ENDOJEN B‹R ANKS‹YOL‹T‹K OLARAK ATR‹AL
NATR‹ÜRET‹K PEPT‹D
Ejder Akgün Y›ld›r›m*, Altan Eflsizo¤lu**, Murat Mengi***, Ertan Yurdakofl
* Psikiyatri Uzman›, Fizyoloji Doktoru, Bak›rköy Ruh Sa¤l›¤› ve Sinir Hastal›klar› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi ** Psikiyatri Uzm., Yard›mc› Doç. Dr., Eskiflehir Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› *** Fizyoloji Dr., Cerrahpafla T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal›**** Prof., Cerrahpafla T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal› Nevroz Bölümü, Bak›rköy ‹stanbul
[email protected] GSM: +905324618506
ÖZET
Nöropeptidler merkezî sinir sistemi (MSS) psikofizyolojisini aç›klamada giderek önem kazanmakta-d›r. Atrial miyositlerde izole edilen ve hemodinamik bir hormon olarak bilinen atrial natriüretik peptid (ANP) oldukça genifl bir ekstra kardiyak da¤›l›ma sâhiptir. MSS de, en yo¤un bulundu¤u yer-lerden biridir. Bir nöromodülatör olarak kortikotropin salg›lay›c› faktöre karfl› ifllev gördü¤ü öne sürülen ANP’nin anksiyete üzerine etkileri son zamanlarda önem kazanm›flt›r. Deneysel çal›flmalar-da anksiyolitik ve ö¤renme üzerine etkileri bildirilmifl, s›n›rl› klinik çal›flmaçal›flmalar-da antipanik etkisi göz-lenmifltir. ANP’nin stres yan›t› üzerine etkilerinden yola ç›k›larak fizyolojik bir antistresör olabilece-¤i ileri sürülmektedir. Burada ANP’nin biyokimyasal ve farmakolojik özellikleri tan›mland›ktan son-ra sinir sistemindeki ifllevleri psikofizyolojik ve psikofarmakolojik aç›dan ele al›nacak, ANP’nin ank-siyolitik etkilili¤i tart›fl›lacakt›r.
Anahtar Kelimeler: atrial natriüretik peptid, anksiyete, stres ABSTRACT
ATRIAL NATRIURETIC PEPTIDE AS AN ENDOGENOUS ANXIOLYTIC
Neuropeptides are gaining increasing significance in describing the psychophysiology of the cent-ral nervous system. Atrial natriuretic peptide (ANP), a hormone isolated from atrial myocytes and known as a hemodynamic hormone, has a very extensive extra-cardiac distribution. In the central nervous system, ANP binding sites and ANP immunoreactivity have found to be widespread in sep-tum, hypothalamic nuclei, locus ceruleus, olfactory nuclei, limbic cortex, hippocampus, amygdale and diencephalic limbic conduction pathways. It has been shown that ANP has a decreasing func-tion of negative effects of stress hemodynamically and emofunc-tionally in stress condifunc-tion It has been shown that under stress conditions ANP has an inhibitory role against the negative hemodynamic and emotional effects of stress It has been shown that in stress conditions ANP decreases the ne-gative hemodynamic and emotional effects of stress. Asserted to have opposing effects against corticotrophin-releasing factors as neuromodulators, ANP’s activity in anxiety has gained signifi-cance for last two decades. In the studies performed in rodents, it was reported that intracerebro-ventricular (ICV) administration of ANP showed anxiolytic like effects, in elevated plus maze test, open-field test and social interaction tests. In addition to animal experiments, the inhibitor effects of ANP on sympathetic activation in panic attacks induced by either lactate or CCK-4 has been ob-served in limited clinical trials.
It is hypothesized that ANP may be an endogenous antistressor/anxiolytic agent given its effects on the stress response. In this article, biochemical and pharmacologic features of ANP will be desc-ribed, followed by a psychophysiological and psychopharmacologic discussion on its functions on the nerve system and a further discussion of anxiolytic activity of ANP.
G‹R‹fi
Atrial natriüretik peptid (ANP) ilk olarak 1981 y›-l›nda deBold ve arkadafllar› taraf›ndan s›çan atrial mi-yositlerinden izole edilmifl, 28 aminoasitten oluflan bir peptiddir (Griebel 1999). Atriyum’dan izole edilmesi nedeni ile bafllang›çta kardiyak bir hormon olarak dü-flünülen ve kardiyovasküler hemodinami¤i ve sod-yum homeostaz›n› aç›klamada önemli bir bofllu¤u dolduran ANP’nin kâlb d›fl› da¤›l›m› ile ilgili birçok çal›flma yap›lm›flt›r. Merkezî sinir sistemi (MSS) ANP’nin kâlb d›fl› lokalizasyonunda önemli bir yer tutmaktad›r (Skofitsch ve ark. 1985, Langup ve ark. 1995, Muller ve ark. 2002). ANP ve di¤er natriüretik peptidler MSS’de nöropeptid olarak ifllev görmekte-dir ancak muhtemelen ad› nedeniyle bu özelli¤inden ziyade kardiyak bir hormon olarak zihinlerde kalm›fl-t›r (Griebel 1999).
FARMAKOLOJ‹K ÖZELL‹KLER‹
ANP’nin türler aras› homolojisi yüksektir. Natri-üretik peptidler ve reseptörleri k›k›rdak yap›l› bal›k-lardan (elasmobrank) memelilere kadar omurgal› tür-lerde tan›mlanm›flt›r (Takei 1992). Günümüze kadar ANP’nin farkl› formlar› izole edilmifltir. Domuz bey-ninden izole edilen beyin natriüretik peptid (BNP) ve C-tip natriüretik peptid (CNP) ile bu üç peptide “nat-riüretik peptidler” denir (Griebel 1999, Uçar ve Tur-han 2005).
Periferde ANP ve BNP kâlb miyositlerinden salg›-lan›rken, CNP endotel kökenlidir. ANP, BNP ve sü-rüngenlerdeki ventriküler natriüretik peptidler kalp taraf›ndan salg›lanan endokrin hormonlard›r, CNP ise beyin ve periferik dokuda parakrin bir faktör olarak çal›fl›r (Takei 2001). Uzun etkili ANP, D tip natriüretik peptid gibi endojen formlar› izole edilmifl, (Uçar ve Turhan 2005)
ANP Reseptörleri (ANPR)
ANPR-A, ANPR-B ve ANPR-C olmak üzere üç farkl› ANP reseptörü izole edilmifl ve tan›mlanm›flt›r ANPR-A, ANPR-B reseptörleri guanilil siklaz ailesine mensupturlar ve döngüsel guanozin monofosfat (cGMP) reseptör türü için referans reseptörlerdir (Pat-tanaik ve ark. 2009). ANPR-A sitoplazmik k›sm› cGMP sentezinden sorumlu katalitik bölge içerir. Ba¤lanma selektivitesi ANP>BNP>>CNP fleklindedir (Jaubert 1999). Vücutta yayg›n da¤›l›m› vard›r. MSS’de nöron-larda ve astrositlerde bulunur (Rotem ve ark. 1998). ANPR-B yap›sal olarak ANPR-A’ya benzer. Guanilil siklaz aktivasyonu ile ifllev görür. Ba¤lanma afinitesi CNP>>ANP>BNP fleklindedir (Jaubert 1999). MSS’de
nöronlarda bulunur ancak astrositlerde bulunmaz (Rotem ve ark. 1998). ANPR-C ise her üç natriüretik peptidi ba¤lar. Di¤er ANP reseptörlerinden farkl› ola-rak belirgin flekilde budanm›fl bir sitoplazmik domene sahiptir (Uçar ve Turhan 2005). Guanilat siklaz aktivi-tesi yoktur. Peptidlerin ba¤lanma afiniaktivi-tesi s›ras›yla ANP>CNP>BNP fleklindedir (Jaubert 1999).
Bu üç reseptörün d›fl›nda ANPR-D y›lanbal›¤› so-lungaçlar›nda bulunmufltur. Guanilat siklaz aktivitesi yoktur. ANPR-C ile %70 benzerli¤i vard›r. ANPR-C ile beraber ANPR ailesinde bir alt grup oluflturur. ANPR-C’nin homodimerik yap›s›n›n tersine ANPR-D tetra-merdir (Kashiwagi ve ark. 1995). Sinir sisteminde sa-dece BNP’ye duyarl› özel bir reseptör de tan›mlanm›fl-t›r (Goy ve ark. 2001).
Metabolizmas›:
ANP’nin yar›lanma ömrü k›sad›r. Dolafl›mda çok k›sa süre kald›¤›ndan ANP salg›lanma parametresi olarak yar›lanma ömrü daha uzun olan pro-ANP öl-çümü kullan›l›r. Böbrek, karaci¤er ve akci¤erlerdeki nötral endopeptidaz taraf›ndan metabolize edilir. Do-lafl›mdan uzaklaflt›r›lmas› endopeptidazlar›n yan›nda vasküler endoteldeki ANP-C reseptörlerine ba¤lan-mas› ile de olur (Omer ve ark. 1996).
PER‹FER‹K ETK‹LER‹
ANP diürez ve natriürezi çeflitli fizyolojik etkileri ile sa¤lar (Uçar ve Turhan 2005) Kardiyovasküler aç›-dan ANP kan bas›nc›n› düflürür, damar düz kaslar›n›n çeflitli vazokonstriktör maddelere verdi¤i yan›t› azal-t›r. Zona glomerulozada aldosteron serbestlemesini azalt›r. Bu ifllevleri genel olarak anjiotensin II’nin (Ag II) etkilerinin tersidir. ANP ayr›ca renin sal›n›m›n› in-hibe ederek plazma Ag II konsantrasyonunu da düflü-rür. ANP’nin tüm bu etkileri belirgin derecede Na+ ve su retansiyonunu azalt›r, böylece hacim genifllemesini engeller (Uçar ve Turhan 2005). S›çanlarda periferik sempatik gangliyonlarda ANP benzeri peptid bulun-mufltur. Bu peptidler sentetik kardiyak kökenli pep-tidlerle ayn› nörolojik-fizyolojik etkiyi göstermifllerdir (Debinski ve ark. 1987).
ANP’nin yukar›da belirtilen ifllevlerinin yan› s›ra kemik geliflimi sa¤lad›¤›, ba¤›rsak düz kas motilitesi-ni art›rd›¤› ve sperm olgunlaflmas›nda önemli oldu¤u bildirilmifltir (Wiedemann ve ark. 2000).
MERKEZÎ S‹N‹R S‹STEM‹NDE ANP
MSS’nin birçok bölgesinde ANP’nin varl›¤› göste-rilmifltir. Yo¤un olarak bulundu¤u yerler hipotalamo-hipofiz sistemi gibi endokrin ifllevlerin yürütüldü¤ü
bölgeler, MSS’deki vücut s›v› dengesi ile ilgili alanlar, amigdala, limbik korteks gibi emosyon ile ilgili bölge-ler ve otonom sinir sisteminin mezensefalon ve beyin sap› çekirdekleri ile ba¤lant›lar›n› kapsamaktad›r. ‹m-münohistoflimik, radyoimmün ölçüm yöntemleri ile immünoreaktif ANP’nin da¤›l›m› ve in situ hibridizas-yon ile ANP haberci RNA (mRNA) haritalamas› kulla-n›larak MSS’de yayg›n da¤›l›m› bildirilmifl, ayr›ca s›-çan beynindeki ANP ba¤lanma bölgeleri otoradyogra-fik tekniklerle gösterilmifltir (Skofitsch ve ark. 1985, Langup ve ark. 1995, Muller ve ark. 2002, Kawata ve ark. 1985).
Alfa ANP benzeri immünoreaktivite ölçütü ile ANP’nin en yo¤un oldu¤u yerler hipotalamus ve sep-tum olarak bulunmufltur. Ayr›ca radyoimmün ölçüm ile mezensefalon, serebral korteks, bulbus olfaktoryus ve talamusta daha düflük ancak az›msanmayacak konsantrasyonlarda immünoreaktivite saptanm›flt›r (Kawata ve ark. 1985). MSS’de Atriopeptin III [ANP(5-28)] ve ANP immünoreaktivitesi kullan›larak Sko-fitsch ve arkadafllar›nca (1985) yap›lan bölgesel harita-lamada orta beyin bölgelerinde daha yayg›n olmak üzere aktif hücre gövdeleri bulunmufltur.
‹n situ hibridizasyon tekni¤i ile natriüretik peptid prekürsör mRNA haritalamas›nda anterior olfaktör çekirdekler, limbik korteks, dorsal endopiriform çekir-dek, hippokampal CA1 alt bölgesi, kortikal amigdalo-id çekirdekte ANP mRNA’n›n yüksek oranda ekspre-se edildi¤i gösterilmifltir (Langup ve ark. 1995).
ANP reseptörleri de (ANPR) MSS’de yayg›n yerle-flimlidirler. ANPR-A ve ANPR-C nöron ve astrositler-de bulunurken ANP-B yaln›zca nöronlarda bulunur. ‹nsanlarda ve kemirgenlerde ANPR-A ço¤unlukla korteks ve hippokampusta ANPR-B ise yo¤un olarak amigdala ve beyinsap›nda saptanm›flt›r. ANPR-A ve ANPR-B MSS’de k›smen birlikte bulunurlar. ANPR-C ise baflta neokorteks olmak üzere yayg›n olarak bulu-nur (Muller ve ark. 2002).
MSS’de ‹fllevleri
ANP diürez ve natriürez etkisini merkezî olarak da sergiler. ‹ntraserebroventriküler (ICV) ANP’nin belirli dozlarda renal natriürezi artt›rd›¤› belirtilmifltir (Shoji ve ark. 1987). MSS’de su-tuz dengesi ve dolafl›m regü-lasyonunda AgII’nin susama ve tuz açl›¤›n› uyar›c› et-kilerinin tersine, susama merkezini bask›lar ve tuz al›-m›n› ise azalt›r. ICV ANP’nin dehidratasyon ya da ka-nama sonras› vazopressin ve oksitosin sal›verilmesini azaltt›¤› bildirilmifltir (Lewandowska ve ark. 1992). ANP MSS’de termoregülatör süreçlere de kat›l›r. En-dojen bir indol türevi olup ANP antagonisti olarak
bi-linen isatin ANP’nin hipertermik etkisini bloke eder (Pataki ve ark. 2000).
Sempatik denervasyon ve kimyasal sempatektomi, s›çanlarda ANP serbestlenmesini inhibe eder. Bunun yan›nda nukleus traktus solitariye ANP enjeksiyonlar sempatik tonu azalt›r. ANP immünoreaktif lifler ve ANP reseptörleri vagusun dorsal motor çekirde¤inde de bulunmufltur. Dorsal motor çekirdekteki bu ANP içeren nöronlar›n gastrik enterik sistemdeki inhibitör nöronlarla sinaps yapan vagal efferentleri uyararak gastrik motiliteyi azaltt›¤› öne sürülmüfltür (McCann ve ark. 1991).
Davran›flsal ‹fllevleri
ANP’nin ö¤renme üzerine etkileri Bidzseranova ve ekibi taraf›ndan ayr›nt›l› olarak çal›fl›lm›flt›r (1991a, 1991b, 1992a, 1992b). ANP korku ile motive olunan pa-sif kaç›nma davran›fl›n›n ö¤renilmesini kolaylaflt›r›r. ICV ANP, pasif kaç›nma latans›nda doza ba¤l› art›fl sa¤lar (Bidzseranova ve ark. 1991b). Aktif kaç›nma ref-leksinin sönmesini doza ba¤l› olarak geciktirir. Bu etki-de kolinerjik ve dopaminerjik nörotransmitter sistem-lerinin etkili oldu¤u öne sürülmüfltür. Fenoksibenza-min, propranolol, naloksan, bikukulin ve metiserjid bu geciktirme etkisini de¤ifltirmezken, haloperidol ve at-ropin bloke eder (Bidzseranova ve ark. 1991a). ANP anti-amnestiktir, elektrokonvülsif floka ba¤l› amneziyi önler. Belirtilen bu etkiler BNP ile de gösterilmifltir (Bidzseranova ve ark. 1992b). Endojen ANP’nin ö¤ren-me süreçlerindeki etkisini ölçö¤ren-mek için ANP anti seru-mu verilerek yap›lan çal›flmalarda da anti amnestik ye-tisini destekler bulgular bildirilmifltir. ANP anti seru-mu pasif kaç›nma davran›fl›n›n ö¤renilme düzeyini azaltm›fl, aktif kaç›nma refleksinin sönmesini kolaylafl-t›rm›flt›r (Bidzseranova ve ark. 1992a). ANP antagonis-ti olarak kabûl edilen isaantagonis-tin ise ANP’nin ö¤renme üze-rindeki etkisini engellemektedir (Telegdy ve ark. 2000). Poggioli ve arkadafllar› (1992) ANP’nin cinsel dav-ran›fl, eksplorasyon ve yeme davran›fl› üzerine etkile-rini araflt›rd›klar› çal›flmada ICV atriopeptin II’nin cin-sel eylem süresini k›saltt›¤›n› ve al›nan besin miktar›-n› art›rd›¤›miktar›-n›, eksplorasyon ve lokomotor davramiktar›-n›fl ile ilgili olarak 5μg ve 10μg dozlar›nda uygulanmas› son-ras› aç›k alan testlerinde geçilen kare say›s›nda ve flah-lanma say›lar›nda artma oldu¤unu bildirmifllerdir.
Stres ve ANP
ANP’nin hipotalamo-hipofizo-adrenal (HPA) sis-tem ile yak›n iliflkisi vard›r. Genel anlamda ANP’nin HPA sisteminin düzenleyicisi oldu¤u, hemen her ba-samakta sistemi inhibe etti¤i ancak bu etkisini belirli
koflullarda sergiledi¤i öne sürülmüfltür (Kellner ve ark. 1992, Strohle ve ark. 1997, Arlt ve ark. 2001).
ANP’nin intravenöz enjeksiyonun kanamaya yan›t olarak artan ACTH serbestlenmesini inhibe etti¤i bil-dirilmifltir (Hattori ve ark. 1988). ‹n vivo immünonöt-ralizasyon tekni¤i ile yap›lan bir çal›flmada ise ANP’nin ACTH serbestlenmesi ve plazma kortizol se-viyeleri üzerinde inhibitör etkisi oldu¤u gösterilmifltir (Fink ve ark. 1991). Biro ve arkadafllar›, (1996) ANP’nin ACTH ile birlikte stres an›nda sal›verilen ?-lipotropin, ?-endorfin ve ?-melanosit stimüle edici hormon gibi di¤er proopiomelanokortin peptidlerini de inhibe etti¤ini, ayr›ca prolaktin, tiroid stimüle edici hormon ve büyüme hormonu gibi stres koflullar›nda salg›lanmas› artan hipofizer hormonlar›n düzeyinde de azalmaya yol açt›¤›n› bildirmifllerdir.
Locus seroleustan (LC) hipotalamik ANP nöronla-r›na giden sinir lifleri ANP sal›n›m›n› aktive etmekte-dir. Ayr›ca önemli miktarlarda ANP, LC bölgesinde bulunmufltur. Bu yap›n›n yaln›zca sempatik sinir sis-teminin regülasyonunda de¤il ayn› zamanda ANP’nin CRF serbestlenmesini düzenlemesinde de anahtar rol oynad›¤› ileri sürülmüfltür (Strohle ve ark. 1997).
ANP strese ba¤l› artm›fl HPA yan›t›n› bask›lar, an-cak bu inhibitör etki hipoglisemik streste gözlenme-mifltir. Normâl sa¤l›kl› insanlarda ANP infüzyonunu sonras› insülin ile oluflturulan hipoglisemide, ANP va-zopressin ve Ag II yan›t›n› inhibe ederken HPA yan›t›-n› ve sempatik aktivasyonu etkilemez (Wittert ve ark. 1993). Bu bulgular endojen ANP’nin MSS’de strese ya-n›t olarak serbestlenen ACTH’n›n kontrolünde inhibi-tör bir rol oynad›¤›n› göstermektedir. ‹stirahat duru-munda, ANP bazal nöroendokrin ifllevlerde belirgin etki göstermemektedir. ANP’nin merkezî ifllevlerinin birço¤u stres flartlar›nda gerçekleflmektedir. Özellikle stresin emosyonel niteli¤i artt›kça ANP stres hormon-lar› da denen HPA hormonhormon-lar› ve katekolamin siste-mini bask›lamakta, bask›lad›¤› faktörlerce aktive edil-mektedir.
ANP – CRF iliflkisi
CRF, MSS’de oldukça genifl bir lokalizasyona sâ-hiptir. CRF bulundu¤u birçok yer ANP’nin lokalizas-yonu ile benzerlik göstermektedir (Skofitsch ve ark. 1985, Langup ve ark. 1995, Kawata ve ark. 1985, Cser-mely 1998). Amigdalan›n santral nukleusundaki CRF nöronlar›n›n paraventriküler çekirde¤in parvosellüler bölgesine ve beyinsap›n›n parabrakiyal nukleusuna projeksiyonlar› vard›r, bu projeksiyonlar davran›flsal aktiviteyi ve ek olarak nöroendokrin ve otonom fonk-siyonlar› düzenler. Bu bölge ANP-CRF birlikteli¤inin
en yo¤un oldu¤u yerdir. Bu da¤›l›m CRF’nin etkinli¤i ve stres yan›t›n›n oluflumu aç›s›ndan da önemli olan olfaktör/limbik bilgi ifllemelerinde, ANP’nin bir nöro-modülatör rolü oynayabilece¤i sav›n› desteklemekte-dir (Csermely 1998).
ANP’nin yo¤un olarak bulundu¤u amigdalan›n santral çekirde¤inde ve LC’de CRF ile interaksiyonu ol-du¤u, bu flekilde ekstrahipotalamik stres döngüsüne kat›ld›¤› ileri sürülmüfltür (Van de Kar ve ark. 1991). ICV uygulanan ANP hipotalamus, hippokampus ve frontal korteksteki CRF benzeri immünoreaktiviteyi (CRFIL) artt›r›r. CRFIL’deki art›fl CRF sal›verilmesinde-ki azalma ve dolay›s›yla ard›l y›k›m›ndasal›verilmesinde-ki azalma ile il-gilidir. CRF nörotransmisyonundaki bu inhibisyon ICV ANP’nin neden oldu¤u anksiyolitik etkinin olas› aç›k-lamas› olabilece¤i öne sürülmüfltür (Biro ve ark. 1996). ANP’nin CRF üzerindeki inhibitör etkisinin istisnas› bazal ön beyin yap›lar›nda CRFIL’nin düflmesine dola-y›s›yla CRF art›fl›na yol açmas›d›r. Bazal ön beyin böl-gesi lokomotor davran›fllar›n oluflumunda önemli olan nöral yap›lar› içerir. Hem ANP hem de CRF lokomotor davran›fl› art›r›rlar. Lokomotor aktivite art›fl›n›n ANP’nin dolayl› bir etkisi oldu¤u, bu etkiyi bazal ön beyinde CRF’yi aktive ederek sa¤lad›¤› ileri sürülmüfl-tür (Biro ve ark. 1996, Bidzseranova ve ark. 1991c).
Ibanez-Santos ve arkadafllar›nca (1990) s›çan hipo-talamusunda in vitro koflullarda CRF sal›n›m› üzerine ANP ve ANP’nin N-k›salt›lm›fl formu ANP(103-126)’nin etkilerinin araflt›r›ld›¤› çal›flmada, ANP’nin her iki formu da bazal CRF sal›n›m› üzerine etkisizken strese yan›t olarak artan CRF’nin sal›m›nda doza ba¤-l› inhibitör etki gösterdi¤i, ayr›ca ANP’nin noradrena-lin taraf›ndan uyar›lan CRF sal›m›n› in vitro olarak an-tagonize etti¤i bildirilmifltir.
ANP, CRF ile uyar›lm›fl ACTH salg›lanmas›n› in vi-vo bask›lamas› gönüllü insan deneklerde gösterilmifltir. 30 dakikal›k intravenöz infüzyon fleklinde 100μg insan CRF’si yan›nda 5μg/dakika insan ANP’si verilen alt› sa¤l›kl› erkek denekte CRF+salin infüzyonuna göre ANP uygulananlarda CRF’ye oluflan ACTH yan›t›nda anlaml› azalma saptanm›flt›r (Kellner ve ark. 1992).
Sonuçta ANP, MSS’de dolafl›m hemodinami¤i ile emosyonel strese duyarl› süreçlerde aktiftir. Organiz-mada stres flart›nda birtak›m karmafl›k motor-kognitif ve emosyonel devrelerin aktive oldu¤unu, bu aktivas-yona neden olan nöral ve endokrin tetikleyicilerin ANP’erjik nöron gruplar›n› da aktive ederek yaflamda kalma sürecinde stresin uyarandan ba¤›ml›/ba¤›ms›z istenmeyen etkilerini organizma lehine de¤ifltirdi¤ini göstermektedir. ANP’nin hipoglisemiye ba¤l› streste ACTH ve kortizol azalmas›na yol açmamas› (Wittert
ve ark. 1993), HPA sistemi üzerinde nonspesifik bir in-hibitörden ziyade stresin emosyonel bileflenlerinin de devrede oldu¤u daha karmafl›k ve ileri bir anti-stresör oldu¤u sav›n› desteklemektedir (Griebel 1999).
ANKS‹YETE VE ANP
1990’l› y›llardan itibaren ANP’nin stres mekaniz-mas›ndaki rolünün netleflmesi ile çal›flmalar anksiyete üzerine olan etkisine yo¤unlaflm›flt›r (Griebel 1999). Anksiyete semptomlar›n›n nörofizyolojisinde ANP endojen anksiyolitik olarak rol oynayabilece¤i öne sü-rülmüfltür. Bu anlamda en önemli kan›tlar ANP’nin gerek deneysel hayvan çal›flmalar› gerek insanlarda deneysel oluflturulmufl anksiyete üzerine etkilerinin de¤erlendirildi¤i çal›flmalardan gelmifltir. Di¤er taraf-tan bu araflt›rmalar detayl› olmakla birlikte s›n›rl› sa-y›daki araflt›rma gruplar› taraf›ndan yürütülmüfltür (Griebel 1999). Afla¤›da bu alanda yap›lm›fl preklinik ve klinik çal›flmalar›n metodlar›na ve sonuçlar›na ay-r›nt›l› olarak de¤inilmifltir.
Preklinik Çal›flmalar
ANP’nin anksiyete üzerine etkisi ile ilgili literatür-deki araflt›rmalar lateral ventriküllerine kal›c› kanül yerlefltirilmifl hayvanlara peptid ve iliflkili maddelerin intraserebrovenriküler (ICV) uygulanmas› sonras› et-kilerinin anksiyeteyi ölçen çeflitli testler ile de¤erlendi-rildi¤i çal›flmalard›r.
ANP’nin anksiyolitik etkisinin vurguland›¤› ilk önemli çal›flma Biro ve arkadafllar›nca 1995 y›l›nda ya-y›nlanan çal›flmad›r. Burada sa¤ lateral ventriküllerine kal›c› kanül tak›lan erkek Wistar s›çanlara ANP(1-28) 50, 100, 150, 200, 500 ya da 1000ng /2μl dozlarda uy-gulanm›flt›r. Kontrol grubu s›çanlarda efl dozlarda %0.9’luk salin verilmifltir. Transmitter antagonistleri ise haloperidol 5μg/kg, fenoksibenzamin-HCL 2mg/kg, propranolol-HCL 10mg/kg, atropin sülfat 2mg/kg, bikukulin metiodid 1mg/kg, metiserjid hid-rogenamalinat 5mg/kg, naloksan-HCL 1mg/kg doz-larda intraperitoneal olarak peptid uygulamas›ndan 30 dakika önce olmak üzere uygulanm›fl, yine kontrol grubuna efl dozlarda %0.9’luk salin verilmifltir. Trans-mitter antagonistleri davran›flsal paradigmay› de¤ifl-tirmeyecek dozlarda tutulmufltur. Hayvanlara anksi-yete test modeli olarak yükseltilmifl art›-labirent testi uygulanm›flt›r. ANP(1-28)’nin 100 ve 200ng dozlar› anksiyolitik etki gösterdi¤i, 50, 150, 500 ve 1000ng dozlar›n ise etkisiz oldu¤u bildirilmifltir. Transmitter antagonistlerinden bikukulin metiodid, atropin, meti-serjid hidrogenamalinat ve naloksan ANP’nin anksi-yolitik etkisine antagonizm göstermemifller, di¤er
ta-raftan haloperidol, fenoksibenzamin ve propranolol ANP’nin anksiyolitik etkisini bloke etmifllerdir.
ANP’nin anksiyolitik etkisinin olmad›¤›n›n öne sürüldü¤ü çal›flma ise Heilig ve arkadafllar›nca (1992) operan konflikt testi (Geller-Seifter) kullanarak nöro-peptid Y, ANP, büyüme hormonu salg›lat›c› hormon ve ?-endorfininin s›çanlarda anksiyete üzerine etkile-rinin araflt›r›ld›¤› çal›flmad›r. S›çanlar ICV ANP enjek-siyonu sonras› Geller-Seifter testine tâbi tutulmufllar-d›r. Anksiyolitik ajanlar›n, aya¤a uygulanan flok varl›-¤›nda davran›flsal yan›t› (yiyecek için pedala basmak) artt›rmalar› (punished respond), rahats›z edici uyaran yoklu¤unda ise yan›ta etki etmemelerinin (unpunis-hed respond) beklendi¤i bu testte nöropeptid Y anksi-yolitik özellik gösterirken, ANP ve di¤er ajanlar›n anksiyete üzerine etkisiz olduklar› bildirilmifltir. ANP enjeksiyonu sonras›nda ne flok varl›¤›ndaki yan›tlar›n ne de uyaran›n olmad›¤› duruma yan›tlar›n etkilen-medi¤i gözlenmifltir.
ANP’nin anksiyolitik etkisi üzerine çal›flan di¤er bir araflt›rma grubu Bhattacharya ve ekibidir (1996). Anksiyolitik etkinli¤e bak›lan çal›flmada 180-200g a¤›rl›¤›ndaki cerrahi kanülasyon yap›lan Wistar-Albi-no s›çanlara 100, 200 ve 500ng sentetik s›çan ANP’si 5μL yapay s›çan beyin omurilik s›v›s›nda suland›r›l-d›ktan sonra ICV uygulanm›flt›r. Di¤er bir grup s›çana ise 0.5mg/kg Lorazepam ICV olarak verilmifl, yapay s›çan beyin omurilik s›v›s› ve salin uygulanan iki ayr› kontrol grubu oluflturulmufltur. Ayr›ca s›çanlara ANP ya da Lorazepem verilmeden 30 dakika önce intrape-ritoneal isatin (ANP reseptör antagonisti) veya fluma-zenil (benzodiyazepin antagonisti) uygulanm›fl, etki-leri de¤erlendirilmifltir. ANP’nin yüksek dozlarda (200-500ng/μL) lorazepam yan›t›na benzer etki gös-termesi de anksiyolitik etkinli¤ini desteklemektedir. Bu çal›flman›n önemli bir bulgusu da ANP reseptör antagonisti olan isatinin ANP’nin anksiyolitik etkisini bask›larken lorazepam’›n etkisini de¤ifltirmemesi ve-ya benzodive-yazepin antagonisti flumazenilin de loraze-pam’›n etkisini bask›larken ANP’ninkine etkisiz olma-s›d›r. Bhattacharya bu bulguya dayanarak ANP’nin anksiyolitik etkinli¤inde benzodiyazepine ba¤l› anksi-yolitik süreçten farkl› bir mekanizman›n sorumlu ol-du¤unu öne sürmüfltür.
Ströhle ve arkadafllar›nca (1997) ANP’nin 23 ami-noasitlik biyolojik olarak aktif rezidü peptidi olan atri-opeptin II ile yap›lan çal›flmada ICV uygulaman›n ya-n›nda di¤er çal›flmalardan farkl› olarak intraperitone-al ve bilaterintraperitone-al intraamigdintraperitone-ala uygulamintraperitone-alar›n›n etkileri de araflt›r›lm›flt›r. Aç›k alan ve yükseltilmifl art› labi-rent testlerine ek olarak farkl› bir deney modeli olan
“Sosyal zedeleme testi” uygulanm›flt›r. 2.5 ve 5μg/kg ICV atriopeptin II anksiyolitik etki göstermifltir. ICV dozun 1/10 miktarda amigdalan›n santral nukleusu-na yap›lan bilateral uygulamalarda sosyal zedeleme testinde anksiyeteyi azaltt›¤› bulunmufltur.
Klinik Çal›flmalar
Literatürde ANP’nin do¤rudan anksiyete üzerine etkisi ile ilgili çal›flmalar Max Planc Psikiyatri Enstitü-sü ve Hamburg Üniversitesi Psikiyatri ve Psikoterapi Bölümü’nde çeflitli zamanlarda yap›lan araflt›rmalar-d›r.
Kellner ve arkadafllar›nca (1995) laktat infüzyonu ile oluflturulmufl panik ataklar›nda ANP’nin muhte-mel etkilerinin araflt›r›ld›¤› çal›flmada panik bozuklu-¤u tan›s› alan ve komorbid eksen I bozuklubozuklu-¤u olama-yan 10 hasta ile 10 efllefltirilmifl sa¤l›kl› dene¤e çift kör randomize 0.5 M sodyum laktat veya salin verilmifl, plazma ANP, ACTH ve kortizol seviyeleri ölçülmüfl ve Akut Panik Envanteri uygulanm›flt›r. Salin infüzyonu-na göre sodyum laktat infüzyonu sonras› hem panik hastalarda hem de kontrol grubunda plazma ANP konsantrasyonlar›n›n anlaml› derecede artt›¤›, ancak art›fl›n hasta grubunda kontrollere göre daha fazla ol-du¤u ve laktat infüzyonu kesildikten sonra da seviye-sini korudu¤u bildirilmifltir. Salin infüzyonunun ANP seviyesini etkilememesi laktat uygulanan gruptaki ANP düzeyindeki art›fl›n hacim yüklemesinden ziyâ-de, panik alarm› ile ilgili oldu¤u ile aç›klanm›flt›r.
Widemann ve arkadafllar›nca (2001) kolesistokinin tetrapeptid (CCK-4) ile oluflturulmufl panik ataklara ANP’nin anksiyolitik etkisinin araflt›r›ld›¤› çift kör plasebo kontrollü çal›flmada DSM-III-R kriterlerine göre panik bozuklu¤u tan›s› alm›fl, baflka bir eksen I bozuklu¤u olmayan 9 hasta ve hasta gurubu ile efllefl-tirilmifl 9 sa¤l›kl› eriflkin kontrol grubu olarak al›nm›fl-t›r. Deneklere 2 ayr› günde 150 μg ANP veya plasebo infüzyonu ile ön tedavi sonras› 50μg CCK-4 verilmifl, plasebo uygulanan 9 hastadan 8’inde, 9 kontrolden 5’inde CCK-4 uygulamas› sonras› panik ata¤› meyda-na gelmifltir. ANP uygulameyda-nanlarda ise panik ata¤› olan denek say›s› hasta gurubunda 8’den 6’ya, kontrol gru-bunda ise 5’ten 2’ye düfltü¤ü bildirilmifltir. ‹kinci çal›fl-ma gününde deneklerle yap›lan provokasyon sonras› görüflmelerde 9 hastadan 8’i ile 9 kontrolden 7’si ANP’li koflulda daha az korktuklar›n› söylemifllerdir. Bu çal›flmada plasebo koflulunda CCK-4 infüzyonu sonras› hasta ve kontrol gruplar›nda ACTH ve korti-zol seviyeleri belirgin derecede artm›flt›r. ANP’li flartta ise kontrol ve hasta gruplar›nda kortikotropin ve kor-tizol sal›n›m› plasebo kofluluna göre daha az, hasta
grubunun hormon seviyeleri ise her iki flartta kontrol grubundan belirgin derecede az bulunmufltur.
Benzer deneysel prosedür ile ayn› ekip taraf›ndan yap›lan bir di¤er çal›flmada DSM-IV’e göre panik bo-zuklu¤u tan›s›n› alan 10 hastaya çift kör randomize 150 μg ANP ve plasebo ön tedavisi sonras› 25 μg CCK-4 verilerek panik ataklar› oluflturulmufl, bunlar›n flid-deti Akut Panik Envanteri ile ölçülerek ANP ve plase-bo koflullar› karfl›laflt›r›lm›flt›r. ANP flart›nda, CCK-4 ile panik ata¤› say›s› 10 hastada 2 bulunurken, plase-bo flart›nda 10’da 7 bulunmufl, denek say›s›n›n az ol-mas› nedeniyle istatistiksel anlaml›l›k sa¤lanamad›¤›, ancak Akut Panik Envanteri skorlar›nda ANP flart›nda plaseboya göre panik ataklar›n fliddetinde anlaml› de-recede azalma oldu¤u bildirilmifltir (Strohle ve ark. 2001).
Klinik çal›flmalar›n önemli bulgusu ANP’nin CCK-4 ile oluflturulmufl panik reaksiyonlar› panik bozuklu-¤u olan hastalarda ve bir dereceye kadar sa¤l›kl› kont-rollerde azaltt›¤›d›r. Benzodiyazepinlerin, ?-blokerle-rin ve CCK-4 reseptör antagonistle?-blokerle-rinin k›sa süreli uy-gulanmas›, imipramin-HCl ve SSRI ile uzun süreli te-davilerin CCK-4 taraf›ndan oluflturulan panik ataklar› engelledi¤i gösterilmifltir (Wiedemann ve ark. 2001).
Bu klinik çal›flmalarda ANP’nin anksiyolitik etkin-li¤i ile ilgili di¤er bulgu ANP’nin CCK-4’ün neden ol-du¤u ACTH ve kortizol seviyelerindeki art›fl› inhibe etmesidir (Wiedemann ve ark. 2001, Strohle ve ark. 2001). Spontan ve laktat ile oluflturulmufl panik atak-lardaki ço¤u bulgunun tersine fenfluramin hidroklo-rid, yohimbin ve CCK-4 içeren heterojen panikojen ajanlar HPA aks›n› belirgin olarak aktive ederler. Bu aktivasyon CRF’nin akut olarak hipotalamik serbest-lenmesi ile ilgilidir. ANP’nin bu s›rada CRF sal›veril-mesini inhibe ederek etki gösterdi¤i ileri sürülmüfltür. Kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda hastalarda CCK-4 uy-gulamas› sonras› küntleflmifl kortikotropin sal›veril-mesi bulgusu, depresyon, travma sonras› stres ve pa-nik bozuklu¤unda oldu¤u gibi CRF’nin kropa-nik afl›r› salg›lanmas›na yorulmufltur. Laktat infüzyonunda ol-du¤u gibi CCK-4 uygulamas› da plazma ANP seviye-sinde fark edilir bir art›fla neden olmaktad›r (Wiede-mann ve ark. 2001). Kardiyak veya CRF taraf›ndan kontrol edilen hipotalamik serbestlenme plazma ANP seviyesindeki bu art›fl› sa¤l›yor olabilir.
12 sa¤l›kl› kontrole CRF verildikten sonra salin ve ANP infüzyonlar›n›n kardiyak parametrelere etkisi-nin ölçüldü¤ü çal›flmada da CRF ile oluflturulan sem-patotonik etkinin ANP ile antagonize edildi¤i gösteril-mifltir (Arlt ve ark. 2001).
ve 17 sa¤l›kl› kontrol ile yap›lan di¤er bir çal›flmada ise 100μg CRF infüzyonu öncesi ve sonras› ANP, ACTH plazma düzeylerine bak›lm›fl, ancak ANP dü-zeyi ile HPA’n›n aktivasyonu aras›ndaki iliflki gösteri-lememifltir. Di¤er taraftan bu çal›flmada bazal ya da CRF ile ACTH düzeylerindeki de¤ifliklikte gözlenme-mifltir. Bu durum seçilen kronik travma sonras› stres bozuklu¤u olgular›n›n uzun süreli strese farkl› adap-tasyonu ile ilgili olabilir (Kellner ve ark. 2003).
ANP’nin gerek laktat gerek CCK-4 ile oluflturulan panik ataklar›nda sempatik aktivasyon üzerine inhibi-tör etkileri gösterilmifltir. Bu bulgular da ANP’nin sempatik sistem üzerindeki inhibitör etkilerinin göste-rildi¤i preklinik çal›flmalar› desteklemektedir.
ENDOJEN B‹R ANKS‹YOL‹T‹K OLARAK ANP
ANP’nin anksiyolitik etkisi yukar›da bahsedilen gerek preklinik gerek klinik çal›flmalarda birçok arafl-t›r›c› taraf›ndan belirtilmifltir. Detayland›r›lmas› gere-ken, bu anksiyolitik etkiyi hangi reseptör sistemleri üzerinden, ne tür mekanizma ile sergiledi¤idir.
ANP’nin deneysel bulgular› klordiazopoksit, diya-zepam ve fenobarbiton gibi anksiyolitik etkinli¤i iyi bilinen di¤er maddelerle elde edilenlere benzerdir (Bi-ro ve ark. 1995). GABA reseptör blokerleri, 5-HT re-septör antagonistleri ve opiyat antagonistleri ANP’nin anksiyolitik ifllevi üzerinde etkisizken dopaminerjik ya da ?/? adrenoseptör antagonistlerinin bu ifllevi blo-ke etmeleri, ANP’nin oluflturdu¤u anksiyolitik yan›tta dopaminerjik ve katekolaminerjik sistemlerin de ilgili oldu¤unu düflündürmektedir. ‹ntravenöz haloperidol ya da klorpromazin gibi dopamin reseptör blokerleri-nin verilmesi ANP’ye natriüretik yan›t› inhibe etmek-te, haloperidol ve domperidon ICV ANP’ye natriüre-tik yan›t› da engellemektedir (Hansell ve ark. 1987).
Stres hormonlar›n›n sal›verilmesini de¤ifltirmenin yan›nda ANP nörotransmitter metabolizmas›n› veya ifllevini de etkiler. S›çanlarda ANP’nin MSS’deki do-paminerjik nörotransmisyon üzerinde inhibitör etkisi oldu¤u gösterilmifltir (Hansell ve ark. 1987). Asetilko-lin ile uyar›lan hipotalamik CRF sal›verilmesi, ANP’nin aral›ks›z uygulanmas› ile bask›lan›r. ANP’nin pasif kaç›nma davran›fl›n›n yerleflmesinde ve aktif kaç›nma refleksinin sönmesini geciktirme gibi ö¤renme süreçlerindeki anti-amnestik etkisinde dopa-minerjik, adrenerjik ve kolinerjik nörotransmitter sis-temleri iliflkili bulunurken (Bidzseranova ve ark. 1991a, Bidzseranova ve ark. 1991b) anksiyolitik etkin-li¤inde kolinerjik sistem ile ilgili veri elde edilememifl-tir (Biro ve ark. 1995).
ANP’nin anksiyolitik etki mekanizmas›nda bir
in-dol türevi olan isatin öne ç›kmaktad›r (Griebel 1999). ‹satin 2,3-dioksiindol olup beyin ve kâlbde endojen olarak üretilir. Memeli dokular›nda, BOS ve di¤er bi-yolojik s›v›larda genifl da¤›l›m› vard›r. Beyindeki ANP reseptörlerinin seçici ve potent bir ligand› olup, s›çan kalp, beyin ve böbre¤inde ANP ile aktive olmufl gu-anilat siklaz› kompetetif olarak inhibe eder (Medve-dev ve ark. 2005). ‹satinin anksiyetenin endojen bir iflaretleyicisi olarak ifllev görebilece¤ini öne sürülmüfl-tür. Dar doz aral›¤›nda kemirgenlerde anksiyete ben-zeri etki oluflturur (Bhattacharya ve ark. 1996). Davra-n›flsal etkileri aç›k-alan, yükseltilmifl art›-labirent testi, sosyal interaksiyon testi, Vogelin konflikt testi ile de-¤erlendirilmifltir. Anksiyojenik etkileri rhesus may-munlar›nda da gösterilmifltir. Anksiyojenik bir ajan olan pentilenetetrazol s›çan ve tavflanda beyin isatin seviyelerini art›rd›¤› bilinmektedir (Medvedev ve ark. 2005). Bulimiya nervozal› hastalar›n BOS isatin düzey-leri yüksek bulunmufltur (Griebel 1999).
ICV uygulanan ANP’nin neden oldu¤u dopamin konsantrasyonundaki azalma en fazla septum ve hi-potalamusta saptanm›flt›r. Bu bölgeler ANP’nin ve re-septörlerinin en yo¤un oldu¤u yerlerdir. ‹satin ise s›-çanlarda ANP’ye ters bir etki ile anksiyojenik dozlar-da beyin dopaminerjik aktivitesini artt›r›r (Bhattachar-ya ve ark. 1996). ‹satinin bu etkisinin mezolimbik do-pamin aktivitesini modüle etmede heteroreseptör ola-rak ifllev gören 5-hidroksitriptamin-3 (5-HT3) resep-törlerini uyararak sa¤lad›¤› öne sürülmüfltür. ‹satin gi-bi MSS’de endojen gi-bir anksiyojenik ajan olan oktapep-tid CCK’da anksiyojenik etkisini 5-HT3 reseptör-do-paminerjik sistem ba¤lant›s› üzerinden gösterir (Gri-ebel 1999).
ANP panik ataklar›nda yaln›zca pani¤e ba¤l› HPA art›fl›n› bask›lamakla kalmaz, özellikle laktat ile olufl-turulmufl panik ataklarda gösterildi¤i gibi ata¤› s›ra-s›nda oluflan otonomik ve emosyonel tepkileri de azal-t›r. ANP’nin bu etkisi stres bölümünde genifl bir flekil-de bahsedildi¤i gibi alarm s›ras›nda oluflan yan›tlar› LC ve amigdala seviyesinde do¤rudan ve dolayl› en-gellemesi ile ilgili olabilir. ANP’nin panik ata¤› LC’de durdurdu¤u öne sürülmüfltür (Seier ve ark. 1996).
Heilig ve arkadafllar›nca (1992) ANP’nin anksiyoli-tik etkisinin olmad›¤› öne sürülen çal›flma bütün bu bulgularla çelifliyor görünmektedir. Bu durum ANP’nin anksiyolitik etki mekanizmas›n›n nörobiyo-lojik özelli¤i ile de iliflkili olabilir. Benzodiyazepinler konflikt testinde anksiyolitik etki gösterirken, buspi-ron gibi non-benzodiyazepin 5-HT1A agonisti anksi-yolitikler ise zay›f etki gösterirler. ‹satinin ANP’nin anksiyolitik etkisini bask›lad›¤› ancak bir
benzodiya-zepin olan lorazepam’›n etkisini de¤ifltirmedi¤i göz-lenmifltir. Benzer flekilde bezodiazepin antagonisti flu-mazenil, lorazepam’›n etkisini bask›larken ANP üze-rinde etkisiz bulunmufltur. Bhattacharya, ANP’nin anksiyolitik etkinli¤inde benzodiyazepine ba¤l› anksi-yolizis sürecinden farkl› bir mekanizman›n sorumlu oldu¤unu ileri sürmüfltür (Bhattacharya ve ark. 1996). ANP’nin anksiyolitik etki sürecinde benzodiyazepin-lerden farkl› bir mekanizma kullan›yor oluflu Geller-Seifter testinde anksiyete üzerinde etkisiz bulunmas›-n›n nedeni olabilir.
Periferik Anksiyolitik Etkililik ve Kardiyovasküler Sistem
ICV ANP’nin belirgin anksiyolitik etkisinin yan›n-da intraperitoneal veya intravenöz yolla periferik ANP uygulamalar›n›n da anksiyolitik etki göstermele-ri peptidin anksiyete üzegöstermele-rindeki bu etkisini merkezi ya da periferik yollardan hangisi ile gerçeklefltirdi¤i sorusunu akla getirmektedir (Wiedemann ve ark. 2001, Strohle ve ark. 1997). Kritik nokta ANP’nin kan-beyin bariyerini geçip geçmedi¤idir. Periferik dola-fl›mdaki ANP’nin peptid yap›s› nedeniyle fizyolojik konsantrasyonlarda kan-beyin bariyerini geçmez. Bu-nunla birlikte pasif, nonsatüre transport ile farmakolo-jik dozda verilen peptidin %1-2’sinin geçti¤i düflünül-dü¤ünde ve yine ANP’nin MSS’de nanomolar kon-santrasyonlarda etki gösterdi¤i göz önüne al›nd›¤›nda farmakolojik dozun merkezî faâliyet için yeterli oldu-¤u söylenebilir. Strohle ve arkadafllar›n›n çal›flmas›n-da (1997) intraperitoneal doz ICV dozun 10-20 kat› olarak uygulanm›flt›r. Ayr›ca ANP’nin MSS’de etkile-di¤i reseptörlerin bir k›sm› kan-beyin bariyerinin d›-fl›ndad›r. ANP etkisinin bir k›sm›n› periferik reseptör-lerle gösteriyor olabilir. Sempatik sinir ifllevlerinde do¤rudan bask›lay›c› etkinin yan› s›ra adrenalin sal›-verilmesinin bask›lanmas› ve kardiyopulmoner baro-reseptör sisteminden sempatoinhibitör afferent vagal aktivitenin uyar›lmas› periferik uygulanan ANP’nin gözlenen anksiyolitik etkisi ile iliflkili olabilir. Yine de ANP’nin etki alanlar› hâlâ tam olarak bilinmemekte-dir. Periferik uygulamalarda anksiyolitik faâliyet mer-kezî oldu¤u kadar periferik etkileflim ile ilgili olabilir. Son zamanlarda ANP ile ilgili kardiyak yüklenme-lerde periferik ANP salg›lanmas›n›n koruyucu etkileri öne ç›kmaktad›r. Hemodinamik bir olay sonucunda hacim yüklenmesine ba¤l› atriumdan ANP sal›veril-mesi gerçekleflti¤i bilinmektedir. ANP miyokard en-farktüsü sonras›nda oluflan endokrin yan›t içerisinde yer al›r (Strohle ve ark. 2006) Yap›lan çal›flmada kâlb yetmezli¤inde ANP seviyesinin hastan›n kendisini iyi
hissetmesi ile iliflkisi oldu¤u bildirilmifltir. ANP sevi-yesi depresyon ve anksiyete skorlar› ile ters orant›l› artm›flt›r (Herrmann-Lingen ve ark. 2003). Bu veriler periferik ANP’nin kardiyak yüklenmede anksiyete azalt›c› önemine iflaret etmektedir.
Bu bulgular hacim yükselmesinde oldu¤u gibi bâ-z› periferik duyumlar›n anksiyete benzeri emosyonla-r› tetikleyebilece¤ini öne süren ve 19.yüzy›lda ortaya at›lan James-Lange emosyon teorisi (Van Oudenhove 2010) yâhut Damassio’nun (1994) affektif bedensel du-rumlar›n güncel bir karar verme sürecine rehberlik edebilece¤ini öne sürdü¤ü somatik iflaretleyici hipote-zi ile birlikte de¤erlendirildi¤inde, periferik ANP’nin do¤rudan bedensel duyumlar üzerinden de bir etkisi olabilece¤ini düflündürtebilir. Bu aç›dan kardiyak ne-denli bir sorunda ANP’nin periferik olarak hemodina-mik denge sa¤lamas› da düflük anksiyete skorlar› ile iliflkili olabilir ancak bu yorumlar tart›flmaya aç›kt›r.
Periferik uygulamalar›n etkileri nöroendokrin ya-n›tlara oluflturarak santral etki gösterebilse de anksi-yete üzerinde ANP etkinli¤inde bu nöroendokrin me-kanizman›n yan›nda öncelikle ANP’erjik nöronlar›n sinaptik aral›ktaki etkileri düflünülmelidir.
DE⁄ERLEND‹RME
ANP’nin anksiyolitik etkinli¤i ile ilgili çal›flmalar-da son y›llarçal›flmalar-da k›smî bir azalma olmakla birlikte, yeni umut vaât edici çal›flmalar yap›lmaktad›r (Mutschler ve Kiefer 2011). Unutulmamas› gereken ANP’nin he-modinamik ifllevinin fizyolojik aç›dan hala önemini koruyor olmas›d›r.
Sonuç olarak ANP hemodinamik ifllevlerinin ya-n›nda psikofizyolojik aç›dan anksiyeteyi dengeleyen endojen bir anti-stresör, farmakolojik aç›dan anksiyo-litik bir ajand›r. Peptid yap›l› olmas› ve hemodinamik sonuçlar› tedavide kullan›lmas›n› güçlefltirmektedir. E¤er ANP panik ata¤› s›ras›ndaki, hipotalamus hipofi-zoadrenal aks ve kâlb aras›nda ve LC’deki endokrin ve nöral geribildirim ba¤lant›lar› ile ata¤› sonland›ra-biliyorsa uzun etkili non-peptiderjik ANP analoglar›-n›n veya ANP y›k›m›n› engelleyen ajanlar›n gelifltiril-mesi anksiyete bozukluklar›n›n tedavisinde fayda sa¤layabilir.
KAYNAKLAR
Arlt J, Jahn H, Kellner M Ströhle A, Yassouridis A, Wiedemann K (2003) Modulation of sympathetic activity by corticotro-pin-releasing hormone and atrial natriuretic peptide. Neuro-peptides; 37:362-368.
Bhattacharya SK, Chakrabarti A, Sandler M, Glover V (1996) An-xiolytic activity of intraventricularly administered atrial nat-riuretic peptide in the rat.
Neuropsychopharmaco-logy;15:199-206.
Bidzseranova A, Gueron J, Balaspiri L, Telegdy G (1992) Intrace-rebroventricularly administered atrial natriuretric peptide (ANP) antiserum attenuates fear-motivated learning behavi-or in rats. Peptides; 13:957-960.
Bidzseranova A, Gueron J, Penke B, Telegdy G (1991) The effects of atrial natriuretic peptide on active avoidance behavior in rats. The role of transmitters. Pharmacol Biochem Behav; 40:61-64.
Bidzseranova A, Gueron J, Toth G, Penke B, Varga J, Telegdy G (1992).Behavioral effects of atrial and brain natriuretic pepti-des in rats. Neuroreport;3:283-285.
Bidzseranova A, Telegdy G, Penke B (1991) The effects of atrial natriuretic peptide on passive avoidance behaviour in rats. Brain Res Bull; 26:177-180.
Bidzseranova A, Toth G, Telegdy G (1991) The effects of atrial natriuretic peptide on the open-field activity of rats. The ro-le of neurotransmitters. Neuropeptides; 20:163-167. Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Toth G, Telegdy G (1996)
The effects of atrial natriuretic peptide (ANP1-28) on corti-cotropin releasing factor in brain of rats. Life Sci; 59:1351-1356.
Biro E, Toth G, Telegdy G (1995) Involvement of neurotransmit-ters in the 'anxiolytic-like' action of atrial natriuretic peptide in rats. Neuropeptides; 29:215-220.
Csermely P (1998) Stress of life from molecules to man. Ann NY Acad Sci; 851:1-3
Debinski W, Gutkowska J, Kuchel O, Racz K, Buu NT, Cantin M, Genest J (1987) Presence of an atrial natriuretic factor-like peptide in the rat superior cervical ganglia. Neuroendocri-nology; 46:236-240.
Fink G, Dow RC, Casley D, Johnston CI, Lim AT, Copolov DL, et al (1991) Atrial natriuretic peptide is a physiological inhibi-tor of ACTH release: evidence from immunoneutralization in vivo. J Endocrinol; 131:9-12.
Goy MF, Oliver PM, Purdy KE, Knowles JW, Fox JE, Mohler PJ, et al (2001) Evidence for a novel natriuretic peptide receptor that prefers brain natriuretic peptide over atrial natriuretic peptide. Biochem J; 358:379-387.
Griebel G (1999) Is There a future for neuropeptide receptor li-gands in the treatment of anxiety disorders? Pharmacol The-rapeut; 82:1-61.
Hansell P, Fasching A, Sjöquist M, Anden NE, Ulfendahl HR (1987) The dopamine receptor antagonist haloperidol blocks natriuretic but not hypotensive effects of the atrial natriure-tic factor. Acta Physiol Scand; 130:401-407.
Hattori T, Hashimoto K, Inoue H, Sugawara M, Suemaru S, Ka-geyama J, Ota Z (1986).Effect of synthetic atrial natriuretic polypeptide on hemorrhage-induced adrenocorticotropin secretion of the rat. Endocrinol Jpn; 33:533-539.
Heilig M, McLeod S, Koob GK, Britton KT (1992) Anxiolytic-like effect of neuropeptide Y (NPY), but not other peptides in an operant conflict test. Regul Pept; 41:61-69.
Herrmann-Lingen C, Binder L, Klinge M Sander J, Schenker W, Beyermann B, et al (2003) High plasma levels of N-terminal pro-atrial natriuretic peptide associated with low anxiety in severe heart failure. Psychosom Med; 65:517-522.
Ibanez-Santos J, Tsagarakis S, Rees LH, Besser GM, Grossman A
(1990) Atrial natriuretic peptides inhibit the release of corti-cotrophin-releasing factor-41 from the rat hypothalamus in vitro. J Endocrinol; 126:223-228.
Jaubert J, Jaubert F, Martin N, Washburn LL, Lee BK, Eicher EM, Guenet JL (1999) Three new allelic mouse mutations that ca-use skeletal overgrowth involve the natriuretic peptide re-ceptor C gene (Npr3). Proc Natl Acad Sci; 96:10278-10283. Kashiwagi M, Katafuchi T, Kato A, Inuyama H, Ito T, Hagiwara
H, et al (1995) Cloning and properties of a novel natriuretic peptide receptor, NPR-D. Eur J Biochem; 233:102-109. Kawata M, Nakao K, Morii N, Kiso Y, Yamashita H, Imura H et
al (1985). Atrial natriuretic polypeptide: topographical dist-ribution in the rat brain by radioimmunoassay and immuno-histochemistry. Neuroscience 16:521-546.
Kellner M, Herzog L, Yassouridis A, Holsboer F, Wiedemann K (1995) Possible role of atrial natriuretic hormone in pituitary-adrenocortical unresponsiveness in lactate-induced panic. Am J Psychiatry; 152:1365-1367.
Kellner M, Wiedemann K, Holsboer F (1992) Atrial natriuretic factor inhibits the CRH-stimulated secretion of ACTH and cortisol in man. Life Sci; 50:1835-1842.
Kellner M, Yassouridis A, Hübner R, Baker DG, Wiedemann K (2003) Endocrine and cardiovascular responses to corticotro-pin-releasing hormone in patients with posttraumatic stress disorder: a role for atrial natriuretic peptide? Neuropsycho-biology; 47:102-108.
Langub MC Jr, Watson RE Jr, Herman JP (1995) Distribution of natriuretic peptide precursor mRNAs in the rat brain. J Comp Neurol;356:183-199.
Lewandowska A, Szyburska I, Guzek JW (1992) Atrial natriure-tic peptide inhibits neurohypophysial hormones' release in the rat (in vitro and in vivo studies). J Physiol Pharmacol; 43:79-88.
McCann MJ, Nice-Lepard K, Rogers RC (1991) Dorsal medullary injection of atrial natriuretic factor (ANF) excites vagal effe-rents and inhibits gastric motility. Brain Res; 549:247-252. Medvedev A, Igosheva N, Crumeyrolle-Arias M Glover V (2005)
Isatin: role in stress and anxiety. Stress; 8:175-183.
Muller D, Middendorff R, Olcese J, Mukhopadhyay AK (2002) Central nervous system-specific glycosylation of the type A natriuretic peptide receptor. Endocrinology; 143:23-29. Mutschler J, Kiefer F (2011) The natriuretic peptide system as a
possible therapeutic target for stress-induced obesity. Med Hypotheses; 76:388-390.
Omer S, Varma DR, Cernacek P, Mulay S (1996) Pharmacokine-tics and renal metabolism of atrial natriuretic factor during rat pregnancy. Am J Physiol; 271:194-197.
Pataki I, Adamik A, Telegdy G (2000) Isatin (Indole-2, 3-dione) inhibits natriuretic peptide-induced hyperthermia in rats. Peptides; 21:373-377.
Pattanaik P, Fromondi L, Ng KP, He J, van den Akker F (2009) Expression, purification, and characterization of the intra-cellular domain of the ANP receptor. Biochimie; 91:888-893. Poggioli R, Vergoni AV, Rasori E, Marrama D, Bertolini A (1992) Behavioral effects of atriopeptin in rats. Neuropeptides; 22:149-154.
Rotem R, Zamir N, Keynan N, Barkan D, Breitbart H, Naor Z (1998) Atrial natriuretic peptide induces acrosomal
exocyto-sis of human spermatozoa. Am J Physiol; 274:218-223. Seier FE, Kellner M, Yassouridis A, Heese R, Strian F,
Wiede-mann K (1997) Autonomic reactivity and hormonal secretion in lactate-induced panic attacks. Am J Physiol; 272:2630-2638.
Shoji M, Kimura T, Matsui K, Ota K, Litake K, Inoue M et al (1987) Effects of centrally administered atrial natriuretic peptide on renal functions. Acta Endocrinol (Copenh); 115:433-440.
Skofitsch G, Jacobowitz DM, Eskay RL, Zamir N (1985).Distribu-tion of atrial natriuretic factor-like immunoreactive neurons in the rat brain. Neuroscience; 16:917-948.
Strohle A, Feller C, Strasburger CJ, Heinz A, Dimeno F (2006) Anxiety modulation by the heart? Aerobic exercise and atri-al natriuretic peptide. Psychoneuroendocrinology; 31:1127-1130.
Strohle A, Jahn H, Montkowski A, Liebsch G, Boll E, Landgraf R, et al (1997) Central and peripheral administration of atri-opeptin is anxiolytic in rats. Neuroendocrinology; 65:210-215.
Strohle A, Kellner M, Holsboer F, Wiedemann K (2001) Anxioly-tic activity of atrial natriureAnxioly-tic peptide in patients with panic disorder. Am J Psychiatry; 158:1514-1516.
Takei Y (1992) Structure and function of ventricular natriuretic peptide (VNP). Nippon Rinsho;50:656-663.
Takei Y (2001) Does the natriuretic peptide system exist
throug-hout the animal and plant kingdom? Comp Biochem Physi-ol; 129:559-573.
Telegdy G, Adamik A, Glover V (2000) The action of isatin (2,3-dioxoindole) an endogenous indole on brain natriuretic and C-type natriuretic peptide-induced facilitation of memory consolidation in passive-avoidance learning in rats. Brain Res Bull; 53:367-370.
Van de Kar LD, Piechowski RA, Rittenhouse PA Gray TS (1991) Amygdala lesions: Differential effect on conditioned stress and immobilzation-induced increases in corticostrenie and renin secretion. Neuroendocrinology; 54:89-95.
Van Oudenhove L (2010) Visceral sensory and cognitive-affecti-ve neuroscience: towards integration? Gut; 59:431-432. Wiedemann K, Jahn H, Kellner M (2000) Effects of natriuretic
peptides upon hypothalamo-pituitary-adrenocortical sys-tem activity and anxiety behaviour. Exp Clin Endocrinol Diabetes; 108:5-13.
Wiedemann K, Jahn H, Yassouridis A, Kellner M (2001) Anxioly-ticlike effects of atrial natriuretic peptide on cholecystokinin tetrapeptide-induced panic attacks: preliminary findings. Arch Gen Psychiatry; 58:371-377.
Wittert GA, Espiner EA, Richards AM, Donald RA, Livesey JH, Yandle TG (1993) Atrial natriuretic factor reduces vasopres-sin and angiotenvasopres-sin II but not the ACTH response to acute hypoglycemic stress in normal men. Clin Endocrinol (Oxf); 38:183-189.
