Sheehan sendromlu hastalarda endotel fonksiyonlarının değerlendirilmesi ve growth hormon dışı hormon replasman tedavisinin endotel fonksiyonlarına etkileri

TC

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

SHEEHAN SENDROMLU HASTALARDA ENDOTEL

FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

ve

GROWTH HORMON DIŞI HORMON REPLASMAN

TEDAVİSİNİN ENDOTEL FONKSİYONLARINA ETKİLERİ

UZMANLIK TEZİ Dr. Semir PAŞA

Diyarbakır 2006

TC

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

SHEEHAN SENDROMLU HASTALARDA ENDOTEL

FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

ve

GROWTH HORMON DIŞI HORMON REPLASMAN

TEDAVİSİNİN ENDOTEL FONKSİYONLARINA ETKİLERİ

UZMANLIK TEZİ

Danışman: Prof. Dr. Mithat BAHÇECİ

Dr. Semir PAŞA

Diyarbakır 2006

ÖNSÖZ ve TEŞEKKÜR

İç hastalıkları uzmanlığı eğitimim süresince yetişmemde büyük emekleri olan saygıdeğer hocalarım; Rektörümüz Sayın Prof Dr Fikri Canoruç’a, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Başkanımız Sayın Prof Dr Ekrem Müftüoğlu’na, Tez hocam Sayın Prof Dr Mithat Bahçeci’ye, Sayın Prof Dr Bünyamin Işıkoğlu’na, Sayın Prof Dr Halil Değertekin’e, Sayın Prof Dr Vedat Göral’a, Sayın Prof Dr M. Emin Yılmaz’a, Sayın Prof Dr Orhan Yazanel’e, Sayın Prof Dr Orhan Ayyıldız’a, Sayın Doç Dr Abdurrahman Işıkdoğan’a, Sayın Doç Dr Mehmet Dursun’a, Sayın Doç Dr Kendal Yalçın’a, Sayın Doç Dr Alparslan Tuzcu’ya, Sayın Yrd Doç Dr Dede Şit’e, Sayın Yrd Doç Dr Şerif Yılmaz’a, Sayın Yrd Doç Dr Abdullah Altıntaş’a, Sayın Yrd Doç Dr Ramazan Danış’a, Sayın Yrd Doç Dr Şenay Arıkan’a ve Sayın Yrd Doç Dr Kadim Bayan’a teşekkür ederim.

Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerinden yararlandığım Kardiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine, Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı öğretim üyelerine, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve Biyokimya Anabilim Dalı öğretim üyelerine teşekkür ederim.

Tezimin hazırlanmasına katkıda bulunan Radyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerinden Sayın Yrd Doç Dr Hatice Öztürkmen Akay’a ve Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi’ne Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı Sayın Yrd Doç Dr Cemil Tümer’e teşekkür ederim.

Birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, İç Hastalıkları A.D. çalışanlarına ve gerek eğitimimin gerekse tezimin hazırlanışının her aşamasında desteğini esirgemeyen sevgili eşim Şule’ye, her zaman yanımda olduklarını bildiğim aileme teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

7.2. Endotel Fonksiyon Bozukluğu ve Nitrik Oksid 23 7.2.1. Endotel 23 7.2.2. Endotel Kaynaklı Gevşetici Faktör (EDRF) 24 7.2.3. İndüklenebilen Nitrik Oksid Sentaz ve Endotel Fonksiyonları 26 7.2.4. Hiperkolesterolemi Ateroskleroz ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 26 7.2.5. Hiperhomosisteinemi ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 27 7.2.6. Hipertansiyon ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 27

7.2.7. Yaş ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 28

7.2.8. İlaçlar ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 28

7.2.9. Sigara ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 28

7.2.10. Beslenme ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 29 7.2.11. Endokrinolojik Hastalıklar ve Endotel 30

7.2.11.1. Diyabetes Mellitus ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 30 7.2.11.2. Obezite, İnsülin Rezistansı ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 30 7.2.11.3. Polikistik Over Sendromu ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu 31 7.2.11.4. Akromegali Endotel ve Fonksiyon Bozukluğu 31 7.2.11.5. Hipopitüitarizim ve Fonksiyon Bozukluğu 32

7.2.11.6. Cushing Sendromu ve Fonksiyon Bozukluğu 32 7.2.11.7. Tiroid Hastalıkları ve Fonksiyon Bozukluğu 32 7.2.11.8. Primer Hiperparatiroidi ve Fonksiyon Bozukluğu 33 7.2.11.9. Östrojen Eksikliği ve Fonksiyon Bozukluğu 34 7.2.11.10. Osteoporoz ve Fonksiyon Bozukluğu 34 7.2.12. Endotel Fonksiyon Bozukluklarının Değerlendirilmesinde

Kullanılan Tanı Yöntemleri 35

7.2.13. Endotel Fonksiyon Bozukluğunun Tedavisi 38

8- OLGULAR ve YÖNTEM 40

9- BULGULAR 44

10- TARTIŞMA 50

11- SONUÇ 54

1-KISALTMALAR

ACEI Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörü ACh Asetil Kolin

ACTH Adrenokortikotropik Hormon ADP Adenozin Di Fosfat

AGE İleri Glikasyon Son ürünleri ARB Anjiyotensin-II Reseptör Blokeri BB Beta Bloker

BT Bilgisayarlı Tomografi cGMP Siklik Guanozin Mono Fosfat CRH Kortikotropin Releasing Hormon CRP C-Reaktif Protein

DI Diyabetes İnsipidus

DIC Dissemine İntravasküler Koagulasyon DM Diyabetes Mellitus

ED Endotel Disfonksiyonu

EDHF Endotel Kaynaklı Hiperpolarizan Faktör EDRF Endotel Kaynaklı Gevşetici Faktör FAD Flavin Adenin Dinükleotid

FMD Akım Aracılı Dilatasyon (Flow Mediated Dilatation) FMN Flavin Mono Nükleotid

FSH Folikül Sitimüle edici Hormon GH Growth Hormon

GnRH Gonadotropin Releasing Hormon HDL Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein IgA İmmünglobulin A

ICAM -1 İntrasellüler Adhezyon Molekülü-1 IL-1 İnterlökin-1

IL-6 İnterlökin-6

KKY Konjestif Kalp Yetersizliği LDL Düşük Yoğunluklu Lipoprotein LH Luteinize edici Hormon

MR Magnetik Rezonans

NADP Nikotinamid Adenin Dinükleotid Fosfat NO Nitrik Oksid

NOS Nitrik Oksid Sentaz

PAI-1 Plasminojen Aktivatör İnhibitörü-1 PCOS Polikistik Over Sendromu

PET Pozitron Emisyon Tomografisi

SMDRF Vasküler Düz Kas Kaynaklı Gevşetici Faktör TNF-α Tümör Nekrozis Faktör Alfa

t-PA Doku Plazminojen Aktivatörü TRH Tirotropin Releasing Hormon TSH Tiroid Stimüle edici Hormon VCAM Vasküler Adhezyon Molekülü-1 VEGF Vasküler Endotelyal Growth Faktör VLDL Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein vWF von Willebrand Faktör

2 – ŞEKİLLER DİZİNİ

Sayfa

Şekil 1 : Hipofizer Anatomi 16

Şekil 2 : Empty Sella 17

Şekil 3 : FMD – Şematik 36

Şekil 4 : FMD Uygulaması 37

Şekil 5 :Endoteli İntakt İliyak Arterde Dilatasyon 37 Şekil 6: Endoteli Çıkarılmış İliyak Arterde Dilatasyon Kaybı 37

3 – TABLOLAR DİZİNİ

Sayfa Tablo – 1 : Sheehan Sendromu Gelişiminde Rol Oynayan Faktörler 17 Tablo – 2 : Sheehan Sendromu Belirti ve Klinik Bulguları 21

Tablo – 3 : Endotelin Fonksiyonları 23

Tablo – 4 : Endotel Hücresinden salgılanan Bilinen Faktörler 24 Tablo – 5 : NOS İzoformları ve Temel Özellikleri 25 Tablo – 6 : Endotel Fonksiyonlarının Değerlendirilmesinde Kullanılan Yöntemler 36 Tablo – 7 : Endotel Fonksiyon Bozukluğu Tedavisinde Kullanılan İlaç Dışı

Yöntemler ve İlaçlar 38

Tablo – 8 : Sheehan Sendromlu Hasta Grubu ile Sağlıklı Kontrol Grubunun

Karşılaştırılması 45

Tablo – 9 : Sheehan Sendromlu Hastalarda Growth Hormon Dışı Hormon Replasman Tedavisi Sonrası Elde Edilen Laboratuar ve Doppler

Bulgularının Sağlıklı Kontrol Grubu ile Karşılaştırılması 47 Tablo – 10 : Sheehan Sendromlu Hastaların Growth Hormon Dışı Hormon

Replasman Tedavisi Öncesi ve Sonrası Elde Edilen Laboratuar ve

4 – ÖZET

GİRİŞ ve AMAÇ: Yaygın bir panhipofizer yetersizlik nedeni olan Sheehan sendromlu hasta grubunda endotel fonksiyonlarını değerlendirmeyi ve GH dışı hormon replasman tedavisinin endotel fonksiyonları üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık.

OLGULAR ve YÖNTEM: Yaş ortalaması 40.83±6.43 yıl olan 24 Sheehan sendromlu hasta ile yaş ortalaması 41.13±6.51 yıl olan 25 sağlıklı kontrol çalışmaya dahil edildi. Bazal değerlendirmeden sonra Sheehan sendromlu hastalara ortalama 15 ay süren GH dışı hormon tedavisi (prednizolon 5-7.5 mg/gün, L-tiroksin 100-200 µg/gün, 40 yaş altı hastalara 0.625 mg/gün konjuge östrojen ve 5 mg/gün medroksiprogesteron asetat) verildi. Tedavi sonunda endotel fonksiyonları tekrar değerlendirildi. Endotel fonksiyonları; yüksek akımlı doppler ultrason kullanılarak, akım aracılı dilatasyonun ölçümü ile değerlendirilirken, eş zamanlı olarak serum NO düzeyi de tayin edildi. Elde edilen veriler paired samples t test ve independent t test ile karşılaştırıldı.

BULGULAR: Sheehan sendromlu hastaların tedavi öncesi düşük olan kan basıncı düzeylerinde GH dışı HRT sonrasında yükselme izlendi (sistolik p=0.02, diyastolik p=0.01). Ancak bu yükselmeye rağmen sağlıklı kontrol grubuna bakışla hala düşüktü (sistolik p=0.0001, diyastolik p=0.001). Sheehan sendromlu hastalarda tedavi ile serum VLDL-kolesterol ve trigliserid düzeylerinde anlamlı bir değişiklik oluşmazken; kontrol grubuna bakışla tedavi öncesinde saptanmış olan yükseklik (p=0.001 ve p=0.01) tedavi sonrasında da devam etti (p=0.002 ve p=0.04). Serum CRP düzeyi ise tedavi öncesinde sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek iken (p=0.02); tedavi sonrasında sağlıklı kontrol grubu ile benzer seviyelere geriledi. Sheehan sendromlu hasta grubunda tedavi öncesi bazal ve FMD ile uyarılmış NO düzeyi sağlıklı kontrol grubuna göre daha yüksek (bazal NO düzeyi tedavi öncesi hastalarda 16.87±4.04 µmol/L, sağlıklı kontrol grubunda 11.8±2.14 µmol/L; FMD sonrası NO düzeyi tedavi öncesi hastalarda 18.79±4.4 µmol/L, sağlıklı kontrol grubunda 14.92±2.44 µmol/L), bazal arter çapı ise daha küçük (tedavi öncesi hastalarda 3.74±0.68 mm, sağlıklı kontrol grubunda 4.62±0.42 mm) bulundu (p=0.0001). Tedavi öncesi FMD uyarısı ile elde edilen NO düzeyi artış oranı ve arter çapı artış oranları da kontrol grubuna göre daha düşüktü (tedavi öncesinde FMD ile oluşan NO düzeyi artış oranı %13.16±5.57 ve arter çapı artış oranı %13.42±6.57, sağlıklı kontrol grubunda NO düzeyi artış oranı %26.38±8.89 ve arter çapı artış oranı %18.93±5.64; p=0.0001 ve p=0.003). Tedavi sonrasında bazal ve FMD ile uyarılmış NO düzeyinde

kontrol grubuna göre yükseklik devam etti (bazal NO düzeyi tedavi sonrası 17.58±4.3 µmol/L, sağlıklı kontrol grubunda 11.8±2.14 µmol/L ve FMD sonrası NO düzeyi tedavi sonrası grupta 21.12±4.85 µmol/L, sağlıklı kontrol grubunda 14.92±2.44 µmol/L; p=0.0001). NO düzeyi artış oranı ise sağlıklı kontrol grubu ile benzer düzeylere ulaştı. Bazal arter çapı tedavi sonrasında yine kontrol grubuna göre daha küçük olmasına rağmen (bazal arter çapı tedavi sonrası grupta 3.61±0.62 mm, sağlıklı kontrol grubunda 4.62±0.42 mm; p=0.0001); FMD uyarısı ile elde edilen artış miktarı tedavi sonrasında yükselerek sağlıklı kontrollere benzer düzeylere ulaştı. Sheehan sendromlu hasta grubunun tedavi öncesi ve sonrası bazal NO düzeyleri arasında fark saptanmazken, FMD uyarısı ile elde edilen NO düzeyi ve NO düzeyi artış oranı tedavi ile daha yüksek bulundu (FMD sonrası NO düzeyi tedavi öncesinde 18.79±4.4 µmol/L, tedavi sonrasında 21.12±4.85 µmol/L ve NO düzeyi artış oranı tedavi öncesinde %13.16±5.57, tedavi sonrasında %22,83±8.57; p=0.0001). Sheehan sendromlu hastalarda bazal arter çapları tedavi öncesi ve sonrasında benzerken; FMD sonrası arter çapı artış oranı tedavi ile yükseldi (FMD sonrası arter çapı artış oranı tedavi öncesi %13.42±6.57, tedavi sonrasında %21.73±10.13; p=0.0001).

Sonuç olarak;

1.Sheehan sendromlu hastalarda GH dışı HRT’nin kan basıncı ve serum CRP düzeyi üzerine olumlu etkileri olmuştur.

2.Sheehan sendromlu hastalarda muhtemelen inflamasyon aracılı endotel fonksiyon bozukluğu saptanmıştır ve GH dışı HRT’nin endotel fonksiyonları üzerine olumlu etkileri olmuştur.

3.Hastalardaki endotel fonksiyon bozukluğundan inflamasyon ile ekspresyonu artan iNOS sorumlu görünmektedir. CRP düzeyindeki gerileme ile beraber saptanan endotel fonksiyonlarındaki iyileşme, GH dışı hormon replasman tedavisinin anti inflamatuar (anti aterosklerotik?) etkilerine bağlı olabilir.

5 – SUMMARY

In this study we aimed to examine the endothelial functions of patients with Sheehan syndrome, a common cause of panhypopituitarism, and to eveluate the effects of “hormone replacement treatment except growth hormone” (HRTwGH) on endothelial functions.

SUBJECTS and METHODS: Twenty-four patients with Sheehan syndrome aged with 40.83± 6.43 years and 25 healthy control women aged with 41.13±6.51 years were included to study. Baseline endothelial functions evaluated in both patient and control groups. After treatment with prednisolon 5-7.5 mg/d, L-thyroxin 100-200 µg/d, and sex hormone replacement for patients under 40 years of age (conjugated estradiol 0.625 mg/d and medroxyprogesteron acetate 5 mg/d) for 15 months, the patient group reevaluated for endothelial functions. Endothelial functions were determined radiologically with high resolution ultrasond by evaluation of flow mediated dilatation (FMD) and biochemically with serum nitric oxide (NO) level. These data were compared by paired samples and independent t tests.

RESULTS: Before of HRTwGH systolic and diastolic blood pressure were lower than control subjects. Blood pressure increased with HRTwGH (p=0,02 for systolic; and p=0,01 for diastolic blood pressure), but it could not reach to the level of healthy control people (p=0.001 for systolic and diastolic blood pressure). The high pretreatment serum VLDL-cholesterol and tryglyceride levels of patients than controls (p=0,001 and p=0,01 respectively) did not change with HRTwGH (p=0,002 and p=0,04 respectively). Serum CRP level was higher in pretreatment patients than healthy control group (p=0,02), but it decreased to level of control group after HRTwGH. Pretreatment baseline and stimulated by FMD NO levels of patients were higher (baseline NO level was 16.87±4.04 µol/L in Sheehan syndrome, and 11.8±2.14 µol/L in healthy controls; FMD stimulated NO level was 18.79±4.4 µmol/L in Sheehan syndrome and 14.92±2.44 µmol/L in healthy control) and baseline arterial diameter was smaller than healthy control group (baseline arterial diameter was 3.74±0.68 mm in Sheehan syndrome and 4.62±0.42 mm in healthy control; p=0,0001). FMD stimulated NO level increment ratio and arterial diameter dilation ratio were also lower in Sheehan syndrome group than healthy control group before treatment (FMD stimulated NO level increment ratio was 13.16±5.57% in pretreatment patients and 26.38±8.89% in healthy controls; p=0,0001; and FMD stimulated arterial diameter dilation

ratio was 13.42±6.57% in pretreatment patients and 18.93±5.64 in healthy control; p=0,003). The baseline and stimulated NO levels in Sheehan syndrome group were higher than healthy control after treatment (baseline NO level were 17.58±4.3 µmol/L in patient after treatment and 11.8±2.14 µmol/L in healthy controls; and stimulated NO level by FMD was 21.12±4.85 µmol/L in patients after treatment and 11.92±2.44 µmol/L in healthy controls; p=0.0001). NO level increment ratio increased after treatment and reached to similar level of healthy control group. Arterial diameter was smaller in Sheehan syndrome than healthy control group after treatment (arterial diameter was measured 3.61±0.62 mm in patient after treatment, and 4.62±0.42 mm in healthy controls; p=0,0001); but FMD stimulated arterial diameter dilation ratio of patients increased and reached to the similar level of control group after HRTwGH. Baseline NO level of patients did not change with treatment but FMD stimulated NO level and the NO increment ratio was found as significantly higher after treatment (FMD stimulated NO level of patients were 18.79±4.4 µmol/L before treatment, and 21.12±4.85 µmol/L after treatment; the increment ratios were 13.16±5.57% before treatment and 22.83±8.57% after treatment; p=0,0001). Baseline arterial diameter did not change after treatment, but FMD stimulated arterial diameter dilation ratio increased significantly (arterial diameter dilation ratios were 13.42±6.57% before treatment, and 21.73±10.13% after treatment; p=0,0001).

CONCLUSION:

1. HRTwGH may have benefical effects on systolic and diastolic blood pressure, and serum CRP level in Sheehan syndrome patients.

2. Patients with Sheehan syndrome appear to have endothelial dysfunction caused by inflammation, and HRTwGH may restore endothelial functions.

3. Increased expression of eNOS caused by inflammation may responsible from endotheial dysfunction. Improvement in endothelium and decrement in CRP level have been thought that HRTwGH may have anti-inflammatory and may be anti-atherosclerotic effects.

6 – GİRİŞ – AMAÇ

Belki de gelişmiş ülkelerde çok sık görülememesi nedeni ile hakkında yeterince çalışma yapılmayan ve hak ettiği kadar önemsenmeyen Sheehan Sendromu, az gelişmiş ve gelişmekte olan toplumlarda postpartum maternal bakım koşullarındaki yetersizliklere bağlı olarak halen önemli bir sağlık sorunudur.

Tanısının çok güç olmaması, iyi bir anamnezin genellikle yeterli olması, basit doğrulayıcı laboratuar testlerinin ve radyolojik incelemelerin nadiren gerekmesi ve tedavisinin oldukça ucuz, tedaviye yanıtın ise çok iyi olması bu hastalığın tanınmasının önemini daha da artırmaktadır.

Genel bilgiler içinde ayrıntılarıyla bahsedildiği gibi ayrı hasta gruplarında Growth hormon (GH) yetersizliği, adrenal yetersizlik, hipotiroidi, overyan yetersizlik ve daha birçok endokrinolojik hastalığın endotel fonksiyon bozukluğu yolu ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite üzerine etkili olduklarına dair çalışmalar olmasına rağmen Sheehan Sendromu’nun da içinde olduğu panhipopitüitarizm hastaları üzerine az sayıda çalışma vardır. Bunlar içinde en önemlileri de daha ileride ayrıntıları ile ele alınan rekombinant GH kullanımının erişkin hipofizer yetersizliklerde vücut yağ dağılımı, bedensel aktivite ve bilişsel fonksiyonlar üzerine olumlu etkiler sağladığı sonucunun elde edildiği çalışmalardır.

Bu çalışmada Panhipofizer yetersizlik nedenlerinden biri olan Sheehan sendromunda; oldukça pahalı olup, antropometrik ölçümler, vücut yağ dağılımı ve bilişsel fonksiyonlar üzerinde olumlu etkileri olduğu gösterilmiş ancak etkinliği başka klinik çalışmalar ile kesin olarak doğrulanamamış olan ve sağ kalım üzerine etkileri konusu da yeterince açık olmayan GH replasman tedavisinden çok, GH dışı hormonların replasmanının benzer olumlu etkileri sağlayıp sağlayamayacağını göstermeyi, Sheehan sendromunun endotel fonksiyonlarına etkilerini ve GH dışı hormon replasmanının endotel fonksiyonlarına etkilerini araştırmayı amaçladık.

7 – GENEL BİLGİLER

7.1. SHEEHAN SENDROMU

7.1.1. GİRİŞ

Postpartum anterior hipofizer nekroz (Sheehan Sendromu) ilk kez 1937 de H, L Sheehan (1) tarafından postpartum ölümün gözlendiği ve bunun hipofizer hasara bağlandığı hastalarda tanımlanmıştır. Sheehan’dan önce de aslında 1913 ve 1914 de Glinski ve Simmonds (2,3) postpartum kanama ve sepsis nedeni ile ölen kadınların otopsilerinde hipofizde geniş bir nekrozun olduğunu görmüş ve bunun hipofizer arterin septik embolisine veya trombozuna bağlı olabileceğini düşünmüşlerdir. Bu durum 1937 de Sheehan’ın klinik belirtileri de tarif etmesine kadar Simmond Hastalığı olarak anılmıştır (4). Gelişmiş ülkelerde iyi obstretik bakım nedeni ile ender görülen buna bağlı olarak da bilinmeyeni fazla bir hipopituitarzim nedenidir. Bununla birlikte az gelişmiş ülkelerde hipopituitarizmin muhtemelen en sık nedenidir. Doğumda ağır kanamaları olan kadınların %32’sinde çeşitli derecelerde hipopituitarizm oluşmaktadır (5,6). Pfizer International Metabolic Database’e (KIMS) göre %3.1 prevelans ile dünyada GH yetersizliğinin altıncı sık nedenidir(7). İngiltere’de 1995 de tanımlanmış 404 hipofizer hastanın sadece birinde Sheehan Sendromu tanısı konulmuşken (8) İsveç’de 303 hastanın hiçbirinde nedenin Sheehan Sendromu olmadığı saptanmıştır (9). Bildirilen farklı sıklıklar ve coğrafi farklılıklar nedeni ile gerçek insidansını belirlemek oldukça güçtür ancak milyonda 100-200 arası olduğu düşünülmektedir (10).

7.1.2. PATOFİZYOLOJİ

İskemik hipofizer nekroza bağlı hipopituitarizim ile karakterize bir sendromdur. Lenfositik hipofizitis de gebelik ilişkili hipofizer hastalıklar içinde sayılabilir (hipofizin lenfositik infiltrasyonu ve destrüksiyonu ile oluşan bir primer hipofizer bir hastalık). Sheehan sendromundan ayırımında iyi bir obstretik hikaye alınması önemlidir. Postpartum tiroidit; bir

otoimmün tiroidit varyantı olup tiroid disfonksiyonu nedenidir. Bu tablo da tiroid otoantikorları yine iyi bir obstretik hikaye ile Sheehan sendromundan ayrılabilir. Bu üç gebelik ilişkili endokrin hastalığın benzer özelliklerine rağmen patogenezleri belirgin olarak farklıdır.

Şekil 1: Hipofizer Anatomi

Sheehan sendromunun patogenezi halen tam olarak anlaşılamamıştır. Gebelikte plasental östrojen ve progesteron etkisi ile hipofizin genişlediği bilinmektedir (11,12). Hipofizer büyüme laktotropların diffüz veya nodüler hiperplazisine bağlıdır. Hipofizer kitlede %30-100’e ulaşan bir büyüme olmakta ve gebeliğin ilk ayından itibaren laktotrop hücre sayısında artışa ait kanıtlar izlenmektedir (13,14). Hipofizdeki bu büyüme süperior hipofizer arterin diafragma sellada kompresyonuna ve dolayısıyla da hafif bir iskemiye neden olmaktadır. Şekil-1’de hipofizer anatomi ve vaskülarizasyon görülmektedir. Doğum sırasında masif kanamaya bağlı ağır hipotansiyon veya şok tabloları gibi kan basıncındaki ani değişiklikler küçük damarlarda spazmlara ve apopleksiye neden olmaktadır (15). Sheehan sendromu sıklıkla postpartum masif hemoraji ve şok ile ilişkili olsa da hemorajik olmayan doğumlarda da oluşabilir (16,17). Böyle postpartum hemorajinin olmadığı durumlarda sendromun tanısı daha güç olmaktadır. Laktasyonun olmaması, sekonder amenore ve doğum sonrası pubik ve aksiler kılların kaybı Sheehan sendromunu düşündürmelidir.

Otoimmün kökeni destekleyen bilimsel verilerin yokluğuna rağmen bazı hastalarda antipituiter antikorların da saptanması Sheehan sendromu gelişiminde otoimmünitenin de rolü olduğunu düşündürmektedir (18,19). Goswami ve arkadaşları (20) Sheehan sendromu hastalarında pituiter glanda (hipofiz) (PitAb) ve tiroid glandına karşı antikorları incelemiş: Hasta grubunda nöron spesifik enolaza karşı üretilen PitAb sıklığının

%63.1 ile kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek; tiroid otoantikorları sıklığını ise %14.2 ve kontrol grubu ile benzer olduğunu saptamışlardır. Hipofizer otoantikorların nekroze hipofizden salınan ürünlere karşı gelişmiş olabileceği, otoimmünite ilişkisi kanısına göre daha ağır basmaktadır. Diğer yandan Sheehan sendromlu hastalar reprodüktif çağdaki normal kadınlara göre daha yüksek T ve B lenfosit düzeyine ve daha yüksek serum immünglobulin A (IgA) düzeyine sahiptirler (21). Bu veriler otoimmün zemini düşündürmekle birlikte bu alanda daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

Yaygın bir radyolojik tanı olan empty sella (şekil 2); sfenoid kemikte sellanın göreceli olarak daha küçük olmasıdır ve her iki ekstrem sella boyutu da Sheehan sendromu gelişimi için bir risk faktörüdür (22,23). Boyutu normal olsa da boş bir sella, Sheehan sendromunun karakteristik bulgusu olarak tanımlanmıştır (24). Küçük sella boyutu gebelikte büyümüş hipofizin ağır postpartum hemorajiye bağlı gelişen iskemi neticesinde nekroza gitmesinde kolaylaştırıcı rol oynamaktadır (23). Çoğu hastada sella boyutunun normal olması küçük sella boyutunun mutlak gereklilikten çok kolaylaştırıcı bir faktör olduğunu düşündürmektedir.

Şekil 2: Empty Sella

Lust ve arkadaşları spontan vaginal postpartum yoğun kanama ilişkili şok ve dissemine intravasküler koagulasyon (DIC) gelişen hastalar içinde Sheehan sendromu gelişen hastaları değerlendirmiş ve tablo – 1 de sunulan Sheehan sendromu gelişiminde etkili risk faktörlerini saptamışlardır.

Tablo – 1: Sheehan Sendromu Gelişiminde Rol Oynayan Risk Faktörleri Gebelikte genişlemiş hipofizer gland

Postpartum veya peripartum vaginal hemoraji Küçük sella boyutu

7.1.3. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

Erken postpartum dönemde nadiren tanımlanabilen bir sendromdur. Birçok hastada Sheehan sendromu belirti ve bulguları olan postpartum laktasyon yetersizliği, menstruel siklus düzensizlikleri veya sekonder amenore, halsizlik, güçsüzlük, hipotansiyon ve soğuk entoleransı aylar veya yıllar sonra saptanmaktadır. Hafif formlarında hastalar genellikle tanı alamamakta ve verilen uygun olmayan tedavileri kullanmaktadırlar. Kimi zaman tanıyı sağlayabilecek kadar ağır tablolar yapabilmesine rağmen bazı hastalarda stres altında belirti veren subklinik form da olabilir (16).

Fizik muayenede en belirgin bulgu göz ve ağız etrafında görülen ince kırışıklıklardır. Bu bulgu Sheehan sendromlu hastalarda diğer etiyolojilere bağlı hipopituitarizm tablolarına göre oldukça belirgindir. Bu görüntü muhtemelen daha uzun süre ve daha ağır düzeyde GH ve östrojen yetersizliğine bağlıdır.

Haddock ve arkadaşlarının (25) 50 Sheehan semdromlu hasta üzerinde yaptıkları bir değerlendirmede; hastaların %86’sında panhipopituitarizm ve %14’ünde selektif hipofizer yetersizlik saptamış, sadece bir hastada GH sekretuar kapasitesinin korunmuş olduğunu görmüşlerdir. İstanbul’da 40 hastanın incelendiği bir çalışmada ise hastaların %6.6’sında insülin hipoglisemi testine normal GH yanıtı olduğu gözlenmiştir (26). Kayseri’de Keleştimur (27) tarafından yapılan bir çalışmada ise Sheehan sendromlu hastaların %56.2’sinde panhipopituitarizm olduğu, diğer hastalarda selektif yetersizlik olduğu, tüm hastalarda GH yetersizliği olduğu bildirilmiştir. Somatotrop hücrelerin hipofizde daha çok alt ve yan kısımlarda yer alması nedeni ile iskemik nekrozdan en sık ve en erken etkilenen hücre gruplarıdır. Bakiri (23) tarafından radyolojik olarak değerlendirilen hastalarda ise %59.3 tam, %40.7 parsiyel hipofizer yetersizlik saptanmıştır.

Laktasyon yetersizliği genelde ilk klinik bulgudur. Tipik obstetrik hikayesi olan kadınlarda postpartum laktasyon yetersizliği ve thyrotrophin-releasing hormon’a (TRH) prolaktin yanıtı yetersizliğinin Sheehan sendromu tanısında en duyarlı yöntem olduğu bildirilmektedir (23).

Bununla beraber prolaktin yetersizliği Sheehan sendromu tanısı için bir zorunluluk değildir. Gerçekten nadiren de olsa Sheehan sendromu hiperprolaktinemiye neden olabilir (28). Sheehan sendromunun ilk belirtisi hipoglisemi ilişkili semptomlar ve koma da olabilir. Hipogliseminin oldukça sık bir nedeni olduğuna dair yayınlar vardır (29). Bu nedenle hipoglisemi ayırıcı tanısında Sheehan sendromu da özellikle sık görüldüğü bölgelerde düşünülmelidir.

Sheehan sendromunda hipotiroidizmin klinik tablosu ve laboratuar bulguları primer hipotiroidizime göre daha hafiftir. Sheehan sendromlu hastalarda normal veya hafifçe artmış tirotropin (Tiroid stimüle edici hormon: TSH) düzeyleri de görülebilir. Bu nedenle normal TSH düzeyleri sekonder hipotiroidizim tanısını dışlamada yetersizdir (30). Geç başlangıçlı miksödem ve adrenal yetersizlik Sheehan sendromu hastalarında ölüme neden olabilir (31). Bazı nadir vakalarda Sheehan sendromu ağrısız-sessiz tiroidit ile beraber görülmüştür (32,33).

Adrenokortikal yetersizlik Sheehan sendromlu hastaların sağ kalımını etkileyen en önemli tablodur. Sheehan (34); bu hastaların otopsilerinde sadece hipofizer destrüksiyon değil adrenallerinde de ağır nekroz olduğunu göstermiştir. Adrenal krize bağlı ani ölümler olabilir. Hastalar İzole adrenokortikotropin (ACTH) yetersizliği tablosu ile de karşımıza çıkabilir (35). Sheehan sendromunun en karakteristik bulgularından biri de ACTH ve β-endorfin gibi pro-opiomelanokortin yetersizliğine bağlı pigmentasyon azalmasıdır.

Huang ve arkadaşları (36) postpartum hemoraji sonrası amenore ve agalactia tablosu gelişen 14 hastada rezidüel hipofizer fonksiyonları değerlendirmişler ve tümünde amenore olmasına rağmen 7 hastada normal lüteinizan hormon (LH) düzeyi ve Gonadotrophin-releasing hormon (GnRH) uyarısına normal LH yanıtı saptamışlardır. Bu nedenle Huang bu hastalardaki amenorenin sadece basit bir hipofizer gonadotropin sekresyonu bozukluğuna bağlı olmadığını düşünmektedir. Grimes ve Brooks (37) 38 yaşındaki bir kadında postpartum hemorajiye bağlı hipopituitarizim gelişimi sonrası sekiz spontan gebelik olduğunu gözlemlemişlerdir.

Hastanın yedi gebeliğinde hormon replasman tedavisi verilmemiş ve bu gebelikleri spontan abortus ile sonuçlanmıştır. Hormon replasmanı yapılan sekizinci gebeliğinde ise normal prematür bir doğum gerçekleştirmiştir. Gebelik Sheehan sendromu tanısını dışlamada mutlak bir kanıt değildir (37). Şüphe edilen vakalarda hipofizer sekretuar rezervi gösterecek laboratuar yöntemleri planlanmalı ve normal gonadotropin düzeyleri ile tanı dışlanmamalıdır. Sheehan ve Murdoch (38) gebeliklerin kalıntı hipofizer dokuda hiperplazi sağlayarak hipopituitarizim üzerine olumlu etkiler sağlayacağını düşünmüşlerdir. Shahmanesh ve arkadaşları (39) 14 Sheehan sendromlu hastada hipofiz fonksiyon testleri yapmış ve hipofizer fonksiyonun LH ve Folikül Stimüle Edici Hormon (FSH) için göreceli olarak korunduğunu ve TRH uyarısına prolaktin yanıtının postpartum hemorajiye bağlı hipopituitarizm olgularında en duyarlı yöntem olduğu sonucuna ulaşmışlardır. Gonadotropin replasman tedavisinin normal siklusları ve ovulasyonu sağlayabildiğini gözlemlemişlerdir (40).

Sheehan sendromlu hastalarda bazen ağır psikiyatrik bozukluklar, hiponatremik ve hipoglisemik konvülzüyonlar da bildirilmiştir (41,42).

Posterior hipofizer lob ve hipotalamik nükleus atrofisi Sheehan sendromlu hastaların %90’ından fazlasında görülmektedir (43,44). Arnaout ve Ajlouni (45) osmolar challenge testinde plazma vazopressin düzeyi yanıtına bakarak nörohipofizer fonksiyonları değerlendirmişlerdir. 15 hastanın 12’sinde vazopressinin osmoregülasyonunun yetersiz kaldığını gözlemlemişlerdir. Hiçbir hastada kalıcı Diyabetes İnsipidus (DI) gelişmemiştir. Sonuçta parsiyel DI’un postpartum hipopituitarizimde daha önce sanıldığından daha sık görüldüğü sonucuna varmışlardır. Bir başka çalışmada 14 hastanın sekizinde ağır hiponatremiye (serum sodyum düzeyi <125 mmol/L) bağlı semptomlar ile tanı konulmuştur. Sheehan sendromunda nadiren de olsa kalıcı DI oluşabilir (46). Adrenal yetersizlik Sheehan sendromunda hiponatreminin en sık nedenidir ancak uygunsuz ADH sekresyonuna bağlı da oluşabilir (36).

Tablo – 2: Sheehan Sendromu Belirti ve Klinik Bulguları Laktasyon yetersizliği

Meme atrofisi Hipopigmentasyon Hipotansiyon

Kuru ve kırılgan saçlar Soluk deri

Uterin atrofi

Pelvik tüylenmede azalma

Amenore / İnfertilite Güçsüzlük

Yorgunluk

Göz ve ağız etrafında kırışıklıklar Hipotiroidizim belirti ve bulguları

Adrenokortikal yetersizliğin belirti ve bulguları

Diyabetes Insipidus

7.1.4. TANI

İyi bir obstretik hikaye ve fizik muayene Sheehan sendromu tanısında ilk ve en önemli basamaktır. Modern dinamik hipofiz fonksiyon testlerinin gelişiminin, sendromun sıklığının azalmaya başladığı döneme denk gelmesi testlerin kullanımlarını kısıtlamıştır. Medikal hikayesi uygun olan hastalarda genellikle bazal hormon düzeyleri tanı için yeterli olmaktadır. Hipofiz fonksiyon testleri içinde GH ve ACTH rezervini değerlendirmek amacı ile yapılabilecek insülin tolerans testi, prolaktin ve TSH rezervini değerlendirmek amacı ile yapılabilecek TRH uyarı testi, FSH ve LH rezervini saptamak için yapılabilecek GnRH testi bazı hastalarda gerekli olabilir. Jialal ve arkadaşları (47) TRH testine prolaktin yanıtı yetersizliğinin Sheehan sendromu için tanısal olduğunu düşünmüşlerdir. Ancak maalesef bu oldukça faydalı test sadece bir tarama testidir.

Radyolojik görüntüleme de tanıda oldukça yardımcıdır. Bilgisayarlı tomografı (BT) veya manyetik rezonans (MR) görüntülemede empty veya parsiyel empty sella görüntüsü sendromun karakteristik özelliklerindendir (23,24). Bakiri ve arkadaşları (23) 54 Sheehan sendromlu hastayı değerlendirmişlerdir. BT ile alınan görüntülerde %72.2 hastada sella tam boş izlenmiş, diğer hastalarda ise kalıntı dokular izlenmiştir.

Lenfositik hipofizitis olgularının %8.6’sında (5/58) empty sella görülmektedir ve bu görüntü son döneme işaret etmektedir (48). Iwaoka (49), hipopituitarizim ile Hashimoto tiroiditi ve kandidiasis birlikteliğini tarif etmiştir. Bu vakada medikal öykü Sheehan sendromunu çağrıştırsa da klinik özellikler ve immünolojik veriler lenfositik hipofizitis lehinedir. Iwaoka bu iki klinik tablonun, Sheehan sendromu ile lenfositik hipofizitisin bir şekilde ilişkili olduğunu düşünmüştür. Lenfositik hipofizitis diğer

otoimmün hastalıklar ile birlikte görülebilen otoimmün bir endokrin hastalıktır. Sheehan sendromunun ise otoimmün hastalıklar ile ilişkisi açık olarak ortaya konulamamıştır. Hipofizer yetersizlik bulgularının olduğu veya peripartum dönemde sellar kitle lezyonunun izlendiği hastalarda obstretik hemoraji yok ise, başka otoimmün hastalıklar ile birliktelik var ise lenfositik hipofizitis düşünülmelidir (13). Bu hastalarda hipofizer yetersizlik genelde parsiyel değildir. İzole olarak eksikliği en sık görülen hormon ACTH olsa da genelde tüm anteriyor hipofiz hormonları düşük düzeydedir. Bazı kadınlarda spontan regresyon ile normal hipofizer fonksiyonlar geri kazanılabilir (50,51).

7.1.5. TEDAVİ

Sheehan sendromunda tedavi; eksikliği saptanan hormonlara göre planlanmalıdır. ACTH yetersizliği acil olarak tedavisi gereken durumdur ve glukokortikoidler ile tedavi edilir. Sıvı açığının olduğu ağır hipofizer yetersizliklerde adrenal kriz tedavisi uygulanmalıdır. Hastalarda genelde mineralokortikoid yetersizliği beklenmez ve bu nedenle fludrokortizon tedavisi gerekli değildir.

Hipotiroidizim tiroksin (T4) ile tedavi edilir. TSH yetersizliği ile beraber ACTH yetersizliğinin de olduğundan şüphe edilen vakalarda T4 öncesi tedaviye glukokortikoidler ile başlanması adrenal kriz oluşumunu önlemek açısından önemlidir. Sheehan sendromu hastalarında TSH düzeyi ölçümü, T4 tedavisinin etkinliğinin takibinde yardımcı olamaz.

GH yetersizliği olan bireylerde yapılacak GH replasman tedavisinin vücut kitlesi, lipid profili ve dolayısıyla da yaşam kalitesi üzerinde olumlu etkiler sağladığı KIMS ile ortaya konmuştur. Sheehan sendromu hastaları daha düşük düzeyde insülin-like growth faktör I nedeni ile Sheehan sendromu dışı nedenlere bağlı GH eksikliği olan hastalar göre daha yoğun GH yetersizliği etkileri altındadır ve göreceli olarak daha yüksek dozda GH’a gereksinim duyarlar (52). Gölgeli tarafından Türkiye’de yapılmış bir çalışmada GH yetersizliği olan Sheehan sendromlu hastalarda GH

replasmanının kognitif fonksiyonları olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir (53).

Hipogonadizim, kadınlarda azalmış kemik yoğunluğu ve artmış osteoporoz riski ile birliktedir. Gonadotropin yetersizliği; sekonder seks karakterlerinin parsiyel kaybı, amenore ve prematür osteoporoz gelişimi ile kendini gösterir. Bu nedenle özellikle premenopozal Sheehan sendromu hastalarında replasman tedavisi önemlidir.

7.2. ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU ve NİTRİK OKSİD

Endotel, damar duvarı ile kan arasında tek sıralı epitelden oluşan fonksiyonel bir bariyerdir. İnsanda vasküler kapiller sistem 1000 m2 _yüzey

alanı ve yaklaşık 1,5 kg ağırlığı bulan 101 3 _{endotel hücresi içerir (54).}

Sentezlediği ve salgıladığı mediyatörler ile vasküler hemostazda çok önemli rol oynayan, vücudun her tarafına yayılmış, pek çok yaşamsal faaliyeti yöneten bir organdır (55).

Normal endotelin fonksiyonları: Makromoleküllü protein ve lipoproteinlerin çevre dokuya infiltrasyonuna karşı seçici bir bariyer işlevi görmek, dolaşımda bulunan lipoproteinlerin metabolizmasına katılıp, subendotelyal bölgeye geçecek olanların tabiatına karar vermek, trombosit agregasyonunu ve trombozisi önlemek, immün hücrelerle birlikte savunma mekanizmalarına katılmak, gevşetici ve kasıcı maddeler salarak vasküler tonusun düzenlenmesine katkıda bulunma olarak sıralanabilir (56). Bu fonksiyonlar tablo – 3’de toplu olarak verilmiştir.

Tablo 3: Endotelin Fonksiyonları Semipermeabl membran Vasküler tonus

Platelet adhezyonu ve agregasyonu Trombozis ve trombolizis

Monosit adhezyonu İnflamasyon

Vasküler büyüme ve remodelling Lipoprotein metabolizması

Tablo 4: Endotel hücresinden salgılanan bilinen mediyatörler (57, 58) V A Z O A K T İ F P R O T E İ N L E R D İ Ğ E R E n d o t e l K a y n a k l ı G e v ş e t i c i F a k t ö r ( E D R F , N O ) E n d o t e l K a y n a k l ı H i p e r p o l a r i z a n F a k t ö r ( E D H F ) E n d o t e l i n P r o s t a s i k l i n ( P G I 2 ) H i s t a mi n A n j i o t e n s i n D ö n ü ş t ü r ü c ü E n z i m P R O K O A G U L A N L A R M i k r o f i b r i l l e r A l f a ma k r o g l o b u l i n G l i k o z a mi n o g l i k a n l a r K ü k ü r t l ü P r o t e o g l i k a n l a r E n d o t e l L ö k o s i t A d h e z y o n M o l e k ü l ü I ( E - C A M - I ) İ n t r a s e l l ü l e r A d h e z y o n M o l e k ü l ü 1 v e 2 ( I - C A M ) V a s k ü l e r A d h e z y o n M o l e k ü l ü I ( V C A M - I ) 1 5 - H i d r o s i e i k o z a t e t r a e n o i k a s i t ( 1 5 - H E T E ) 1 3 - H i d r o s i o k t a d e k a d i e n o i k a s i t ( 1 3 - H O D E ) A N T İ T R O M B O T İ K V E A N T İ K O A G U L A N F A K T Ö R L E R P l a z mi n o j e n A k t i v a t ö r İ n h i b i t ö r ü ( P A I ) ( P A I , P A I 2 , P A I 3 v e P r o t e a z N e k s i n ) F i b r o n e k t i n F I X B a ğ l a y ı c ı P r o t e i n F V v e F X I I A k t i v a t ö r ü P A F F X I I I İ l i ş k i l i A n t i j e n B Ü Y Ü M E F A K T Ö R L E R İ V E S İ T O K İ N L E R P l a t e l e t K a y n a k l ı B ü y ü me F a k t ö r ü ( P D G F ) G r a n ü l o s i t - M a k r o f a j K o l o n i S t i mü l e E d i c i F a k t ö r P l a t e l e t A k t i v e E d i c i F a k t ö r ( P A F ) İ n t e r l ö k i n 1 , 6 , 8 T r o mb o s i t B ü y ü me F a k t ö r ü ( T G F ) D o k u P l a z mi n o j e n A k t i v a t ö r ü ( t - P A ) Ü r o k i n a z T i p i P l a z mi n o j e n A k t i v a t ö r ü ( U - P A ) T r o mb o mo d u l i n P r o t e i n – S E D R F ( N O ) E k t r i n s i k S i s t e m İ n h i b i t ö r ü ( T T P A I ) P G I – 2 H e p a r i n A n t i t r o mb i n I I I T r o mb o s p o n d i n – T r o mb o mo d u l i n M o n o s i t P r o k o a g u l a n İ n h i b i t ö r ü

Fizyolojik koşullarda solunum gazları, su, glikoz, yağ asitleri, aminoasitler ve aterojen olmayan küçük lipoproteinler endotelden geçerler. Makromoleküller, intrasellüler taşıyıcı veziküller (transendotelyal kanallar) ile geçerler. Endotel hücre kültürleri ile yapılan difüzyon çalışmalarında difüzyonun birçok hücreye göre daha az olması önceleri sadece bir bariyer olarak nitelendirilmesine neden olmuştur (57, 59, 60).

7.2.2. ENDOTEL KAYNAKLI GEVŞETİCİ FAKTÖR (EDRF=NO) Furchgott ve Zawadski ilk olarak 1980 yılında tavşan aortu kesitlerinde noradrenalin, fenilefrin veya başka kasıcı agonistlerle supramaksimal (maksimalin % 60-70 ‘i) bir kasılma sağlandıktan sonra ortama asetil kolin (ACh) ilavesi ile gevşemelerin oluştuğunu gösterdiler. Bu gevşemenin endotele bağımlı olduğunu, bu etkiden endotelyumdan düz kasa geçebilen non-prostanoid labil bir maddenin sorumlu olduğunu ileri sürdüler. Bu gevşeme endoteli korunmuş aort kesitlerinde oluşmakta, endotelin alınması sonrası ise kaybolmakta veya kasılmaya dönüşmekteydi. Endotel Kaynaklı Gevşetici Faktör (EDRF) olarak adlandırılan bu maddenin, daha sonra venler, arterler ve kapillerlerde yapılan çalışmalarda ACh’den başka trombin, adenin nükleotidler, substance P, bradikinin ve

elektriksel stimulasyonla da uyarıldığı bildirilmiştir (61, 62, 63). 7 yıl sonra da Louis Ignarro tarafından bu maddenin nitrik oksit (NO) olduğu ortaya konmuştur (64).

NO, dokularda ve oksijenlenmiş fizyolojik ortamlarda çok çabuk yıkılmaktadır. Yarı ömrü çok kısadır (4-40 saniye). Etkisi hemoglobin ve metilen mavisi ile inhibe edilebilmekte ve süperoksit dismutaz enzimi tarafından uzatılabilmektedir (63, 65, 66).

Vasküler endotel hücrelerinde L-arginin terminal nitrojen atomlarının enzimatik oksidasyonu ile sentezlenir. Endotel dışında periferik sinir sistemi sinaps ve gangliyonlarında, makrofajlarda, beyinin bazı bölümlerinde, iskelet kasında, adrenal korteks ve medullada ve diğer birçok hücrede sentezlendiği bildirilmiştir (66).

L-argininden NO oluşumu nitrik oksit sentaz (NOS) enzimiyle sağlanmaktadır. Kofaktörleri NADP (nikotinamid adenin dinükleotid fosfat), FAD (flavin adenin dinükleotid), FMN (flavin mononükleotid), tetrahidrobiyopterin ve kalmodulindir. Etkilerini siklik Guanozin Mono Fosfat (cGMP) aracılığı ile oluşturur.

NO oluşumunu katalizleyen en az üç farklı enzimin, bir başka değişle üç farklı NOS izoformu olduğu bildirilmiştir (66). Bunlar izoformların temel özellikleri tablo – 5’de görülmktedir.

Tablo 5: NOS izoformları ve temel özellikleri

Tip I Tip II Tip III

Adları bNOS, cNOS, nNOS iNOS, mNOS eNOS

Doku Nöronal, epitelyal

hücreler Makrofajlar, düz kas hücreleri Endotelyal hücreler

Ekspresyonu Konstitütif (yapısal) Transkripsiyonal indüksiyon (indusible)

Konstitütif (yapısal)

Primer Regülasyon Ca+2/Calmodulin Yok Ca+2/Calmodulin

Kromozom 12 17 7

Ağırlığı 150-160 kDa 125-135 kDa 133 kDa

Fonksiyonu Sinyal iletimi Sitostatik,

sitotoksik, sitoprotektif

7.2.3. İNDÜKLENEBİLEN (INDUCIBLE) NİTRİK OKSİD SENTAZ ve ENDOTEL FONKSİYONLARI

İnflamasyonda sistemik vazoaktif peptidler ve sitokinlerin üretiminin vasküler fonksiyonlar üzerine etkileri yanında iNOS gibi lokal inflamatuar mediyatörlerin ekspresyonu da vasküler fonksiyonlarda değişiklik yapar (67, 68, 69, 70). eNOS; normal damar endoteli tarafından eksprese edilen tek NOS türüdür. İnflamasyonda ise kan damarları eNOS gibi iNOS da eksprese ederler (71). Kontrollü NO üreten eNOS’a karşılık iNOS; ortamda yeterli substrat ve kofaktör varsa devamlı olarak NO üretir. iNOS ekspresyonunun, kontraksiyon ve relaksasyon üzerine etki mekanizması çok açık olarak tarif edilememiş olsa da vasküler disfonksiyona katkıda bulunduğu birçok çalışma ile gösterilmiştir (72, 73, 74). Etki mekanizması üzerine bazı düşünceler ileri sürülmüştür: NOS enzimleri için esansiyel bir kofaktör olantetra hidro biyopterin NO üretimi üzerinde düzenleyici rol oynar (75, 76). Bu esansiyel kofaktörün yetersizliğinin veya iNOS tarafından tüketiminin endotel kaynaklı olup esas dilatatör etki yaratacak eNOS için kofaktör yetersizliğine neden olabileceği düşünülmüştür. Bir diğer olası mekanizma da iNOS ekspresyonunun neden olduğu yüksek konsantrasyonda NO’in, musküler tabakaya difüzyonu sonrası solubl guanilat siklazı aktive etmesinedir (77).

7.2.4. HİPERKOLESTEROLEMİ, ATEROSKLEROZ ve ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU

Artmış düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve kolesterol düzeyi ateroskleroz ve komplikasyonları için bir majör risk faktörüdür. Hayvan modelleri ve hasta çalışmalarında aterosklerotik hastalarda endotel bağımlı vazodilatasyonda yetersizlik olduğu gösterilmiştir. ACh verilmesi sonrası nativ (okside olmamış) LDL’nin NO salınımı üzerinde herhangi bir inhibitör etkisi gözlenmemişken okside LDL’nin in vitro NO ve EDHF salınımını inhibe ettiği, endotel bağımlı vazodilatasyonda yetersizliğe neden olduğu ve eNOS ekspresyonunda down regülasyona neden olduğu gösterilmiştir (78, 79). Ayrıca anjiyotensin-II ve endotelin-1 gibi vazokonstrüktörlere karşı olan duyarlılık artar (80). Ortamda küçük yoğun LDL hakimiyeti var ise hem koroner arter hastalığı hem de endotele bağımlı vazodilatasyonda yetersizlik yani ED çok daha belirgin olmaktadır (81). Dislipideminin vasküler relaksasyon üzerine etkisi genel bir etki olup sadece geniş koroner

arterlerde sınırlı değildir. Örneğin aterosklerozun nadiren geliştiği brakiyal arterlerde de vazodilatasyon yanıtında bozukluk olmaktadır.

7.2.5. HİPERHOMOSİSTEİNEMİ ve ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU Homosistein; esansiyel bir aminoasit olan metyoninin prekürsörüdür. 1969 da McCulley tarafından tanımlanan doğumsal bir metabolik hastalık olan ağır hiperhomosisteinemide çocukluk çağında ateroskleroz saptanır (82,83).

Homosistiürili çocuklarda fonksiyonel endotelyal yetersizlik saptanır (84) ve hiperhomosisteinemi, koroner arter hastalarında azalmış vazoaktivite ile birliktelik gösterir (85). İlave olarak izole hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda yüksek plazma homosistein düzeyleri saptanmış ve bağımsız bir ilişki olduğu anlaşılmıştır (86).

Hiperhomosisteinin yol açtığı endotel hasrının mekanizması çok açık bilinmemesine rağmen homosisteinin otooksidasyonu ile oluşan reaktif oksijen türlerine bağlı olduğu düşünülmektedir (82, 87). Homosistein de okside LDL gibi (88, 89) vasküler düz kas hücre proliferasyonunu artırır ve endotel hücrelerinin büyümesini inhibe eder (90).

7.2.6. HİPERTANSİYON ve ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU

Vazodilatatör ajanların üretiminde veya reseptör duyarlılığında azalma veya artmış vazokonstrüktör ajan üretimi veya duyarlılığında artma ile karakterize olan hipertansiyonun, ED’nun bir sonucu mu yoksa birlikte görüldüğü bir tablo mu olduğu konusu açık değildir. Her ne kadar hipertansiyonda endotel bütünlüğü bozulmamış olsa da hücrenin permeabilitesinde, şeklinde replikasyon hızında ve dansitesinde değişiklikler olmaktadır. Hipertansif hastalarda büyük ve küçük arterlerin ikisinde de endotelyal dilatatör yanıt yetersiz kalmaktadır (91). Benzer bulgular brakiyal arter doppler çalışmalarında da gösterilmiştir (92).

Antihipertansif ajanların ED üzerine iyileştirici etkiler üzerine yapılan çalışmalar sonucunda kan basıncının normale düşürülmesi ile ACh’e endotel yanıtını düzelttiği, esansiyel hipertansiyonda ise yeterli yanıt elde edilemediği görülmüştür. Bu nedenle kan basıncını düşürmenin tüm etiyolojilerde endoteli iyileştiremediği sonucuna varılmaktadır (91, 93, 94).

7.2.7. YAŞ ve ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU

Yaşla beraber endotel, düz kas ve ekstrasellüler matrikste yapısal ve fonksiyonel değişiklikler oluşur (95). İlerleyen yaş ile beraber büyük ve küçük arterlerde ACh’e endotel bağımlı vazodilatatör yanıtta yetersizlik izlenir (96). NO dönörü ilaçlar veya beta adrenerjik agonist ilaçların kullanımı ile oluşan endotel bağımlı olmayan vazodilatasyon ise yaş ile değişmez. Oksidatif stresin yaş ile ilişkisi ve antioksidanların etkisi konuları ise tartışmalıdır (97).

7.2.8. İLAÇLAR ve ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU

NO donörü olan nitrogliserin ve deriveleri koroner arter hastalıkları tedavisinde önemli bir yer tutarlar. Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörlerinin (ACEI), anjiyotensin-II üretimini ve bradikinin yıkımını azaltmak gibi iki önemli etkileri olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır. ED olduğu bilinen hastalardan Koroner arter hastalığı, dislipidemi ve IgA nefropatisinde ED üzerine olumlu etkiler göstermesine rağmen diyabet ve konjestif kalp yetersizliğinde (KKY) bu etkilerinin gösterilememiş olması tartışma nedenidir (98).

Kolesterol düşürücü tedavilerin ve özellikle de statinlerin kullanıldıkları geniş ölçekli çalışmalarda endotel fonksiyonlarını iyileştirdikleri, primer ve sekonder koruma çalışmalarında hastaları ateroskleroz komplikasyonlarına karşı korudukları gösterilmiştir. Bu faydalı etkilerin bir kısmı kolesterol düşüşüne bağlanırken bir kısım etkileri de düz kas hücresi ve makrofaj proliferasyonunu azaltmalarına, trombüs formasyonu inhibisyonuna, PAI-1, fibrinoejen ve CRP düzeyinde azalma sağlamalarına bağlanmaktadır (95, 99, 100).

Hipertansiyonda artan vazokonstrüksiyon sonucu serbest radikal üretimi ve inflamasyon artar. Klinik çalışmalarda E ve C vitamininin endotel bağımlı vazodilatasyon üzerinde faydalı etkileri olduğu gösterilmiştir (101, 102, 103). Teorik olarak ksantin oksidaz inhibitörlerinin da faydalı olduğu düşünülmektedir (104).

7.2.9. SİGARA ve ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU

Sigara kullanımı ile ilgili komplikasyonlar bir şekilde ED ile de ilişkilidir. Sigaranın içerdiği 4000 kadar toksik maddenin hangisi veya hangilerinin endotel fonksiyonu ile ilişkili olduğu kesin olarak tanımlanamamış olsa da en şüphe duyulan ajanlar karbon monoksit ve nikotindir (105, 106). Endotel bağımlı vazodilatasyon doz ile

sıkı ilişkili değildir ancak sigaranın bırakılması sonrası kısmen de olsa geri dönüşümlüdür (107). Sigara içenlerde azalan NO üretimi ile beraber endotelin-1 üretiminde artış saptanır (108). Bu iki antagonist faktör hızlanmış aterosklerozun da nedenidir. Diğer yandan sigara dumanındaki oksidan ürünler NO’i inaktive etmekte ve LDL oksidasyonuna neden olmaktadır. İlaveten nikotin ve metaboliti olan cotinin mitojeniktir ve yine artırdığı endotelin-1 aracılığı ile intimal hiperpaziye neden olur (109). Sigara dumanı platelet aktivasyonu, koagulasyon proteinleri, fibrinoliz inhibisyonu aracılığı ile artmış koagulabilite ve tromboz eğilimi nedenidir (110).

7.2.10. BESLENME ve ENDOTEL FONKSİYON BOZUKLUĞU

Tuz alımının arteryel hipertansiyon üzerine etkileri üzerine birçok çalışma vardır (111, 112, 113, 114, 115). Tuz alımının kısıtlanması hipertansiyon ve ilişkili komplikasyonlarda ve bozulmuş olan endotel fonksiyonlarında belirgin düzelme sağlar. Potasyum ve magnezyumun ise özellikle yüksek sodyum alanlarda kan basıncını düşürücü etkisi vardır ve bunun da endotel ve fonksiyonları üzerinde olumlu etkiler getireceği düşünülmektedir (114, 115). Kalsiyumdan kısıtlanmış diyet ise hipertansiyon ile ilişkilendirilmiş (116, 117), yüksek kalsiyum alımı ile kan basıncında düşüş elde edilmiştir. Kalsiyumun etki mekanizması çok da açık olmasa da endotel ve vasküler düz kas hücre membranı fonksiyonlarında sağladığı restorasyon, artmış relaksasyon ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (118, 119).

Diyetle alınan yağ ile kan basıncı ve endotel fonksiyonları arası ilişki daha kompleks olup açıklanmamış birçok yönü vardır (115). Kontrollü primer koruma çalışmalarında monoansature veya poliansature yağ asitlerinin kan basıncına olumlu etkileri olduğunu göstermiştir. 30 klinik çalışmanın metaanalizinde poliansatüre yağ asitlerinin 5.6 g/gün dozunda alımının hipertansif bireylerde kan basıncını azalttığı ancak normotansiflerde bir değişiklik yapmadığı sonucuna varılmıştır (120). Bu sonuçlar damar duvarında artmış vazodilatatör prostanoid sentezi ve/veya azalmış konstrüktör eikozonoid sentezi ile açıklanmaya çalışılmıştır. Yeterli antioksidan etkinliğin olmadığı bireylerde ansatüre yağ asitleri ile beslenme kolay okside ve perokside olabilmeleri nedeni ile endotel ve fonksiyonlarına daha zararlı olabilmektedir (121).

7.2.11. ENDOKRİNOLOJİK HASTALIKLAR ve ENDOTEL

7.2.11.1. Diyabetes Mellitus ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Diyabetes mellitus (DM) sıklıkla akselere ateroskleroz ile birlikte olup makrovasküler ve mikrovasküler (başlıca kardiyak, serebral ve periferik arterler tutulur) hastalıkların prevelansını artırır. Hem tip 1 hem de tip 2 DM’ta gelişen vaskülopatinin oluş mekanizması konusundaki bilgilerimiz çok açık olmamakla birlikte son yıllarda yapılan çalışmalar endotel fonksiyon bozukluğunun patogenezde majör bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Diyabetik hastalarda ED; vasküler bazal membranda kalınlaşma, endotel hücrelerinde proliferasyon, fokal endotel bütünlüğünün bozulması ve endotel hücresinin şeklinin değişmesi sonucu olabilmektedir. Yine granülosit ve trombositlerin endotele yapışma özelliği artmış olup, endotele bağımlı relaksasyonda bozulma görülmektedir. Bunlardan başka muhtemelen hem metabolik hem de hemodinamik faktörlerin etkisi ile vasküler yatağın farklı bölgelerinden çeşitli sitokinler ve büyüme faktörleri salınımı uyarılmaktadır (122). Büyüme faktörlerinin etkisi ile diyabetik böbreklerde ekstrasellüler matriks birikimi, glomerüler bazal membranda kalınlaşma, retinada yeni damar oluşumları ve vücudun birçok başka bölgelersinde vasküler değişiklikler sonucu çeşitli vasküler komplikasyonlar oluşmaktadır.

Diyabetik hastalarda iyi kontrol edilemeyen hiperglisemi nedeniyle ortaya çıkan “ileri glikasyon son ürünleri” (AGE) de spesifik reseptörlerine bağlanarak sitokin salınımını uyarmakta, NO salınımını inhibe etmekte ve bunun sonucunda gelişen ED da hastalarda vaskülopati ve aterosklerozun gelişmesine katkıda bulunmaktadır. ED’nun diğer bir nedeni olan ve DM’de arttığını bildiğimiz serbest radikalleri NO salınımını inhibe etmekte ve endotel bağımlı relaksasyon fonksiyonunu bozmaktadır (123). Hayvan modellerinde oksijen radikal süpürücülerinin endotel relaksasyonunu düzelttiği gösterilmiştir. Benzer şekilde diyabetik hastalarda C ve E vitamini verilerek okside LDL’yi azaltıcı etkisi sonucu endotel relaksasyonundaki bozukluklar düzelmiştir (124). Bu bilgilerin ışığında diyabetik hastalarda ED’nun potansiyel nedeninin serbest oksijen radikalleri olduğu düşünülmektedir.

7.2.11.2. Obezite, İnsülin Rezistansı ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Obezite ve insülin rezistansı birlikteliği hastalarda sık görülen bir klinik tablodur. Obez hastalarda ED ve insülin etkisine karşı artan endotelyal rezistans muhtemelen artmış kardiyovasküler

mortalite ve morbiditenin nedenidir. Normal fizyolojide insülinin iskelet kası damarlarında vazadilatasyon yapıcı etkisi vardır. İnsülinin bu vazodilatatör etkisinde NO aracı rol oynar ve insüline karşı oluşan endotelyal rezistans sonucunda da endotele bağımlı vazodilatasyonda bozukluk oluşur.

Aslında obezite ile ED arasındaki ilişkinin mekanizması çok iyi bilinmemektedir. Yapılan çalışmalarda obez hastalarda yağ dokusu miktarı ile inflamasyon göstergeleri olan CRP, interlökin-6 (IL-6) ve Tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-alfa) düzeyleri arasında doğrudan bir ilişki olduğu gösterilmiştir ki bu durum düşük derecede bir inflamasyonun varlığının göstergesidir (125). Hem IL-6 hem de CRP düzeyleri, insülin rezsiztansı ve ED için tanısal göstergelerdir. Dolayısıyla hastalarda adipöz dokudan salınan bazı inflamatuar sitokinlerin endotel fonksiyonlarını bozduğu düşünülebilir.

Obezite ile ED ilişkisini açıklayacak diğer bir teori de obezitede oksidatif stresin artmış olması ve bunun da özellikle okside LDL düzeylerini artırarak endotel fonksiyonlarını bozması ve ateroskleroza yol açmasıdır.

Özellikle viseral obezitesi olan hastalarda %5 oranında kilo verdirildiğinde periferik mikrosirkülasyonda ve endotel fonksiyonlarında düzelme olduğu bilinmektedir.

7.2.11.3. Polikistik Over Sendromu ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Polikistik over sendromu (PCOS: hiperandrojenemi, hiperinsülinemi, insülin direnci, overyan kistler, hirsutismus) olan hastalarda sıklıkla ED ve insülinin vazodilatatör etkisine karşı rezistans söz konusudur (126). Yapılan çalışmalarda bu hastalarda serum testosteron yüksekliği ile ED ve insülin rezistansı arasında pozitif bir ilişki gösterilmiştir. PCOS hastalarının çoğu obez olup hastaların tamamında (hem obez hem zayıf hastalar) periferik insülin rezistansı, büyük kısmında da hiperinsülinemi, dislipidemi, hiperglisemi ve hipertansiyon birlikteliği vardır.

7.2.11.4. Akromegali ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Normal populasyon ile karşılaştırıldığında akromegalik hastalarda tip 2 DM, hipertansiyon, periferik insülin rezistansı prevelansı ve kardiyovasküler nedenlere bağlı mortalite ve morbidite oranlarının artmış olduğu bilinmektedir. Hastalarda artmış kardiyak output, perifere heterojen bir şekilde dağılmaktadır ve özellikle üst ekstremitelerde artmış kan akım hızının ED’a yol açacağı düşünülmektedir. Yapılan bir çalışmada sempatik sistem ile ilişkili vazokonstrüksiyon cevabı artmış iken endotele bağımlı vazodilatasyon cevabının bozulmuş

olduğu gösterilmiştir (127). Bu bilgilere rağmen akromegalide endotel fonksiyonları ile ilgili çok fazla çalışma yoktur.

7.2.11.5. Hipopitüitarizm ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Hipopitüitarizmde serebrovasküler ve kardiyovasküler mortalite ve morbidite insidansı artmıştır ve bunun hastalarda ED ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Hipopitüiter hastalarda artmış vasküler mortalitede GH eksikliğinin rolü önemlidir (128). İnsülin rezistans sendromunun karakteristikleri olan santral obezite, dislipidemi, azalmış fibrinolitik aktivite ve artmış hipertansiyon prevelansı hipofiz yetersizliği olan hastalarda da sıklıkla görülür. İntima/media oranının artması, hastalarda aterosklerozun erken bir bulgusu olup GH tedavisi kardiyovasküler risk faktörlerinde gerileme ve intima/media oranında azalmaya yol açabilir.

Hipofiz yetersizliği ve GH eksikliği olan hastalarda endotel fonksiyonlarının araştırıldığı çalışma sayısı azdır. Hastalarda inflamatuar vasküler risk faktörleri olduğu bilinen ve endotel fonksiyon testleri arasında sayılan “E-selektin, trombomodülin, vWF ve solubl adhezyon molekülleri (ICAM-I)” düzeyleri artmış olması ve uzun süreli GH replasman tedavisi ile bu risk faktörlerinin azalması dikkat çekicidir (129).

ED’un mekanizması çok iyi bilinmemesine rağmen primer neden GH yetersizliği gibi görülmektedir. Bu hastalara GH replasman tedavisi ile hemostaz bozukluklarının düzelmesi, monosit adhezyonu, sitokin üretilmesi ve inflamasyon belirteçlerinin yapımının baskılanması bu düşünceyi desteklemektedir. Diğer taraftan oksidatif stres ve artmış serbest radikallerle ilişkili oluşan lipoprotein metabolizması anormallikleri de hastalarda ED’u arttırabilir. Yine hipogonadotropik hipogonadizim nedeni ile yetersiz östrojen salınımı da hipofiz yetersizliği olan hastalarda ED’a katkıda bulunabilir.

7.2.11.6. Cushing Sendromu ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Kardiyovasküler hastalıklar Cushing sendromunda normal populasyona göre daha sık ve daha erken yaşta görülürler. Aynı zamanda hastalarda DM ve hipertansiyon prevelansı da artmıştır ve tedavi edilmeyen hastalarda en sık mortalite nedeni kardiyovasküler komplikasyonlardır. Hastalarda DM ya da hipertansiyon ile ilişkili olarak ED beklenir ama bugünkü bilgilerimiz dahilinde Cushing sendromlu hastalarda ED konusunda yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir.

7.2.11.7. Tiroid Hastalıkları ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Hem hipotiroidi hem de hipertiroidide çeşitli kardiyovasküler anormallikler gelişebileceği bilinmektedir.

Hipertiroidili hastalarda taşikardi, sistolik hipertansiyon ve bunlara bağlı kardiyovasküler ve serebrovasküler mortalitede artma görülebilecek bulgular arasındadır. Bu hastalardaki vasküler anormalliklerin nedeninin ED olduğu sanılmaktadır. Yapılan hayvan deneylerinde tiroid fonksiyonlarına bağlı olarak iskelet kaslarındaki kan akımı değişikliklerine endotel bağımlı relaksasyonun katkısı olduğu gösterilmişken endotelin-1’e bağlı kontraktilitede artış görülmemiştir. Endotel bağımlı vazodilatasyon fonksiyon bozukluğu TSH düzeyleri ile ilişkili olarak subklinik hipotiroidiler de dahil olmak üzere artmış olarak bulunmuştur (130). Bir çalışmada Graves hastalarında ED bulguları ile birlikte fibrinolitik aktivitenin azaldığı, antitiroid tedaviyi takiben de vWF ve PAI-1 gibi endotel hasarını gösteren parametrelerin normalleştiği gösterilmiştir (131, 132). Sadece propranolol verilen hastalarda vWF düzeylerinde ılımlı bir düzelme görülürken thyromazol verilenlerde tüm parametreler normale gelmiştir. İnvitro olarak da kültüre edilmiş endotel hücrelerinde ortama T3 eklendiğinde vWF, fibronektin ve endotelin-1 düzeyleri artmış olarak bulunmuştur.

Primer hipotiroidisi olan hastalarda da endotel fonksiyon testlerinde (başta FMD) bozukluk olduğu gösterilmiştir (130). Subklinik hipotiroidisi olan hastalarda istirahat esnasında kardiyak yapı ve fonksiyon normal iken özellikle egzersiz ile ventriküler fonksiyonlar bozulmakta; belirgin hipotiroidisi olanlarda ise bu bozukluk istirahatta bile görülmektedir.

Otoimmün tiroid hastalıklarında endotel hasarının oluşabileceği bilinmekle birlikte vasküler patolojinin temelinde ED olup olmadığı düşüncesi hala tartışmalıdır.

7.2.11.8. Primer Hiperparatiroidi ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Primer hiperparatiroidide ED çok bilinen ya da çok tartışılmış bir konu değildir. Hastalarda kardiyovasküler risk faktörlerinin (hipertansiyon, hiperglisemi, dislipidemi) görülme sıklığı normal popülasyona göre artmıştır ve bu artmış riskler genellikle paratiroidektomi sonrasında normale dönerler. Farelerde yapılan bir çalışmada (133) parathormonun vasküler endotel üzerinde direkt etkili olduğu gösterilmiştir. Gönüllülerde yapılan bir çalışmada lokal olarak ön kolda oluşturulan hiperkalsemide endotele bağımlı vazodilatasyonun azaldığı ve kan basıncının yükseldiği gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise hiperparatiroidili hastalarda endotel bağımlı vazodilatasyon normokalsemik kişilerle aynı oranda ancak endotel bağımlı olmayan vazodilatasyon bozulmuş olarak bulunmuştur (134, 135). Bu konuda yapılacak daha geniş kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır.

7.2.11.9. Östrojen Eksikliği ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: Östrojen eksikliği ile kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişki hem epidemiyolojik hem de deneysel çalışmalarda çok net olarak gösterilmiştir. Bu konuda yapılmış en kapsamlı araştırmalardan biri olan Framingham kalp çalışmasında (136) postmenapozal dönemde östrojen düzeylerindeki azalma ile kardiyovasküler mortalitede artış arasında doğrudan bir ilişki olduğu, östrojen replasman tedavisi ile de postmenapozal kadınlarda kardiyak riskin önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir. Postmenapozal dönemdeki tip 2 DM’lu hastalarda ED daha belirgindir ve östrojen verilmesi ile bir miktar düzelme sağlanabilir. ED’nun bir göstergesi olan E-selektin düzeyleri postmenapozal kadınlarda yüksek olmakta ve östrojen tedavisi ile de normal düzeylere gerilemektedir. Östrojen replasman tedavisi ile endotel bağımlı vazodilatasyonun hem hipertansif hem de normotansif postmenapozal kadınlarda düzeldiği ve bu düzelmenin hipertansif kadınlarda daha belirgin olduğu gösterilmiştir (137). Östrojenin olumlu etkileri hem oral hem de transdermal uygulamaları ile görülmektedir. Östrojen eksikliğinin akut vasküler etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada da akut eksiklikte bozulmuş bulunan endotel bağımlı dilatasyonun östrojen verilmesi ile düzeldiği görülmüştür. Östrojen muhtemelen NO salınımını stimüle ederek endotel fonksiyonlarının düzelmesine katkıda bulunmaktadır.

Progesteronun ise endotel fonksiyonları üzerine herhangi bir etkisi gösterilememiştir.

7.2.11.10. Osteoporoz ve Endotel Fonksiyon Bozukluğu: NO vasküler etkileri yanında aynı zamanda sitokin aktivasyonu, seks hormonu yetersizliği ve mekanik yüklenme gibi uyaranlara cevap olarak salınımının arttığı ve kemik hücrelerinin bir otokrin ve parakrin mediyatörü olarak önemli bir rol oynamaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda NO artışının osteoklastik fonksiyonları inhibe ettiği, kemik rezorbsiyonunu azalttığı, NO düzeyinin azalışının ise indüklediği sitokinler aracılığı ile kemik rezorbsiyonunu artırdığı, osteoporozu belirginleştirdiği gösterilmiştir (138). Yüksek konsantrasyonlarda NO’in, osteoblastların büyüme ve farklılaşmalarını inhibe ederken düşük konsantrasyonlarda ise normal osteoblast gelişimini sağladığı düşünülmektedir.

İmmobilizasyon ya da östrojen eksikliği gibi durumlarda açığa çıkan bazı inflamatuar sitokinlerin (IL-1, IL-6, TNF-alfa) NO salınımını baskılayarak osteoklastik aktiviteyi artırdığı ve kemik rezorbsiyonunu artırarak osteoporoza yol açtığı düşünülmektedir.

7.2.12. ENDOTEL FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİNDE KULLANILAN TANI YÖNTEMLERİ

NO, metabolitleri ve ikincil habercisi olan cGMP, ED’nun en açık belirteçlerindendir. Bununla birlikte serum, plazma veya idrarda ölçülen değerler ile lokal bir aterosklerotik süreci ve ilişkili endotel hasrını yorumlamak güç olmaktadır. Ölçümler diyetten de etkilenmektedir. Diğer bir ölçülebilir faktör vWF’dür. Yüksek plazma düzeyleri endotel hasarını düşündürür. Yüksekliği aynı zamanda akut faz reaktanı olarak aterogenez ve tromboz için de indirek bir belirteçtir. KAH, periferik ve inflamatuar vasküler hastalıklar için prognositik değeri vardır. CRP; KAH’da azalmış vazodilatatör kapasite için bağımsız bir belirteçtir (139).

Brakiyal arterde akıma bağlı dilatasyon yöntemi (FMD) hipertansiyon başta olmak üzere birçok hastalıkta, ateroskleroz tanısında noninvaziv bir yöntem olarak kullanılmaktadır (140). Burada yüksek rezolüsyonlu doppler ultrasound aygıtı kullanılmaktadır. Testten önce 8-12 saatlik açlık gerekmektedir. Isı, sempatik uyarılar ve ilaçlar damar aktivitesini etkilemektedir. Sigara 4 saat öncesinden yasaklanmalıdır. Brakiyal arterde, tansiyon manşonu ile arteriyel akım duracak şekilde sıkılmadan önce ve 5 dakikalık kompresyon sonrası aynı noktadan çapı ve akımı ölçümleri yapılmaktadır. Brakiyal arterin obstrüksiyonundan sonra reaktif hiperemi safhasında normalde vazodilatasyon beklenir. Baseline değerine göre reaktif hiperemi safhasında brakiyal arterin çapındaki değişikliklerin yüzde (%) değeri FMD’dir (140). %7-10 arası olan değişiklikler normal kabul edilirken %0-5 arası değişiklik ise ED olarak kabul edilmektedir (141). Yöntemin uygulaması şekil 3 ve 4’de görülmektedir. Brakiyal arterde FMD ölçümü altın standart olmamasına rağmen klinik pratiğe tatbiki en uygun yöntemdir. Noninvazivdir ve düşük risk prosedürü vardır. Karotid arter intima-mediya kalınlığı ile birlikte karşılaştırıldığında erken ateroskleroz tanısına katkısı olur (142). Göğüs ağrılı hastalarda koroner anjiyografi ile FMD karşılaştırılmış ve FMD’de düşme KAH göstergesi olmuştur fakat zayıf spesifisite göstermiştir. FMD; koroner anjiyografik tayin edilebilen hastalığın yaygınlığı ve ağırlığını tayin etmede düşük spesifisite göstermiştir (140, 141). FMD, hipertansif ve diyabetik hastalarda aterosklerozun göstergesi olarak çeşitli diğer risk faktörleriyle karşılaştırılmıştır (143). FATE (firefighters and their endothelium) çalışmasında kardiyovasküler hastalığı bilinmeyen 1154 erkek hastada FMD’nin, CRP ve Framingham risk skorlaması ile ilişkisi araştırılmıştır. FMD sistolik ve diyastolik kan

basıncı yükselmesi ile ilişkili ve CRP ve Framingham risk skorlaması ile korele bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde CRP ile ilişki bulunmamıştır (140). İntrakoroner ACh infüzyonu ile indüklenen vazodilatasyon yetersizliği ED’nun en erken bulgularındandır.

Pozitron emisyon tomografisi (PET); kan akımındaki artış, adenozin ile indüklenen artışın ve akıma bağlı dilatasyonun ortak bir sonucu olup kısmen de olsa endotel fonksiyonlarını gösterebilir.

Venöz oklüzyon pletismografi ile önkolda rezistans damar fonksiyonları gösterilebilir.

Endotel fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılabilen laboratuar ve görüntüleme yöntemleri tablo – 6’da sunulmuştur.

Tablo 6 – Endotel Fonksiyonlarının Değerlendirilmesinde Kullanılan Yöntemler

Laboratuar Yöntemleri Radyolojik Yöntemler

Nitrik Oksid Metaolitleri (nitrit ve nitrat) NO ikincil habercisi cGMP

Asimetrik dimetil arginin (ADMA) Endotelin-1

von-Willebrand faktör (vWF) Doku plazminojen aktivatörü (tPA) Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) İnflamasyon Belirteçleri (CRP ve interlökinler) Adhezyon molekülleri

İntercellüler adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) Vasküler hücre adhezyon molekülü-1 (VCAM-1) E-selektin

P-selektin

İnvaziv koroner veya kol testleri Önkol venüz pletismografi

Noninvaziv koroner testler (pozitron emisyon tomografisi=PET)

Noninvaziv ultrason metodu (FMD)

Karotis intima-mediya kalınlığının ölçülmesi