Akut gastroenterit tedavisinde probiyotiklerin etkinliği

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANA BİLİM DALI Prof. Dr. Savaş KANSOY

AKUT GASTROENTERİT TEDAVİSİNDE

PROBİYOTİKLERİN ETKİNLİĞİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. Seyran BULUT

TEZ YÖNETİCİSİ

ÖNSÖZ

Asistanlık zamanımın sonlarına doğru yaklaştığım şu günlerde burada geçirdiğim zamanlar bir film şeridi gibi gözlerimin önünden geçti. Biriktirdiğim güzel anılarım canlandı ve yüzümde bir tebessüm oluştu. Kliniğe başladığım ilk günümü hatırladım. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalına başladığım gün elini sıktığım ilk hocama, Sayın Profesör Doktor Savaş Kansoy’a çok teşekkür ederim. Zaman ilerledi, çalıştık, çalıştık ve bir gün tez danışman hocalarımız açıklandı. O tarihten itibaren üzerimdeki emeği ve tezimin her aşamasındaki desteği için beraber çalıştığım hocama Sayın Profesör Doktor Zafer Kurugöl’e çok teşekkür ederim. Burada geçirdiğimiz dönemde Genel Pediatri Polikliniğinde beraber çalışma onuruna eriştiğim Sayın Profesör Doktor Güldane Koturoğlu’a teşekkür ederim.

Asistanlığa başladığım andan itibaren bana olan desteklerini esirgemeyen arkadaşlarım Doktor Gonca Gökmen Turgutkaya, Doktor Yıldız Ekemen Keleş’e, Doktor Emine Özlem Çam Delebe’ye, Doktor Selime Özen’e, bana daima akıl hocalığı yapan Uzman Doktor Aslı Aslan’a, her daim kendime örnek aldığım, başarılarıyla gurur duyduğum Uzman Doktor Sema Tanrıverdi’ye çok teşekkür ederim. Beraber çalıştığım ve bana çok şey öğreten diğer sayın hocalarıma, uzmanlarımıza, asistan arkadaşlarıma, hemşire arkadaşlarıma, yaptığım çalışmamın perde arkasında yer alan ama her zaman desteklerini üzerimde hissettiğim Genel Pediatri Polikliniği ve Acil Servis ekibine çok teşekkür ederim.

Son olarak her zaman yanımda olan, bana destek veren, sevgi dolu bakışlarını hep üzerimde hissettiğim aileme sonsuz sevgilerimi sunarım.

İ

ÇİNDEKİLER

AKUT GASTROENTERİT TEDAVİSİ ... 14

PROBİYOTİK, PREBİYOTİK, SİMBİYOTİK NEDİR?... 18

AKUT VİRAL GASTROENTERİTLERDE PROBİYOTİK KULLANIMI ... 20

PROBİYOTİKLERİN ÖZELLİKLERİ ... 22 AMAÇ ... 28 GEREÇ VE YÖNTEM... 29 İSTATİSTİKSEL ANALİZ... 32 BULGULAR ... 33 SONUÇLAR... 46 TARTIŞMA... 49 ÖZET ... 54 SUMMARY ... 56 KAYNAKLAR ... 58 EKLER ... 65

BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM FORMU ... 65

KISALTMALAR

DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü Na : Sodyum

NaCl : Sodyumklorur

c AMP : Siklik adenozin monofosfat c GMP : Siklik guanozin monofosfat IV : İntravenöz

ORS : Oral rehidratasyon sıvısı DNA : Deoksiribonükleik asid RNA : Ribonükleik asid ETEC : Enterotoksijenik E.Coli EPEC : Enteropatojenik E.Coli EIEC : Enteroinvaziv E.Coli EHEC : Enterohemorajik E.Coli HÜS : Hemolitik üremik sendrom TMP-SMX : Trimetoprim Sülfometaksazol TLR : Toll like reseptörler

NFkB : Nükleer faktör kappa-B IL-10 : İnterlökin-10

TGF-beta : Transforming growth factor-beta TNF-α : Tümör nekrozis faktör alfa IFN-γ : İnterferon gama

IL-8 : İnterlökin 8 LGG : Lactobacillus GG

TABLOLAR

Tablo 1: Çocukluk çağında görülen enfeksiyöz ajanlar... 13

Tablo 2: Avrupa’da çocuklarda görülen ishal etkenleri ve sıklığı ... 14

Tablo 3: Dünya Sağlık Örgütü’nün dehidratasyon sınıflaması... 15

Tablo 4: Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen ORS birleşimi... 17

Tablo 5: ORS uygulaması ... 17

Tablo 6: Bilimsel çalışmalarda kanıt düzeyleri ... 26

Tablo 7: İshalli çocuklarda probiyotik kullanımı ile ilgili bazı çalışmalar ... 27

Tablo 8: Çalışma gruplarındaki hastaların demografik özellikleri ... 33

Tablo 9: Hastaların hidrasyon durumları ... 34

Tablo 10: Çalışma gruplarının dağılımı ... 34

Tablo 11.1: Probiyotik ve plasebo gruplarının ortalama ishal süreleri... 35

Tablo 11.2: İshal süresi açısından tedavi gruplarının karşılaştırılması... 35

Tablo 12.1: Başvuru günü gaita sayısı açısından plasebo ve probiyotik grubunun karşılaştırılması... 36

Tablo 12.2: Tedavi gruplarının başvuru günü gaita sayıları açısından karşılaştırılması ... 37

Tablo 13.1: Probiyotik ve plasebo grubundaki hastaların tedavinin 1. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından karşılaştırılması... 37

Tablo 13.2: Tedavinin 1. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından tedavi gruplarının karşılaştırılması... 38

Tablo 14.1: Probiyotik ve plasebo grubundaki hastaların tedavinin 2. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından karşılaştırılması... 38

Tablo 14.2: Tedavinin 2. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından probiyotik gruplarının karşılaştırılması... 38

Tablo 15.1: Probiyotik ve plasebo grubundaki hastaların tedavinin 3. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından karşılaştırılması... 39

Tablo 15.2: Tedavinin 3. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından tedavi gruplarının karşılaştırılması... 39

Tablo 16.1: Probiyotik ve plasebo grubundaki hastaların tedavinin 4. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından karşılaştırılması... 41 Tablo 16.2: Tedavinin 4. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından probiyotik

Tablo 17.1: Probiyotik ve plasebo grubundaki hastaların tedavinin 5. gününde

yaptıkları gaita sayıları açısından karşılaştırılması... 42 Tablo 17.2: Tedavinin 5. gününde yaptıkları gaita sayıları açısından çalışma

gruplarının karşılaştırılması... 42 Tablo 18: Hastaneye yatırılan hastaların demografik özellikleri ... 43 Tablo 19: Hastaneye yatırılan hasta gruplarının yatış günü dağılımları ... 43 Tablo 20: Hastaneye yatırılan probiyotik ve plasebo gruplarının forme gaita

görülme zamanlarının karşılaştırılması ... 43 Tablo 21: Hastaneye yatırılan hastaların tedavi gruplarına göre dağılımları... 44

Ş

EKİLLER

ŞEKİL 1: Rotavirus elektron mikroskobik görünümü ... 9

ŞEKİL 2: Norovirus elektron mikroskobik görünümü ... 9

ŞEKİL 3: Astrovirus elektron mikroskobik görünümü ... 10

ŞEKİL 4: Adenovirus elektron mikroskobik görünümü... 10

ŞEKİL 5: İlaç gruplarının ishal sürelerinin karşılaştırılması ... 36

ŞEKİL 6: Tedavinin 3. gününde yaptıkları gaita sayısı açısından çalışma gruplarının karşılaştırılması ... 40

GİRİŞ

Dünya Sağlık Örgütü’ ne göre ishal, 24 saat içerisinde üçten fazla dışkılama ya da anne sütü alan bebeklerde her zamankinden daha sık ve sulu dışkılama olarak tanımlanmıştır (1). Akut gastroenterit genellikle hafif ve kendi kendini sınırlayan bir hastalık olmasına rağmen küresel açıdan bakıldığında ciddi bir halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır. İshalli hastalıklar pediatrik morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir (2). Gastrointestinal sistem enfeksiyonları hijyen koşullarının ve sağlık sisteminin geri olduğu, alt yapının ve besin sanitasyonunun yetersiz olduğu gelişmekte olan ülkelerde yaygın olarak görülür (4, 5).

Dünya genelinde her yıl yaklaşık 2.3 milyar kişinin gastroenterite yakalandığı tahmin edilmektedir (6). Beş yaş altındaki çocukların yılda ortalama 3.2 kez ishal oldukları bildirilmiştir. Akut gastroenterit nedeniyle her yıl Amerika Birleşik Devletlerinde 5 yaş altında 1.5 milyon hasta birinci basamak sağlık hizmetine başvurmakta, 220.000 hasta ise hastaneye yatırılmaktadır. Bu her yıl hastaneye yatırılan hastaların %10’unu kapsamaktadır (7).

Gastroenteritlere bağlı ölümlerin neredeyse tümü gelişmekte olan ülkelerde görülür. Gelişmiş ülkelerde gastroenteritler ölümlere neden olmasa bile zaman zaman salgınlara yol açmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre yaklaşık 8.795.000 olan 5 yaş altı çocuk ölümlerinin %68’i (5.970.000) infeksiyon hastalıklarından olmakta; ölüm nedenleri arasında ishal 1.257.0000 ölümle pnömoninin (1.189.000 ölüm) bile önünde ilk sırayı almaktadır (8). Böylece ishale bağlı ölümler 1-59 ay grubu bebek ölümlerinin %20’sini oluşturmaktadır (9). Avrupa’da 3 yaş altındaki çocuklarda ishal insidansı yılda çocuk başına 0.5-1.9 iken, ABD’de 5 yaşın altında akut gastroenterit nedeniyle hastaneye başvuru oranı 1000 vakada 9 olarak bildirilmektedir (10). İngiltere’de her yıl 9.4 milyon çocuk akut gastroenterit olup bunların 1.5 milyonu birinci basamak sağlık hizmetlerine başvurmaktadır (7). Avrupa’da her yıl akut gastroenterit nedeniyle hastaneye yatırılan hastaların %50’sinde rotavirus saptanmış olup bu hastaların üçte biri de acil servise başvurmuştur (11, 12).

Ülkemizde de Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırmaları (TNSA) 2008 verilerine göre, her çocuk yılda en az bir akut gastroenterit atağı geçirmektedir (13) (TNSA 2008). Türkiye İstatistik Kurumu (TUİK) 2012 Türkiye Sağlık Araştırmalarına göre, ishal 0-6 yaş grubu

çocuklarda %27.9 ile solunum yolu enfeksiyonlarının bile önünde yer alır ve en sık görülen hastalıktır (14) (TUİK 2012). Yine ülkemizde TNSA’nın 2008 verilerine göre temel özelliklere göre bakıldığında, 6 aydan küçük ve 23 aydan büyük çocuklar, 6-23 aylık çocuklara göre daha çok ishale yakalandığı gösterilmiştir. Bu araştırmada ishal yaygınlığının cinsiyete ve yerleşim yerine göre önemli bir farklılık göstermediği saptanmıştır. Doğu ve Orta Anadolu’da yaşayan, annesinin eğitimi olmayan ve düşük gelir düzeyinde olan çocuklarda ishal olma olasılığı daha yüksek olarak bulunmuştur.

Akut gastroenterit, yaşamı tehdit eden dehidratasyona ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilir. Bu nedenle, akut gastroenterit tedavisinde hastaların rehidratasyonunu sağlamak, ishal süresini kısaltmak, elektrolit dengesizliğinin düzenlenmesi önemlidir. Bu amaçla oral veya intravenöz (IV) sıvı tedavisi ile birlikte probiyotikler kullanılmaktadır.

Probiyotik yunanca bir sözcük olup, ‘’yaşam için’’ anlamına gelmektedir. Ağızdan yeteri miktarda alındığında konağın sağlığını olumlu miktarda etkileyen canlı mikroorganizmalardır. Probiyotiklerin bu olumlu etkiyi gösterebilmeleri için konağın barsağında kolonize olmaları gereklidir. Günümüzde probiyotikler çok sayıda hastalığın tedavisinde ve hastalıklardan korunmada kullanılmaktadır. Yapılan deneysel çalışmalar sonucunda probiyotiklerin etkilerini değişikik mekanizmalarla yaptıkları gösterilmiştir. Bunların başlıcaları bağırsak florasını değiştirerek mukozadaki dengeyi olumlu yönde etkilemek, IgA salgısını artırarak immuniteyi desteklemektir (15, 16).

Dünya Sağlık Örgütü’ ne göre ishal; akut, kronik, persistan olarak ayrılmaktadır. Akut ishal ani başlayan 14 günden kısa süre içerisinde (çoğunlukla 7 gün) sonlanmaktadır. Persistan ishal, akut başlayan ama 14 günden uzun süredir devam eden ishal olarak tanımlanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde her yıl 5 yaş altı çocuklarda görülen persistan ishal ataklarının %15‘i ölümle sonuçlanmaktadır (17). Akut ishal sırasında barsak epitelinin zedelenmesi ve barsak epitelinin iyileşmesinin gecikmesi farklı bir patojenik mikroorganizmanın ikincil olarak eklenmesi, sekonder laktoz intoleransının oluşması, barsak lümeninde bulunan safra tuzlarının metabolize edilmemesi, çinko, demir, folik asit, B12 ile A vitaminin emiliminin bozulması gibi etkenler ishalin persiste olmasının altında yatan nedenlerdir. Kronik ishal ise bir aydan uzun süredir devam eden ishal olarak

gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olarak görülmektedir ve malnutrisyona yol açarak morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır (18, 19).

İSHAL PATOGENEZİ

İshal 5 farklı mekanizma ile oluşabilir. a) Ozmotik ishaller

b) Sekretuar ishaller c) İnflamatuvar ishaller

d) Motilite bozukluğuna bağlı ishaller

e) Emilim yüzeyinin azalmasına bağlı ishaller

a- OSMOTİK İSHALLER: Barsakta sindirilemeyen solüt yüklerin (laktüloz, polietilen glukoz) artması sonucu oluşur. Emilemeyen bu solütler lümende osmotik basıncı arttırarak su ve elektrolit emilimini azaltırlar. İshal genellikle lökosit içermez. Yiyecek alımı kısıtlanınca ishal kesilir.

b- SEKRETUAR İSHALLER: Villuslar üzerindeki epitel hücreleri sıvı absorbsiyonundan, kriptler üzerindeki hücreler ise sekresyonundan sorumludur. Böylece intestinal sistemden büyük miktarlarda sıvı ve elektrolit absorbe edilir. Sodyum transportuna sekonder sıvı absorbsiyonunu sağlayan sodyum pompalarının transport mekanizması sekonder habercilerle (cAMP, cGMP) inhibe olur (20). Sekonder habercilerin konsantrasyonunu arttıran durumlarda sodyumklorür (NaCl) absorbsiyonu azalır, kolon sekresyonu artar ve sonuçta sekretuar ishal gelişir. Açlıkla ishal düzelmez. En tipik örneği enterotoksijenik E.Coli ve kolera ishalleridir.

c- İNFLAMATUVAR İSHAL: Mukozal inflamasyon sonucu bağırsak lümenine kan, mukus, proteinlerin geçmesi ile inflamasyon kaskadında ortaya çıkan maddeler özellikle de araşidonik asid metabolitlerinin motilite ve sekresyonlarını arttırarak ishale neden olurlar.

d- MOTİLİTE BOZUKLUĞUNA BAĞLI İSHALLER: Genellikle kronik ishalli hastalarda görülür. İki türü vardır. Skleroderma gibi hastalıklarda motilitenin yavaşlaması sonucu bakteriyel aşırı çoğalma görülür. Bunun sonucu olarak da

steatore ve ishal görülür. Hipertiroidizm, karsinoid sendrom, postvagatomi, postgastrektomi gibi durumlarda ise motilitenin artmasından dolayı mukoza ile lümendeki içeriğin emilimi için yeterli temas süresinin bulunmaması nedeniyle ishal görülür.

e- EMİLİM YÜZEYİNİN AZALMASINA BAĞLI İSHALLER: Barsak rezeksiyonları, fistüller, mukozal hastalıklar, emilim yüzeyinin azalmasına ve barsaktan geçiş süresinin kısalmasına bağlı olarak malabsorbsiyon ve ishale yol açarlar.

ENFEKSİYÖZ İSHALLER 1-VİRAL GASTROENTERİTLER

Çocukluk çağı gastroenteritlerinin %70’i viral kökenlidir ve en sık rotavirus ishali görülür. Rotavirus, reoviridea türünün bir üyesi olup elektron mikroskopisindeki görünümü at arabası tekerleğine benzemesi nedeniyle rota ismini almıştır (Şekil 1). Zarfsız, protein kapsitli, çift sarmallı, segmente RNA virusudur. Rotavirusun A,B ve C tipleri insanlarda hastalık oluşturmaktadır (21).

Rotavirus başlıca fekal oral yolla bulaşır. Yakın temas, ortak kullanılan eşyalarla bulaşıp, kalabalık yaşam koşullarında salgınlara neden olmaktadır. Kontamine su, yiyecekler ve az oranda da damlacık yolu ile bulaştığı gösterilmiştir. Kuluçka dönemi 12 saat ile 4 gün (1-3 gün arası) arasındadır. Mide asidinden kurtulan 1-10 virus’un bile barsak infeksiyonu oluşturabileceği tahmin edilmektedir. İnatçı kusma, karın ağrısı, ishal ile karakterize klinik tablo 4-8 gün arası sürmektedir. Ağır dehidratasyon, elektrolit bozukluğu, asidoz sık görülen komplikasyonlarıdır. Dışkı yolu ile virus atılımı 10 gün sürer, semptomların düzelmesinden sonra ise 2-3 gün daha devam eder. Bulaştırıcılık en az bir hafta daha devam etmektedir. Rotavirus ellerde 4 saat, kuru yüzeylerde ise 6 ile 60 gün arası canlı olarak kalabilir. Virusun bulaşmasında yüzeyler de önemli rol oynamaktadır. Virus özellikle metal ve plastik gibi yüzeylerde farklı ısı ve nemde 60 gün kadar canlılığının sürdürebilir.

Rotavirus, tüm dünyada bebek ve küçük çocuklarda görülen ishalin, özellikle hastane yatışlarına ve bebek ölümlerine neden olan ağır gastroenteritin en önde gelen

her yıl 600.000 çocuğun ölümüne neden olduğu tahmin edilmektedir. İngiltere’de her yıl 5 yaş altı 14.300 çocuk rotavirus ishali nedeniyle hastaneye yatırılmaktadır ve 133.000 hasta birinci basamak sağlık hizmetine başvurmaktadır (23).

2013 yılında Çin’de yapılmış olan bir çalışmada rotavirusun ve norovirusun çocuklarda ishal etkeni olarak yaygınlığı gösterilmiştir (24). Bu çalışma, yaşları beş yaş altında olup Şubat 2011 ile Ocak 2012 tarihleri arasında ishal nedeniyle hastaneye başvuran 767 hasta ile yapılmıştır. Hastaların 263’ünde rotavirus, 80’inde ise norovirus saptanmıştır. Kasım ayından Ocak ayına kadar rotavirusun, Ekim ve Kasım aylarında ise norovirusun pik yaptığı gösterilmiştir.

Rotavirus tanısı için taze dışkı örneğinde elektron mikroskopisi, lateks aglütinasyon testleri, ELISA ve doku kültürleri kullanılmaktadır. Rotavirus infeksiyonlarının tanısında kullanılan viral antijen saptamaya dayanan ELİSA ve lateks aglütinasyon testleri ucuz ve hızlı tanı sağlayan testlerdir. İmmünokromotografik testler ise antijen belirleme esasına dayanmakta olup, 5-10 dakika gibi kısa sürede sonuç vermesi, az miktarda örneklerle çalışılabilmesi nedeniyle bazı laboratuarlar tarafından kullanılmaktadır (25). Ancak rotavirus tanısı için en doğru yöntem dışkıda ELİSA testi ile rotavirus antijeninin araştırılması olarak bildirilmektedir.

Türkiye’de yapılan çalışmalarda gastroenterit nedeniyle hastaneye başvuran çocukların üçte birinde, hastaneye yatırılan çocukların yarısında rotavirus saptanmıştır (26). Rotavirus saptanan hastaların hastanede kalış sürelerinin (5,5 5,1 gün) , rotavirus dışı etkenlerden kaynaklanan ishalli hastalardan (3,3 3,1 gün) daha uzun olduğu tespit edilmiştir (26). Rotavirus saptanan çocukların %83,8’ i iki yaş altındaki çocuklardır.

Türkiye’de rotavirus sıklığı ile ilgili olarak Kurugöl ve arkadaşları (27) tarafından İzmir’de yapılan çalışmada Ocak 2000 ile Ocak 2001 yılları arasında 5 yaşın altında akut gastroenterit nedeniyle Ege Üniveristesi Tıp Fakültesi, Behçet Uz Çocuk Hastanesi, Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesine başvuran 920 çocuk değerlendirilmiştir. Bu 920 ishalli hastanın 366’sında (%39.8) rotavirus saptanmıştır. Rotavirusların serotip olarak dağılımı incelendiğinde G1 en fazla saptanan serotip olarak bulunmuştur (%75.4). G2 serotipi %0.8, G3 serotipi %3, G4 serotipi ise %6.3 olarak saptanmıştır. Vakaların %5.9’unda miks tip enfeksiyon saptanmış olup %8,9’unda ise tiplendirme yapılamamıştır.

Yine bu çalışmada parazit saptanan hasta sayısı 99 (%10.7) ve bakteri saptanan hasta sayısı ise 72 (%7.8) olarak bulunmuştur.

2007 yılında ülkemizde yapılmış bir başka çalışmada ishal nedeniyle hastaneye başvuran hastalarda rotavirus sıklığı araştırılmıştır. Çalışmaya 127 olgu alınmış olup 37’sinde (%29.1) rotavirüs pozitifliği saptanmıştır. Pozitiflik saptanan bu olgularda %81 sıklıkta G1-4 serotipleri belirlenmiştir. Akut gastroenterit olgularının %38.6'sı kış mevsiminde görülmesine karşın rotavirüs pozitifliği %54.1 oranı ile en sık sonbaharda saptanmıştır. Rotavirus pozitifliği saptanan hastaların %70.3'ü 0-12 ay yaş grubunda olup, 0-12 ay arasındaki olgularda rotavirus pozitifliği diğer tüm yaş gruplarına göre yüksek bulunmuştur (28).

Diğer bir çalışmada, 2008-2009 yılları arasında Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesine akut ishal şikayeti ile başvuran 1358 olgunun dışkı örnekleri incelenmiş, tüm örneklerde rotavirus grup A, adenovirus serotip 40 ve 41 hızlı test ile araştırılmıştır. Toplam 1358 örnekten 348’inde (%25’inde) viral antijenler saptanmıştır. Pozitif sonuçlar içerisinde rotavirus insidansı %23, adenovirus insidansı ise %1.5 her iki virusun birlikte bulunma insidansı %0.4 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada rotavirus olgularının %46’sı kış aylarında %34’ü ise ilkbahar aylarında saptanmıştır (29).

2009 yılında ülkemizde yapılan 11 ayrı ilden, 12 ayrı zamanda akut gastroenterit etkeni viral ajanlarının araştırıldığı bir çalışmada toplam 147 örnek gönderilmiştir. Çalışmanın sonucunda örneklerin 65’i (% 44.2) viral etkenlerden en az biri açısından pozitif bulunmuş, 10’u (% 6.8) birden fazla viral etken açısından pozitif olarak tespit edilmiştir (30). Bu çalışmada akut gastroenterit sıklıkları sırasıyla norovirus g2 %57, norovirus g1 %18, rotavirus %16, astrovirus %5, adenovirus ise %4 olarak bulunmuştur.

2011 yılında Eskişehir’de yapılan bir çalışmada Ocak 2005 ile Temmuz 2011 yılları arasında mikrobiyoloji laboratuarına ishal nedeniyle başvuran yaşları 0-16 yaş arası değişen 1241 olgudan dışkı örnekleri toplanmış, 247’sinde (%19,9) rotavirus antijeni pozitif olarak saptanmıştır. Rotavirus antijen pozitifliğinin en sık ilk beş yaşta (%21.8) ve bu yaş aralığı içerisinde de altı ay ile iki yaş arasında (%23.2) olduğu görülmüştür. Bu çalışmada rotavirusa en fazla kış mevsiminde rastlanıldığı saptanmıştır (31).

yatan 5 yaş altındaki çocuklarda akut gastroenterit etkenleri araştırılmıştır. Çalışmada incelenen 441 hastanın 179 (%52)’unda rotavirus pozitif olarak saptanmış olup bu hastaların %83.7’ sinin 2 yaşın altında olduğu gözlenmiştir.

Hacımustafaoğlu ve arkadaşlarının (33) Bursa’da yaptığı bir çalışmada 0-14 yaş arası akut gastroeneterit insidansı %1.7 olarak bulunmuş, 5 yaşın altında akut gastroenterit nedeniyle hastaneye yatış 10.000 vakada 100 olarak saptanmıştır. Bu çalışmaya göre, ishali olan 819.753 vakanın 2401’inin (%5.7) hastaneye yatırıldığı gösterilmiştir. Beş yaş altında olan hastaların %27.7’sinde akut gastroenterit etkeni olarak rotavirus bulunmuştur.

Beş yaş altı çocuklarda rotavirus ve adenovirus sıklığının araştırmak için ülkemizde Ankara’da yapılan bir çalışmada çocuk polikliniği ve çocuk acil servisine başvuran, 0-5 yaş arası 5215 hasta retrospektif olarak değerlendirmeye alınmıştır. Gaitada rota-adenovirus antijenlerinin varlığı kalitatif immünokromatografik yöntem ile (RIDA Quick Rota-Adeno-Kombi R-Biopharm AG, Germany) üretici firmanın çalışma prosedürüne uygun olarak araştırılmıştır. Toplam 5215 hasta örneğinin 930’unda (%17.8) rotavirus antijeni, 207’sinde (%3.9) ise adenovirus antijeni pozitif saptanmıştır. On hastada (%1) ise rotavirus antijeni ve adenovirus antijeni birlikte pozitif saptanmıştır (34).

Rotavirus ishali, ishale bağlı hastane yatışları ve ölümleri rotavirus aşılarıyla önlenebilir. Dünya Sağlı Örgütü rotavirus aşısının tüm ülkelerin ulusal aşı şemalarına eklenmesini önermektedir. Rotavirus infeksiyonundan sonra barsak mukozasında oluşan IgA ve IgG tipi antikorlarla sağlanan koruyuculuğun uzun süre devam ettiği ve reenfeksiyon sırasında anemnestik bir cevap olarak, hızlı bir antikor artışı olduğu gösterilmiştir. Aşılama ile de reenfeksiyonların önlenmesi mümkün olmaz. Ancak yaşamın ilk aylarında aşı yapıldığında, doğal infeksiyona benzer şekilde bağışıklık sağlanır. Böylece reenfeksiyonlar asemptomatik veya hafif seyreder.

Norovirus mide gribi, kış kusma hastalığı etkeni olarak da bilinir. Noravirus yaklaşık 27 nm büyüklüğünde bir RNA virusudur (Şekil 2). Kapsidi ikozahedral yapıdadır. Virusun yüzeyinde 32 adet kupa şeklinde çöküntü bulunur. Noravirus çok fazla genetik varyasyon gösterir. Ayrıca virusun RNA bağımlı RNA polimeraz enzimi de RNA sentezi sırasında mutasyona eğilim yaratır. Bu özellikleri yeni suşların ortaya çıkmasına neden olur. Daha önce norwalk-benzeri ajanlar olarak tanımlanmıştır. Diğer insan calicivirusları gibi ani başlangıçlı ve kısa süreli kusma ve ishale neden olur. Bulaşma fekal oral yolla

olmaktadır ve çok bulaştırıcıdır. Yüz adet virus partikülü bile bulaştırıcılık açısından yeterlidir. Hastalık genellikle hafif seyreder ve 1- 3 gün kadar sürer. Miyalji, baş ağrısı, iştahsızlık, ateş ve abdominal kramplar eşlik edebilir. Rotavirus enfeksiyonları ile karşılaştırıldığında, etkilenen popülasyon yaş grubu olarak daha büyüktür. Norovirus başta okul salgınları olmak üzere salgınlarda en sık saptanan etkendir. Kaplan kriterlerine göre norovirus tanısı için; dışkı kültüründe bakteriyel patojenin olmaması, hastaların yarısında kusma olması, ortalama inkübasyon periyodu 24-48 saat olması, ortalama hastalık süresi 12-60 saat olması yeterlidir (özgüllük %99, duyarlılık %68) (35).

Norovirus kesin tanısı için dışkı ya da kusmuktan viral RNA’nın reverse transkriptaz PCR yöntemi ile saptanması esastır. Virus dışkıdan, semptomların başlaması ile 48-72 saat içinde saptanmaya başlanır ve yaklaşık 7 güne kadar izole edilebilir. Elektron mikroskopisi de tanıda kullanılabilir. Serolojik testlerde kandaki özgül antikorlar 3. haftadan sonra saptanmaya başlanır.

Astrovirus yıldız şeklindeki görünümünden dolayı bu ismi almıştır. 28-30 nm çapında kübik RNA içeren zarfsız bir virustür (Şekli 3). Genellikle küçük çocukları etkiler, ancak immün yetmezliği olan hastalar ve hastanede yatan hastalar da risk altındadır. Özellikle HIV pozitif olgularda ishalin önde gelen nedenleri arasında yer alır. Calicivirus infeksiyonlarına göre kusma daha az görülür. Ateş, anoreksi, kusma ve abdominal ağrı görülebilir. Rotavirus infeksiyonlarına göre infantlarda dehidratasyon daha hafiftir, ancak immün yetmezliği olan hastalarda semptomlar daha uzun sürebilir.

Enterik adenovirus 70-90 nm büyüklüğünde yuvarlak görünümlü zarfsız DNA virusudur (Şekil 4). Adenovirus doğrudan villus hipoplazisi, kriptlerde hipertrofi ve lamina propriada mononükleer hücre infiltrasyonuna neden olur. Rotaviruslardan sonra gastroenterit nedenleri arasında en sık hastaneye yatış gerektiren ikinci virus grubudur. En çok 0-3 yaş arası çocuklarda görülür, akut ve uzamış ishal nedeni olarak rotavirustan sonra ikinci sırayı alır. Adenoviruslar çocukluk çağı infeksiyonlarının % 5’inden sorumlu olarak bulunmuş ve süt çocukluğu gastroenteritlerinin en sık ikinci nedeni olarak saptanmıştır (36). Adenovirus gastroenteritleri mevsimsel dağılım göstermez. Enfeksiyon yılın her ayında görülebilmektedir. 8-10 günlük inkübasyon periyodunun ardından kusma, ishal ve ateş görülebilir ancak bunlar genellikle hafif seyirlidir. Komplikasyonları dehidratasyon,

Şekil 1. Rotavirus elektron mikroskopik görünüm

Şekil 3. Astrovirus elektron mikroskopik görünüm

Şekil 4. Adenovirus elektron mikroskopik görünüm

2- BAKTERİYEL GASTROENTERİTLER

Shigella türleri; gram negatif, çomak şeklinde, fakültatif anaerop, flajilsiz, kapsülsüz mikroorganizmalardır. Klinik olarak hastalık oluşturulabilen 4 türü vardır: S.dysenteriae, S.flexneri, S.sonnei, S. Boydii. Bunlar biyokimyasal özelliklerine göre veya

barsak epiteline invaze olabilmesidir. Ağız yolu ile alınan basiller mide asidine diğer enterik patojenlerden daha dayanıklı olduklarından bir kısmı bu engeli ve ince barsakları aşarak kolona ulaşır. Mukoza yüzeyine yapıştıktan sonra kolon epitel hücreleri içine girerek çoğalır ve bölgesel olarak yayılırlar. Bunun sonucunda kolonda lamina propriada inflamasyon, epitel hücrelerinde harabiyet ve dökülme meydana gelir. Ortaya çıkan klinik tablo az ama sık dışkılama, tenezm, dışkıda kan ve mukus bulunmasıyla karekterizedir (37).

Akut bakteriyel ishalin dünyadaki en sık nedeni Enterotoksijenik E.Coli (ETEC)’ dir. Fekal oral yolla bulaşır. Hastalık oluşturma mekanizmalarına göre E.Coli 5 gruba ayrılır: Enterotoksijenik E. Coli (ETEC), Enteropatojenik E. Coli (EPEC), Enteroadeziv E. Coli (EAEC ), Enterohemorajik E. Coli (EHEC), Enteroinvaziv E. Coli (EIEC).

Enterotoksijenik E. Coli (ETEC) ani gelişen sulu ishal, kramp şeklinde karın ağrısı ile karakterizedir. İshalin süresi nadiren 48 saati aşar. Enteropatojenik E.Coli (EPEC), altı aydan küçük bebeklerde huzursuzluk ve beslenme güçlüğünün eşlik ettiği sarı yeşil renkli kansız mukus ve lökosit içermeyen ishal ile karakterizedir. Enteroinvaziv E.Coli (EIEC) klinik olarak şigellozise çok benzer. Enterohemorajik E.Coli (EHEC)’in en önemli özelliği hemolitik üremik sendrom’a (HÜS) yol açmasıdır. Hemorajik kolitlerin %7-25'inde HÜS gelişebilir. Hemolitik üremik sendromlu vakaların önemli bir kısmında EHEC tespit edilmiştir.

Camplobacter; rezervuarı hayvanlardır. Enfekte hayvan etleri ve dışkılarıyla bulaşır. Safralı ortamları sevdikleri için jejinum, ileum ve kolonda invazif, eksüdatif enterokolit yapar. Karın ağrısı akut apandisiti taklit eder. HLA-B27 antijenine sahip bireylerde reaktif artrite neden olur. Tedavide birinci seçenek antibiyotik eritromisindir, 8 yaşın üstünde tetrasiklin verilebilir.

Yersinia; Kuzey Avrupa ülkelerinde sık karşılan ishal etkenidir. İyi pişmemiş hayvan etleri bulaşa neden olur. Oral yolla mikroorganizmanın alınması ile infeksiyon başlar, 4-7 günlük inkübasyon periyodunun sonunda yaklaşık 2 hafta süren ishal tablosuna neden olur. Mezenterik lenfadenit veya terminal ileit yaparak akut apandisiti taklit eder. Akut gastroenterit ve mezenterik lenfadenit gelişiminde antibiyotik kullanılmasına gerek yoktur. İmmün yetmezlik durumunda ve sepsis gelişiminde tedavide aminoglikozid veya sefotaksim kullanılabilir.

Vibrio colera, musinaz salgısı ile mukoza engelini aşarak enterositlere adherens faktörü ile tutunur ve orada kolonize olur. İki-üç günlük inkübasyon periyodundan sonra şiddetli ishalle seyreder. Kültür antibiyogram sonucuna göre antibiyotik başlanmalı, oral rehidratasyon tedavisi ise tanıdan önce uygulanmalıdır. Antibiyotik tedavisi ile hastalık süresi kısalır. Basilin gaita ile atılımı ve sıvı kaybı azalır. Kültür antibiyograma göre tedavide TMP-SMX, eritromrosin kullanılır. 8 yaşından büyüklerde tetrasiklin veya doksisiklin, dirençli vakalarda ise siprofloksasin kullanılabilir.

Salmonella infeksiyonu, 4 klinik tabloda görülür. 1.Akut gastroenterit veya gıda zehirlenmesi, 2.Enterik ateş (tifoid fever)

3. Lokalize enfeksiyonlu veya enfeksiyon lokalize olmadan septisemi 4. Gizli infeksiyon ve taşıyıcılık

Salmonella barsak mukoza hücresine yapışır ve lümen içinde çoğalır. Tipik olarak ileumu, distal kolonun proksimal bölümünü tutar. En sık yaşamın ilk bir yıl içinde görülür. Enkübasyon periyodu (6-72 saat) sonrası bulantı, kusma, kramp tarzı karın ağrısı, ateş ve ishal görülebilir. Gaita genellikle kanlı değildir. Bağışıklık sistemi yeterli olan çocuklar 2-7 gün içinde kendiliğinden iyileşir. Yenidoğan ve 3 ayın altındaki bebeklerde, immün yetmezlikte, malignitelerde, immün süpresif tedavi ve steroid alanlarda, kollajen doku hastalığı inflamatuvar barsak hastalığı olanlarda, malnütrisyonda, orak hücreli anemide, aklorhidri ve antiasit kullanımlarında salmonella infeksiyonlarından sonra bakteriyemi riski artmıştır ve antibiyotik kullanma endikasyonu vardır. Tedavide ampisilin veya TMP-SMX kullanılır. Ancak bu iki antibiyotiğe direnç yüksektir. Bu nedenle tedavide üçüncü jenerasyon sefalosporinler (sefotaksim, seftriakson), 18 yaşın üstündeki hastalarda siprofloksasin, ofloksasin tedavide kullanılır.

3-PARAZİTER GASTROENTERİTLER

Entemoeba histolitica insanda enteropatojen olarak bilinen tek amiptir. Kolon invazyonuna ve amip apselerine neden olur. Barsak dışı organ tutulumları da vardır. Enkübasyon periyodu 1-4 haftadır. Akut amipli dizanteri, ani başlayan karın ağrısı, sık ve çok miktarda sulu veya yarı sulu dışkılama ile başlar. Kolit gelişirse dışkıda bol kan ve mukus bulunur.

Giardia lamblia duodenum safra yollarına yerleşir. Yağlı sarı renkli köpüklü ishale neden olur. Tedavide metronidazol 10 gün, ikinci seçenek olarak tinidazol kullanılabilir. Asemptomatik hastada gaitada amip kisti tespit edildiğinde ise tedavide iodokuinol ve paramomisin önerilmektedir, ancak Türkiye'de bu preperatlar bulunmamaktadır.

Aşağıdaki tabloda (Tablo 1) çocukluk çağında görülen enfeksiyöz ajanlar gösterilmiştir. Tablo 2’de ESPGHAN tarafından verilen Avrupa ülkelerinde çocukluk çağı ishal etiyolojisi ve sıklığı özetlenmiştir.

Tablo 1. ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN ENFEKSİYÖZ AJANLAR

Bakteriler Viruslar Parazitler

Salmonella Shigella E. coli C. jejuni Y. enterocolitica V. Cholerae V. parahemoliticus Cl. difficile Cl. perfiringens Cl. cereus S. aureus Aeromonas Plesiomonas Rota v. Norwalk v. Enterik adeno v. Corona v. Calici v. Astro v. E. Histolitica G. Lamblia Cryptosporidium Cyclospora türleri Enterocytozoon bieneusi Ýsospora belli Strongyloides stercoralis

Tablo 2. AVRUPA’DA ÇOCUKLARDA GÖRÜLEN İSHAL ETKENLERİ VE SIKLIĞI PATOJEN SIKLIK ( %) Rotavirus Norovirus Campylobacter Adenovirus Salmonella EPEC Yersinia Giardia Cryptosporidium EAggEC Shigella

STEC ( Shiga toxin–producing) ETEC Entamoeba Saptanamayan ajan %10–35 % 2–20 % 4–13 % 2–10 % 5–8 %1–4.5 %0.4–3 %0.9–3 %0–3 %0–2 %0.3–1.4 %0–3 %0–0.5 %0–4 %45-60 (ESPEGHAN-2008) ( 38)

AKUT GASTROENTERİT TEDAVİSİ

Akut gastroenteritte eşlik eden semptomlar, ateş, bulantı-kusma, kilo kaybı, abdominal kramplar, tenezm, inkontinanstır. İshalli bir hastanın mutlakahidrasyon durumu, ateşi, toksisite bulguları değerlendirilmelidir. Çocuklarda dehidratasyon açısından fizik muayne sırasında laterji, taşikardi, postural hipotansiyon, derinin turgor-tonusu, mukozaların kuruluğu, göz kürelerinin çöküklüğü, fontoneli açık olan bebekler için fontonel çöküklüğü, idrar çıkışı, idrarın rengi değerlendirilmelidir. Dünya Sağlık Örgütü’nün dehidratasyon sınıflaması Tablo 3’te özetlenmiştir. ESPGHAN 2008 rehberinde dehidratasyonun en iyi göstergesi olarak kilo kaybı, solunum patern bozukluğu, kapiller dolum zamanının uzaması belirtilir.

Tablo 3. Dünya Sağlık Örgütü’nün dehidratasyon sınıflaması

HAFİF ORTA AĞIR

Genel görünüm Susamış, huzursuz Susamış, huzursuz Dalgın, şok, koma

Solunum Normal Derin bazen hızlı Derin ve hızlı

Nabız Normal Hızlı ve zayıf Hızlı ve yüzeyel

Kan basıncı Normal N. veya düşük Çok düşük

Turgor Normal Azalmış Çok azalmış

Ön fontonel Normal Çökük Çok çökük

Mukozalar Normal Kuru Çok kuru

Göz küreleri Normal Hafif çökük Çok çökük

Gözyaşı Nemli Azalmış Yok

İdrar çıkışı Azalmış Azalmış ve koyu Yok

Tahmini sıvı kaybı <%5 %5-%10 >%10

Gerekli sıvı miktarı 40-50 ml/kg 60-90 ml/kg 100-110ml/kg (IV)

İshal tedavisindeki en önemli amaç sıvı elektrolit dengesinin korunması, rehidratasyonun sağlanmasıdır. Ağır olgular haricinde sıvı elektrolit desteği oral olarak sağlanır ve normal beslenmeye devam edilir. Laktozlu besinler, sebze ve meyveler ishal sıklığını arttırdığı için bu gıdaların alımının bir süre kısıtlanması önerilir. Anne sütü alan bebekler mutlaka emzirilmeye devam edilmelidir. Mama ile beslenen bebekler de laktoz oranı düşük mamalarla beslenmeye devam edilmelidir. Çocuklarda kesinlikle ishali durdurmak için gıda alımı kesilmemelidir. Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması 2008 verilerine göre annelerin %63’ü ishalli çocuklarının tedavisinde ya verdikleri sıvı miktarını arttırmış ya da ağızdan sıvı tedavisi paketlerini kullandıklarını bildirmişlerdir. Beş yaş altı çocuklardan ishal görülenlerin neredeyse yarısı, ishal sırasında bir sağlık kuruluşuna götürülmüşlerdir. Yine bu verilere göre annelere ishal dönemi süresince çocukların aldıkları katı ve sıvı gıdaların miktarında değişiklik yapıp yapmadıkları da sorulmuştur. Bu bilgiyi edinmek için, ishalli çocuğu olan her anneye, verdikleri sıvı ve yemek miktarını değiştirip değiştirmediği sorulmuştur. İshali olan çocukların %27’si için verilen sıvı miktarının öncekiyle aynı tutulduğunu, %49’u sıvı miktarını arttırdığını, %16’sı ise verilen sıvı miktarını azalttığını ifade etmiştir. Vakaların yalnızca %6’sında ishal öncesine göre daha çok katı gıda verilirken, yarısından fazlasında verilen katı gıda azaltılmıştır.

Ağır ishalin neden olduğu dehidratasyon, çocuk ölümlerinin en önemli nedenlerindendir. Türkiye’de dehidratasyonu önleyerek çocuk ölümlerini azaltma amacı ile 1986 yılından beri İshalli Hastalıkların Kontrolü Ulusal Programı yürütülmektedir. Bu amaçla, progamın başlangıcından itibaren Oral Rehidratasyon Tedavisi (ORT) eğitimi aktif olarak yürütülmektedir. Elektrolit kayıpları sağlık kuruluşlarından ya da eczanelerden alınan ORS ile karşılanabilir. Dünya Sağlık Örgütü’nün 2012 yılında sağlık çalışanları ve aile bilgilendirme formlarında ishal tedavisinde oral rehidratasyon sıvıları (ORS) ile birlikte çinkoyu 10-14 gün olarak önermiştir.

Oral rehidratasyon sıvısının bilimsel temelini oluşturan ilk çalışma 1964'de yapılmıştır. Bu çalışmada, ortamdaki glikozun ileumda sodyum emilimini arttırdığı gösterilmiştir. Bu sayede ilk defa 1967 yılında Bangladeş'de kolera salgınında ağızdan glikoz ve elektrolit solüsyonları kullanılarak hem dehidratasyonun gelişmesi önlenmiş, hem de dehidratasyonlu hastalar başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. 1978 yılında Dünya Sağlık Örgütü ORS formülünü standardize etmiştir ve o zamandan itibaren az miktarda değişiklikler ile özellikle gelişmekte olan ülkelerde başarıyla kullanılmaktadır (Tablo 4, Tablo 5). Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji Bilim Dalı akut gastroenteritte ORS kullanımını ülkemizde ilk uygulayan birimdir ve ORS kullanımının yaygınlaşmasına önemli katkıda bulunmuştur.

Normal koşullarda sodyum klorur (NaCl) bağırsaklardan suda eriyen maddelere bağlanmadan emilebilir. Akut ishal durumlarında bu mekanizma bozulmuştur. NaCL’nin bağırsaktan emilebilmesi için glukoz gibi suda eriyen organik moleküllere ihtiyacı vardır.

Tablo 4. Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen ORS birleşimi: MADDE MİKTAR Gr/L MADDE MİKTAR Mmol/L NaCL 3,5 Na 90 KCl 1,5 K 20 SİTRAT 2,9 Cl 80 BİKARBONAT 2,5 SİTRAT 10 GLUKOZ Osm:311 mOsm/L 20 BİKARBONAT 30 PİRİNÇ UNU Osm:280 mOsm/L 20 GLUKOZ 110

Tablo 5. ORS sıvısı uygulaması

HAFİF ORTA AĞIR

REHİDRATASYON

ORS miktarı 50ml/kg 100ml/kg 100-150 ml/kg

Süre 4-6 saat 4-6 saat 4-6 saat

İDAME

Sıvı miktarı 100ml/kg 100ml/kg 100ml/kg

Süre 18-20 saat 18-20 saat 18-20 saat

İshale bağlı gelişen dehidratasyonların %15-20'si hipernatremik dehidratasyondur. Bu çocuklarda susuzluk belirgindir, irritabilitesi fazladır ve yüksek ateş vardır ve derisi hamur kıvamında olabilir. Hiponatremik dehidratasyon dehidratasyonların %5-10'unda görülmektedir.

Ağır dehidratasyon, bilinç bulanıklığı, elektrolit dengesizliği, asidoz, uzamış oligüri, anüri, devamlı ve şiddetli kusma, sepsis durumunda oral rehidratasyon yeterli olmayacaktır. Sıvı ve elektrolit desteğine bu durumlarda IV olarak devam edilmelidir. Ağır

dehidratasyon mevcut ise, yani sıvı kaybı 100 ml/kg üstünde ise intravenöz sıvı tedavisi başlanmalıdır. Ağır dehidratasyonda acilen damar yolu açılamıyorsa nazogastrik tüp ile 20 ml/kg/saat ORS verilebilir. ORS tedavisi uygun kullanıldığı takdirde hiponatremi ve hipernatreminin yanı sıra orta ve hatta ağır metabolik asidoz vakalarında bile başarılı olduğu görülmüştür.

Son yıllarda gastroenterilerin tedavisinde probiyotikler, sıvı desteği, beslenmeden sonra üçüncü sırayı almıştır. ESPGHAN’ın (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) yayınladığı rehbere göre probiyotikler özellikle de Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri ve Saccharomyces boulardii içeriğinde olanlar akut gastroenterit tedavisinde önemli yer tutmaktadır (39). PROBİYOTİK, PREBİYOTİK, SİMBİYOTİK NEDİR?

Yunancada yaşam için anlamına gelen probiyotikler, besinlerle belirli miktarlarda alındığında bağırsak florasını dengeleyip konakçının sağlığını olumlu yönde etkileyen canlı mikroorganizmalar olarak tanımlanabilir. Probiyotiklere verilen bir başka ad da ‘biogenics’ dir (40).

Probiyotikler için literatürde kulanılan tanımlamalar:

- Yeterli miktarda verildiğinde konakçının sağlığını olumlu yönde etkileyen canlı mikroorganizmalardır.

- Barsaklarda mikroorganizma ve beslenme dengesini, sistemik ve mukozal immüniteyi düzenleyerek konakçı fizyolojisini olumlu yönde etkileyen ve besinlere eklenen mikroorganizmalardır.

- Konakçının vücut kompartmanlarının birinde mikroflorayı değiştirerek sağlığı üzerinde olumlu etkilerde bulunan, canlı ve iyi tanımlanmış mikroorganizmaları yeterli sayıda içeren preparat veya üründür.

- İnsan ve hayvanlara verilen, verildiği konakçıda mikroorganizma flora özelliklerini düzenleyerek olumlu etkilerde bulunan mono veya mikst mikroorganizma kültürleridir.

- Basit besleyici özellikleri dışında yeterli miktarlarda alındığında konakçının sağlığına olumlu etkilerde bulunan canlı mikroorganizmalardır.

- İntestinal mikroorganizma dengesine katkıda bulunan organizma ve maddeler. Prebiyotikler ise barsaklarda yaşayan yararlı bakterilerin sayısını ve aktivitesini ve probiyotiklerin etkisini arttıran sindirilmeyen bileşenlerdir. Klasik tanımı, kolonda bir veya sınırlı sayıda olmak üzere daha çok çeşitli bakterilerin çoğalma ve/veya aktivitesini arttırarak konakçının sağlığını olumlu yönde etkileyen ve sindirilmeyen besin bileşenleridir. Bu terim ilk kez 1995 yılında Gibson ve Roberfroid tarafından kullanılmıştır. Ancak prebiyotiklerin dikkate gelmesi 1950’li yıllara dayanmaktadır. György ve arkadaşları bifidobakterilerin çoğalmasını seçici olarak uyaran bifidojenik bir faktörden bahsetmişlerdir (41). Prebiyotik gıda, içerisinde prebiyotik bileşen içeren gıda ürünüdür. Prebiyotik bileşenler, daha çok karbonhidrat grubunda yer alan ve genellikle çözünür lif işlevi gören oligosakkarit veya polisakkaritlerdir. Prebiyotikler genellikle früktoz ve galaktoz polimerleri şeklindedir. Avrupa’da sık kullanılan başlıca dört ana gruptan prebiyotik vardır: inülin, fruktooligosakkaritler (FOS), laktuloz (LOS), galaktooligosakkaritler (GOS). Gıdalara eklenen en yaygın oligosakkaritler; fruktooligosakkaritler, galaktooligosakkaritler ve polidekstrozdur. Prebiyotikler, barsak mikroflorasının bileşimini ve aktivitesini olumlu yönde etkileyerek, barsak hareketlerini düzenlemekte, kalsiyum ve magnezyum gibi minerallerin emilimini ve biyoyararlılığını arttırmakta ve patojen mikroorganizmaların çoğalmasını önleyebilmektedir. Bir besin bileşeninin prebiyotik özellikte olabilmesi için aşağıdaki özelliklerin olması beklenir:

- Sindirime dirençli olmalı

- Kolonda bulunan mikroflora bakterileri tarafından hidrolize edilmeli,

- Bir ya da kısıtlı sayıda olmak üzere daha çok bakterinin çoğalmasını stimüle etmeli,

- Konakçının sağlığı üzerinde olumlu etkileri olmalıdır (42, 43).

Prebiyotiklerin yararlı etkileri arasında patojen bakteri çoğalmasını inhibe etmesi, laksatif etki yapması, ishal gelişme riskini azaltması, mineral absorbsiyonunu arttırması, serum trigliserid düzeyini düşürmesi sayılabilir (42, 43).

Probiyotiklerle prebiyotiklerin sinerjizm içinde biyoyararlanımlarının artacağı düşüncesiyle bir arada kullanılmaya başlanmış olup bu mekanizmayla simbiyotikler ortaya

çıkmıştır. Prebiyotiklerle kombine edilen ilk suş L.plantarum 299 suşudur. Gönüllü insanlar üzerinde yapılan araştırmalarda bu suşun mide ve safra asidinden etkilenmeksizin kalın bağırsaklara ulaşabildiği ve ulaştığında ise prebiyotikleri fermente ettiği gösterilmiştir (44).

AKUT VİRAL GASTROENTERİTLERDE PROBİYOTİK KULLANIMI

Probiyotikler ağız yoluyla yeterli miktarda alındığında konağın sağlığını olumlu yönde etkileyen canlı mikroorganizmalardır. İlk kez 1907 yılında Rus immunobiyoloğu Elia Metchnikoff tarafından ortaya atılan, Lactobacillus spp içeren fermente süt ürünlerini tüketen bireylerde yaşam süresinin uzadığına yönelik teori ile probiyotik mikroorganizmaları bilim dünyasının ilgi odağı haline gelmiştir (45). Probiyotiklerin çocuklarda akut gastroenterit tedavisinde ve antibiyotiğe bağlı ishalden korunmada yararlı olduğu gösterilmiştir.

Çocuklarda probiyotiklerin kullanıldığı ya da kullanılmasının önerildiği başlıca hastalıklar akut gastroenteritler, antibiyotik ishali, enflamatuar barsak hastalıkları, irritabl barsak hastalığı, kabızlık, nekrotizan enterokolit, kısa bağırsak sendromu, besin alerjileri, atopik dermatit, egzama, alerjik rinit ve astım gibi alerjik ve solunum yolları hastalıkları ve ürogenital hastalıklardır. Bütün bu hastalıklar içinde antibiyotik ishali ve akut gastroenteritlerde kullanımı kanıt düzeyi 1a’dır. Antibiyotik ishali ve akutgastroenteritlerde Saccharomyces boulardii ve LGG gibi probiyotiklerin etkinliği randomize kontrollü çalışmaların metaanalizi ile kanıtlanmıştır. Probiyotik olarak kullanılan Lactobacillus rhamnasus, Lactobacillus reuteri, Saccharomyces boulardii Avrupa Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji, Beslenme ve Avrupa Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları derneklerinin klavuzlarına girmiştir (39).

Probiyotik kullanımının en çok incelendiği alan enfeksiyöz ishallerdir. Çocuklarda enfeksiyöz ishal tedavilerindeki amaç rehidratasyonu sağlamak, ishal süresini kısaltmak, elektrolit dengesizliğinin önlenmesidir. Bu nedenle oral ve veya intravenöz sıvı tedavileri yaygın olarak kullanılmaktadır.

Sağlıklı bireylerde mikroorganizmaların belirli bir bölgede hastalığa neden olmaksızın bulunmalarına kolonizasyon denir. Gastrointestinal sistem kolonizasyonun en

insanın barsağında gram başına 1012 bakteri olduğu ve bunların sayısının da yeryüzündeki insan sayısından daha fazla olduğu bilinmektedir (46).

Erişkin barsağında bakteroides grubu mikroorganizmalar ağırlıkla bulunur. Bunun yanı sıra bifidobakteriler, laktobasiller, stafilokoklar, enterobakteriler, streptokoklar ve clostridia türleri de bulunmaktadır. Konağın immün durumunda değişiklik olursa, antibiyotik kullanımı, radyoterapi veya kemoterapi uygulandığında florada geçici değişiklikler olur. Çocuklarda en önemli flora değişikliği geniş spektrumlu antibiyotik kullanılması ile ortaya çıkar (47).

Fetusun gastrointestinal sistemi sterildir. Doğum sırasında doğum kanalından, perianal bölgeden hemen sonrasında ise çevreden ve temas ettiği insanlardan aldığı mikroorganizmalarla bağırsağı kolonize olmaya başlar. Bebek ilk olarak doğum kanalı, perineal bölge ve yakın çevre ile temas eder ve ilk kolonizasyonu bunlar belirler. Vajinal doğumlarda daha doğum anında kolonizasyon annenin doğum kanalı, vajinal kanal ve intestinal florasından başlarken, sezeryan ile doğumlarda daha geç başlar. Beslenme de intestinal kolonizasyonu etkiler. Anne sütü alan ve mama alan yenidoğan bebeklerin intestinal floraları farklıdır. Anne sütü alanlarda ilk bir hafta içinde özel bir flora oluşur ve 1 ay içinde en üst düzeye ulaşır.

Özetlenecek olursa yenidoğanlarda kolonizasyonu ve kolonize olan bakteri türlerini belirleyen çok sayıda faktör vardır:

1-Doğum şekli (sezeryan ya da normal doğum) 2- Bebeğin beslenme şekli (anne sütü ya da formula) 3-Bebeğin hastanede yatması

4-Yenidoğan ünitesinde kullanılan antibiyotikler 5-Annenin diyeti

PROBİYOTİKLERİN ÖZELLİKLERİ

Probiyotiklerin etkin olabilmeleri için bazı özelliklerinin olması gerekmektedir. - Canlı olmalı,

- Mukoza yüzeyine tutunabilmeli (bu özelliğin immün sistemin düzenlenmesi, patojenlerin yarışma yoluyla uzaklaştırılması, patojenlerin tutunmasının önlenmesi ve geçici kolonizasyon sağlanması için gerekli olduğu düşünülmektedir),

- Gastrointestinal sistemde geçici olarak kolonize olabilmeli, - Doğal floraya adapte olabilmeli,

- Antimikrobiyal maddeler üretebilmeli (bakteriosinler, hidrjen peroksit vs), - Klinik etkinliği ortaya konmuş olmalı,

- Mikroorganizmanın sonradan eliminasyonu düşünüldüğünde elimine edebilebilmeli, yan etkileri az olmalı, antibiyotiklere duyarlı olmalı,

- Mikroflora içinde kolay tanımlanabilir olmalı,

- Uzun süre etkili olabilmesi için konakçı dokularına yerleşebilmeli,

- Konakçıda sistemik toksisite ve immünolojik duyarlılığa neden olmamalı, dirençli mikroorganizmaların gelişmesine neden olmamalı,

- İyi teknik özelliklere sahip olmalı: stabil bir suş olmalı, ürün içinde canlı kalabilmeli, büyük miktarlarda kültürle elde edilebilmeli, oksijene dirençli olmalı, liyofize preparat haline getirilebilmeli, damak tadına olumsuz etkisi olmamalı,

- Konakçı için nonpatojen, noninvazif ve nonkarsinojenik olmalı, - Normal mikroflorayı bozmadan patojen bakterileri etkilemeli, - Asit pH ve safra tuzlarına dirençli olmalıdır (40, 48, 49).

PROBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI

Probiyotikler konak canlıyı patojenlere karşı koruyarak ve immün sistemini güçlendirerek etki gösterirler.

1-Antibakteriyel etkisi:

Probiyotik suşlar hidrojen peroksit, organik asit, bakteriosin gibi maddeler salgılayarak, patojen mikoorganizmaların çoğalmasını inhibe ederler. Bu hidrolitik enzimler sonucu serbest ve kısa zincirli yağ asidi, laktik asit, propiyonik asit ile bütirik asit üretiminde bir artış olmaktadır. Bu değişiklikler bağırsak lümeninde pH’ın düşmesine neden olur (50). In vitro çalışmalarda, laktobasillusların birçoğu tarafından üretilen asetik asit ve laktik asit gibi maddelerin bağırsak lümeninde pH’yı düşürmeleri, patojen mikrorganizmaların çoğalmasını engelleyerek antibakteriyal etkinlik gözlemlenmiştir.

Patojen bakterilerin sayısını azaltırlar: kolonizasyon bölgeleri, besinler için rekabet ederek, antimikrobiyal bileşikler üreterek patojen mikroorganizmaların sayısını azaltırlar. Laktik asit aracılığıyla bağırsak pH ‘sını düşürürler. Böylece yararlı mikroorganizmaların çoğalmasına elverişli bir ortam yaratırlar (51).

2- İntestinal flora üzerine etkisi:

Probiyotikler mukus katmanı ve epitelyal hücrelerdeki sınırlı sayıdaki yerler için patojen bakterilerle yarışırlar. Aynı zamanda patojen bakterilerin üremeleri için gereksinim duydukları besin maddelerini tüketerek, patojen bakterilerin üremelerini

inhibe ederler. Hidrojen peroksit, organik asit ve bakteriyosin gibi antimikrobiyal maddeler üretirler. Kolonda yağ asidi profilini düzenleyerek intestinal mikroflorayı değiştirebilirler. Probiyotik suşlarının linoleik asiti antienflamatuvar ve antikarsinojenik özelliği olan konjuge linoleik asite çevirdiği tespit edilmiştir (52).

3- Adezyon mekanizması:

Probiyotiklerin patojen mikroorganizmalara karşı intestinal sistemde bir bariyer oluşturarak, epitel hücrelerinin bu mikroorganizmalarla bağlanma derecesini azalttığı düşünülmektedir. Laktik asit bakterilerinin intestinal epitelyal hücrelerle adezyonunu sağlayan çeşitli yüzey determinantları bulunmaktadır. Laktik asit bakterilerinin mikrobiyal

adezyonu pasif kuvvetler, elektrostatik ilişkiler, hidrofobik ve sterik kuvvetlerle, lipoteikoik asit ve lektinlerle kaplı özgün yapılarla ilişkilidir (50). Birçok lactobasil suşu intestinal MUC3 ve MUC2 ekspresyonunun artışına neden olmaktadır. Böylece mukus tabakasını arttırarak

bariyer fonksiyonunu geliştirirler. Laktobasil GG, intestinal epitel hücrelerinin apoptozisine engel olarak bariyer fonksiyonunu arttırır (53). Bazı probiyotik ajanlar, Toll like reseptörlere (TLR) immun stimülatör etkiye sahiptirler. Böylece intestinal epiteliyal bariyeri düzeltirler ve konağı korurlar. Probiyotiklerin epitelyal bariyer fonksiyonunu TLR-2 ilişkisiyle modüle ettiği düşünülmektedir. TLR-2 ayrıca bakteriyal lipoprotein ve lipoteikoik asiti tanımakta rol oynamaktadır (54).

4- İmmun sistem üzerine etkisi:

Probiyotiklerin immün sistem üzerindeki etkileri, antikor üretimini ve NK hücrelerinin aktivitesini arttırmak, nükleer faktör kappa-B (NFkB) yolağını modüle etmek ve T hücre apoptozisini indüklemekten oluşmaktadır. Probiyotikler genellikle interlökin-10 (IL-10) ve transforming growth factor-beta (TGF-beta) gibi intestinal antienflamatuvar sitokin üretimini arttırırken, tümör nekrosiz faktör-alfa (TNF-α), interferon-gama (IFN-γ), interlökin 8 (IL-8) gibi proenflamatuvar sitokin üretimini düşürürler (55). İleoanal anastomozu olan hastalarda probiyotik tedavisi sonucunda, TNF-α, IL-1b, IL-8 ve mRNA seviyelerinde düşme ile polimorfonükleer lökosit sayısında azalma görülmüştür (56). Probiyotik tedavisi aynı zamanda proenflamasyonu olan hastalarda IFN-γ ve IL-1a üretiminde düşmeye, indüklenebilir nitrik oksit sentezinde ve jelatinaz aktivitesinde azalmaya neden olmaktadır (57).

Probiyotikler epitel hücreleri üzerine etki ederek sitokin üretimini değiştirmektedirler. Epitelyal hücreler bakteri ve bakteri komponentlerine karşı IL-8 gibi proenflamatuvar sitokin salgılamalarına rağmen, probiyotiklere karşı herhangi bir cevap göstermemektedirler. Bazı probiyotikler antienflamatuvar cevap gösterirler ve nükleer faktör kappa-B (NFkB) yolunu inhibe ederler. Probiyotik bakteriler, patojenik bakteri DNA’sına karşı sistemik enflamatuvar bakteri yanıtını baskılayabilirler. İntestinal epitelyal hücreler, birçok antijen sunan molekülü ile ko-stimülatör molekülleri üretirler ve

CD4-Mikrobiyal metabolizmayı değiştirirler: bağırsak duvarına tutunarak bakteriosin, hidrojen peroksit, biyosürfaktan üretirler. Bazı probiyotikler müsin salınımını arttırırlar. Müsin patojen mikroorganizmaların barsak yüzeyine tutunmalarını engelleyen bariyer görevi yapmaktadır.

Bağışıklık sistemini iyileştirirler. Makrofaj aktivitesini uyarırlar. L. acidophilus ve Bifidobacterium longum’un yüksüz partiküllerin ve canlı Salmonella’nın fagositozunu arttırdığı saptanmıştır. Probiyotikler barsakta IgA salınımını arttırarak immun sisteme katkıda bulunurlar (59, 60, 61).

Özetleyecek olursak, enfeksiyöz ishallerde probiyotik verilmesi ile dengesi bozulmuş yerleşik mikrofloranın normal hale getirilmesi ve yeniden oluşturulması amaçlanmaktadır. Ayrıca probiyotiklerin gastroenterit nedeniyle baskın hale gelen mikroorganizmalarla yarışmaya girerek ve bağışıklık sistemini güçlendirerek etkili olabileceği düşünülmektedir (62, 46).

Probiyotik olarak kullanılan mikroorganizmalar aşağıda özetlenmiştir (63, 64). Lactobacillus: L. bulgaricus, L. cellebiosus, L. delbrueckii, L. lactis. L. acidophilus, L. reuteri, L. brevis, L. casei, L. curvatus, L. fermentum, L. plantarum, L. johnsonii, L. rhamnosus, L. helveticus, L. salivarius, L. gasseri

Pediococcus: P. cerevisiae, P. acidilactici, P.pentosaceus

Streptococcus: S. cremoris, S. intermedius, S. lactis, S. diacetilactis, S. salvarius subsp. thermophilus

Lactococcus: L. lactis subsp. lactis, L. subsp. cremoris

Bifidobacterium: B. adolescentis, B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. longum, B. thermophilum

Bacillus: B. subtilis, B. pumilus, B. licheniformis, B. coagulans, B. lentus Bacteriodes: B. capillus, B. suis, B. ruminicola, B. amylophilus

Saccharomyces: S. boulardii, S. cerevisiae

Besinlerle ya da ayrıca destek olarak alınan probiyotikler, bakteri veya mayalardır. Kapsül, tablet, saşe, toz halinde kullanılır. Çeşitli fermente besinlerde, yoğurt ve sütlü içeceklerde bulunur. Tek bir suş içeren probiyotikler olduğu gibi çeşitli suşların karışımı

olan probiyotikler de vardır. Etkinlikleri gastrointestinal sistemden geçiş sırasında etkilenmemelerine ve kolonize olabilmelerine bağlıdır. Midenin asidik saldıları ve safra asitlerinden etkilenmemesi için bazı probiyotik preparatlar enterik kaplıdır ve mikrokapsüller içerisine yerleştirilmişlerdir. Kolonize olabilmeleri için probiyotik preparatlarda canlı mikroorganizmalar bulunmalı ve etkin konsantrayonlara ulaşabilmeleri için düzenli olarak alınmalıdır.

Dört günden uzun süren ve sıklığı günde ikiden fazla dışkılamanın olduğu akut gastroenterit tedavisinde Lactobacillus rhamnus kullanımının kanıt düzeyi 1a’dır. Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalarda kullanılan kanıt düzeyleri özetlenmiştir.

Tablo 6. Bilimsel çalışmalarda kanıt düzeyleri

Kısaca 1a düzeyi kanıt 4b düzeyine, 16c düzeyine, 64d düzeyi kanıta eşdeğer kabul edilebilir. Yine akut gastroenteritlerde S. Boulardii kullanımının kanıt düzeyi 1a’dır (65).

Santral venöz kateteri olanlarda probiyotik kullanımında dikkatli olunmalıdır. Yatak başında açılıp kullanılan saccharomyces kapsülleri ile fungemiye yol açan kontaminasyonlar bildirilmiştir (66). Süte ve laktoza hipersensivitesi olanlarda lactobasil preparatları, mayalara alerjisi olanlarda S.boulardii kontraendikedir. Bifidobacteriler için kontraendikasyon bildirilmemiştir (66). İmmun işlevleri bozulmuş hastalarda probiyotik

takralimus, azotiopürin gibi immun baskılayıcı ajanlar kullanan, kemoterapi uygulanan hastalarda dikkatli uygulanılmalıdır (66).

Tablo 7. İshalli çocuklarda probiyotik kullanımı ile ilgili bazı çalışmalar (67).

Yazar Çalışma grubu Yaş Probiyotik Doz Tedavi

süresi Sonuç Saavedra ve ark.(1994) ABD Kronik ve yatan hasta 5-24 ay B.breve S.thermophilus Bb:1.9 × 109+ St: 0.14× 108 CFU/g Hastane süresince Nozokomial ishal sıkılığında azalma Oberhelman ve ark. (1999) Peru Malnutriye çocuklar 18-29 ay LGG 7*× 1010/gün 6 gün süresince 15 ay İshal atağı LGG grubunda daha az Pedone ve ark. (2000) Fransa çocuk servisi

6-24 ay L.casei 108 CFU/ml 1 ay İshal sayısı ve

sıklığında azalma Hatakka ve ark. (2001) Finlandiya Çocuk poliklinikleri 1-6 yaş LGG 5-10 × 105 CFU/ml

günde 3 kez haftada 5 gün 7 ay İshal sıklığına etkisiz ama AGE gününde %16 azalma Szajewska ve ark. (2001) Polonya Yatan çocuk hastalar 1-36 ay LGG 6 × 109 CFU iki bölünmüş doz/günlük Yatış süresince İshal riski azalmış,rota ishali minimal azalmış Mastretta ve ark. (2002) İtalya Yatan çocuk hastalar 1-18 ay LGG 1010 CFU/ml Yatış süresince Rota ishal riskinde azalma Thibault ve ark (2004) Fransa çocuk hastalar 4-6 ay B.breve S.thermophilus

Belirtilmemiş 5 ay İshal şiddetinde

AMAÇ

Bu çalışamada amaç, akut gastroenterit nedeniyle hastaneye başvuran yaşları 6 ay ile 18 yaş arası değişen çocuklarda (kronik hastalığı olmayan, antibiyotik kullanmamış olan, bağışıklık sisteminde yetmezliği olmayan, 1 hafta içerisinde probiyotik kullanmamış olan, kronik ishali olmayan) gastroenterit tedavisinde probiyotiklerin ishal süresine ve dışkı kıvamlılığına etkilerini karşılaştırmaktır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışmanın toplam 200 hasta ile yapılması planlanmıştır. Çalışmaya Eylül 2012-Şubat 2014 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Acil Servisine ve Hasta Çocuk Polikliniğine ishal nedeniyle başvuran veya dehidratasyonu nedeniyle servis izlemine alınan hastalar dahil edilmiştir.

Akut ishal olarak, DSÖ tarafından tanımlanan 7 günden kısa süredir devam eden, anne sütü alan bebeklerde her zamanki dışkılama sayısından daha fazla sayıda olan ya da günde 3 veya daha fazla dışkılama kabul edildi. Kronik ya da persistan ishali olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Çalışmada dahil edilme ve dışlanma kriterleri aşağıda özetlenmiştir. Çalışmaya dahil edilme kriterleri

1-) İshal yakınması olan 2-) 6 ay-18 yaş arasında olan

3-) İshal yakınması 7 günden kısa süren 4-) Aileleri tarafından onay verilen

5-) Ağızdan preparat alacak durumda olan tüm hastalar dehidratasyon derecesine bakılmaksızın çalışmaya dahil edildi.

Dışlanma kriterleri: 1-) Kronik hastalığı olan

2-) Persistan ya da kronik ishali olan (7 günden uzun süredir ishali devam eden hastalar)

3-) İmmun yetmezliği olan

4-) Aileleri tarafından onay verilmeyen hastalar

5-) Son bir hafta içerisinde antibiyotik, antidiyareik, probiyotik veya bağırsak motilitesini etkileyecek ilaç kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

Çalışmanın başlangıcında hastaların ailelerinden imzalı izin belgeleri alınmış olup detaylı bilgilendirme yapılmıştır.

Yaşları 6 ay ile 18 yaş arası değişen akut ishali olan ve bu nedenle hastaneye başvuran 200 hastaya tedavi olarak ORS ile birlikte ya da tek başına aynı şekilde

ambalajlanmış, üzerlerinde numaralar yazılı olan ilaçlar kullanılmıştır. İlaçların tamamı saşe formdaydı. Dış görünüşlerinde olduğu gibi miktar olarak da aralarında fark yoktu. İlaçlar bilgisayar ortamında randomize olarak numaralandırıldı. Bu numaralara göre hangi poşetin içerisinde hangi probiyotiğin olduğu sadece bilgisayar kayıtlarında mevcuttu, hastalar ve tedavi uygulayan tarafından hangi tedavinin uygulandığı bilinmiyordu. İlaçların üzerlerinde sadece kod numaraları yazılıydı.

Bu ilaçlar üzerinde bulunan numaralara bakılmaksızın hastalara dağıtıldı. Hastalara ve ailelerine tedavi amaçlı bu ilaçlar anlatılırken herhangi bir ürün ismi verilmeden sadece poşetlerde sindirim sisteminde florayı düzenleyici probiyotik olduğu belirtildi. İlaçların kullanımı olarak 1 poşet/gün dozunda hastaların günlük gıda olarak aldıkları yiyeceklerin ya da içeceklerin içine karıştırılarak tüketilmesi istendi. Standart olarak herhangi bir besin maddesi ile birlikte alınması belirtilmedi. Tüm hastalar probiyotikleri 5 gün süresince kullandı. Tedavi süresince hastalar ve ailelerinin belirli aralıklarla kontrole çağırılacakları tedaviye uyum ve tedavinin etkinliğinin değerlendirileceği belirtildi. İshali olan ve anne sütü alan bebeklerin annelerine emzirmeye devam etmeleri ve asla azaltmamaları söylendi. Anne sütü almayan, sofra diyeti ya da formula ile beslenen hastalar için ise beslenmelerine devam edilmesi, günlük aldıkları sudan daha fazla su içmeleri belirtildi. Hastaların ishal oldukları süre boyunca hiçbir gıda kısıtlamasında bulunulmadı. Yoğurt, ayran, muz, çorba, patates püresi, pirinç lapası gibi gıdaları ise alabilecekleri söylendi.

Hastalar ilk vizitte görüldüğünde isimleri, cinsiyetleri, yaşları (ay olarak), vücut ağırlıkları, vücut sıcaklıkları ve hidrasyon durumları, başvuru günü dışkılama sayıları kaydedildi. Vücut sıcaklıklarına göre timpanik ölçümde 38 derece ve üzeri ateş olarak değerlendirildi ve bu hastalara ateş düşürücü tedavi uygulandı. Ateş düşürücü olarak oral alabilen hastalar için parasetamol ya da ibuprofen tedavisi uygulandı. Oral alamayacak durumda olan ve izleminde ateşi hızla 38 derece ve üzerine çıkan hastalara da IV olarak parasetamol tedavisi verildi. Hastaların tamamına sistemik muayne yapıldı. Genel görünümleri (susamış, huzursuz, dalgın, şok), cilt turgorları (normal, azalmış), fontoneli açık olan bebeklerde ön fontonelleri (normal, çökük), mukozaları (normal, kuru), göz küreleri (normal, çökük) değerlendirildi. Vital bulgular açısından kan basınçları ve kardiyak nabızları ölçüldü. Eşlik eden başka infeksiyonlar açısından da hastalar

Genel durumu kötü olan, kan basıncı düşük, kardiyak nabzı hızlı olan, oral alamayan, sıvı desteğinin IV olarak yapılması planlanan hastalardan serum örneği alınarak iyon dengesizliği, asidoz açısından değerlendirildi. Gerektiğinde replasmanları yapıldı.

Hastalar dehidratasyonları açısından hafif, orta ve ağır olarak 3 gruba ayrılarak, sıvı destekleri ORS ve/veya IV olarak yapıldı. Hafif dehidratasyonu olan hastalar için tahmini sıvı kaybının %5’ten daha az olduğu kabul edildi. Bu hastaların bir kısmı ise dehidratasyonlarının hafif olması, hastaların ağızdan beslenmelerinde azalma olmaması nedeniyle oral rehidratasyon tedavisi verilmedi. Orta dereceli dehidratasyon olarak kabul edilen hastalarda tahmini sıvı kaybının %5-10 arası olduğu kabul edildi. Ağır dehidrate hastalar için tahmini sıvı kaybının %10’dan fazla olduğu kabul edildi ve ağır dehidrate olan hastaların servise yatışları yapıldı.

Hastalar tedavileri başladıktan 5 gün sonra kontrole çağrıldılar ve kontrol vizitinde tekrar ayrıntılı olarak muayne edildiler. Vital bulguları değerlendirildi. Dehidratasyon açısından cilt, mukoza, fontonel, göz küreleri değerlendirildi.

Hastalardan 9’u, izlemde kontrollere gelmemeleri ve verilerine ulaşılamaması nedeniyle çalışma dışı bırakıldı.

Hastaların ailelerine 5 gün süresince günde kaç kez dışkılama yaptıkları ve gaitalarının tedavilerinin kaçıncı gününde forme olduğu soruldu. Aileler tarafından verilen bilgiler bilgisayar ortamında hazırlanan tablolara, verilen ilaç kodlarının satırına kaydedildi.

Verilerin istaiksel analizi aşamasında ilaçların kodları öğrenildi. Bu kod bilgileri doğrultusunda 191 kişilik hasta grubuna 5 farklı ilacın verildiği öğrenildi. Birinci gruba standart dehidratasyon tedavisinin yanı sıra günde tek doz probiyotik gold (2,5x1010 Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum, Enterococcus faecius, Bifidobacterium longum, Vitamin A, B1, B2, B6, E, C, Fruktooligosakkarit, Laktuloz), ikinci gruba dehidratasyon tedavisinin yanı sıra maflor saşe (Bifidobacterium lactis -Bifidobacterium bifidum 5x10 CFU ve 900 mg hindiba inülin), üçüncü gruba dehidratasyon tedavisinin yanı sıra reflor saşe (Liyofilize Saccharomyces boulardii 282.5 mg-250 mg mayaya eşdeğer, levüloz, karışık meyva aroması), dördüncü gruba prebiyotik olarak inülin içermeyen sadece içerisinde bifidobacterium lactis bulunan