ekil 3: Gruplar)n membran boyutuna göre da')l)m)………..30
$ekil 4: Gruplar)n tedavi öncesi ortalama E GK’ye göre da')l)m)……….31
$ekil 5: Gruplarda zamana göre ortalama logMAR E GK………...………...33
$ekil 6: Gruplarda zamana göre, ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)radan daha az kay)p olan olgular)n da')l)m) ………....35
$ekil 7:Gruplarda zamana göre, ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)ras) ve üzeri art)% olan olgular)n da')l)m)..……….36
$ekil 8: Gruplarda zamana göre, ortalama E GK de'i%iminde 6 logMAR s)ras) ve üzeri art)% olan olgular)n da')l)m)…...36
$ekil 9: Gruplarda zamana göre, ortalama E GK de'i%iminde 6 logMAR s)ras) ve üzeri kay)p olan olgular)n da')l)m)……….37
$ekil 10: Gruplarda zamana göre, ortalama E GK logMAR 0.4 ve alt)nda olan olgular)n da')l)m)……...37
$ekil 11: Gruplarda zamana göre, E GK logLAR 1.0 ve üzerinde olan olgular)n da')l)m)……….38
$ekil 12: Gruplarda tedavi öncesine göre tedavi sonras), zamanla ortalama E GK’deki de'i%im miktar) (logMAR s)ras))……….38
$ekil 13: FA’daki ba%ar) durumuna göre zamanla gruplar)n da')l)m)………...40
$ekil 14:Gruplarda zamanla OKT'deki ortalama santral fovea kal)nl)klar) de'i%imi…....40
$ekil 15: Bask)n klasik tip membranlarda, gruplar aras)nda zamana göre ortalama logMAR E GK ………41
$ekil 16: Bask)n klasik tip membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)ras)ndan daha az kay)p olan olgular)n zamanla da')l)m) ………….42
$ekil 17: Bask)n klasik tip membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)ras) ve üzeri art)% olan olgular)n zamanla da')l)m)………..42
$ekil 18: Okült tip membranlarda, gruplar aras)nda zamana göre ortalama logMAR E GK………43
$ekil 19: Okült tip membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)radan daha az kay)p olan olgular)n zamanla da')l)m)………...44
$ekil 20: Okült tip membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)ras) ve üzeri art)% olan olgular)n zamanla da')l)m)………44
$ekil 21: 3600µm’dan küçük membranlarda, gruplar aras)nda zamana göre ortalama logMAR E GK……….45 $ekil 22: 3600µm’dan küçük membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde
3 logMAR s)radan daha az kay)p olan olgular)n zamanla da')l)m)………..46
$ekil 23: 3600µm’dan küçük membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)ras) ve üzeri art)% olan olgular)n zamanla da')l)m)………...46
$ekil 24: 3600µm’dan büyük membranlarda, gruplar aras)nda zamana göre ortalama logMAR E GK……….47 $ekil 25: 3600µm’dan büyük membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde
3 logMAR s)radan daha az kay)p olan olgular)n zamanla da')l)m)………..48
$ekil 26: 3600µm’dan büyük membranlarda, gruplar aras)nda ortalama E GK de'i%iminde 3 logMAR s)ras) ve üzeri art)% olan olgular)n zamanla da')l)m)………...48
ÖZET
Amaç: Ya%a ba'l) makula dejeneresans)nda (YBMD) fotodinamik tedavi (FDT) ile FDT’ye kombine intravitreal triamsinolon asetonid ( VTA) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibitörü (anti-VEGF) tedavisinin etkinliklerinin kar%)la%t)r)lmas)
Metod: Çal)%maya Ocak 2005-Temmuz 2008 tarihleri aras)nda eksüdatif tip YBMD’ye sekonder subfoveal koroidal neovaskülarizasyon (KNV) tan)s) konan 80 hastan)n 80 gözü dahil edildi. Uygulanan tedavi %ekline göre hastalar iki gruba ayr)ld). Grup I’deki 40 göze FDT uygulan)rken, grup II’deki 40 göze FDT’ye kombine 4 mg VTA ve anti-VEGF (20 göze 1.25 mg bevacizumab, 20 göze 0.3 mg pegabtanib sodyum) uygulamas) yap)ld).
VTA enjeksiyonundan ortalama 4-5 gün sonra FDT uygulamas) ve FDT’den 45 dakika sonra intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu yap)ld). Her iki gruptaki bütün hastalar 1.ay, 3.ay ve 6.ay takiplerini eksiksiz tamamlad). Grup I’de 8, grup II’de 15 hastan)n henüz 12 ayl)k takip süresi dolmad). Bu yüzden 12.ay de'erlendirmesine grup I’den 32, grup II’den 25 hasta al)nd). Bütün hastalara tedavi öncesi ve sonras) oftalmolojik muayene yap)ld), floresein anjiografi (FA) ve optik kohorens tomografi (OKT) çekildi.
Bulgular: Ortalama takip süresi grup I’de 11.93±0.99 ay, grup II’de 10.90±1.58 ayd). Grup I ve grup II’de tedavi öncesi ortalama en iyi görme keskinli'i (E GK) s)ras)yla 0.95±0.34 logMAR ve 0.90± 0.43 logMAR, tedavi sonras) 12.ayda s)ras)yla 1.24± 0.42 logMAR ve 0.71±0.09 logMAR ölçüldü (p<0.05). Grup I’de tedavi öncesine göre 12.ayda 2.88 logMAR s)ras) azalma, grup II’de 1.95 logMAR s)ras) art)% tespit edildi (p<0.05). Grup I ve grup II’de 3 s)radan az kay)p oran) 6. ayda s)ras)yla %67.5 ve %87.5, 12. ayda %56.3 ve %80 bulundu (p>0.05). Grup I ve grup II’de 3 s)ra ve üzeri görme art)%) 12.ayda s)ras)yla %6.3 ve %32 idi. (p<0.05). Tedavi öncesine göre 12.ayda, OKT’deki santral fovea kal)nl)')nda (SFK) grup I’de 50 µm, grup II’de 125 µm azalma oldu. Oniki ayda grup I’de ortalama 2.00 seans FDT, grup II’de ortalama 1.15 seans kombine tedavi yap)ld). Grup II’de 13 (%32.5) göze anti-VEGF ya da anti-VEGF+ VTA enjeksiyonu yap)ld). Grup II’de komplikasyon olarak %12.5 glokom ve %16.1 katarakt progresyonu geli%ti. Sonuç: YBMD’ye sekonder KNV’nin tedavisinde FDT monoterapisine göre FDT’ye kombine VTA ve anti-VEGF uygulamas) hem mevcut görmenin korunmas) hemde görme art)%) yönünden daha etkin ve güvenilirdir. Kombinasyon tedavisi, görsel ba%ar)y) sa'lamak için uygulanan monoterapi s)kl)')n) ve say)s)n) azalt)r.
SUMMARY
Purpose: To compare the effectiveness of photodynamic theraphy (PDT) and PDT combined with intravitreal triamcinolone (IVTA) and vascular endothelial growth factor inhibition (anti-VEGF) in age-related macular degeneration (AMD)
Method: 80 eyes of 80 patients diagnosed with choroidal neovascularization (CNV) caused by AMD between January 2005 - July 2008 were included the study. The patients divided groups according to the treatment modality. PDT was carried out in 40 eyes in group I, PDT combined 4 mg IVTA and anti-VEGF (1.25mg bevacizumab in 20 eyes, 0.3mg pegabtanib sodium in 20 eyes) in group II. Approximately 4-5 days after VTA injection PDT, and after 45 minutes intravitreal anti-VEGF injection was applied. All patients completed 1st, 3rd and 6th month visits in both groups. 8 patients in group I, 15 patients in group II were not complete 12 month follow up. For this reason, there was 32 patients in group I, 25 patients in group II at 12th month evaluation. Ophthalmic examination was carried out pre and post treatment, fluorescein angiography (FA) and optical cohorencetomography (OCT) were applied to all patients.
Results: Mean follow-up was 11.93±0,99 months in group I and 10.90±1,58 months in group II. Pretreatment best corrected visual acuity (BCVA) in group I ve group II was 0.95±0.34 logMAR and 0.90±0.43 logMAR respectively. In 12th months 1.24±0.42 logMAR and 0.71±0.09 logMAR respectively (p<0.05). In group I there was 2.88 logMAR line decrease in vision between pretreatment and 12th month measurements, 1.95 logMAR line increase was found in group II (p<0.05). Decrease in vision less than 3 lines in group I and group II was %67.5 and %87.5 in 6th months and %56.3 and %80 in 12th months (p>0.05), respectively. Increase in vision 3 lines and more in group I and group II was %6,3 and %32 in 12th months (p<0.05), respectively. In 12th months according to pretreatment measurements central foveal thickness was decreased 50 µm in group I and 125 µm group II. In 12 months, mean PDT sessions number was 2.00 in group I, the mean combined treatment sessions number was 1.15 in group II. Anti-VEGF or anti-VEGF + IVTA injection were applied 13 eyes (%32.5) in group II. In group II %12.5 patiens were developed glaucoma and %16.1 had cataract progression.
Conclusion: Combination of IVTA and anti-VEGF to PDT is more effective and safer than PDT monotheraphy in the treatment of CNV secondary to AMD. Combination treatment decrease the frequency and number of treatment sessions for a improved visual prognosis.
G R VE AMAÇ
Geli%mi% ülkelerde ortalama ya%am süresinin uzamas) ile birlikte YBMD kal)c) görme kayb) nedenleri aras)nda h)zla yükselmi% ve 65 ya% üzerinde santral görme kayb)n)n ve legal körlü'ün en s)k sebebi haline gelmi%tir (1,2). YBMD’nin tüm ya% gruplar)ndaki prevalans) %1.2-1.7 aras)nda de'i%mekle birlikte, 60 ya%)ndan sonra görülme s)kl)') anlaml) derecede artmakta ve 75 ya% üzerinde s)kl)k %30’un üzerine ç)kmaktad)r (2-6). Özellikle geli%mi% ülkelerde ya%am süresinin artmas) ve hastal)k geli%imini önleyici tedavilerin yetersiz kal)%) yüzünden görülen olgu say)s)nda h)zl) bir yükselme olmaktad)r. YBMD’nin atrofik (kuru) ve eksüdatif (ya%) tip olmak üzere iki tipi mevcuttur. Atrofik tip YBMD’li olgular)n %90’)n) olu%turmas)na kar%)n legal körlüklerin %10’)ndan sorumludur. Eksüdatif tip YBMD hastalar)n)n ço'unda, tedaviye ra'men görme seviyesi 1-2 y)l içerisinde %10’un alt)na dü%mektedir (1-8). Bu hastalarda ilerleyici görme azalmas)na palelel olarak ya%am kalitesininin de ileri derecede dü%mesi, toplumlarda ciddi sosyal ve ekonomik kay)plara yol açmaktad)r.
YBMD geli%imindeki ilk ad)m retina ve destek dokusundaki ya%a ba'l) de'i%ikliklerdir. Ya%lanma ile retina pigment epiteli (RPE) hücrelerinin detoksikasyon yetene'i azal)r ve RPE-Bruch membran) aras)nda hücresel debris (Drusen) birikimi olur. Drusen birikimi ve ya%la beraber lipid içeri'inin ço'almas), Bruch membran)n)n kal)nl)')n)n artmas)na, su permeabilitesinin azalmas)na ve besin-at)k de'i%iminin bozulmas)na sebep olur. Olu%an bu de'i%ikler sonucunda RPE hücre ölümü ve sekonder olarak fotoresöptör kayb) uyar)lm)% olur. RPE’nin yava% yava% kaybolmas), geni%leyerek
birle%en bir veya daha fazla atrofi alanlar)n)n ortaya ç)kmas)na sebep olur (atrofik tip YBMD). Koroidal vasküler yetmezli'in uzun sürmesi, doku iskemisi ve
kronik enflamasyonla sonuçlan)r. skemi ve kronik enflamasyon ise VEGF ba%ta olmak üzere birçok anjiojenik sinyal molekülünün üretimini tetikleyerek KNV geli%imine yol açar (eksüdatif tip YBMD) (9,10).
Atrofik tip YBMD tedavisinde etkin bir tedavi rejimi bulunmamaktad)r. Son zamanlarda etkileri tart)%mal) da olsa, hastal)')n ilerleyi%inin yava%lat)lmas) ve eksüdatif tipe dönü%ünü azaltmak için antioksidan vitaminler ve baz) mineral içeren preparatlar gündeme gelmi%tir (11). Eksüdatif tip YBMD’de ise hastal)')n henüz tam tedavisi olmamakla birlikte, son y)llarda hastal)')n aktivasyonunu durdurmaya ve görme kayb)n) önlemeye yönelik giderek artan tedavi seçenekleri kullan)ma girmi%tir. lk kullan)lan tedavi yöntemlerinden biri argon lazer fotokoagulasyondur. Günümüzde ekstrafoveal KNV tedavisinde temel tedavi yöntemidir (12,13). Baz) jukstafoveal KNV’li lezyonlarda da
tercih edilebilmesine kar%)n, özellikle subfoveal KNV’de fotoreseptör hasar)na ba'l) kal)c) görme azalmas)na sebebiyet verdi'i için verteporfin ile FDT, intravitreal ya da perioküler steroid enjeksiyonu ve anjiojenezisi bask)lay)c) VEGF inhibitörleri gibi alternatif yeni tedavi metodlar) ortaya ç)km)%t)r.
FDT ile ili%kili monoterapi çal)%malar)nda, az say)da tedavi ile görme keskinli'i (GK) üzerine yararl) etkiler gösterilmi%tir (14,15). Bununla birlikte bu yarar görme, iyile%meden ziyade a')r görme kayb) riskinin azalt)lmas) yönündedir. Bu da hem hastalar hem de hekimler için tatmin edici de'ildir. Ayr)ca FDT sonras) retinada enflamasyon ve VEGF sal)n)m) artmakta, bu da intraretinal ödem ve yeni KNV geli%imiyle beraber nüksü tetikleyebilmektedir (16). KNV tedavisinde ayl)k olarak 12 ay boyunca intravitreal anti-VEGF monoterapisi (Pegabtanib, Ranibizumab) ile GK üzerinde olumlu etkiler görülmü%tür (17,18). Buna kar%)n doz aral)klar) 3 aya ç)kar)ld)')nda ilk 3 ayda görülen görme art)%) korunamam)%t)r (19). Anti-VEGF tedavisinin mevcut olan KNV’nin tümüyle kaybolmas) üzerine etkisi s)n)rl) olmas)na kar%)n, VEGF’in tetikledi'i yeni anjiojenezisin engellenmesi yönündeki etkisi daha anlaml)d)r. Böylece yeni geli%en anjiogenezisi inhibe ederek halen devam eden KNV geli%imini ve yeni KNV odaklar)n)n olu%umunu durdurur. Ayl)k olarak uygulanan ve uzun süre tekrarlanan anti-VEGF uygulamas)n)n kesilmesi sonras)nda, yeniden VEGF üretiminde veya VEGF - reseptör say)s)nda art)% gözlenme olas)l)') vurgulanmaktad)r. Ayr)ca, uzun süre ayl)k olarak tekrar edilen Anti VEGF tedavinin, oküler ve sistemik yan etki potansiyeli ve yüksek maliyeti göz ard) edilmemelidir (20).
YBMD tedavisi; KNV geli%imindeki multifaktöriyal patogenezden dolay) üç ana unsuru içermelidir. Bunlar enflamasyonun bask)lanmas), mevcut KNV’nin yok edilmesi ve ileride KNV geli%imini engellemek için anjiojenik uyar)n)n inhibe edilmesidir (20). Bu özellikleri ve tüm bu etki mekanizmalar)na sahip etkili ve güvenli tek bir monoterapi rejimi yoktur. Bunun için bu üç farkl) etki mekanizmas)n) içinde bar)nd)ran, s)n)rl) ve az say)da uygulama gerektiren ve birbirinin etkisini sinerjik olarak artt)ran kombinasyon tedavileri gündeme gelmi%tir (20,21). Bu amaçla verteporfin ile FDT, intravitreal steroid ve anti-VEGF uygulamalar) birbiri ile kombine edilerek kullan)lm)%t)r. Bu kombinasyon tedavilerinde intravitreal steroid enjeksiyonu, enflamasyonu bask)layarak hem retinal ödemi ve hemorajiyi azalt)r hem de enflamasyonla ili%kili VEGF üretimini s)n)rl) olarak bask)lar (22,23). Retinal ödemin ve hemorajinin azalmas) FDT’nin KNV bölgesine ula%mas)n) kolayla%t)rarak etkisini artt)r)r. Verteporfin ile FDT, damarlarda oklüzyon yaparak mevcut KNV’yi yok eden bir tedavi rejimidir (14,15). Anti-VEGF tedavisi ise;
hem retina ve vitreusda bulunan hem de FDT sonras) yo'un bir %ekilde sal)nan VEGF’yi inhibe ederek yeni KNV geli%imini engellemesi yönünden önemlidir (17-20).
Bu uygulamada, s)ralama ve zamanlama bak)m)ndan, önce VTA, sonra ise FDT ve anti-VEGF uygulamas) yap)lm)%t)r. VTA ile uzun süreli bir anti enflamatuar etki sonucu, makula bölgesinde enflamasyon belirtileri geriletilmeye çal)%)lm)%, ödem ba%ta olmak üzere ola'an enflamasyon mediatörlerinin hem kendileri hem de etkileri bask)lanm)%t)r.
VTA sonras) vitreus bulan)kl)')n)n FDT’ye müsait hale geldi'i dönem (ortalama 4-5 gün) sonunda, neovaskülarizasyonun oklüzyonu için FDT yap)lm)%t)r. Bu uygulaman)n ertesinde, ilk saatlerde yükselme e'ilimindeki VEGF ve enflamatuar mediatörlerin bask) alt)nda tutulmas)nda, hem hala etkisi devam eden triamsinolondan yarar beklenmi%, hem de FDT sonras)nda yakla%)k 1 saat içinde uygulanan intravitreal Anti VEGF ile, bu sal)nan maddeler h)zla ve daha spesifik olarak tamponlanmaya çal)%)lm)%t)r. Elbette burada kullan)lan ard) s)ra silahlar ile, hem enflamasyon ve VEGF üretimi hem de neovasküler membrandaki vazooklüzyon ve geç evrede de fibrozis geli%iminin s)n)rland)r)lmas) gibi çok yönlü yararlar beklenmi%tir.
Bu çal)%ma, elimizdeki bilinen silahlar)n zamanlama ve s)ralamas) aç)s)ndan farkl) bir yakla%)m mant)')n)n hayata geçirilerek sonuçlar)n)n irdelenmesi amac)n) ta%)maktad)r.
Bu çal)%mada YBMD’de FDT monoterapisi ile FDT’ye kombine VTA ve anti-VEGF tedavisinin etkinliklerinin kar%)la%t)r)lmas) amaçlanm)%t)r.
GENEL B LG LER
YA A BA LI MAKULA DEJENERASYONU
YBMD; RPE, Bruch membran) ve koriokapillarisin ilerleyici dejenerasyonu ile seyreden bir hastal)kt)r. Geli%mi% ülkelerde 65 ya% üzeri populasyonda santral görme kayb) ve legal körlü'ün en s)k sebebidir (1,2). YBMD özellikle geli%mi% ülkelerde beklenen ya%am süresinin uzamas)na ba'l) olarak ciddi sosyal ve ekonomik sorun te%kil etmektedir.
YBMD’nin atrofik (kuru, non-neovasküler) tip ve eksüdatif (ya%, neovasküler) tip olmak üzere iki tipi mevcuttur. YBMD’li olgular)n %90 gibi büyük bir ço'unlu'unu atrofik tip olu%tururken, %10’unu eksüdatif tip olu%turmaktad)r. Buna kar%)n eksüdatif tip legal körlüklerin %90’)ndan sorumlu iken, atrofik tipin sadece %10’unda a')r görme kayb) olu%maktad)r (1-8).
YBMD’N N EP DEM YOLOJ S
Prevalans: YBMD’nin görülme s)kl)') ya%la beraber anlaml) olarak artmaktad)r. Hastal)k genellikle bilateral olmakla beraber, iki göz ayn) anda ve e%it a')rl)kla tutulmayabilir. Bir gözde KNV varl)')nda di'er gözde 5 y)l içerisinde KNV geli%me riski % 50-60 civar)ndad)r (24). Di'er gözde KNV geli%me riskini 100Z’dan büyük, birle%ik, foveaya yak)n yerle%imli olan ve fokal hiperpigmentasyon içeren drusen, RPE de'i%ikli'i ve sistemik hipertansiyon varl)') anlaml) olarak artt)rmaktad)r (25). Genel olarak çal)%malar irdelendi'inde prevalans %1.2-1.7 aras)nda de'i%mekle birlikte ya% ilerledikçe anlaml) olarak artmakta ve 75 ya% üzerinde s)kl)k %30’un üzerine ç)kmaktad)r (2- 6).
nsidans: YBMD’nin insidans)n) belirlemek için yap)lan az say)da çal)%man)n ortak noktas) ya%la birlikte insidans)n artt)')d)r (2-6). Beaver Dam Eye çal)%mas)nda geç YBMD’nin 5 y)ll)k insidans) tüm ya% gruplar)nda %0.9, 75 ya% ve üzerinde %5.4 bulunmu%tur. Erken YBMD’nin 5 y)ll)k insidans) ise 43-54 ya%lar) aras)nda %3.9, 75 ya% ve üzerinde %22.8 tespit edilmi%tir (5).
YBMD’DE R SK FAKTÖRLER
Ya%, YBMD’de kabul edilen en önemli risk faktörüdür ve ya% ilerledikçe görülme s)kl)') artmaktad)r. Framingham Eye çal)%mas)nda herhangi bir evredeki YBMD prevalans) 52-64 ya% aras)nda %2, 65-74 ya% aras)nda %11 iken, 75 ya% ve üzerinde %28 bulunmu%tur (6). Di'er iki büyük epidemiyolojik çal)%ma olan Beaver Dam Eye ve Rotterdam çal)%malar)nda eksüdatif YBMD prevalans) s)ras)yla 55-64 ya% aras) %0.6 ve %0.1, 75 ya% ve üzerinde %7.1 ve %7.4 tespitedilmi%tir (2,3).
Baz) çal)%malarda cinsler aras)nda belirli bir fark olmad)') belirtilse de, di'er birçok çal)%man)n ortak noktas) kad)nlarda erkeklere göre hafifçe daha yüksek oranda
görüldü'üdür (3,6,26). YBMD’nin özellikle 75 ya% üstü kad)nlarda erkeklere göre daha s)k görülmesi, kad)nlar)n nispeten daha uzun ya%amas) ve menapoz sonras) östrojenin koruyucu etkisinin ortadan kalkmas)na ba'lanmaktad)r (5,27,28). Genel olarak beyaz )rkta siyah )rka göre eksüdatif YBMD daha s)k görülmektedir. Bu farkl)l)')n da siyah )rkta daha yo'un olan melanin pigmentinin serbest radikallere kar%) koruyucu etkisine ba'l) olabilece'i dü%ünülmektedir (29-31).
Ço'u epidemiyolojik çal)%mada YBMD geli%iminde ailesel yatk)nl)k önemli bir risk faktörü olarak gösterilmi%tir (32,33). YBMD geli%en olgular)n yakla%)k %20’sinde aile öyküsü bulunmaktad)r. Monozigot ve dizigot ikiz karde%ler üzerinde yap)lan ara%t)rmalarda genetik yatk)nl)')n YBMD geli%iminde önemli bir risk faktörü oldu'unu göstermektedir (34,35).
Sigara kullan)m) YBMD geli%me riskini artt)ran, önlenebilen bir faktör olarak kabul edilmektedir. Sigara içimine ba'l) serum antioksidan seviyesi azalmakta, endotelyal hücre aktivasyonu ve lökosit adezyonu artmakta ve vazokonstürüksiyona ba'l) koroid kan ak)m)nda azalma olmaktad)r. Tüm bu faktörlere ba'l) RPE say)s)nda azalma ve RPE detoksikasyon mekanizmas)nda bozulmaya sekonder YBMD riskinin artt)') dü%ünülmektedir (5,34,36-38). Alkol al)m)n)n YBMD geli%imindeki etkisi tart)%mal)d)r. Genel olarak oksidatif stresi artt)rd)') ve aterosklerotik de'i%ikliklere neden olabilece'i dü%ünülse de YBMD geli%imindeki direk ili%kisi gösterilememi%tir (39,40).
Vücut-kitle indeksinin (VK ) normal oranlar)n d)%)nda olmas) ve diyette fazla miktarda doymu% ya' asidi ve kolesterolün tüketilmesi, aterosklerotik sürecin h)zlanmas)na ve Bruch membran)n)n yap)s)n)n bozulmas) yol açarak YBMD riskini artt)rd)')na dair yay)nlar mevcuttur (41,42). Antioksidan etkisi mevcut olan karotenoidler (likopen), vitamin C, vitamin E ve selenyum, çinko gibi elementlerin YBMD geli%im riskini ve progresyonunu azaltt)') birçok çal)%mada vurgulansa da etkileri tart)%)lmal)d)r (11,43,44).
YBMD’nin sistemik hastal)klarla ili%kisi tart)%mal)d)r. Kardiovasküler hastal)k öyküsü, sistemik hipertansiyon ve diyabet ile YBMD geli%imi aras)nda aterosklerotik sürecin h)zlanmas)na ba'l) ili%ki kurulmaya çal)%)lsa da, YBMD riskini artt)rmad)')na dair çal)%malarda mevcuttur. YBMD hastalar)nda serumda anti-C. Pnömonia antikorlar) yüksek bulunmu%, klamidyal infeksiyon hastal)klar) ile YBMD aras)nda ba'lant) ara%t)r)lm)%t)r (45-48).
Antiasitler, NSA D, hidroklorotiazid, tiroid hormonlar), beta bloker, östrojen ve progesteronun 5 y)ldan uzun kullan)m) risk faktörü olarak bulunurken, statin ve aspirin kullan)m)n)n YBMD geli%im riskini azaltt)') gösterilmi%tir (49).
YBMD’nin oküler risk faktörleri aras)nda drusen, iris rengi, hipermetropi, katarakt cerrahisi geçirme bulunmaktad)r. Özellikle drusen varl)') ve drusenin klinik özellikleri önemli bir risk faktörüdür. Drusen tipi, say)s), büyüklü'ü, lokalizasyonu, e%lik eden RPE de'i%ikli'i ve floresein boyanma paterni (boya s)z)nt)s)), riski belirleyen faktörlerdir. Konfluent ve yumu%ak drusenli hastalar özellikle KNV geli%imi ve jeografik atrofi aç)s)ndan artm)% risk alt)ndad)rlar (50,51). Lens opasitesi YBMD ile ili%kili oldu'u dü%ünülen bir faktördür. Katarakt geli%imin UV geçi%ini engelleyerek makulay) )%)k hasar)ndan korudu'u ve bununda YBMD geli%imini azaltt)') yönünde dü%ünceler mevcuttur (52,53). Katarakt cerrahisi sonras) olu%an inflamasyonun ve retinaya ula%an UV’nin artmas)na ba'l) YBMD geli%iminin h)zland)') belirtilmektedir (52,53). Aç)k renk irisli ki%iler YBMD geli%imine daha yatk)n olduklar) dü%ünülse de, son yay)nlarda aç)k renk iris ile YBMD geli%imi aras)nda bir korelasyon bulunmam)%t)r (54). Yine baz) ara%t)rmac)lar desteklemese de hipermetropik refraktif kusuru olan ki%ilerde daha yayg)n drusen ve eksüdatif YBMD geli%im riski mevcuttur (52,55).
Di'er risk faktörleri aras)nda serum leptin seviyesi yüksekli'i, plazma fibrinojen seviyesi yüksekli'i, homosistein seviyesi yüksekli'i ve antioksidan enzim eksikli'i suçlanmaktad)r (56-59).
ETYOPATOGENEZ
RPE’nin görevlerinden birisi fotoresöptör d)% segmentlerinden kaynaklanan art)klar)n fagositoz yoluyla temizlenmesidir. Ya%la birlikte RPE’nin sindirme kapasitesi oksidatif strese ba'l) olarak azal)r ve sindirilemeyen hücre elemanlar) lipofuksin ve melanolipofuksin olarak lineer granüller %eklinde RPE bazal yüzeyinin alt)nda birikmeye ba%lar. Perokside lipidlerden olu%mu% sitoplazmik y)k)m ürünü olan sindirilemeyen lipofuksin, RPE lizozomlar)nda zamanla a%)r) birikime u'rar ve RPE’nin fagositoz yetenegini bozarak RPE ve fotoresöptör hücre apopitozunu indükler (9,10). RPE’nin fagositoz yetene'inin azalmas), fotoresöptör kaynakl) y)k)m ürünlerinin RPE’nin hücre plazma membran) ile onun bazal membran) aras)nda “bazal laminar depozit” ad) verilen materyallerin birikimine sebep olur. Bazal laminar depozitler daha az s)kl)kla Bruch membran)n)n iç ve d)% kollajen tabakalar)nda görülebilmektedir. Bazal laminar depozit birikimi ve ya%la beraber lipid içeri'inin artmas) Bruch membran)n)n kal)nl)')n)n artmas)na, su permeabilitesinin azalmas)na ve besin-at)k de'i%iminin bozulmas) sebep olur. Olu%an bu de'i%iklerin RPE hücre ölümünü tetiklemesine ba'l) fotoresöptör kayb) indüklenmi% olur (60).
Bruch membran)n)n yap)s)nda meydana gelen de'i%iklikler ve anormal birikintiler sonucunda makrofajlar)n, dev hücrelerin, kompleman ve immün komplekslerin e%lik etti'i kronik bir enflamasyon ortaya ç)kar. Enflamasyonun tetikledi'i hipoksi ve iskemiye ba'l) olarak anjiojenezisi aktive ve inhibe eden faktörler aras)ndaki dengenin bozulmas), KNV ile sonuçlan)r. KNV’de anjiojenezisi inhibe eden en önemli faktör pigment epitel kaynakl) faktör (PEDF) iken, anjiojenezisi ba%latan en önemli faktör VEGF’dir (9,61).
VEGF’nin retinadaki ana kayna') RPE, Müller hücreleri, ganglion hücreleri ve perisitlerdir. VEGF damar endotel hücrelerine özgü, kromozom 6p21.3 üzerinde yer alan ve 43 KD büyüklü'ünde glukoprotein yap)s)nda bir büyüme faktörüdür. VEGF gen ailesi içinde 7 üye tan)mlanmi%t)r. VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F ve plasental büyüme faktörüdür (62,63). VEGF ailesi içinde anjiojenezisle en güçlü ili%kisi olan ve üzerinde en çok çal)%)lan faktör VEGF-A’d)r. Hipoksi ile aktive olabilen tek VEGF üyesidir. VEGF-A etkisini, pozitif anjiojenik etkisi olan VEGFR1 ve mitojenik, anjiojenik ve vasküler geçirgenlik art)%) etkisi olan VEGFR2 resöptörlerine ba'lanarak gösterir. VEGF-A’n)n insanlarda içerdikleri aminoasit say)s) göre numarand)r)lan 9 izoformu tan)mlanm)%t)r. Bunlar VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b,
VEGF183, VEGF189, VEGF206’d)r (62). Bu 9 izoform aras)nda en çok bulunan) ve hem
hücre içi etkinlikleri hem de hücre d)%) matrikse ba'lanma özelli'i ile anjiojeneziste ana rolü oynayan VEGF165 izoformudur. Bu yüzden YBMD’de KNV önlenmesi ve tedavisinde
en çok üzerinde çal)%)lan izoformdur (62,63).
skemi, hipoksi ve enflamatuar sitokinlere ba'l) anjiojenetik faktörlerin artmas)na neden olur. Özelliklede endotel hücreleri için potent bir mitojenik ajan olan VEGF sal)n)m)na ba'l) damar geni%lemesi ve geçirgenli'inin artmas), anjiojenezisi uyaran ilk basamakt)r. Bruch membran)nda bazal laminar deposit birikmesi ve hücre d)%) matrix y)k)m) ile olu%an enflamasyonun yan) s)ra, geli%en hipoksi ve iskemi sonucunda VEGF sal)n)m) olur. VEGF koriokapillarisdeki endotel reseptörüne ba'lan)r ve endotel hücre proliferasyonu ve kemotaktik göçünü uyararak, lümen olu%mas)n) aktive eder. Kom%u kapiller ile füzyon gerçekle%ir ve yeni damarlarda dola%)m ba%lar. KNV, koriokapillarisden ba%layan ve Bruch membran)ndaki defekler üzerinden RPE alt)na ve oradan da subretinal mesafeye ilerleyen fibrovasküler dokudan olu%maktad)r. E'er KNV RPE alt)nda ise tip I, subretinal alanda ise tip II olarak de'erlendirilir. Tip I KNV klinik olarak gri-ye%il hafif eleve lezyon, tip II KNV ise subretinal kabar)kl)k ve pigmente plak %eklinde görülebilir (9,10,61).
YBMD’N N KL N K T PLER
1) Atrofik tip (Kuru tip): Non-neovasküler 2) Eksüdatif tip (Ya8 tip): Neovasküler
olmak üzere klinik olarak iki %ekilde incelenir. Makulada yumu%ak drusen ve RPE de'i%ikli'inin bulunmas) erken YBMD olarak tan)nlan)rken, co'rafik atrofi ve eksüdatif YBMD bulunmas) geç YBMD olarak tan)mlan)r (5,64).
ATROF K (KURU) T P YBMD
Atrofik tip YBMD’de görülen temel lezyonlar; drusen, RPE de'i%ikli'i, RPE’nin co'rafik atrofisi ve fokal hiperpigmentasyonudur. Atrofik tip, YBMD’nin %90’)ndan sorumlu iken ancak hastalar)n %10’da a')r görme azalmas) meydana gelir. Atrofik tip YBMD’de görme azalmas) y)llar içinde yava% yava% geli%mesine kar%)n, atrofik tip zamanla eksüdatif tipe dönü%ebilir ve ani görme azalmas) olu%abilir (65).
Drusen
Drusen; RPE bazal membran) ile Bruch membran) iç kollajen tabakas) aras)nda biriken, küçük sar)-beyaz renkte, kollajen ve RPE hücre debrislerini içeren ekstrasellüler eosinofilik meteryallerdir (65). Drusen genellikle arka kutuba yerle%ir ve fundus muayenesinde yüzeyden hafifçe kabar)k görünümdedir. Drusen genel olarak üzerinde yer alan fotoreseptörleri etkilemedi'i için ço'unlukla görsel semptomlara yol açmaz. Ancak küçük miktarda fotoreseptör kayb) olan baz) hastalarda GK’de azalma görülebilir.
50 ya% üzeri olan populasyona bak)ld)')nda büyük bir ço'unlu'unda arka polde birkaç adet drusen oldu'u görülebilir. Drusen boyutuna ve görünümüne s)n)fland)r)labilir. Boyuta göre: 1- Küçük drusen: <63 mikron
2- Orta drusen: 63-124 mikron 3- Büyük drusen: >124 mikron Klinik görünümüne göre:
Sert Drusen: Bruch membran)n)n iç yüzeyinde hyalin materyalin birikimlerinden olu%ur. Çap) 63 mikrondan küçük s)n)rlar) belirgin sar)-gri renkte görülür. Sert drusen kümeleri; sert drusen birikimlerinin s)k) bir %ekilde bir araya gelmesi ile olu%an ve yumu%ak druseni and)ran lezyonlardan ibarettir. FA ve indosiyanin ye%ili anjiografisinde ( SYA) erken ve geç evrede hiperfloresan olarakizlenirler (65).
Yumu1ak Drusen: Çap) 63 mikrondan büyük, sar), s)n)rlar) belirsiz farkl) büyüklük ve %ekilde olabilen amorf yap)da bazal lineer birikimlerdir. Genellikle birle%me ve kümelenme e'ilimindedirler (Konfluent drusen). Yumu%ak ve konfluent drusen drusenoid RPE dekolman) ile birlikte olabilir. FA’da zay)f geçikmi% hiperfloresan gösterirken,
SYA’da hipofloresan özellik gösterirler. Konfluent ve büyük yumu%ak drusende co'rafik atrofi ve KNV geli%me riski oldukça fazlad)r (24,65).
Gerileyen ve Kalsifik Drusen: Drusenin gerilemesi ile ortaya ç)kan keskin s)n)rl), beyaz, kalsifiye, pigment birikimleri ile seyreden ve bunu zamanla RPE incelmesi veya atrofisinin takip etti'i lezyonlard)r. FA’da RPE atrofisi, pigment kümelerine ba'l) pencere defektlerinin oldu'u hiperfloresan görünümler verirken kalsifik drusen ise hipofloresan özellik gösterir. Bunlar, SYA’da hiperfloresans görünüm verirler (24).
Retiküler Psödodrusen: Ço'unlukla dü%ük koroidal pezfüzyon sonucu ortaya ç)kan 125-250 mikron çap)nda, s)n)rlar) belirsiz, sar)mt)rak, yuvarlak lezyonlard)r. FA’da bulgu vermezken, SYA’da hipofloresan özellik gösterirler. KNV geli%me riski yüksek lezyonlard)r (66).
RPE DeLi8iklikleri
Atrofik tip YBMD’nin drusen d)%)ndaki di'er bulgusu RPE de'i%iklikleridir. Drusen ile beraber RPE hücrelerinde incelme, azalma, fokal hiperpigmentasyon ve atrofi geli%ebilir. Fokal hiperpigmentasyon RPE’nin fokal hipertrofisi ile karakterizedir ve FA’da hipofloresansa yol açar. Nonjeografik atrofi; ba%lang)çta fovea d)%)nda beliren, zamanla foveay) da etkileyebilen keskin s)n)rl) ve alttaki koroidal damarlar)n seçilebildi'i RPE’nin fokal atrofisidir (67). RPE’de geni% atrofi alanlar) d)%)nda sensoriyal retina ve koriokapillarisin atrofisinin de izlendi'i, büyük damar arkadlar)n) a%mayacak %ekilde foveay) da içine alan atrofiler jeografik atrofi olarak tan)mlan)r (67). Nonjeografik atrofi FA’da erken dönemde pencere defektine uyacak %ekilde lekeli hiperfloresans özellik gösterirken, geç dönemde hiperfloresans giderek azal)r. Jeografik atrofide ise FA’da erken fazda koriokapillaris atrofisine ba'l) hiperfloresans izlenmezken, geç dönemde koroid ve skleran)n boyanmas) nedeniyle hiperfloresans izlenir (67).
EKSÜDAT F (YA ) T P YBMD
YBMD’nin %10’unu olu%turmas)na kar%)n, legal körlüklerin %80-90’n)ndan sorumludur (7,8). Koriokapillaristen kaynaklanan KNV’nin Bruch membran)ndaki çatlaklardan ilerleyerek RPE alt)na veya subretinal alana ilerlemesi ile karakterizedir. Eksüdatif tip YBMD’de; KNV, RPE’n)n seröz veya hemorajik dekolman), RPE y)rt)klar), subretinal hemoraji ve vitreus hemorajisi görülebilece'i gibi, fibrovasküler diskiform skar gibi geç tip YBMD bulgular)n) içerebilir (8,64,65).
Geli%en KNV sonucunda koriokapillaris, Bruch membran) ve RPE normal yap)s)n) kaybeder. Koriokapillaris, Bruch membran) ve RPE’deki fonksiyon bozuklu'u ve yeni olu%an anormal damarlar)n s)z)nt)ya meyilli olmas)ndan ötürü subretinal s)v), intraretinal
ödem, subretinal veya RPE alt)na hemoraji, retinal veya subretinal lipid birikimi, RPE y)rt)') veya dekolman) ve subretinal membran olu%abilir. Baz) hastalar asemptomatik olsalar da, ço'u hasta makular bölgede geli%en bu patolojilere ba'l) metamorfopsi, santral-parasantral skotom ve ani geli%en görme azalmas)ndan %ikayet ederler. Fundus muayenesinde gri-ye%il subretinal kabar)kl)k, subretinal hemoraji ve lipid s)z)nt)s), kistik retinal ödem ve RPE elevasyonu KNV olu%umuna i%aret eder (8,68).
Macular Photocoagulation çal)%ma grubu (MPS) KNV’yi FA’daki görünüme göre klasik ve okült (gizli) KNV olmak üzere iki %ekilde tan)mlam)%t)r (68).
Klasik KNV: FA’da retina damarlar) dolmadan, boya geçi%inin erken faz) olan koroid dolum faz)nda s)n)rlar) belirgin, dantel veya tekerlek %eklinde yeni damar a') dolmas)na ba'l) hiperfloresans vermeye ba%lar. Endotel ba'lant)lar) gev%ek olan yeni damarlardan subretinal alana s)z)nt) olmas)na ba'l) giderek daha hiperfloresan hale gelir ve s)n)rlar) belirsizle%ir.
Klasik KNV foveal avasküler zon ( FAZ ) merkezine olan uzakl)')na göre 3’ e ayr)l)r (69).
1- Subfoveal KNV: Faz merkezinde
2- Jukstafoveal KNV: FAZ merkezinden 1-199 mikron uzakl)kta 3- Ekstrafoveal KNV: FAZ merkezine 200 mikrondan uzak olanlar
Klasik KNV içerdi'i klasik komponentin miktar)na göre de bask)n klasik tip ve minimal klasik tip lezyon olarak tan)mlan)r.
N BaskOn Klasik KNV: Klasik KNV alan)n)n, tüm lezyon alan)n)n %50 veya üzerini kaplamas)
N Minimal Klasik KNV: Klasik KNV alan)n)n, tüm lezyon alan)n)n %50’sinden daha az)n) kaplamas)
Okült KNV: MPS grubu FA’ daki görüntüsüne göre 2 farkl) okült KNV floresans paterni tan)mlam)%lard)r. Bunlar fibrovasküler pigment epitel dekolman) ve kayna') belirsiz geç kaçakt)r (70).
1- Fibrovasküler Pigment Epitel DekolmanO: RPE’nin düzensiz kabar)kl)') %eklindedir. FA’da boyan)n verilmesinden 30-60 saniye sonra s)n)rlar) belirsiz, granüler tarzda minimal hiperfloresans verdi'i izlenir. Bir iki dakika sonunda hiperfloresans giderek artar fakat hiçbir zaman kasik KNV kadar keskin s)n)rl) ve parlak hiperfloresans vermez. Geç fazda membran boyanabilir veya boya sensoriyal retina alt)na s)zabilir, s)n)rlar) belirli veya belirsiz olabilir (69,70).
Pigment Epitel DekolmanO (PED): YBMD’deki PED; RPE alt)ndaki materyalin özelliklerine göre hemorajik PED, seröz PED, drusenoid PED ve fibrovasküler PED %eklinde s)n)fland)r)l)r (68,70,71).
Hemorajik PED: Floresans), hiperplastik pigment lezyonlar)nda oldu'u gibi FA’)n tüm evrelerinde bloke eder.
Seröz PED: Erken fazdan itibaren giderek artan, s)n)rlar) keskin ve düzgün tekdüze parlak bir hiperfloresans olu%tururlar. Seröz PED’ler, hem atrofik hem de eksüdatif tip YBMD’ de geli%ebilir. Ya%l) hastalarda görülen drusenli seröz PED’lerde gizli KNV olas)l)') fazlad)r. Drusenoid PED: FA’da hafif bir floresans verir ve tüm anjiogram boyunca de'i%mez. Çok say)da yumu%ak drusenin birle%mesinden olu%tu'u için girintili-ç)k)nt)l) kenarlara sahiptir. Fibrovasküler PED: Gizli KNV bulgusudur. KNV’de FA’daki floresans hafiftir ve dolmas) yava% ve lekelidir. Tüm anjiogram boyunca hiperplastik pigment veya fibröz dokuya ba'l) floresans blokaji tüm anjiogram boyunca degi%mez.
2- KaynaLO Belirsiz Geç Kaçak: FA’n)n erken faz)nda kayna') belirlenemeyen zay)f hiperfloresans veren, geç fazda ise ortaya ç)kan RPE düzeyinde s)n)rlar) belirsiz benekli hiperfloresans ve boyan)n sensoryal retina alt)nda göllenmesine ba'l) yayg)n s)z)nt) ile karakterizedir (71).
Okült KNV, SYA’n)n erken faz)nda, klasik KNV’nin FA’da göründü'ü gibi keskin s)n)rl), dantel %eklinde izlenebilir. Geç fazda bu bölgede zemin floresansa göre hiperfloresan bir plak ortaya ç)kabilir. Okült KNV’deki damar a') da bazen SYA’n)n erken faz)nda s)n)rlar) belirli olarak izlenebilir. Bazen damar a') görülemez ve anjiogram)n geç devresinde optik diskten küçük, muhtemelen s)zd)ran aktif prolifere damarlar) temsil eden sOcak nokta (hot spot) ya da optik diskten büyük, s)zd)rmayan inaktif damarlar) temsil eden hafif bir hiperfloresan plak tarz)nda görüntü elde edilir. SYA’da damar a') görüldü'ünde okült KNV’nin tedavi olas)l)') söz konusudur. Geç fazdaki hiperfloresan plaklar tedavi edilmemektedir. SYA PED’deki gizli KNV’yi ortaya ç)karabilir. SYA’da PED dekolman) hipofloresand)r. Erken fazda damar a'), geç fazda ise hiperfloresan fokal odak veya plak görülebilir (72).
Klasik ya da gizli KNV’den RPE veya nörosensöryel retina alt)na hemoraji olabilir. Bazen bu hemoraji çok masif bir hal al)r ve hemorajik retina dekolman)na veya vitreus hemorajisine yol açabilir (70). YBMD’ye ba'l) KNV’nin do'al seyrinde fibrovasküler skar geli%ir. Aktif KNV’li lezyonda oftalmolojik olarak fibrotik doku; lezyonun dörtte birinden daha fazla yer kaplad)')nda “neovasküler skar” olarak adland)r)l)r. Zamanla KNV’deki fibröz doku, lezyonun büyük k)sm)n) olu%turur ve FA’da
lezyon periferinde s)z)nt) görülmezse, genellikle yuvarlak olan bu lezyona “diskiform skatris” ad) verilir (68,73).
YBMD’nin Optik Koherens Tomografi BulgularO
OKT, YBMD tan)s)nda ve di'er makular patolojilerden ay)rt edilmesinde FA ve SYA’ya yard)mc) bir tetkikdir. Özellikle KNV’’nin yeri, uzan)m), yayg)nl)'i ve KNV’ye sekonder geli%en hemoraji, subretinal-intraretinal s)v), eksüdasyon, kistik makular ödem, PED ve subretinal fibrozisin yayg)nl)') ve tam lokalizasyonunun yap)lmas)nda, tedaviye cevab)n de'erlendirilmesinde çok faydal) bir yömtemdir (74,75).
Drusen OKT’de RPE ve koriokapillaris kompleksini temsil eden bantta düzensizlik, yer yer birikintiler ve lokalize elevasyonlar %eklinde görülür (75).
Klasik KNV, OKT’de RPE-koriokapillaris band)nda lokalize kal)nla%ma ve sensoryal retinaya do'ru fusiform geni%leme %eklinde görülür. yi s)n)rl) lezyonlar)n çevre dokulardan ay)rt edilmesi mümkün olmakla beraber, seröz, hemorajik PED veya geni% intraretinal hemorajiler KNV’nin görülmesini engelleyebilir (75).
OKT’de s)v) birikimleri intraretinal veya subretinal olarak görülebilir ve KNV’nin aktif oldu'unu gösterir. ntraretinal s)v) birikimleri kistik veya diffüz tipte s)v) art)%) %eklindedir. Subretinal s)v) birikimleri nörosensoryal retina ile RPE aras)nda siyah bir bo%luk olarak görülür (74,75).
OKT’de PED, seröz, hemorajik veya fibrovasküler olarak farkl) görünümlere yol açar. Seröz PED genellikle yüksek ve geni% tabanl) RPE’nin lokalize elevasyonu ve dekolman alt)nda siyah bo% bir alan %eklinde görülür. Fibröz PED, OKT’de küçük ve s)' RPE elevasyonlar) ve bunun alt)ndaki fibrovasküler yap)n)n mavi-k)rm)z) yans)mas) %eklinde görülür. Hemorajik PED’de ise, dekole bölgedeki RPE s)n)r)n)n hemen alt)nda hemorajinin neden oldu'u orta derecede bir yans)ma mevcuttur (74,75).
Subretinal hemoraji OKT’de yüksek yans)t)c)l)k gösterir. Retinan)n alt s)n)r)n) belirten yüksek yans)t)c)l)ktak) çizginin elevasyonu %eklindedir. Jeografik atrofi OKT’de RPE-koriokapillaris band) ve nörosensoriyal retinan)n incelmesi %eklinde görülür ve üstteki yap)lar)n gölgeleme etkisi azald)')ndan derin koroidden gelen yans)ma artm)%t)r. Diskiform skarda ise OKT’de RPE-koriokapillaris band) geni%ler, s)n)rlar) düzensizle%ir ve üzerindeki retinada incelme görülür (74,75).
YBMD’N N TEDAV S
ATROF K (KURU) T P YBMD’DE TEDAV
Eksüdatif tip YBMD tedavisinde etkinli'i ispatlanm)% tedavi alternatifleri olmas)na kar%)n, kuru tip YBMD’de kabul edilmi% bir tedavi yöntemi yoktur. Son zamanlarda kuru tip YBMD’de, hastal)')n ilerleyi%inin yava%lat)lmas) ve eksüdatif tipe dönü%ünü azaltmak için antioksidan vitaminler ve baz) mineraller gündeme gelmi%tir (11).
YBMD’nin patogenezinde oksidatif stresin rolü oldu'u dü%ünülmektedir. Antioksidanlar)n fotooksidasyon ve lipid peroksidasyonu nedeniyle ortaya ç)kan serbest radikallerin olu%umunu azaltarak fotoreseptör ve RPE hasar)na yol açan oksidasyon ürünlerinin bu hücrelerde birikimini engelleyebilece'i dü%ünülmü%tür. AREDS çal)%ma grubu 3640 ki%inin al)nd)') ve ortalama 6.3 y)l takip bildirilen çok merkezli, kontrollü çal)%man)n sonuçlar)n) 2001’de yay)nlam)%t)r. Vitamin C, vitamin E ve ] karoten antioksidanlar ile çinko kullan)m)n)n, iki gözde orta seviyede YBMD (drusen + RPE de'i%imi) olan veya bir gözünde ileri evre YBMD olan hastalar)n di'er gözünün ileri evre YBMD’ye geçi% riskini ve orta derecede görme kayb) riskini %25 azaltt)')n) bildirmi%se de, günümüzde henüz KNV geli%imini önleyen bir tedavi rejimi mevcut de'ildir (11).
EKSÜDAT F (YA ) T P YBMD’DE TEDAV Lazer Fotokoagulasyon
Lazer fotokoagulasyon (LFK),YBMD’ye ba'l) KNV’de sadece s)n)rlar) iyi belirlenmi%, yerle%im yeri olarak ekstrafoveal ve jukstafoveal membranlar üzerine uygulanabilir. Subfoveal KNV üzerinde önceden yap)lm)% ve etkinli'i gösteren çal)%malar olsa da, fotoresptör ve RPE’de geri dönü%süz hasara yol açarak ani ve merkezi görme kayb)na neden olabildi'i için günümüzde yerini FDT, intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu veya kombine tedavilere b)rakm)%t)r. Günümüzde özellikle ekstrafoveal KNV’de kullan)lmakla birlikte, baz) jukstafoveal KNV’de de kullan)m alan) bulmu%tur (12,13).
LFK’da lezyonun s)n)rlar) 0.2-0.5 sn süreli, 200µ’luk 200-500 mw gücünde spot kullan)larak belirlenmeli, takiben 200-500µ ard)%)k yan)klarla lezyon tamamen beyazlat)larak kapat)lmal)d)r. LFK’daki amaç neovaskülarizasyonu koagulasyon nekrozu yaratarak yok etmektir. Laser )%)'), RPE hücreleri taraf)ndan emilir, )s)ya çevrilir ve çevre dokulara da')larak doku nekrozu ve skar olu%umu ile sonlan)r. MPS grubu 3 y)l sonunda 6 s)ra ve üzeri görme azalmas)n) ekstrafoveal ve jukstafoveal KNV’li hastalarda s)ras)yla tedavi grubunda %45 ve %49, kontrol grubunda s)ras)yla %63 ve %58 bildirmi%tir (12). Subfoveal KNV’li olgularda ise 2 y)l sonunda 6 s)ra ve üzeri görme azalmas) tedavi grubunda %20, kontrol grubunda %37 olarak saptanm)%t)r (13).
Transpupiller Termoterapi
Transpupiller termoterapi (TTT), dü%ük retinal irradyans, geni% spot çapl), uzun at)ml), infrared diod laser uygulamas)d)r. TTT t)pk) radyoterapi gibi öncelikle tümör tedavisi için geli%tirilmi% bir yöntemdir (76). Dü%ük doz infrared bir )%)k olan 810 nm’lik diod lazer topikal anestesi uyguland)ktan sonra uygun bir kontakt lens vas)tas) ile spot büyüklü'ü 3 mm civar)nda ve genelde 800 mw enerjinin alt)nda bir dozda göze yöneltilerek RPE’deki melanin ve koroid melanositleri taraf)ndan emilen bu enerjinin 60 saniyelik tedavi süresince )s)ya dönü%mesi prensibine dayan)r. TTT uygulamas) sonras) retinada olu%an 4-9 C’lik )s) art)%), sitotoksik serbest radikallerin sal)n)m)n) ve neovasküler alanda intravasküler trombozisi uyar)r. Ksantofil ve hemoglobin taraf)ndan az abzorbe edilmesi retina sinir lifi tabakas)nda hasar olu%turmas)n) önler. Mevcut görme keskinli'ini korudu'unu gösteren yay)nlar olsa da tedavinin do'al gidi%e olan üstünlü'ü bulunamam)%t)r (77). Fiyat ve teknik olarak uygulanabilirli'i kolay olan bu tedavi yöntemi de FDT’nin gündeme gelmesinden sonra popularitesini kaybetmi%tir.
Radyoterapi
Ço'almakta olan hücrelere DNA hasar) olu%turarak etki eder. Teleterapi (eksternal radyoterapi) ve Brakiterapi (skleral radyoaktif plak tedavisi) %eklinde iki teknik uygulama mevcuttur. Eksternal radyoterapi toplam 10-15 Gy uygulan)r ve toksisiteyi azaltmak için 2-4 Gy olacak %ekilde 4-6 seansta yap)l)r. 10 Gy alt)nda fotoreseptör ve 20 Gy alt)nda RPE hasar) yapmad)') ve dozun fraksiyonlara bölünmesi durumunda toksisitenin azal)p, bölünen hücreler üzerinde DNA hasar) etkisinin devam etti'i bulunmu%tur (78). KNV’de aktif anjiojenezisi endotel hücre DNA hasar) yaparak durdurdu'u dü%üncesi ile FDT ve MPS lazer kriterlerine uymayan, özellikle subfoveal okült KNV için kullan)lm)% ancak potansiyel tehlikeleri, tedavi %emalar)n)n ve takip kriterlerinin tam olarak oturmamas) nedeniyle güncelli'ini yitirmi%tir (78).
Cerrahi Tedavi
Submakuler Cerrahi: Fovean)n temporalinden yap)lan küçük bir retinotomi oda')ndan foveadaki fotoreseptörler korunarak subfoveal KNV’nin ç)kar)lmas) esas)na dayan)r. Cerrahinin ba%ar)s) için uygun vaka %eçimi önemli olsa da, kontrol grubuna göre görmenin korunmas) ve artmas) aç)s)ndan üstünlü'ü yoktur (79).
Makula Translokasyonu: Foveay) koroid neovasküler membranl) alandan sa'l)kl) RPE, Bruch membran) ve koroid dokusu içeren bölgeye kayd)rmak amaçlan)r. Üçyüzatm)% derece periferik retinotomi ile veya s)n)rl) makular translokasyon %eklinde uygulanabilir. Retina dekolman), diplopi, makula deli'i, epiretinal membran gibi ciddi komplikasyon
oran)n)n yüksek olmas) ve prospektif randomize bir çal)%man)n yap)lmamas) nedeniyle uygulan)m alan) bulmam)%t)r (80).
RPE - iris pigment epiteli transplantasyonu ve otolog RPE - koroid tabakas)n)n transplantasyonu gibi cerrahi psosedürler de tan)nlanm)%t)r.
Fotodinamik Tedavi
FDT, toksik olmayan, )%)k ile aktive olan ilac)n intravenöz verilmesini takiben hedef dokuda birikmesi, ilac)n termal etkisi olmayan diod lazerle uyar)lmas) ve serbest oksijen - hidroksil radikalleri olu%umuna ba'l) o bölgedeki damarlarda endotel hasar), tromboz ve obstrüksiyon olu%turmas)na dayanan bir tedavi tekni'idir.
Rabb, ilk olarak 1900 y)l)nda )%)k ile reaksiyona giren ilaçlar)n sitotoksik etkisini tan)mlam)%t)r. Daha sonra Tappeiner ve Jodlbauer, olu%an bu reaksiyonun oksijen ba')ml) oldu'unu göstermi% ve “fotodinamik etki” olarak tan)mlam)%lard)r. Modern FDT, 1960’da Lipson ve Blade’in hematoporfirin derivesini elde etmesi ve deneysel hayvan tümörlerinde intravenöz kullan)m) ile ba%ar)l) sonuçlar bildirmesi ile ba%lam)%t)r. Daha sonra bu teknik gastrointestinal sistem, ba% ve boyun, akci'er, mesane, uterus ve deri kanserlerinde birçok klinik çal)%mada kullan)lm)%t)r (81,82).
1983 y)l)ndan sonra FDT’nin göz hastal)klar)nda kullan)ld)') deneysel çal)%malar yap)lm)%t)r. Çe%itli hayvan deneylerinde kornea, iris ve koroid neovaskülarizasyonlar)n)n geriledi'i gösterilmi%tir (83,84). Özellikle 1990' l) y)llarla birlikte geli%tirilen )%)'a duyarl) ikinci ku%ak ilaçlar sayesinde FDT’de önemli geli%meler elde edilmi%tir. Schmidt-Erfurth ve ark. 1994’de Verteporfin ile FDT’nin oküler patolojilerde vasküler oklüzyona sebep oldu'unu rapor etmi%lerdir. 1999 y)l)nda KNV’de verteporfin ile FDT’nin faz I ve faz II çal)%malar) yay)nlanm)%t)r. Günümüzde bu fotosensitizör ilaçlar)n en önemlisi olan verteporfin ile FDT, KNV’nin tedavisinde yayg)n kullan)m alan) bulmu%tur (2,83-85).
I%)k ile aktive olan birinci ku%ak ilaçlar)n (hematoporfirin derivative, dihematoporfirin eterleri) )%)k absorbsiyonunun dü%ük olmas), istenilen hedef doku selektivitesi ve penetrasyonuna ula%mamas), plazma yar)lanma ömürlerinin uzun olmas)na ba'l) doku toksisitesi ve deride )%)'a kar%) duyarl)l)k art)%) olu%turmalar) nedeniyle ikinci ku%ak ilaçlar ç)kar)lm)%t)r. kinci ku%ak fotosensitizer ilaçlar)n geli%mesiyle KNV’de FDT çal)%malar) h)z kazanm)%t)r. KNV’de üzerinde en fazla klinik deney yap)lan ikinci ku%ak ajanlar; Tin etil etiopurpurin (SnET2, Purlitin), Lutetium teksafirin (lutex), ATX-S10, Mono-L-asparil klorin e6 (NPe6), Kloro-alüminyum sulfanat fitalosiyanin (CASPc) ve Benzoporfirin türevi monoasit (BPD-MA, Verteporfin)’dir. Bu fotosentitizan ilaçlar)n
içinde FDA (Food and Drug Administration) onay) alm)% olan tek ilaç verteporfindir (83,84).
Verteporfin
Verteporfin (Benzoporfirin derivativ monoasit, BPD-MA) porfirin türevi ikinci ku%ak yüksek )%)k duyarl) bir ilaçt)r. Verteporfin iki regioisomerin 1:1 oran)nda birle%iminden olu%an bir moleküldür. Molekül formülü C41H42N4O8, molekül a')rl)') 718.81’dir (85). Lipofilik özellik ta%)d)klar) için plazmadaki çözünürlü'ünü ve istenilen dokulara penetrasyonunu artt)rmak amac)yla lipid tabanl) olarak formüle edilmi%tir (86-89).
Verteporfin 680-695 nm dalga boylar)ndaki absorbsiyon piki de dahil olmak üzere birkaç yerde tepe yapan bir absorbsiyon dalga boyuna sahiptir. lac)n en kuvvetli absorbsiyonu 400 nm dalga boyundad)r. Fakat bu dalga boyu KNV’nin tedavisinde kullan)lmaz, çünkü oksihemoglobin için de en yüksek absorbisyon dalga boyu budur. laç, oksihemoglobin için absorbsiyon özelli'i olmayan ve ince bir tabaka halinde koroid neovasküler lezyonlar)n önünde yer alabilen kan, s)v), melanin veya fibrotik dokuyu geçebilen, sitotoksik etki potansiyeli ve derin dokulara penetrasyon özelli'i yüksek olan 689 nm dalga boyundaki )%)') verimli %ekilde absorbe eder. Verteporfin tedavisi için en etkili )%)k kayna') 689±3 nm dalga boyunda çal)%abilen non-termal diod lazerdir. Ba%ka bir dalga boyundaki lazerin kullan)m) daha %iddetli )%)n dozu gerektirece'inden ve bu nedenle tedavinin seçicili'i azalaca')ndan pratik de'ildir. Klinik kullan)mda kullan)lan dalga boyu, retinada doku hasar) yapmayacak olan dalga boyudur (89,90).
Vertoporfinin KNV tedavisinde tercih edilmesinin sebebi ilac)n yar)lanma ömrünün 5-6 saat gibi k)sa olmas) ve vücuttan tamamen at)lmas)n)n yakla%)k 24 saat içinde sonlanmas)d)r. Vücuttan k)sa sürede at)l)m) )%)'a kar%) a%)r) duyarl)l)k süresinin azalmas)n) sa'lar. Verteporfin lipofilik yap)ya sahip bir moleküldür. Tümör hücreleri ve h)zl) bölünen aktif hücreler taraf)ndan h)zl) bir %ekilde hücre içine al)n)r. n vivo çal)%malar, artm)% hücre aktivitesinden dolay) verteporfinin neovasküler endotel hücreleri taraf)ndan h)zl) ve selektif bir %ekilde al)nd)')n) göstermi%tir. Kan dola%)m)nda verteporfin dü%ük a')rl)kl) lipoproteinlere (LDL) ba'lanarak bir kompleks olu%turur. LDL-verteporfin kompleksi hücre yüzeyindeki LDL reseptörleri arac)l)')yla ya da endositoz yoluyla hücre içine al)n)r. LDL-verteporfin kompleksi di'er dokulara nazaran LDL reseptör üretiminin artm)% oldu'u h)zl) proliferasyona u'rayan endotel hücrelerinde çok daha yo'un bir %ekilde tutulur. Bu sayede verteporfin özellikle h)zl) proliferasyon gösteren neovasküler yap)lar)n endotel hücrelerinde birikime u'rar. Bu da verteporfinin selektif etki gösterip, çevredeki sa'l)kl) dokuya zarar vermemesine neden olmaktad)r. Oküler yap)lardan yüksek miktarlarda lipid içeren koroid dokusunda, RPE ve
fotoreseptörlerde h)zl)ca toplan)rken kornea, lens ve vitreus gibi avasküler yap)larda birikmez. (89,90). Verteporfin büyük oranda karaci'erde metabolize olur. Eliminasyon temel olarak fekal yol ile yap)l)r. Verilen dozun %0.01’den az) idrarda bulunur. Aktif hepatit ya da önemli bir karaci'er hastal)'), porfiri ya da di'er porfirin duyarl)l)'), hamile ve emziren kad)nlara uygulanmamal)d)r.
Verteporfin ile FDT’nin Etki Mekan=zmas=
Hedef bölgedeki hücreler taraf)ndan al)nan )%)'a duyarl) ilaç )%)k enerjisine maruz b)rak)ld)')nda bir tak)m fiziksel enerji da')l)mlar)na maruz kalarak enerji seviyesini yükseltir. I%)') absorbe eden ilaç tekil (S0) durumundan uyar)lm)% tekil (S1) duruma geçer. Daha sonraki basamakta moleküler elektron seviyelerinde çaprazla%malar sonucunda )%)'a duyarl) ilaç uyar)lm)% tekil (S1) durumdan uyar)lm)% güçlü (T1) durumuna geçer ve (T1) ya direk olarak sitotoksik serbest radikaller olu%turarak (tip I mekanizma) ya da enerjisini oksijene (3O2)
transfer ederek (tip II mekanizma) fotokimyasal reaksiyonu ba%lat)r. Gerek aktive olmu% ilaçtan moleküler oksijene transferi, gerekse enerjinin di'er moleküllere transferi ile ortaya ç)kan süperoksit, hidroksil ve di'er serbest radikaller FDT 'deki doku tahribat)n) sa'lar (%ekil1). Ço'unlukla her iki mekanizma da beraber ilerlerken, FDT' deki doku tahribat)ndan daha çok tip II mekanizma sorumludur. Her iki mekanizman)n da ortaya ç)kabilmesi için hedef dokuda yeterli miktarda oksijen bulunmas) gerekmektedir (83,84,91).
FDT’ nin sebep oldu'u hücre ve doku hasar)ndan hücresel, vasküler ve immünolojik mekanizmalar sorumludur. Verteporfin ile yap)lan FDT’de vasküler mekanizma daha bask)n olmakla beraber, hem hücresel hem de immünolojik mekanizmalar)n rol ald)'), vasküler oklüzyona giden yoldaki ilk basamak endotel tahribat)d)r (91). Tekil oksijen ve hücre membran) ile reaksiyona girebilen di'er aktif ürünler endotelde tahribata neden olur. Endotel hasar), hücre iskelet yap)s)ndaki bozulmaya ba'l) subendotelyal bazal membran)n aç)'a ç)kmas)na, çe%itli vazoaktif ajanlar (tromboksan) ve p)ht)la%ma faktörleri salg)lanmas)na, vasküler geçirgenli'in artmas)na ve hasarl) dokuda polimorfonükleer lökositlerin birikmesine neden olur. Tüm bu faktörlere ba'l) trombosit aktivasyonu ve agregasyonunun artmas) ile vasküler trombüs olu%ur. Tromboksan sal)n)m)na ba'l) olu%an vazokonstrüksiyon sonucu doku hipoksisi ve ard)ndan vasküler oklüzyon geli%ir (91).
Klinikte Vertoporfin ile FDT UygulamasO VerteporfinTedavi Protokolü
15 mg verteporfin (Visudyne) 7cc steril su ile dilüe edilerek, 2mg/ml solüsyon %ekline getirilir. Hastan)n boy ve kilosundan VK hesab) yap)l)r ve gereken ilaç dozu (6 mg/m2 VK ) hesaplan)r. Gerekli ilaç dozu flakon içinden çekilerek, 30ml’e tamamlan)ncaya kadar %5 dekstroz ile dilüe edilir. Haz)rlanan 30 ml’lik son hacim, özel bir infüzyon seti ile daha önce haz)rlanan intravenöz yola (antekübital ven) ba'lan)r. Laser cihaz)n)n geri say)m kronometresi 15dk’ya, infüzyon pompas) ise 30cc 10dk’da (3ml/dk) gidecek %ekilde ayarlan)r. Laser cihaz)n)n geri say)m) ve infüzyon pompas) ayn) anda ba%lat)l)r. nfüzyon bitiminden sonra kalan 5dk’l)k zamanda hasta laser biyomikroskopuna al)n)r. Uygulanacak lazer spot çap) FA’daki en geni% lezyon çap)na 1000Zm eklenerek hesaplan)r. nfüzyonun ba%lamas)ndan itibaren 15dk sonra makular kontakt lens kullan)larak 689nm dalga boyunda non-termal diod laser )%)n), 600 mW/cm2güç, 50 J/cm2 dozda 83 sn süre lezyon bölgesine uygulan)r. Erken laser uygulamalar)n)n verteporfinin plazma yüksekli'i nedeniyle retina ve büyük koroid damarlar)nda hasara neden oldu'u, geç laser uygulamalar)n)n ise plazma seviyesinde azalmaya ba'l) olarak, etkisinin dü%tü'ü gösterilmi%tir (85). Hastalara 48 saat boyunca do'rudan güne% )%)') ve parlak halojenli )%)'a maruz kalmamalar) önerilir. Tedavi sonras) koruyucu gözlük verilir ve eve dönerken vücutlar)n) örtecek %ekilde giyinmeleri, eldiven ve %apka giymeleri istenir.
FDT’de Hasta Seçimi
Verteporfin ile FDT klasik olarak subfoveal yerle%imli KNV’ler için endikedir. Jukstafoveal KNV’de lazer fotokoagülasyonun foveal avasküler zona zarar verece'i
ku%kusu mevcut ise bu lezyonlarda da FDT dü%ünülmelidir. Ekstrafoveal lezyonlarda LFK FDT’ye göre daha ba%ar)l)d)r (14).
TAP çal)%mas)na, bask)n veya minimal klasik tip KNV’si olan, düzeltilmi% E GK 20/200-20/40 aras)nda ve lezyon boyunun en büyük çap) 9 MPS disk alan)ndan daha küçük olan subfoveal KNV’li gözler al)nm)%t)r. Verteporfin ile FDT uygulanm)% bask)n klasik KNV’li grupta %iddetli ve hafif görme kayb) riskinin plasebo kontrol grubuna göre anlaml) olarak azald)') gösterilmi% olmas)na kar%)n, minimal klasik KNV’li gözlerde plasebo kontrol grubuna göre anlaml) fark bulunamam)%t)r. TAP çal)%mas)nda verteporfin ile FDT subfoveal bask)n klasik tip KNV olan lezyonlarda önerilmi%tir (14,92-95). VIM çal)%mas)nda düzeltilmi% E GK en az 20/250 olan ve 6 MPS disk alan)ndan küçük minimal klasik tip KNV’li gözlerde verteporfin ile FDT uygulanm)%t)r. Verteporfin ile FDT uygulanan grup ile plasebo kontrol grubu kar%)la%t)r)ld)')nda; FDT’nin 6 MPS disk alan)ndan küçük minimal klasik tip KNV’de görme kayb) riskini azaltt)') gösterilmi%tir. Bu çal)%mada 6 MPS disk alan)ndan daha büyük lezyonlar çal)%maya al)nmam)%t)r (96,97). VIP çal)%mas)na ise düzeltilmi% E GK derecesi en az 20/100 olan ve kanama belirtisi veya hastal)')n ilerledi'ine ili%kin belirtiler gösteren saf okült tip subfoveal KNV’li gözler ile düzeltilmi% E GK en az 20/40 olan subfoveal klasik tip KNV’li gözler dahil edilmi%tir. VIP çal)%mas)nda saf okült KNV’li olgularda verteporfin ile FDT, özellikle son zamanlarda progresyon gösteren, 4 MPS disk alan) ve daha küçük lezyonlarda veya 20/50 ve daha az görmesi olan hastalarda daha etkin bulunmu%tur (15). Bu nedenle VIP çal)%mas)nda saf okült KNV’li olgulara, küçük lezyon (_ 4MPS disk alan)) varl)')nda veya dü%ük görme düzeylerinde (_ 20/50 snellen e%de'eri) verteporfin ile FDT önerilmi%tir. Lezyon boyutu 4 MPS disk alan)ndan büyük olan hastalara ancak görme keskinli'i 20/50’den dü%ük oldu'u zaman verteporfin FDT’si önerilmi%tir (15,97,98). Bununla beraber TAP ve VIP ara%t)rma gruplar), di'er tüm kriterlere uygun olmas) ko%ulu ile daha ileri görme kayb)n)n hastan)n ya%am kalitesini dü%ürece'i dü%ünülüyorsa sadece GK derecesi nedeniyle tedavinin k)s)tlanmamas) gerekti'ini belirtmi%lerdir.
Verteporfin ile FDT yap)lan hastalar en az 3 ay içerisinde FA ve mevcutsa OKT ile kontrol edilmelidir. Üstüste 2 kontrolde FA’da s)z)nt), OKT’de belirgin subretinal s)v) yoksa kontroller 6 ayda bir yap)labilir. Hastalar mümkünse her kontrolde FA ve OKT ile takip edilmelidir. Kontrolerde FA’da lezyonun ilk boyutunun %50’den fazlas)nda s)z)nt), OKT’de intraretinal-subretinal s)v) art)%) varsa ve görme azalm)%sa TAP ve VIP kriterlerine uygun olan nüks lezyonlara tekrar verteporfin ile FDT yap)lmal)d)r.
Seyrek olmakla beraber Verteporfin ile FDT’nin sistemik ve oküler yan etkileri bildirilmi% olup, bu etkiler genellikle geçici niteliktedir. TAP çal)%mas)nda; bel a'r)s) %2.5, alerjik reaksiyon %2, enjeksiyon yeri reaksiyonu %15.9, fotosensitivite %3.5, geçici görme %)kayetleri %22, ani görme azalmas) (en az 4 s)ra) %0,7 geli%ti'i bildirilmektedir. Nadiren de subretinal veya vitre içi kanama, RPE y)rt)'), uzam)% koroidal hipoperfüzyon da bildirilmi%tir (92).
YBMD’de Anti-anjiojenik Tedaviler
ntravitreal Triamsinolon Asetonid: Sentetik bir kortikosteroid olup anti-enflamatuar, anti-proliferatif, anti-ödematöz ve anti-anjiojenik etkiye sahiptir. VTA, YBMD geli%imindeki enflamatuar süreci lezyon bölgesine lökosit ve baz) kemotaktik maddelerin göçünü engelleyerek azalt)r. Ayr)ca matrix metalloproteinaz 2 ve 9, stromal kaynakl) faktör 1, hücreler aras) yap)%ma molekülü (ICAM-1) ve MHC klas I ve II antijen sunumunu bask)lar (22). KNV geli%iminde VEGF ana rolü oynamaktad)r. VTA, vitreusta VEGF düzeyini azaltarak anti-anjiogenik ve anti-proliferatif etki gösterirken, vasküler permeabiliteyi azaltarak anti-ödematöz etki göstermektedir. Daha yüksek veya daha dü%ük dozlar) tercih edenler olsa da genelde kabul edilen ve uygulanan intravitreal dozu 4 mg/0.1 cc’dir. Triamsinolonun vitreus yar) ömrü verilen doz ile ili%kili olsa da ya% ile birlikte likefaksiyona u'rayan ya da vitrektomize gözlerde gençlere oranla daha k)sad)r. VTA’n)n 4 mg uygulanan gözlerde vitreus yar)lanma ömrü ortalama 18.6 gün olup, bu süre 3 aya ç)kabilmektedir (22,23).
VTA ilk kez 1995 y)l)nda YBMD tedavisinde kullan)lm)% ve 18 ay takip sonunda % 60 hastada GK’n)n sabit kald)'), %20 hastada 3 s)ra ve üzeri art)% ve %20 hastada 6 s)ra ve üzerinde azalma oldu'u bildirilmi%tir (99). Bunun üzerine ba%lat)lan daha geni% kapsaml) prospektif, çift kör, randomize ve plasebo kontrollü çal)%mada; YBMD tedavisinde VTA’n)n kontrol grubuna göre özellikle ilk 3 ayda anatomik düzelme ve lezyon büyümesinde azalma sa'lad)'), 6 aydan sonra ise bu iki grup aras)nda anatomik ve fonksiyonel sonuçlar aç)s)ndan fark olmad)') saptanm)%t)r. VTA uygulanan grupta ortalama %33 hastada göz içi bas)nç yüksekli'i saptanm)%t)r (22). Her ne kadar steroidlerin anti-anjiojenik etkilerinin oldu'u bilinmekteyse de YBMD’li olgular)n tedavisinde monoterapi olarak istenilen sonuçlar al)namam)%t)r. Günümüzde birçok ara%t)rmac) VTA’y), YBMD ile ili%kili olan ve FDT taraf)ndan erken dönemde indüklenen enflamatuar reaksiyonu ve VEGF ba'l) anjiojenezisi inhibe etmek için FDT’ye kombine olarak tercih etmektedirler (23,100). VTA ile ili%kili en s)k komplikasyon; steroide ba'l) özellikle 2-5 ay içerisinde ortaya ç)kan ve ortalama %30-35 oran)nda görülebilen göz içi bas)nç art)%)d)r. kinci en s)k komplikasyon katarakt geli%imi ve
progresyonudur. Daha nadir komplikasyonlar aras)nda regmatojen retina dekolman), enfeksiyöz veya steril endoftalmi, lens hasar) ve intravitreal hemoraji yer almaktad)r (23,100,101).
Anekortav Asetat: Kortizol asetat)n kimyasal yap)s)ndaki 11-] hidroksil grubunun ç)kar)l)p 9 ve 11 karbonlar aras)na çift ba' eklenmesi ile anjiostatik etkinli'i ön plana ç)kar)lm)%, mineralekortikoid ve glukokortikoid etkisi ortadan kald)r)lm)% “anjiostatik kortizen” dir (102). Di'er anjiojenik ajanlar ço'unlukla VEGF üzerinden etki gösterirken, anekortav asetat yeni damar olu%umu s)ras)nda endotel hücre migrasyonu için gerekli olan ekstrasellüler proteazlar) inhibe ederek anjiostatik etki gösterir. Uygulama 15 mg dozunda, 6 ayl)k aral)klarla ve özel olarak haz)rlanm)% subtenon kanül ile posterior jukstaskleral subtenon enjeksiyon %eklinde yap)l)r (102).
Anekortav asetat)n etkisini ve güvenli'ini ara%t)ran Faz II çal)%mas)nda, bask)n klasik tip KNV’li hastalarda anekortav asetat üç ayr) dozda (3 mg, 15 mg veya 30 mg) uygulanm)% ve kontrol grubu ile kar%)la%t)r)lm)%t)r. Oniki ay sonunda 15 mg anekortav asetat uygulanan grupta kontrol grubuna göre daha iyi GK de'erleri bulunmu%tur. Görmenin stabil tutulmas) ve %iddetli görme kayb) aç)s)ndan 15 mg anekortav asetat grubunun kontrol grubuna göre anlaml) üstünlü'ü oldu'u gözterilmi%tir (103). Alt) ayl)k aral)klarla 15 mg anekortav asetat tedavisini FDT ile kar%)la%t)ran çal)%mada, 12 ay sonunda her iki grup aras)nda görme stabilizasyonu aç)s)ndan fark saptanmam)%t)r ve anekortav asetat)n FDT’ye alternatif olabilece'i dü%ünülmü%tür (104).
ntravitreal Anti-VEGF Tedavi UygulamalarO
VEGF, inflamatuar cevab)n geli%mesine katk)da bulanan, oküler anjiogenezis ve vasküler geçirgenli'in art)%)nda rol oynayan önemli bir faktördür. Özellikle VEGF-A’n)n isoformu olan VEGF 165'in, kan-retina bariyerinin bozulmas)nda ve patolojik intraoküler neovaskülarizasyonda temel bir rol oynad)') görülmü%tür. VEGF’nin KNV geli%iminde temel faktör olarak görülmesi, YBMD tedavisinde ara%t)rmac)lar) VEGF inhibisyonuna yöneltmi%tir. VEGF inhibisyonu; VEGF üreten hücrede yap)m)n engellenmesi (Küçük engelleyici RNA: siRNA, Cand5), hücre d)%) VEGF blokaji (Pegabtanib sodyum, Ranibizumab, Bevacizumab, VEGF Trap) ve hedef endotel hücresindeki VEGF reseptörü inhibisyonu (tirozin kinaz inhibisyonu: Valatanib) veya üretiminin engellenmesi (Küçük engelleyici RNA: siRNA S)rma-027) yollar)yla olabilir. Hücre d)%)nda VEGF blokaji sa'layarak anjiogenezisi engelleyen ajanlar)n (Pegabtanib sodyum, Ranibizumab, Bevacizumab) YBMD tedavisinde etkinli'i birçok çal)%ma ile gösterilmi%tir. Günümüzde, YBMD tedavisinde birçok oftalmolog monoterapi ya da FDT ile kombine anti-VEGF ajanlar) tercih etmektedir.
ntravitreal Pegabtanib Sodyum: Pegabtanib sodyum, poli etilen glikol (PEG) molekülüne ba'l) bir ribonükleik asit aptameridir*. Molekül a')rl)') 50 kD olan, oligonükleotid yap)da ve antikor olmad)') halde antikor etkisi gösteren non-immünolojik sentetik bir ajand)r. Bu aptamer 28 baz uzunlu'undad)r ve vitreus içindeki yar) ömrünü artt)racak 2 tane polietilen glikol grubuna sahiptir. Oküler neovaskülarizasyonlar)n tedavisinde kullan)lan ilk VEGF-A inhibitörüdür. Selektif olarak 165 aminoasitli VEGF 165'e ba'lanabilme özelli'i göstererek patolojik anjiojenezi engeller (105). Faz III çal)%mas) olan VISION‘ da üç de'i%ik dozda (0.3mg, 1mg veya 3mg) ve sham tedavi %eklinde 6 haftada bir enjeksiyon yap)lm)%t)r. Oniki disk çap)ndan küçük bask)n klasik KNV’li membranlar ve yak)n zamanda ilerleme gösteren minimal klasik ve okült KNV’li membranlar çal)%maya dahil edilmi%tir. Pegabtanib ve kontrol grubundaki bask)n klasik lezyonlarda FDT, enjeksiyondan ortalama 1 hafta önce ara%t)rmac)n)n insiyatifi do'rultusunda uygulanm)%t)r. 54. hafta sonunda, pegabtanib tedavisi uygulanan tüm gruplarda 3 s)radan daha az kay)p kontrol grubuna göre anlaml) olarak daha yüksek saptanm)% ve 0.3 mg üzerindeki dozlar)n ek yarar sa'lamad)') görülmü%tür. Üç mg pegabtanib uygulanan grup ile kontrol grubu kar%)la%t)r)ld)')nda 3 s)radan daha az görme kayb) s)ras)yla %70 ve %55 olarak bulunmu%tur. (106) Tedavinin ne zaman sonland)r)laca') ve 1. y)ldan sonra uygulanan tedavinin yarar)n) gösteren sonuçlar 2. y)lda yay)nlanm)%t)r. 54. haftadan sonra 0.3 mg pegabtanib tedavisine devam edilen grup ile 54. haftada pegabtanib tedavisinin kesildi'i ve hiç pegabtanib enjeksiyonu yap)lmayan grup 2. y)lda kar%)la%t)r)ld)')nda 0.3 mg pegabtanib tedavisine devam edilen grupta görme kayb)n)n, tedavinin kesildi'i gruba göre anlaml) olarak daha az oldu'u görulmü%tür. kinci y)lda pegabtanib tedavisine devam edilen gözlerde 3 s)radan daha az görme kayb) oran)nda %7, pegabtanib tedavisi kesilen veya kontrol grubundaki gözlerde ise %14 azalma saptanm)%t)r. kinci y)l sonunda 0.3 mg pegabtanib ile tedavi edilen gözlerin %59’unda görme stabil iken, kontrol grubunda bu oran %45 olarak bulunmu%tur. VISION çal)%ma grubu tedavinin 2. y)lda da sürdürülmesi gerekti'ini belirtmi%tir (17).
ntravitreal Bevacizumab: VEGF-A’n)n biyolojik olarak aktif olan tüm izoformlar)n) inhibe eden, rekombinant monoklonal antikor teknolojisi ile fareden üretilmi% monoklonal antikordur. Göz hastal)klar) için kullan)m ruhsat) olmayan, asl)nda metastatik kolon kanserleri için FDA onay) alm)% bir ilaçt)r. Molekül a')rl)') 150 kD’dur (107). Ba%lang)çta yüksek moleküler yap)ya sahip oldu'u için iç limitan membran) ve iç pleksiform tabakay) a%amayaca'), bu nedenle retinaya penetre olamayaca') ve retina alt)ndaki KNV’yi tedavi edemeyece'i dü%ünülerek sistemik kullan)lm)%t)r (108).
* Aptamerler; spesifik bir %ekilde k)vr)lm)% olan ve ekstrasellüler hedeflere çok yüksek bir affinite ile ba'lanan, antikor %eklinde hareket eden kimyasal olarak sentezlenmi% oligonükleotidlerdir.
Bevacizumab’)n sistemik kullan)m) sonras) myokard enfarktüsü, serobrovasküler atak gibi tromboembolik olaylar yan)nda hipertansiyon ve proteinüri gibi ciddi yan etkiler görülmesi sistemik kullan)m)n) s)n)rlam)%t)r. Birçok çal)%mada intravitreal kullan)m)nda ba%ar)l) sonuçlar bildirilmesinden sonra KNV gibi enflamasyonun e%lik etti'i patolojilerde retinan)n büyük moleküllere de geçirgen olabilece'i dü%ünülmü%tür. Ayr)ca insan foveas)n)n santralinde iç limitan membran)n çok ince olu%u ve iç pleksiform tabakan)n olmay)%) nedeniyle intravitreal uygulanan bevacizumab’)n retinaya penetre olabilece'i söylenebilir. ntravitreal bevacizumab uygulamas) sonras) vitreus ve retinadaki VEGF inhibisyonunun KNV’nin gerilemesinde etkili oldu'u gösterilmi%tir (107,108).
Bevacizumab’)n tromboembolik olay ve hipertansiyon gibi sistemik yan etkilerinden kaç)nmak için daha dü%ük dozda intravitreal kullan)m) birçok oftalmolog taraf)ndan tercih edilmektedir. Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal)%malar olmamakla birlikte intravitreal uygulamadaki etkinli'i birçok çal)%mada gösterilmi%tir. Spaide ve ark. yapt)') çal)%mada 266 göze 1’er ay ara ile 3 kez 1.25 mg/0.5cc intravitreal bevacizumab enjekte etmi%lerdir. Çal)%maya büyük lezyonlu okült ve minimal klasik tip KNV’li ya da daha önce di'er tedavilerle ba%ar)l) olunamayan gözler dahil edilmi%, 3 ay sonunda %38.3 hastada görme art)%) ve %4.7 hastada görmede azalma saptam)%lard)r. Üç ay sonunda SFK’da anlaml) derecede azalma oldu'unu bildirmi%lerdir (109). Yine Avery ve ark. standart tedavi ile ba%ar)l) olunamayan 81 göze ayl)k olarak 1.25 mg bevacizumab enjeksiyonu yapm)% ve 2 ay sonunda retina kal)nl)')nda anlaml) bir azalma oldu'unu, ortalama GK’n)n da 20/200’den 20/125’e ç)kt)')n) saptam)%lard)r (110). Dhalla ve ark. 3’er ay ara ile FDT + 1.25 mg bevacizumab enjeksiyonu yapt)klar) 24 bask)n klasik veya okült tip KNV’li olguda, kombine tedavinin etkinli'ini de'erlendirmi%lerdir. Yedi ay sonra %67 hastada görmenin art)')n) ve tüm lezyonlar)n inaktif oldu'unu bildirmi%lerdir (111). ntravitreal uygulan)m sonras) inflamasyon art)%), santral retinal arter oklüzyonu, RPE rüptürü ve akut görme kayb) gibi oküler yan etkiler yan)nda hipertansiyon, geçiçi iskemik atak, serobrovasküler olay, derin ven trombozu ve nadirde olsa ölüm gibi sistemik yan etkiler de bildirilmi%tir (112).
ntravitreal Ranibizumab: Molekül büyüklü'ü nedeniyle retinaya veya subretinal bo%lu'a geçi%i zor olan moloklonal antikorun antijen ba'layan k)sm)n)n pepsin ay)rma yöntemiyle ayr)lmas) sonucu olu%mu%, 48 kD büyüklü'ünde fab fragman)d)r. Bevacizumab gibi ranibizumab da VEGF-A’n)n tüm izoformlar)n) nötralize eder. Ranibizumab rekombinant, hümanize edilmi% bir antikordur. VEGF’e ilgisi bevacizumaba göre 5-10 kat daha fazlad)r. Yar)lanma ömrünün 2-4 gün olmas) h)zl) bir sistemik klerens ve yüksek sistemik güvenlik sa'lamaktad)r. FDA taraf)ndan YBMD tedavisinde kullan)lmak üzere onaylanm)%t)r (113).
