ÖZET
Akut maninin tedavi edilmesi hasta, hastanýn ailesi, tedaviyi üstlenmiþ olan klinik ve toplum için acil bir týbbi sorundur. Ancak akut atak tedavi edilirken gözönünde tutulmasý gereken ikinci önemli konu sürdürüm tedavisinin de gerekli olacaðýdýr. Bu durumda lityumun birinci seçenek ilaç olma özelliði sürmektedir. Akut dönemdeki antimanik etkililikleri bilinen valproat ve karba-mazepin, lityum ile birlikte duygudurum düzenleyicisi olarak kabul edilmektedir. Öteden beri manik atak tedavisinin klinik uygulamada vazgeçilmez ilaçlarý olan klasik antipsikotiklerle bir-likte piyasaya ardarda çýkan atipik ya da yeni antipsikotiklerin kullanýmý da giderek artmaktadýr. Bunlara ek olarak birçok yeni bileþik, özellikle antikonvülzan özelliktekiler, antimanik olarak kullanýlmaya adaydýrlar.
Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, mani, akut tedavi, duygudurumun düzenlenmesi, psikofarmakoloji.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2000;3:5-13
SUMMARY
Psychopharmacological Treatment of Acute Mania Treatment during an acute manic episode is essential not only for that period but also it bears so much importance for the sake of the patient, the family, the clinic involved with the treatment and even the society. The second issue is the necessity of maintenance treatment that is compulsary to follow the acute episode. Lithium is still the drug of choice. Other so-called mood stabili-zers valproate and carbamazepine are also efficacious.
Traditional antipsychotics are commonly used and atypical antipsychotics have also attracted great interest. Some novel anticonvulsants and other compounds are under investigation for this indication.
Key Words: Bipolar disorder, mania, acute treatment, mood sta-bilisation, psychopharmacology.
GÝRÝÞ
Manik, mikst ya da depresif ataklarla seyreden, genel-likle hastaneye yatýrýlmayý gerektiren, aðýr, kronik bir hastalýk olan bipolar I bozukluðun yaygýnlýðý %1, mani ile baþlama oraný ise %50'nin üzerindedir (Goodwin ve Jamison 1990). Bozukluk sýklýkla erken yaþlarda baþladýðý halde genellikle yanlýþ taný kon-makta ve hastalar davraným bozukluðu, þizofreni ya da baþka tanýlarla izlenmektedirler (Ryan ve Puig-Antich 1986). Tedavi edilmeyenlerde özkýyým ile ölüm oraný %15 civarýndadýr (Coppen ve ark. 1990). Her ne kadar manik atak kendisini sýnýrlayan bir özellikte olsa da, gerçeði deðerlendirememe, hiperaktivite ve hiperseksüalite gibi bulgular hastayý zor durumda býrakabilir. Atak sonrasýnda da iþlevsellikte azalma, iþ kaybý, boþanma gibi istenmeyen sonuçlar (Altman ve ark. 1989) ve büyük olasýlýkla yineleme ile karþýlaþýla-caðý için manik ataðýn çabuk ve etkin bir biçimde tedavi edilmesi ve sürdürüm tedavisinin planlanmasý zorunludur.
Yaklaþýmlarý
da hastadaki gözlemlerine dayanarak bu ilacýn mani ve depresyonun hem akut hem de sürdürüm dönem-lerinde kullanýlabileceðini ileri sürmüþtür. Sonraki yýl-larda, antidepresan etkili birçok ilacýn bulunmasýyla lityumun depresyon tedavisindeki önemi azalmýþtýr. Ancak akut maninin tedavisinde, aradan geçen 50 yýla karþýn, birinci seçenek ilaç halen lityumdur. Bunu izleyen 50 yýlda nöroleptikler baþta olmak üzere ben-zodiazepinler, antikonvülzanlar, kalsiyum kanal blo-kerleri gibi, çeþitli gruplardan ilaçlar ve yaygýn olarak da Elektro Konvulzif Terapi (EKT) maninin akut ve sürdürüm dönemlerinin tedavisinde kullanýlmýþtýr (Licht 1998). Hatta son zamanlarda hýzlý transkranial manyetik stimulasyon (rTMS) bile akut maninin tedavisinde denenmektedir (Soares ve Gershon 1999). Ancak bu makalede akut mani tedavisinde öteden beri kullanýlmakta olan ilaçlar ile son yýllarda kullanýl-masýna baþlanan yeni ilaçlar gözden geçirilmiþ, mani tedavisinde önemli yeri olabilecek diðer tedavi yak-laþýmlarýna deðinilmemiþtir.
DUYGUDURUM DÜZENLEYÝCÝLERÝ
Duygudurumun düzenlenmesi hastanýn taþkýn ya da çökkün duygulanýmýnýn olaðana çevrilmesi ve böyle korunmasý anlamýnda kullanýlmaktadýr. Klinik uygu-lamada çökkün duygulaným genellikle antidepresan ilaçlar, taþkýn duygulaným ise duygudurum düzenleyi-cisi olarak tanýmlanan ilaçlar ile düzeltilmektedir. Bir ilaca duygudurum düzenleyicisi denilebilmesi için antimanik ve antidepresan etkinlik göstermesi ve ayrýca profilaktik etki de yaparak ataklarýn sayý ve/veya sýklýðýný azaltmasý gerekmektedir (Potter ve Özcan 1999). Antimanik olarak da adlandýrýlan duygudurum düzenleyicileri arasýnda birçok özelliði nedeniyle lityum bu ilaç grubunun tek örneði gibi görünmektedir. Ancak valproat ve karbamazepin de çoðunlukla duygudurum düzenleyicisi olarak taným-lanmaktadýrlar. Bunlardan baþka gabapentin, lamotri-jin ve topiramat baþta olmak üzere birçok antikon-vülzan ilaç, duygudurum düzenleyicisi olarak adlandýrýlmayý beklemektedirler. Ancak, duygudurum düzenleyicisi ilaçlarýn akut manideki etkinliðini belir-lemek, bu hastalarla plasebo çalýþmalarýnýn zorluðu nedeniyle genel olarak önemli bir sorun oluþturmak-tadýr (Bowden ve ark. 1994). Geçtiðimiz yýl Pittsburgh'da düzenlenen 3. Uluslararasý Bipolar Bozukluk Kongresi’nde eski ve yeni bileþiklerle ilgili birçok çalýþma sunulmuþtur. Bu makalenin sýnýrlarý içerisinde, mümkün olduðunca bu çalýþmalara da atýf-ta bulunulmuþtur (Soares ve Gershon 1999).
Lityum
Ýlk olarak 1800'lü yýllarýn ortalarýnda gut hastalýðýnýn tedavisi için kullanýlýrken, lityumun bugün oldukça iyi bilinen tremor, poliüri ve sindirim sistemine ait yan etkileri o dönemlerde de gözlenmiþtir. Daha sonralarý her derde deva gibi düþünülen lityumun, düþük sodyum diyeti uygulanan, renal iþlevleri bozuk ve diüretik de almakta olan kardiyak hastalarda tuz eþdeðeri olarak lityum klorür þeklinde ve yüksek dozlarda kullanýlmasý ile ölümler oluþmuþ ve bu ölümlerin bildirilmesi, Cade'nin 1949 tarihli orijinal makalesi ile ayný zamana denk düþmüþtür. Bu 'kötü rastlantý' lityumun psikiyatrideki kullanýmýný yaklaþýk olarak 20 yýl daha geciktirmiþtir (El-Mallakh 1996). Daha sonralarý, lityumun en korkulan yan etkisi olarak renal yetmezlik gösterilmiþ, ancak sistematik olarak toplanmýþ veriler uzun süreli lityum kul-lanýmýnýn bile bu duruma yol açmadýðýný kanýtlamýþ (Schou 1997) ve lityumun güvenli bir biçimde kul-lanýmý günümüze dek devam etmiþtir.
Günümüzde, bipolar bozuklukta lityumun asýl kul-laným alaný manik ataklarýn akut, sürdürüm ve profi-laksi dönemleridir. Bununla birlikte, ilk ataðý depres-yon olan bipolar hastalarda lityum ve imipraminin birlikte kullanýmýnýn yalnýz kullanýmlarýna göre daha iyi, yalnýz kullanýldýklarýnda ise eþit etkili olduklarýnýn bulunmuþ olmasý lityumun en azýndan bipolar hasta-larda antidepresan etkisi de olduðunu göstermektedir (Shapiro ve ark. 1989). Bu nedenlerle, mikst ataklar ve aðýr manide yetersiz kalsa da, bugün lityumun en iyi duygudurum düzenleyicisi olduðu kabul edilmek-tedir (Licht 1998). Lityumun antimanik etkinliðinin göstergelerini diðer ilaçlar ile karþýlaþtýran çalýþ-malarýn sayýsý azdýr. Lityuma zayýf yanýtýn göstergeleri arasýnda mikst ya da depresif-manik atak, hýzlý döngülülük, diðer psikiyatrik ya da týbbi hastalýklarla komplike mani, aðýr ya da psikotik özel-likleri olan mani ve depresyon sonrasý ortaya çýkan mani bulunmaktadýr (Swann ve ark. 1997).
Ellibeþ yaþýn üzerindeki 59 hastanýn geriye-dönük olarak incelendiði bir çalýþmada lityum, valproat ile karþýlaþtýrýlmýþ, terapötik serum düzeyleri saðla-nabildiðinde iki ilaca verilen yanýtlarýn, her iki grupta hastalýðýn baþlama yaþý ve birlikte antipsikotik veya benzodiazepin kullanýmýnýn benzer olduðu, ama genel olarak lityumun daha etkin bulunduðu ve tedavinin 5. gününde iyileþme gösterenlerin sayýsýnýn valproat alanlara göre lityum alanlarda daha çok olduðu; klasik manili hastalarda tedavinin 5. gününde ve
taburculuk esnasýnda lityumun üstün, mikst manili hastalarda ise her iki deðerlendirme gününde de iki ilacýn benzer olduðu bulunmuþtur (Chen ve ark. 1999).
Standart tedavi þemasý uygulandýðýnda, lityumun antimanik etkisi iki hafta sonra ortaya çýkar. Bu durum genellikle lityumun zayýf tarafý olarak göste-rilir, ancak Moscovich ve arkadaþlarý (1992) hasta-larýn çoðunda 'hýzlý lityumizasyon' ile bir haftada düzelme olduðunu ve hastalarýnýn ilacý iyi tolere ettiðini bildirmiþlerdir.
Valproat
Ýlk olarak valproik asidin amidi olan valpromidin bipolar bozuklukta etkili olabileceði öne sürüldükten sonra (Lambert ve ark. 1966) 20 yýllýk gözlem sonuçlarýna dayanarak bipolar bozukluðun psiki-yatrik bozukluklar içerisinde valpromide en iyi yanýtý veren bozukluk olduðu bildirilmiþtir (Lambert 1984). Ayný dönemde valproatýn plasebodan daha iyi olmadýðý (Emrich ve ark. 1984) ve valproat ile plasebo arasýnda anlamlý farklýlýk olmadýðý (Brennan ve ark. 1984) bulgularý yayýnlanmýþtýr. Bu yayýnlarýn ardýn-dan valproatý plasebo ya da lityum ile karþýlaþtýran ve plasebodan iyi, lityum ile ayný etkinlikte bulan, divalproex (sodyum valproat ve valproik asidin 1:1 molar oranda oligomerik karýþýmý) ile daha az yan etki bildiren göreceli olarak büyük ölçekli çalýþmalar yapýlmýþ (Pope ve ark. 1991, Freeman ve ark. 1992, Bowden ve ark. 1994, Zarate ve ark. 1999), tedavi öncesi depresyon skorlarý yüksek olan hastalarýn valp-roata daha iyi yanýt verdikleri de bulunmuþtur. Valproat ile lityumu plasebo kontrollü olarak karþýlaþtýran en büyük ölçekli çalýþmada, Swann ve arkadaþlarý (1997) da hastaneye yatýrarak tedavi ettikleri akut manili 179 hastada lityum, divalproex sodyum ve plaseboyu karþýlaþtýrmýþlardýr. Ýki ilacýn akut manideki genel etkinliðinin benzer olduðunu, depresif semptomlu manik hastalarda divalproexin, klasik manide ise lityumun daha etkili olduðunu bul-muþlar ve yazarlar lityum ve divalproexin klinik ve biyolojik olarak farklý hasta gruplarýnda daha yararlý olabileceðini ileri sürmüþlerdir. Bowden ve arkadaþlarý (1994) ise akut klasik manide divalproex ve lityumun eþit etkili, hýzlý döngülü manide ise divalproexin diðer hastalarda olduðu kadar etkili olduðunu ve divalproex ile tedavi edilen hastalarda SADS-C (Schedule for
Klinik alttiplerine göre ayrýlmamýþ akut manili hasta-larla yapýlan bir ön çalýþmada lityum, karbamazepin ve valproatýn etkinliði ayný bulunmuþtur (Özcan ve ark. 1999). Emilien ve arkadaþlarýnýn (1996) yaptýðý meta-analizde lityum ve valproatýn etkinliði ayný, valproatýn kabul edilebilirliði ise daha iyi bulunmuþ-tur.
Keck ve arkadaþlarý (1996) mikst ve hýzlý döngülü manide ve genel olarak tüm manik ataklarda divalp-roexin, klasik manide ise lityumun zaman ve tedavi maliyeti açýlarýndan daha etkin bulunduðunu bildirmiþlerdir. Bu makaleye yanýt olarak gönderdik-leri mektupta, Baker ve arkadaþlarý (1997) lityum yüklenmesi (lityumizasyon) ile bu farklýlýðýn lityumun lehine dönebileceðine dikkat çekmiþlerdir. Karþýlaþtýr-malý çalýþmalarda valproatýn yükleme dozunun da karbamazepine göre hýzlý antimanik etkinlik göster-diði bildirilmektedir (Keck ve ark. 1998).
Ancak valproatýn duygudurum düzenleyicisi olduðu-nun kabul edilebilmesi için bipolar depresyonlarda da etkin olduðunu gösteren çalýþmalara gereksinim vardýr. Çünkü depresif özellikler taþýyan manik ataklar ve hýzlý döngülü hastalarda valproatýn etkin, hatta üstün olduðunu öne süren yayýnlara karþýn, akut anti-depresan etkisi hem kontrollü çalýþýlmamýþtýr, hem de yaygýn olarak kabul görmemektedir (Vahip 1999). Karbamazepin
Çift-kör, plasebo-kontrollü olarak yapýlan ve karba-mazepinin tek olarak kullanýldýðý çalýþmalarda etkin-liði gösterilmiþ, lityum ile karþýlaþtýran çalýþmalarýn meta-analizinde bu iki ilacýn akut antimanik etkin-liðinin de farklý olmadýðý anlaþýlmýþtýr (Emilien ve ark. 1996). Her ne kadar, hýzlý döngülü ya da disforik olma özelliklerinin karbamazepine iyi yanýt verileceðinin öngöstergesi olduðu bildirilmiþse de (Post ve ark. 1987) bu hastalarýn esasen lityuma yanýt vermeyen hastalar olduklarý (Schou 1999) ve bu klinik alttip-lerde lityum ile karbamazepini birebir karþýlaþtýran çalýþmalar olmadýðý bildirilmektedir (Mitchell 1999). Karbamazepinin antimanik etkinliðinin lityuma göre zayýf olduðu ve karbamazepine direnç geliþebildiði de bildirilmiþtir (APA 1994).
DÝÐERLERÝ
kisinden de söz edilmekteyse de, verapamil baþta olmak üzere bu gruptaki ilaçlarýn etkinliði halen tartýþýlmaktadýr (Walton ve ark. 1996). Bu konuda en çok önerilen ilaçlardan verapamilin akut manide etkili olduðu bildirilmiþ olmakla birlikte (Dubovsky ve ark. 1982) plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý çalýþmalarda (Janicak ve ark. 1998) verapamilin akut maniyi tedavi etmede plasebodan üstün olmadýðý hatta manik hastalarýn verapamil ile kötüleþtiði (Arkonaç ve ark. 1991) bulunmuþtur. Yine de lityuma dirençli hastalar-da ve yan etkiler ya hastalar-da gebelik nedeniyle diðer ilaçlarý kullanamayan hastalarda verapamil bir alternatif olarak gösterilmektedir (Dubovsky ve Buzan 1997). Gabapentin
Gabapentin duygudurum düzenleyici ve olasý antidep-resan etkileri olduðu ileri sürülen bir antikonvülzandýr (Andrews ve Fischer 1994). Lityum, valproat ya da karbamazepine dirençli 28 manili hastaya gabapen-tinin tek baþýna ya da ek ilaç olarak verilmesiyle hastalarýn 18'inde (%64) iyi yanýt olduðu (Schaffer ve Schaffer 1997); bipolar-I bozukluðu olan 10, bipolar-II bozukluðu olan 5, toplam 15 depresif olguyu içeren bir hasta serisinde ortalama 1050±640 mg dozunda-ki gabapentinin 8 hastada antidepresan etdozunda-ki oluþtur-duðu bildirilmiþtir (Young ve ark. 1997). Ancak, akut mani tedavisinde lityum ve gabapentin kombinas-yonu lityum ve plasebo kombinaskombinas-yonu ile karþýlaþtý-rýlmýþ ve lityuma gabapentin eklenmesinin plasebo eklenmesine nazaran daha fazla iyileþme saðlamadýðý (Soares ve Gershon 1999) hatta karbamazepin ve lam-otrijin verilmekte olan bir epilepsi hastasýnda gabapentin eklenmesiyle hipomanik belirtiler gözlendiði bildirilmiþtir (Short ve Cooke 1995). Lamotrijin
Olgu sunumlarýnda hýzlý döngülü ve tedaviye dirençli iki olguda lamotrijinin ataklarýn ortaya çýkmasýný ve sýklýðýný azalttýðý (Soares ve Gershon 1999), lityum, fluoksetin ve karbamazepine dirençli hýzlý döngülü bir olgunun lamotrijin ile düzeldiði (Calabrese ve ark. 1996) hýzlý döngülü 5 bipolar hastada lamotrijin eklenmesiyle ya da tek kullanýlmasýyla duygudurum düzenleyici ve antidepresan etkinlik oluþtuðu bildirilmiþtir (Fatemi ve ark. 1997).
Bir duygudurum düzenleyicisine eklenerek kul-lanýldýðý 60, tek baþýna kulkul-lanýldýðý 15 olmak üzere toplam 75 tedaviye dirençli hastadan oluþan çok merkezli bir çalýþmada (Calabrese ve ark. 1999a) depresyonlu hastalarda Hamilton depresyon
derece-lendirme ölçeðinde (HDRS), manik hastalarda da Y-MRS (Young mania rating scale) skorlarýnda istatis-tiksel olarak anlamlý düþmeler oluþturmuþtur. Ancak, bu çalýþmanýn çok merkezli olmasý, belli bir hasta grubunun alýnmýþ olmasý, hastalarýn çoðunluðunda zaten etkili olduðu bilinen bir ilacýn kullanýlmýþ olmasý sonuçlarý tartýþýlýr kýlmaktadýr. Hastalarýn dördünde lamotrijinin tedaviye eklenmesiyle manide alevlenme, dördünde ise hastaneye yatýþ gerektiren manik kayma gözlenmiþ olmasý ilginçtir. Dahasý bu çalýþmada tek baþýna lamotrijin tedavisi almýþ olan 8 hastadan üçü ya tedaviye hiç yanýt vermemiþ ya da durumlarýnda kötüleþme gözlenmiþtir. Brezilya'daki bir çalýþmada dördü hýzlý döngülü, ikisi dirençli bipo-lar depresyon tanýsý almýþ 6 hastaya lamotrijin veril-miþ; bu hastalarýn ikisinde belirgin iyileþme, ikisinde orta derecede iyileþme, ikisinde tedaviye yanýtsýzlýk gözlenirken, yanýtsýz bir hastada ilacýn baþlanmasýn-dan 10 gün sonra manik atak ortaya çýkmýþ; lityumun etkisiz kaldýðý ya da yan etkileri nedeniyle kesildiði manik, hipomanik ya da mikst manili 16 hastadan 8'ine lamotrijin, 8'ine plasebo verilen bir baþka çalýþ-mada lamotrijin ile plasebo arasýnda farklýlýk buluna-mamýþtýr (Soares ve Gershon 1999). Lamotrijin, elde-ki verilerin azlýðý nedeniyle en azýndan þimdilik, maninin akut ya da profilaktik tedavisinde ve mikst manide önerilmemekte (Mitchell 1999) bipolar depresyon tedavisinde ise monoterapisi ile etkin olduðu ileri sürülmektedir (Calabrese ve ark. 1999b). Topiramat
Manik ya da hipomanik olan 20 hastada topiramat tedavisi ile CGI-BP (Clinical Global Impressions-Bipolar Disorders) ölçümlerine göre ilk bir ayýn sonun-da hastalarýn %35'inde çok ya sonun-da çok fazla iyileþme; kullanmakta olduklarý tek ya da kombine duygudu-rum düzenleyicilerine, antipsikotiklere ya da benzodi-azepinlere yanýt vermeyen ve tedavilerine topiramate eklenen 14'ü bipolar bozukluk (11 manik, 3 mikst atak, hastalarýn 5'i hýzlý döngülü) 2'si bipolar tipte þizoaffektif bozukluk olan 16 hastanýn %56'sýnda 6 haftanýn sonunda baþlangýçtaki Y-MRS skorlarýnda %50 oranýnda azalma; benzer bir çalýþmada tedaviye dirençli ve hýzlý döngülü 19 kadýn hastanýn almakta olduðu lityum ya da divalproekse topiramat eklen-mesiyle 16 haftalýk çalýþmayý tamamlayan 15 has-tadan 8'inde ötimi, ortaya çýkmýþtýr (Soares ve Gershon 1999). Hýzlý döngülü 44 hastanýn da dahil olduðu 58 tedaviye dirençli hastanýn almakta olduk-larý tedavilerine ortalama 200 mg/gün dozunda
topi-ramat eklenmesiyle hastalarýn %62'sinde belirgin ya da orta derecede iyileþme görüldüðü, iyleþmenin çoðunlukla ilk 72 saatte gözlendiði; aðýr manili 11 hastaya topiramatýn tek verilmesiyle Y-MRS skorlarý-na göre 3 hastada %50, iki hastada %25-48 iyileþme olduðu da bildirilmiþtir (Soares ve Gershon 1999). Fenitoin
Çift-kör, plasebo kontrollü 5 haftalýk bir çalýþmada mani ya da þizoaffektif manili hastalarýn almakta olduklarý haloperidole fenitoin ya da plasebo eklen-mesiyle üçüncü haftadan baþlayarak fenitoin ile plasebodan daha fazla iyileþme saðlandýðý bildiril-mektedir (Soares ve Gershon 1999).
Tiagabin
Tiagabin açýk bir çalýþmada manili iki hastaya tek baþýna, 6 hastaya da almakta olduklarý tedavilerine eklenerek verilmiþtir. Ýki haftalýk tedavinin sonunda BRMAS (Bech-Rafaelson Mania Rating Scale) skoru 28.9'dan sadece 27'ye indiði için, yazarlar tiagabinin antimanik etkisi olduðundan söz edilemeyeceðini bildirmiþlerse de baþka bir çalýþmada dirençli bipolar bozukluðu olan iki hastanýn tedavilerine tiagabin eklenmesiyle iyileþtikleri bulunmuþtur (Soares ve Gershon 1999).
Maksiletin
Bu bileþik ile yapýlmýþ olan tek açýk çalýþmaya lityum, karbamazepin ve valproata dirençli olan ya da yan etkileri nedeniyle bu ilaçlarý kullanamayan hýzlý döngülü 20 hasta alýnmýþtýr. Altý haftanýn sonunda 13 hasta çalýþmayý tamamlamýþ, 200-1200 mg/gün dozundaki maksiletin ile 6 hastada tam yanýt, 2 has-tada ise kýsmi yanýt gözlenmiþtir (Soares ve Gershon 1999).
Tamoksifen
Antiestrojen etkili sentetik bir nonsteroid olan tamok-sifen meme kanserinin tedavisinde yaygýn olarak kul-lanýlmaktadýr (Jordan 1994). Tamoksifen ayný zaman-da kan-beyin bariyerini de geçebilen güçlü bir protein kinaz C (PKC) inhibitörüdür (Couldwell ve ark. 1993). Uzun süre tamoksifen alan meme kanserli hastalarda depresyon ortaya çýktýðý bildirilmiþtir (Cathcart ve ark. 1993). Her ne kadar depresyon oluþturma potansiyeli olmasý, antimanik özellikler taþýyacaðý anlamýna
mg/gün dozunda tamoksifen veren Bebchuk ve arka-daþlarý (2000), hastalarýn beþinde Y-MRS skorunda %50'den fazla azalma bulmuþ ve tamoksifenin anti-manik özellikler taþýdýðýný öne sürmüþlerdir. Bu çok yeni bulgunun daha büyük ölçekli çalýþmalarla doðru-lanmasýna gereksinim vardýr ancak tamoksifen etki mekanizmasýndan dolayý umut verici görünmektedir. Donepezil
Kolinesteraz inhibitörü olan donepezilin tedaviye dirençli hastalarda duygudurumu düzenleyici özellik-ler gösterebileceði bildirilmektedir (Burt ve ark. 1999). Primidon
Prospektif, açýk bir çalýþmada 26 dirençli bipolar bozukluk hastasýna primidon ek tedavi olarak ve-rilmiþ ve hastalarýn %50'sinde tam ya da kýsmi yanýt gözlenmiþtir (Soares ve Gershon 1999).
Omega 3 Yað Asitleri
Omega 3 yað asitlerinin de duygudurumu düzenleyici özellikler gösterdiði bildirilmiþtir (Stoll ve ark. 1999). Kuramsal olarak, balýk yaðýnda bulunan bu yað asit-lerinin lityum ve valproata benzer biçimde nöronal uyarýyý iletme yollarýný baskýlayabileceði ileri sürülmektedir (Mitchell 1999).
Kombinasyon tedavileri
Duygudurum düzenleyicisi ilaçlarýn biribirleriyle ya da antipsikotiklerle kombine kullanýmý çok öne-rilmemekle beraber, zorunlu durumlarda ilaç et-kileþimlerini en aza indirmek için eklenecek ilaç düþük dozla baþlanýp yavaþ arttýrýlmalý, lityumun kombine kullanýldýðý durumlarda seçilecek ikinci ilaç valproat olmalýdýr (Freeman ve Stoll 1998, Oral 1999). ANTÝPSÝKOTÝKLER
Manik ataklar esnasýnda psikotik semptomlarýn sýk-lýkla görülebileceði bilinmektedir (Goodwin ve Jamison 1990). Klasik antipsikotiklerin akut psikotik manide ek ilaç olarak etkileri açýkça tanýmlanmýþtýr (Keck ve ark. 1998). Buna karþýn antipsikotiklerin akut maninin tedavisinde tek olarak kullanýlmasý en azýndan Amerika Birleþik Devletleri'nde doðru bulun-mamaktadýr (APA 1994). Oysa, Avrupa ülkelerindeki klinik uygulamalarda antipsikotiklerin sýklýkla birinci seçenek olarak kullanýldýðý ve nöroleptiklerin özellikle aðýr manide güçlü antimanik etki gösterdiði, ancak
koþulu ile, en azýndan halen kullanýlmakta olan duygudurum düzenleyicisi ilaçlar ile nöroleptik kom-binasyonlarýndan akut mani tedavisinde kaçýnýlma-masý gerektiði ve bu tedavi yaklaþýmýnýn psikotik özel-likleri olan manik ataklarda ya da eksitasyonu duygudurum düzenleyicileri ile kontrol altýna alýna-mayan hastalarda uygulanmasý düþünülebilir. Klasik Antipsikotikler
Antimanik etkinliði olduðuna inanýlan klasik anti-psikotikler içerisinde en çok haloperidol ve yatýþtýrýcý etkisi nedeniyle de klorpromazin tercih edilmiþtir. Olasýlýkla antipsikotiðin etkisinin hýzlý baþlamasýna baðlý olarak klorpromazin ve diðer nöroleptiklerin lityumdan daha etkin bulunmuþ olmasýna karþýn (Post ve ark. 1980), Janicak ve arkadaþlarý (1988) lityumun etkinliðini (%89 iyileþme) antipsikotiklerden (%54 iyileþme) yüksek bulmuþ; antipsikotiklerle kar-bamazepin ya da valproatýn karþýlaþtýrýlmasýnda ise (Grossi ve ark. 1984) etkinlikler benzer düzeylerde bulunmuþtur. Tek olarak kullanýlmalarý da klinik pratikte yaygýn olan klasik antipsikotiklerin, özellikle uzun süreli kullanýldýklarýnda þizofrenili hastalara göre manili hastalarda daha sýk olarak hareket bozuk-luðu ve diðer nörolojik yan etkileri oluþturma (Nasrallah ve ark. 1988) ve bazý hastalarda depresif ataðý baþlatma (White ve ark. 1993) riskleri söz konusudur.
Yeni Antipsikotikler
Daha önce klasik antipsikotiklerin mani tedavisinde sýk kullanýlmýþ olmasý ve halen yukarýda tanýmla-maya çalýþtýðýmýz "ideal duygudurum düzenleyicisi" ilacý arama çalýþmalarýnýn baþarýsýzlýðý nedenleri ile bu boþluk yeni antipsikotikler tarafýndan doldurula-caktýr. Klasik antipsikotikler ile yeni antipsikotiklerin bipolar bozukluktaki etkinliðinin geriye dönük olarak karþýlaþtýrýlmasýnda (Soares ve Gershon 1999) kloza-pin kullanan hastalarda tedaviye yanýtýn daha iyi olduðu, klozapinin psikotik belirtileri olmayan hasta-larda da manik ya da mikst affektif belirtileri ve hýzlý döngülülüðü azalttýðý bildirilmiþtir (Zarate ve ark. 1995). Akut mani tedavisinde olanzapin ile plaseboyu karþýlaþtýran çift-kör bir çalýþmada (n=139) olanzapin alan hastalarda (%48.6) plasebo alan hastalara (%24.2) göre istatistiksel olarak anlamlý derecede daha fazla iyileþme olduðu (Tohen ve ark. 1999), baþka bir kontrollü çalýþmada hýzlý döngülü bipolar I bozukluðu olan hastalara olanzapin ya da plasebo-nun üç hafta süre ile uygulanmasý ile olanzapinin
plasebodan daha üstün olduðu; diðer bir çalýþmada da psikotik özellikli bipolar bozukluk hastalarýnda da etkili olduðu ve plasebodan üstün antimanik etkinlik gösterdiði, biliþsel iþlevselliði iyileþtirdiði ve hostiliteyi azalttýðý bulunmuþtur (Soares ve Gershon 1999). Önümüzdeki yýllarda olanzapin ve quetiapin baþta olmak üzere sertindol, ziprasidon gibi birçok yeni antipsikotiðin mani tedavisinde yaygýn olarak kul-lanýlacaðýný öngörebiliriz (Keck ve ark. 1998). Ancak yeni ya da atipik antipsikotik olarak da tanýmlanan bu ilaçlarýn daha az ekstrapiramidal yan etkileri olduðu halde klasik antipsikotiklerin gösterdiðinden daha yüksek etkinlik göstermeleri beklenmemektedir (Bowden 1999).
YATIÞTIRICI-EK TEDAVÝ SEÇENEKLERÝ
Akut dönemde tedavinin kesilmesi sýk olarak karþýlaþýlan bir sorundur. Nitekim, etkinlik olmamasý ya da yan etkiler nedeniyle ilk 21 günde tedavinin kesilmesi oranlarý plaseboda %64, lityumda %61 ve divalproexte %48 olarak bulunmuþtur. Bu dönemde ajitasyon, irritabilite, huzursuzluk, insomnia ve saldýrganlýk için ilk 5 günde 4 g/gün dozunda kloral hidrat veya 2 mg/gün dozunda lorazepam verilmesi, 6-10. günler arasýnda bu dozlarýn yarýya indirilmesi önerilmektedir (Bowden ve ark. 1994).
KAN DÜZEYÝ ÖLÇÜMÜ
Duygudurum düzenleyicisi ilaçlarýn etkili olabilmesi için belirli bir kan düzeyine eriþmesi gerekmektedir. Kan düzeyi ölçümü bazan ilacýn kullanýmýný kýsýt-layan bir özellik gibi görülse bile, ilaç dozunun ayarlanmasý, etkinlik ve yan etkilerin izlenmesi ve yorumlanmasýnda gerekliliði, ayrýca hastanýn tedaviye ne ölçüde uyduðunun denetlenmesi açýsýn-dan da yararlý bir iþlem olarak görülmelidir. Lityumun 0.8-1.3 mmol/L, valproatýn 65-90 µg/ml (Chen ve ark. 1999) ve 45-100 µg/ml (Bowden ve ark. 1996) düzey-leri arasýnda antimanik etkinlik oluþturduðu bildirilmektedir. Karbamazepin ise 4-15 µg/ml kan düzeyi ile etkilidir (Yazýcý 1997).
ÝKÝNCÝL (SEKONDER) MANÝ
Baþka amaçlarla kullanýlan ilaçlarýn etkisiyle ya da fiziksel hastalýklarýn, travmalarýn sonucunda oluþan manik tablolar genellikle ikincil olarak adlandýrýlmak-tadýr. Ýlaç etkisiyle ortaya çýkmýþ olan manik tablonun tedavisinde, mümkünse neden olan ilaç ile tedaviye son verilmesi, bu mümkün olmadýðý takdirde klorpro-mazin veya haloperidol gibi bir antipsikotiðin tedaviye
eklenmesi önerilmektedir. Bazý durumlarda lityum da kullanýlabilmektedir (Peet ve Peters 1995). Ýlaç dýþý nedenlerle ortaya çýkmýþ sekonder mani olgularýnda da benzer tedavi yaklaþýmlarý, kafa travmalarý ya da organik beyin sendromu nedeniyle görülen tablolarda karbamazepin baþta olmak üzere lityum, valproat, klonazepam ve haloperidol yararlý olabilir (Turecki ve ark. 1993).
SONUÇ
Halen kullanýlmakta olan ilaçlarýn deðiþik hasta grup-larýnda etkili olmasý, maninin biyolojik heterojenitesi (Swann ve ark. 1992) düþüncesini desteklemektedir. Maninin akut ve profilaktik tedavisinde etkili olduðu
biyokimyasal olarak ortaya konulmuþ olan iki ilaç lityum ve valproattýr (Manji ve ark. 1999). Yeni kul-lanýlmaya baþlanan duygudurum düzenleyicisi aday-larýnýn çoðunlukla sadece depresyonda etkili olmalarý, hatta bazý olgularda manik atak ortaya çýkartmalarý; etkinliklerini bildiren yayýnlarýn çoðunlukla ya olgu sunumlarý olmasý ya da önceki tedavilere ekleme çalýþmalarý olmasý bu ilaçlarý klinik uygulamalara sokmak için erken olduðunu düþündürmektedir. Ancak önümüzdeki yýllarda bipolar bozukluðun tedavisinde güvenle kullanacaðýmýz ilaçlarýn sayýsýnýn þimdi elimizde bulunanlarla sýnýrlý kalmayacaðýný umut edebiliriz.
Altman EG, Janicak PG, Davis JM (1989) Mania: clinical mani-festations and assessment. Modern Perspectives in the Psychiatry of the Affective Disorders, JG Howells (Ed), New York, Brunner/Mazel Inc, s.292-302.
Andrews CO, Fischer JH (1994) Gabapentin: a new agent for the management of epilepsy. Ann Pharmacother, 28:1188-1196.
American Psychiatric Association (1994) Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry, 12(Suppl):1-36.
Arkonaç O, Kantarcý E, Eradamlar N ve ark. (1991) Verapamil vs lithium in acute manics (abstract). Biol Psychiatry, 29:376. Baker CB, Woods SW, Sernyak MJ (1997) Cost-effectiveness of divalproex versus lithium. J Clin Psychiatry, 58(8):363-364. Bebchuk JM, Arfken CL, Dolan-Manji S ve ark. (2000) A pre-liminary investigation of a protein kinase C inhibitor in the treatment of acute mania. Letter to the editor. Arch Gen Psychiatry, 57(1):95-97.
Bowden CL, Brugger AM, Swann AC ve ark. (1994) Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. JAMA, 271:918-924.
Bowden CL, Janicak PG, Orsulak P (1996) Relation of serum valproate concentration to response in mania. Am J Psychiatry, 153:765-770.
Bowden CL (1999) The use of mood stabilizers in the treat-ment of psychiatric disorders. J Clin Psychiatry, 60(Suppl 5):3-4.
Brennan MJW, Sandyk R, Borsook D (1984) Use of sodium val-proate in the management of affective disorders: basic and clinical aspects. Anticonvulsants in Affective Disorders, HM Emrich, T Okuma, AA Mueller (Ed), Amsterdam, Elsevier Science Publishers BV.
Calabrese JR, Fatemi SH, Woyshville MJ (1996) Antidepressant effects of lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder (letter). Am J Psychiatry, 1236.
Calabrese JR, Bowden CL, McElroy SL ve ark. (1999a) Spectrum of activity of lamotrigine in treatment-refractory bipolar disorder. Am J Psychiatry, 156:1019-1023.
Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS ve ark. (1999b) A double-blind, placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Psychiatry, 60:79-88.
Cathcart CK, Jones SE, Pumroy CS ve ark. (1993) Clinical recog-nition and management of depression in node negative breast cancer patients treated with tamoxifen. Breast Cancer Res Treatment, 27:277-281.
Chen ST, Altshuler LL, Melnyk KA ve ark. (1999) Efficacy of lithium vs. valproate in the treatment of mania in the elderly: a retrospective study. J Clin Psychiatry, 60:181-186.
Couldwell WT, Weiss MH, DeGiorgio CM ve ark. (1993) Clinical and radiographic response in a minority of patients with recurrent malignant gliomas treated with high-dose tamox-ifen. Neurosurgery, 32:485-489.
Dubovsky SL, Franks RD, Lifschitz M ve ark. (1982) Effectiveness of verapamil in the treatment of a manic patient. Am J Psychiatry, 139:502-504.
Coppen A, Standish-Barry H, Bailey J ve ark. (1990) Long-term lithium and mortality. Lancet, 335:1347.
Dubovsky SL, Buzan RD (1997) Novel alternatives and sup-plements to lithium and anticonvulsants for bipolar affective disorder. J Clin Psychiatry, 58:224-242.
El-Mallakh RS (1996) Prethymoleptic uses of lithium in the United States. Louisville Med, 56:461-463.
Emilien G, Maloteaux JM, Seghers A ve ark. (1996) Lithium
Emrich HM, Dose M, von Zerssen D (1984) Action of sodium-valproate and of oxcarbamazepine in patients with affective disorders. Anticonvulsants in Affective Disorders, HM Emrich, T Okuma, AA Mueller (Ed), Amsterdam, Elsevier Science Publishers BV.
Freeman TW, Clothier JL, Pazzaglia P ve ark. (1992) A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry, 149:108-111.
Freeman MP, Stoll AL (1998) Mood stabilizer combinations: a review of safety and efficacy. Am J Psychiatry, 155(1):12-21. Fatemi SH, Rapport DJ, Calabrese JR ve ark. (1997) Lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psychiatry, 58:522-527.
Goodwin FK, Jamison KR (1990) Manic-depressive illness. New York, Oxford University Press.
Grossi E, Sacchetti E, Vita A (1984) Carbamazepine vs chlor-promazine in mania: a double-blind trial. Anticonvulsants in Affective Disorders, HM Emrich, T Okuma, AA Mueller (Ed), Amsterdam, The Netherlands, Excerpta Medica, s.177-187. Janicak PG, Bresnahan DB, Sharma R (1988) A comparison of thiothixene with chlorpromazine in the treatment of mania. J Clin Psychopharmacol, 8:33-37.
Janicak PG, Sharma RP, Pandey G ve ark. (1998) Verapamil for the treatment of acute mania: a double-blind, placebo-con-trolled trial. Am J Psychiatry, 155:972-973.
Jordan VC (1994) A current view of tamoxifen for the treat-ment of breast cancer. Br J Pharmacol, 110:507-517. Keck PE, Nabulsi AA, Taylor JL ve ark. (1996) A pharmacoeco-nomic model of divalproex vs lithium in the acute and pro-phylactic treatment of bipolar I disorder. J Clin Psychiatry, 57:213-222.
Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM (1998) Anticonvulsants and antipsychotics in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry, (Suppl 6): 74-81.
Lambert PA (1984) Acute and prophylactic therapies of patients with affective disorders using valpromide (diprophy-lacetamine). Anticonvulsants in Affective Disorders, HM Emrich, T Okuma, AA Muller (Ed), Amsterdam, Elsevier Science Publishers BV.
Lambert PA, Cavaz G, Borselli S ve ark. (1966) Action neu-ropsychotrope d'un nouvel anti-epileptique: ler depamide. Annals of Medical Psychology, 1:707-710.
Licht RW (1998) Drug treatment of mania: a critical review. Acta Psychiatr Scand, 97: 387-397.
Manji HK, Potter WZ, Lenox RH (1995) Signal transduction pathways: molecular targets for lithium's actions. Arch Gen Psychiatry, 52:531-543.
Manji HK, McNamara R, Chen G ve ark. (1999) Signalling pathways in the brain: cellular transduction of mood stabili-sation in the treatment of manic-depressive illness. Aust N Z J Psychiatry, 33 (Suppl 1):65-83.
Mitchell PB (1999) The place of anticonvulsants and other putative mood stabilisers in the treatment of bipolar disorder. Aust N Z J Psychiatry, 33(Suppl 1):99-107.
Moscovich DG, Shapira B, Lerer B (1992) Rapid lithiumization in acute manic patients. Human Psychopharmacol, 7:343-345. Nasrallah HA, Churchill CM, Hamdan-Allan GA (1988) Higher frequency of neuroleptic-induced dystonia in mania than in schizophrenia. Am J Psychiatry, 145:1455-1456.
Oral T (1999) Duygudurum düzenleyicileri. Klinik Psikofar-makoloji Bülteni, 9(1):14-20.
Özcan Y, Özcan ME, Boztepe AV ve ark. (1999) Akut manide lityum, karbamazepin ve sodyum valproatýn klinik etkin-liðinin karþýlaþtýrýlmasý: bir ön çalýþma. Klinik Psikofar-makoloji Bülteni, 9:203-207.
Peet M, Peters S (1995) Drug-induced mania. Drug Safety, 12(2):146-153.
Pope HG Jr, Mc Elroy SL, Keck PE ve ark. (1991) Valproate in the treatment of acute mania: a placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry, 48:62-68.
Post RM, Jimerson DC, Bunney WE Jr (1980) Dopamine and mania: behavioral and biochemical effects of the dopamine receptor blocker pimozide. Psychopharmacol, 67:297-305. Post RM, Uhde TW, Roy-Byrne PP ve ark. (1987) Correlates of antimanic response to carbamazepine. Psychiatry Res, 21:71-83.
Potter WZ, Özcan ME (1999) Methodological considerations for the development of new treatments for bipolar disorder. Aust N Z J Psychiatry, 33(Suppl 1):78-92.
Ryan N, Puig-Antich J (1986) Affective illness in adolescence. APA Annual Review, Halls RE, Frances AJ (Ed), Washington, DC, American Psychiatric Press, 5:420-450.
Schaffer CB, Schaffer LC (1997) Gabapentin in the treatment of bipolar disorder. Am J Psychiatry, 154:291-292.
Schou M (1997) Forty years of lithium treatment. Arch Gen Psychiatry, 54:9-13.
Schou M (1999) Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 33 (Suppl 1):1-3.
Shapiro DR, Quitkin FM, Fleiss JL (1989) Response to mainte-nance therapy in bipolar illness: effect of index episode. Arch Gen Psychiatry, 46:401-405.
Short C, Cooke L (1995) Hypomania induced by gabapentin. Br J Psychiatry, 166:679-680.
Soares JC, Gershon S (1999) Abstract Book. Third International Conference on Bipolar Disorder, Pittsburgh PA, s.17-19.
Stoll AL, Severus WE, Freeman MP ve ark. (1999) Omega 3 fatty acids in bipolar disorder- A preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 56:407-412. Swann AC, Stokes PE; Casper R ve ark. (1992) Hypothalamic-pituitary-adrenocortical function in mixed and pure mania. Acta Psychiatr Scand, 85:270-274.
Swann AC, Bowden CL, Morris D ve ark. (1997) Depression during mania: treatment response to lithium or divalproex. Arch Gen Psychiatry, 54:37-42.
Tohen M, Sanger TM, McElroy SL ve ark. (1999) Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry, 156(5):702-709.
Turecki G, Mari JJ, Del Porto JA (1993) Bipolar disorder follow-ing a left basal ganglia stroke. Br J Psychiatry, 163:690-701. Vahip S (1999) Araþtýrmalardan klinik uygulamaya bipolar depresyon tedavisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 9(4):213-221.
Yazýcý O (1997) Ýkiuçlu Duygudurum Bozukluklarý ve Diðer Duygudurum Bozukluklarý. Psikiyatri Temel Kitabý, C Güleç, E Köroðlu (Ed), 1. Baský, Cilt 1, Ankara, s.429-448.
Young LT, Robb JC, Patelis-Siotis I ve ark. (1997) Acute treat-ment of bipolar depression with gabapentin. Biol Psychiatry, 42:851-853.
Zarate CA, Tohen M, Baldessarini RJ (1995) Clozapine in severe mood disorders. J Clin Psychiatry, 56:411-417. Walton SA, Berk M, Brook S (1996) Superiority of lithium over verapamil in mania: a randomized, controlled, single-blind trial. J Clin Psychiatry, 57:543-546.
White E, Cheung T, Silverstone T (1993) Depot antipsychotics in bipolar affective disorder. Int Clin Psychopharmacol, 8:119-122.
Zarate CA, Tohen M, Narendran R ve ark. (1999) The adverse effect profile of divalproex sodium compared with valproic acid: a pharmacoepidemiology study. J Clin Psychiatry, 60:232-236.
