• Sonuç bulunamadı

Evre 3-4, kronik böbrek yetmezlikli hastalarda karotis intima media kalınlığı, sekonder hiperparatiroidi ve ilşkili risk faktörleri

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Evre 3-4, kronik böbrek yetmezlikli hastalarda karotis intima media kalınlığı, sekonder hiperparatiroidi ve ilşkili risk faktörleri"

Copied!
68
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

D CLE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES

Ç HASTALIKLARI ANAB L M DALI

EVRE 3 4, KRON K BÖBREK YETMEZL KL HASTALARDA

KAROT S NT MA MED A KALINLI I, SEKONDER

H PERPARAT RO D

VE L

K L R SK FAKTÖRLER

Dr. Mehmet Turan GÜMÜ

UZMANLIK TEZ

TEZ DANI MANI

Doç. Dr. Ali Kemal KAD RO LU

(2)

TE EKKÜR

ç hastal klar ihtisas e itimim süresince bana çal ma evki veren ve yeti memde büyük emekleri olan, bilgi ve tecrübelerinden faydaland m, kendileriyle çal maktan k vanç duydu um ve her zaman örnek ald m sayg de er hocalar m, rektörümüz Prof. Dr. Ay egül Jale SARAÇ ve ç Hastal klar A.B.D. ba kan m z Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜO LU ba ta olmak üzere, bütün de erli ö retim üyelerine te ekkür eder, sayg lar m sunar m.

Tezimi olu turmamda büyük eme i geçen tez dan man m Nefroloji Bilimdal ö retim üyelerinden Doç. Dr. Ali Kemal KAD RO LU na ve tezimin ba lang ç a amas nda büyük katk lar olan Yrd. Doç. Dr. Dede T e te ekkürlerimi sunar m.

Rotasyon e itimim s ras nda bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D., Enfeksiyon Hastal klar ve Mikrobiyoloji A.B.D., Gö üs Hastal klar ve Tüberküloz A.B.D., Biyokimya A.B.D. ba kanlar na, de erli ö retim üyelerine te ekkürlerimi sunar m.

Birlikte çal maktan onur duydu um tüm asistan arkada lar ma ve ç Hastal klar A.B.D. çal anlar na te ekkürlerimi sunar m

Tezimin yap m a amas nda yard mlar n benden esirgemeyen Radyoloji A.B.D n n de erli üyeleri Dr. P nar SEZG N KARATA , Dr. Özlem KARA ya ve Merkez Laboratuar n n de erli çal anlar na te ekkürlerimi sunar m.

Ayr ca bu günlere gelmemde büyük pay sahibi olan, desteklerini hiçbir zaman benden esirgemeyen aileme ve tezimi yazma a amas nda büyük bir sab rla bana destek olan e im Çi dem BOZDO AN GÜMÜ e sonsuz te ekkürlerimi sunuyorum.

Dr. Mehmet Turan GÜMÜ

(3)

Ç NDEK LER

Sayfa

Te ekkür ...i

çindekiler ... .. ii

Simgeler ve k saltmalar ...iii

ekiller ve Tablolar ....iv

Özet . ...v

Summary .. .vi

1.Giri ve Amaç ...1

2.Genel Bilgiler ...2

2.1. Kronik böbrek yetmezli i .2

2.2. Kardiovasküler risk faktörleri ...6

2.2.1. Ateroskleroz ...7

2.2.2. Arter duvar n n anatomisi ve hücre biyolojisi ... 7

2.2.3. Aterosklerozun histopatolojisi .. . 8

2.2.4. Ateroskleroz geli imine neden olan faktörler ...10

2.3. Parathormon 15

2.3.1. Parathormonun etkileri . 16

2.3.2. Sekonder hiperparatiroidi .17

2.3.3. Sekonder hiperparatiroidi patogenezi . ..18 2.3.4. Sekonder hiperparatiroidinin klinik bulgular . .21 2.3.5. Sekonder hiperparatiroidinin laboratuar bulgular ...22 2.3.6. Sekonder hiperparatiroidinin önlenmesi ve tedavisi ... .22 2.3.7. Sekonder hiperparatiroidinin kardiyovasküler etkileri ... ..24

3. Materyal ve Metod ...31

4. Bulgular ..34

5. Tart ma ...40

(4)

S MGELER VE KISALTMALAR AGEs : lerlemi Glikolizasyon Son Ürünleri

BMI : Body-mass index, vücut kitle indeksi C&G : Cockroft and Gault

DM : Diabetes Mellitus

DOQI : Kidney Disease Outcomes Quality In tiative GFH : Glomerüler filtrasyon h z

HD : Hemodiyaliz

IVSd : nterventriküler septum çap KBY : Kronik Böbrek Yetmezli i Kr.Klirensi : Kreatinin klirensi

K MK : Karotis ntima Media Kal nl KVH : Kardiyovasküler hastal k LVPWd : Sol ventrikül arka duvar çap

MDRD : Modification of Diet in Renal Disease NKF : National Kidney Foundation

PTH : Parathormon

r : Spearman s rho korelasyon katsay s RRT : Renal replasman tedavisi

SVKI : Sol ventrikül kitle indeksi SDBY : Son dönem böbrek yetersizli i SHPT : Sekonder hiperparatiroidi

(5)

EK LLER

Sayfa

ekil 2.1. KBY de SHPT Patogenezi .. 18

ekil 3.1. ntima-Media kal nla mas ve aterom pla . 32

ekil 3.2. Sa karotis intima-media kal nl usg. görüntüsü . ..32 ekil 4.1. Hasta grubuyla kontrol grubunun K MK, PTH, kreatinin ve üre de erlerinin

kar la t r lmas . 36

ekil 4.2. Hasta grubunda kreatinin klirensi, K MK, Ca, P, Ca×P, PTH ve albumin

de erlerinin kar la t r lmas . 38

TABLOLAR

Sayfa Tablo 2.1. KBY nin K/DOQI k lavuzlar na göre evreleri . ....2

Tablo 2.2. Son Dönem Böbrek Yetmezli i Nedenleri . . .3

Tablo 2.3. KBY nin progresyonunda rol oynayan faktörler . 5 Tablo 2.4. KBY ne ba l SHPT de semptom ve bulgular .. ...21 Tablo 2.5. KBY hastalar nda yüksek PTH düzeyinin kardiyovasküler yap ve fonksiyonlar

üzerine akut ve kronik etkileri . .27

Tablo 4.1. Hasta olgular n evrelere göre da l m .. ..34

Tablo 4.2. Hasta grubunun etiyolojiye göre da l m . ..34

Tablo 4.3.Hasta grubu ile sa l kl kontrol grubunun demografik, klinik ve laboratuar

özellikleri . .35

Tablo 4.4.Evre 3 ile Evre 4 hastalar n demografik, klinik ve laboratuar özellikleri 37 Tablo 4.5. Evre 3-4 Parathormon ile risk faktörleri aras ndaki korelasyon ... ..38 Tablo 4.6. Evre 3-4 K MK ile risk faktörleri aras ndaki korelasyon .. 39

(6)

ÖZET

Giri : KBY hastalar nda sekonder hiperparatiroidi (SHPT), birçok klinik sonuçlar ndan dolay önemli morbidite ve mortalite sebebidir. SHPT ile ili kili hiperfosfatemi ve artm Ca x P sonucunu içeren anormal mineral metabolizmas da artm kardiyovasküler mortaliteye katk da bulunur. Karotis arterlerin intima-media kal nl k (K MK) art n n aterosklerozun güvenilir bir göstergesi oldu u gösterilmistir. Bu çal madaki amac m z; prediyalitik, evre 3-4 KBY hastalar nda K MK, SHPT ve ili kili risk faktörlerini belirlemektir.

Gereç ve yöntem: Çal maya 62 hasta (Evre 3-4 KBY hastas ) ve 22 sa l kl kontrol grubu olmak üzere toplam 84 olgu al nd . Çal maya al nan her iki grup aras nda ya ve cinsiyet farkl l yoktu (p>0.05). Çal ma kapsam na al nan tüm olgular n serum glukoz, üre, kreatinin, sodyum, potasyum, kalsiyum, fosfor, ALT, AST, LDH, total protein, albumin, ürik asit, total kolesterol, LDL, HDL, trigliserid, demir, demir ba lama kapasitesi, parathormon, insülin düzeyleri, hemogram de erleri ve K MK lar tespit edildi. Hasta grubunda; ayr ca 1,25(OH)2 D3 düzeyi ve M mod ekokardiyografileri çekildi.

Bulgular: Hasta ve kontrol grubu aras nda K MK, glukoz, üre , kreatinin, Na, K, Ca, P, Ca×P, t. protein, albumin, ürik asit, demir, hemoglobin, hematokrit, MCV, WBC, nötrofil ve parathormonda anlaml fark saptand (p<0.05). PTH düzeylerinde evre 3 de 139.02 ± 86.48 pg/ml, evre 4 de 209.93 ± 183.25 pg/ml rakamsal olarak belirgin fark saptand (p=0.168). PTH ile Ca (r=-0.345, p=0.001) ve albumin (r=-0.244, p=0.025) aras nda negatif, üre (r=0.577, p<0.001), kreatinin (r=0.671, p<0.001), HOMA-IR (r=0.280, p=0.010), P (r=0.462, p<0.001) ve Ca×P (r=0.294, p=0.007) aras nda ise pozitif yönde ili ki saptand . Çal mam zda K MK aç s ndan kontrol grubu (0.65±0.09 mm) ile hasta grubu (0.82±0.14 mm) aras nda anlaml fark tespit edildi (p<0.001); ayr ca evre3 (0.75±0.13 mm), evre 4 (0.84±0.14 mm) aras nda da anlaml fark tespit edildi (p=0.030). Hasta grubunda K MK ile Ca (r=-0.345, p=0.001) ve albumin (r=-0.324, p=0.003) aras nda negatif , PTH (r=0.362, p=0,001), üre (r=0.489, p<0.001), kreatinin (r=0.345, p=0.001), ya (r=0.563, p<0.001), glukoz (r=0.221, p=0.043), P (r=0.460, p<0.001) ve Ca×P (r=0.373, p<0.001) aras nda pozitif yönde korelasyon tespit edildi

Sonuç: KBY evreleri ilerledikçe SHPT s kl ve K MK artmaktad r. K MK ile üre, kreatinin, ya , glukoz, P, Ca×P ve PTH aras nda pozitif korelasyon, Ca ve albumin aras nda ise negatif korelasyon tespit edildi. PTH ile P, ya , kreatinin ve HOMA-IR aras nda pozitif, Ca ve albumin aras nda negatif korelasyon tespit edildi.

Anahtar kelimeler: kreatinin klirensi, kronik böbrek yetmezli i, karotis intima-media kal nl , parathormon, sekonder hiperparatiroidi.

(7)

SUMMARY

Background: In patients with CRF (Chronic Renal Failure), secondary hyperparatiroid (SHPT) is a leading cause of morbidity and mortality due to its clinical outcome. Furthermore, hyperphosphotemy associated with SHPT and abnormal mineral metabolizm involving increased Ca×P outcome contributes to cardiovascular mortality. It has also been shown that Intima-Media Thickness increase of carotis arteries (CIMT) is a reliable indicator of ateroschlerosis. Our aim in this study is to determine CIMT and SHPT as well as the related risk factors in predialitic patients with CRF in grades 3-4.

Material and Method: A total of 84 cases, 62 patients with CRF in grades 3-4 and 22 healthy subjects, were included into the study. There was not any difference between both groups in terms of age and sex (p>0.05). Serum glucose, urea, creatinin, sodium, potassium, calcium, phosphore, ALT, AST, LDH, total protein, albumin, uric acid, total cholesterol, LDL, HDL, trigliserid, iron, iron binding capasity, parathormon, insulin levels, hemogram values and CIMT of all the cases included into the study were also determined. In patient group, furthermore, 1.25(OH)2 D3 level and M mod echocardiographies were taken.

Results: Between the patient group and controls, a significant difference was found in terms of CIMT, glucose, urea, creatinin, Na, K, Ca, P, Ca×P, t. protein, albumin, uric acid, iron, hemoglobin, hematocrit, MCV, WBC, neutrophil and parathormon (p<0.05). In PTH values, numerically, a remarkable difference was noted as 139.02±86.48 pg/ml in grade 3, 209.93±183.25 pg/ml in grade 4 (p=0.168). While there was a negative correlation between PTH and Ca (r=-0.345, p=0.001) and albumin (r=-0.244, p=0.025), the correlation was positive between PTH and other risk factors such as urea (r=0.577, p<0.001), creatinin (r=0.671, p<0.001), HOMA-IR (r=0.280, p=0.010), P (r=0.462, p<0.001) and Ca×P (r=0.294, p=0.007). In the study, a significant difference was determined between controls (0.65±0.09 mm) and patient group (0.82±0.14 mm) for CIMT (p<0.001); In addition, there was a significant difference between grade 3 (0.75±0.13 mm) and grade 4 (0.84±0.14 mm) (p=0.030). In the patient group, there was a negative correlation between CIMT and Ca (r=-0.345, p=0.001) and albumin (r=-0.324, p=0.003), whereas the correlation was found to be positive between CIMT and other risk factors such as PTH (r=0.362, p=0.001), urea (r=0.489, p<0.001), creatinin (r=0.345, p=0.001), age (r=0.563, p<0.001), glucose (r=0.221, p=0.043), P (r=0.460, p<0.001) and Ca×P (r=0.373, p<0.001)

Conclusion: As CRF grades progress SHPT frequensy and CIMT also increase. The correlation between CIMT and urea, creatinin, age, glucose, P, Ca×P and PTH was found to be positive, while it was negative betveen CIMT and Ca and albumin. A positive correlation was determined between PTH and P, age, creatinin and HOMA-IR, whereas it was negative between PTH and Ca and albumin.

Key words: Creatinin clearance, CRF, Carotis Intima-Media Thickness, parathormon, secondary hyperparatiroidy.

(8)

1. G R VE AMAÇ

Kronik böbrek yetmezli i (KBY) nde, kardiyovasküler hastal k risk faktörleri, hem genel toplumdaki risk faktörlerini, hem de KBY ne ba l risk faktörlerini kapsad ndan dolay , kardiovasküler hastal k patogenezi çok kar kt r. Risk faktörleri olarak sigara, fiziksel aktivite, hiperlipidemi, hipertansiyon ve inflamatuar faktörler say labilir. Aterosklerozun etiyolojisinde, KBY nin nedeni (D. Mellitus, hipertansiyon) ve yol açt metabolik bozukluklar da önemlidir (sekonder hipertansiyon, lipid metabolizmas ndaki bozukluklar, koagülopati, sistemik inflamasyon ve hiperhomosisteinemi gibi).

Diyaliz hastalar nda genel nüfusa k yasla kardiyovasküler hastal klara ba l y ll k mortalite oran yüksektir [221]. Kardiyovasküler ölüm sebepleri diyaliz hastalar ndaki mortalitenin yakla k yar s ndan sorumludur [222]. Bu hastalarda mortalite ya , cinsiyet, hipertansiyon, dislipidemi, sigara ve diyabet gibi klasik risk faktörlerine ba l olarak artmakla beraber son çal malar anormal kalsiyum (Ca), fosfor (P) ve parathormon (PTH) seviyelerinin de yüksek kardiyovasküler mortalite insidans ndan sorumlu oldu unu göstermi tir [223].

Artm PTH seviyesi kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye de i ik yollardan katk da bulunur. Böbrek yetmezli inde sekonder hiperparatiroidinin (SHPT) en ciddi sonucunun PTH nun kalp yap s ve fonksiyonlar üzerine olan etkisi oldu u dü ünülmektedir. A r PTH ve PTH taraf ndan indüklenen mineral metabolizmas ndaki de i ikliklerin üremik kardiyomiyopati patogenezinde önemli rol oynad n gösteren birçok kan t bulunmu tur [167,206]. Diyaliz hastalar nda yüksek plazma PTH, P, CaxP seviyeleri ve uzun süre Ca içeren P ba lay c lar n n kullan m na ba l a r Ca yüklenmesi sonucunda arterlerde, kalp kapaklar nda ve miyokartta kalsifikasyon meydana gelmektedir [153]. PTH nun fibroblastlar aktive ederek miyokardiyal fibrozis geli mesine neden oldu u ve kronik üremide buna ba l olarak sol ventrikül hipertrofisi (SVH) geli ti i gösterilmi tir [218].

Yap lan birçok çal mada aterosklerozun erken döneminde, karotis arterlerin intima-media kal nl klar n n artt gösterilmi tir. Ultrasonogafi ile ölçülen karotis arterlerinin intima-media kal nl yayg n aterosklerozun bir göstergesidir. Üremik olmayan populasyonda intima-media kal nl , ateroskleroz için bildirilen risk faktörleri ile il kili bulunmu tur.

Bu çal madaki amac m z; prediyalitik evre 3-4 KBY hastalar nda karotis intima-media kal nl (K MK) ile sekonder hiperparatiroidi ve ili kili risk faktörlerini belirlemektir.

(9)

2.GENEL B LG LER 2.1. KRON K BÖBREK YETMEZL

2.1.1. TANIM

Kronik böbrek yetmezli i (KBY), böbrek fonksiyonlar n çe itli nedenlerle ilerleyici kayb ile böbre in at l m ve düzenleme fonksiyonlar nda yetmezli e yol açan klinik bir sendromdur [1-4,5,6]. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/DOQI) taraf ndan yap lan tan mlamaya göre KBY;

a) Üç ay veya daha fazla devam eden böbrek hasar bulgusunun olmas (Böbrek hasar ; böbre in yap sal veya fonksiyonel anormalliklerinin GFH sinde azalma olsun ya da olmas n, klinikte patolojik anormallikler olmas ).

b) Böbrek hasar olsun ya da olmas n, 3 ay veya daha uzun süreli GFH n n 60 ml/dak/1.73 m2 alt nda olmas [5].

Yine NKF/DOQI k lavuzlar nda KBY evrelere ayr lmakta ve evre 5 olarak kabul edilen dönemde glomeruler filtrasyon h z n n (GFH) diyabetik hastalarda 15 ml/dakika, diyabetik olmayan hastalarda 10ml/dk alt na dü tü ü bu dönem SDBY ad verilmektedir [5].(Tablo 2.1). Böbrek yetmezli i, fonksiyon gören toplam nefron say s % 30 un alt na dü tü ünde ortaya ç kar ve bu say % 10 un alt na dü tü ünde ise üremik sendrom tablosu yerle ir [6].

Tablo 2.1. KBY n n K/DOQI k lavuzlar na göre evreleri

Evre Tan m

GFH(ml/dak/1.73m2)

1 Normal veya artm GFH ile birlikte böbrek hasar 90 2 Hafif dü ük GFH ile birlikte böbrek hasar 60-89 3 Orta derecede dü ük GFH 30-59 4 A r derecede dü ük GFH 15-29

5 Son dönem böbrek yetmezli i (SDBY) <15 (veya diyaliz)

Kronik böbrek yetmezli i, neticede mutlak nefron say s ve nefron fonksiyonlar nda azalma ile sonuçlanan ve s kl kla SDBY li ine götüren pek çok etyolojik sebebi olan patofizyolojik bir süreçtir. SDBY ise endojen renal fonksiyonun irreversibl kayb ile

(10)

karakterize ve hayat tehdit eden üremiden korunmak için hastaya devaml olarak diyaliz veya transplantasyon gibi renal replasman tedavilerinin uyguland klinik bir tablo olu turur. Üremi, tedavi alt ndaki veya tedavi edilmemi akut veya kronik böbrek yetmezli inin sonucu olu an tüm organlardaki fonksiyon bozuklu unu yans tan klinik ve laboratuar bir sendromdur. Böbrek fonksiyonlar akut hasar sonras tekrar kendi fonksiyonunu kazanabilir. Kronik renal hastal klar sonras hastalar n %90 ndan fazlas nda SDBY geli ir [7].

2.1.2. ET YOLOJ

Son yirmibe y ld r SDBY s kl nda belirgin bir art tüm dünyada göstermektedir. ABD de istatistiklere göre 2010 y l na kadar SDBY insidans n n y ll k % 6-7 olaca öne sürülmü tür [6]. Diyabetes Mellitus, hipertansiyon ve kronik glomerülonefrit SDBY nin etyolojisinde ilk üç s rada yer almakta olup hastal n etyolojisinin yakla k %80 inde sorumlu tutulmaktad rlar. Türk Nefroloji Derne i (TND) kay tlar na göre ülkemizde ve bölgemizdeki verilerde buna paraleldir (Tablo 2.2). Bunun d nda kistik böbrek hastal klar , vezikoüreteral reflu, ürolojik problemler, herediter böbrek hastal klar , multipl myeloma böbre i, amiloidoz, vs SDBY neden olabilen di er hastal klard r. Olgular n yakla k %10-20 sinde ise etiyolojik neden saptanamamaktat r.

Tablo 2.2. Son Dönem Böbrek Yetmezli i Nedenleri

Hastal k ABD* ngiltere** Türkiye***

Diabetes Mellitus 46.8 18.1 23.7

Hipertansiyon 28.6 10.4 22.9

Glomerulonefrit 8.1 12.2 8.7

Kronik Tubulointerstisyel Nefrit - 8.1 -

Kistik Böbrek Hastal 2.5 5.9 5.8

Veziko Ureteral Reflü - - -

Ürolojik nedenler 2.1 - 6.2

Di er nedenler 12.2 18.2 14.9

Etiyolojisi bilinmeyen 4.6 25.2 17.8

* : USRDS Annual Report 2007 ** : EDTA Reg stry 2005

(11)

2.1.3. F ZYOPATOLOJ

KBY, metabolik, kardiovasküler ve hematolojik komplikasyonlar kapsayan kompleks patolojilerle karakterize bir sendromdur. Histopatolojik olarak incelendi inde tüm nedenlere ba l SDBY periglomerüler ve interstisyel fibroz, glomeruloskleroz, interstisyel kronik inflamatuar hücre infiltrasyonu ve tubuler atrofi gibi benzer bulgular saptan r. Bu veriler patogenezde ortak mekanizmalar n rol oynad n dü ündürtmektedir. Bu progresyonda mekanik (hiperperfüzyon, hiperfiltrasyon, intraglomeruler hipertansiyon) ve biyolojik (lipidler, sitokinler, büyüme faktörleri ve oksidatif stres gibi) faktörler rol al rlar.

Kronik böbrek yetmezli inin fizyopatolojisi altta yatan primer hastal a özgü ba lat c mekanizmalar içerir. Bunun yan nda, i gören kitlenin azalmas sonucunda ortaya ç kan ve ilerleyici bir özellik gösteren mekanizmalar da mevcuttur. Böbre in i gören kitlesinin azalmas sa lam nefronlarda fonksiyon art na ve hipertrofiye neden olur.Bu kompatsatris hipertrofi, ba lang çta adaptasyon olarak geli en hiperfiltrasyona ba l d r ve vazoaktif moleküller, sitokinler ve büyüme faktörleri ile olu turulur. Glomerüler hiperfiltrasyon ise glomerül kapiller bas nc ile birlikte plazma ak m n n artmas ile gerçekle tirilir. Sonuçta k sa süreli bu de i iklikler kalan nefron kitlesinde skleroza zemin haz rlayan maladaptif de i ikliklere yol açar ki bu da altta yatan hastal a göre de i meksizin glomerüllerde skleroza neden olur [7]. Çal malar glomerül sklerozunun geli iminde belirli evrelerin varl n göstermi tir. lk evrede endotel hasar ve inflamasyon olu ur; bunu ikinci evrede mezangial proliferasyon takip eder ve nihayet üçüncü evrede ise glomerül sklerozu ve fibrozisi meydana gelir [8]. Sa lam kalan nefronlar n fonksiyonlar n azaltan bu patolojik yol, altta yatan hastal k aktivitesini yitirse bile devam eder. Bu fizyopatolojik mekanizmada renin- anjiotensin- aldosteron sisteminin (RAAS) aktivasyonu önemli rol oynar. ntrarenal RAS sistemi aktifle erek hem ba lang çtaki adaptif hiperfiltrasyona hem de ard ndan geli en maladaptif hipertrofi ve skleroza katk da bulunur. RAAS aktivasyonunun uzun süreli bu maladaptif etkileri, k smen, transforme edici büyüme faktörü (transforming growt faktör-ß) gibi büyüme faktörleri ile olu turulur [7].

KBY nin s k görülen tüm formlar nda erken fazda renal rezerv kayb olur. Böbrek fonksiyonu tamamen normal olan bir ki ide böbreklerin a r proteinüriye maruz kalmas halinde glomerüler filtrasyon h z %20-30 artt r labilir. Renal rezerv kayb n n erken döneminde bazal GFH normal olur hatta yükselebilir (hiperfiltrasyon sonucu), fakat protein yüküne maruz b rak ld nda beklenilen GFH yükselmesi olmaz veya zay f olur [7].

(12)

Tablo 2.3. Kronik Böbrek Yetmezli i nin progresyonunda rol oynayan faktörler

Proteinüri (>1.5 g/gün veya , drar protein/kreatinin oran >1 g/gün) Hipertansiyon

Altta yatan hastal n tipi; Diabet gibi Erkek cinsiyet

Obezite

Diabetes Mellitus Hiperlipidemi Sigara içimi

Yüksek proteinli diyet Fosfat retansiyonu Metabolik asidozis

2.1.4. KL N K VE LABORATUAR BULGULARI

Böbre in fonksiyonel adaptasyon yetene i nedeniyle böbrek dokusunun % 75 oran nda kayb , glomerül filtrasyonunda, ancak yar yar ya bir azalmaya neden olur. Böbrek rezervinin ileri derecede azald dönemlerde, böbrek fonksiyonunda ölçülebilir bir dü me söz konusudur. Bu dönemde kronik böbrek hastal GFH < 60 ml/dk olmad kça genellikle semptomsuzdur. GFH <30 ml/dk (diyabetiklerde daha erken evrelerde) oldu unda özgül olmayan belirtiler görülür ki; bunlar hipertansiyon, anemi, ödem, poliüri, oligüri, anüri, noktüri, dizüri, hematüri idrarda renk de i ikli i, halsizlik, i tahs zl k, adinami, halsizlik, bulant -kusma (özellikle proteinli g dalara kar ), tat alma duyusunda bozulma ve yan a r s gibi birçok hastal kta görülebilecek belirti ve bulgulard r. Asl nda üremik hastalarda semptomatoloji böbrekler taraf ndan at lmas gereken toksinleri at lamamas na ba l d r. Ayr ca GFH= 30-60 ml/dk oldu u dönemlerde sekonder hiperparatiroidizm ve böbrek içindeki glomerülo-tubuler denge de i iklikleri gibi baz hormonal adaptasyonla devam ettirilmeye çal l r [6,9]. Böbrek yetmezli i ba lad nda, vücutta azotlu bile iklerin hafifçe birikmesi söz konusudur. Bu durum kendisini serum üre azotu ve kreatinin de erlerinin yükselmesiyle gösterir. Böbrekteki fonksiyon bozuklu unun daha ileri evrelerinde, s v -elektrolit dengesinde bozukluklar görülmeye ba lar, hiperürisemi, dislipidemi gibi metabolik anormallikler görülür. Karekteristik klinik bulgular azotlu madde birikmesine, asit-baz dengesi bozuklu una ve anemiye ba l olarak ekillenir [9]. Serum Na düzeyi, normal veya azalm , K düzeyi normal veya artm olabilir. Hipokalsemi ve hiperfosfatemi vard r, serum

(13)

PTH düzeyi yükselmi tir (sekonder hiperparatiroidi). Metabolik asidoz görülür. Normokrom normositer veya demir eksikli ine ba l hipokrom mikrositer anemi görülür. drar dansitesi izostenüriktir (1008-1010). Oligüri mevcuttur terminal safha ise anüriktir [6].

Böbrek fonksiyonlar için çe itli görüntüleme ve laboratuar yöntemleri kullan labilirsede böbre in ekskresyon fonksiyonunu en iyi gösteren parametre glomerüler filtrasyon h z d r (GFH). Renal sintigrafi gibi zaman al c ve teknik ekipman gerektiren yöntemlerle daha do ru saptanabilirse de, klinik pratikte GFH; kreatinin klirensi, Cockcroft-Gault formülü ve MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease) formülü gibi basit ve güvenilir yöntemlerle ölçülerek böbrek rezervleri de erlendirilir ve evrelere ayr l r. Endojen kreatinin klirensi normalde 90-125 ml/dk d r. GFH normalin %20-35 nin alt na dü tü ünde azotemi geli meye ba lar ve normalin % 5-10 u seviyesine indi inde, üremik sendrom (Evre V;Son Dönem Böbrek Yetmezli i) tablosu meydana gelir [9].

2.2. KARD OVASKÜLER R SK FAKTÖRLER

Kardiovasküler hastal klar SDBY olan hastalarda tüm mortalite nedenlerinin % 43-52 sini olu tururlar [10,11]. Gerçektende renal replasman tedavisi alan hastalarda kardiovasküler mortalite oran genel populasyona göre 10-20 kat daha fazlad r. Uluslararas kay tlara göre SDBY olan hastalarda paradoksal olarak kardiovasküler ölüm oran üremiye ba l ölüm oran ndan daha fazlad r [12,13,14].

KBY li hastalarda risk faktörleri klasik ve üremi ile ili kili olmak üzere iki k s mda incelenebilir. Klasik risk faktörleri, üremik olmayan bireylerde de hastal k olu turan risk faktörleri olmas na ra men KBY li hastalarda daha s kt r ve daha erken ya larda ortaya ç kar. Klasik risk faktörleri: Hipertansiyon, ilerlemi ya , beyaz rk, erkek cinsiyet, LDL kolesterol yüksekli i, HDL kolesterol dü üklü ü, Diyabetes Mellitus, sigara içimi, hareket azl , psikososyal stres, kardiovasküler hastal k aile öyküsü, sol ventrikül hipertrofisi ve obezite.

Üremi ile ili kili risk faktörleri: Hipervolemi, anemi, proteinüri, hipoalbüminemi, dislipidemi, anormal kalsiyum ve fosfor, renin aldosteron aktivitesi, trombojenik faktörler, hiperhomosisteinemi, oksidatif stres ve kronik inflamasyon.

Böbrek yetmezli i olan hastalarda geli en ateroskleroz ve komplikasyonlar nedeniyle kardiovasküler risk artm t r. Endotel disfonksiyonu bu hastalarda kardiovasküler riski art ran patogenetik mekanizmad r. Fizyolojik ko ullarda endotelden salg lanan nitrik oksit (NO) vazodilatatör, antitrombotik ve antiaterosklerotik etki gösterir. Hemodializ [15], periton

(14)

dializi [16] ve RRT ye ba lanmam olan KBY li hastalarda [17] endotel disfonksiyonu geli ir.

2.2.1. ATEROSKLEROZ

Ateroskleroz, arter intimas nda plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoprotein birikmesine kar karma k bir enflamatuar-fibroproliferatif cevapt r [18,19].

Ateroskleroz elastik arterlerin (aorta, karotis ve iliak arterler), büyük ve orta büyüklükteki müsküler arterlerin (koroner ve popliteal arterler) hastal d r. Aterosklerozun hastal k süreci, primer olarak arter duvar n n intima tabakas ile s n rl d r

Koroner ateroskleroz hayat n erken evrelerinde ba lar. Genç eri kinlerin büyük bir k sm nda histolojik olarak ateroskleroz mevcuttur, fakat aterosklerotik plaklar n olgun plak haline gelip, iskemik kalp hastal na neden olmas için y llar gerekmektedir. Düz kas hücre proliferasyonu, matriks sentezindeki art ve lipid depolanmas koroner damarlarda daralmaya neden olur. Lipidler ve enflamatuar hücreler taraf ndan intiman n infiltrasyonu ile de i ik derecede fibrozis geli ir [20]. Bu daralma ve fibrozis bölgelerdeki plaklar n yüzeyinde erozyon veya y rt lma meydana gelmezse hastalar genelde stabil angina pektoris; plak y rt lmas veya erozyonu ile akut koroner sendrom ad verilen ve hayat tehdit eden klinik tablolara neden olur.

2.2.2. ARTER DUVARININ ANATOM S VE HÜCRE B YOLOJ S

Normal arterin çok basit bir anatomisi vard r. Üç tabakadan olu ur: arter duvar ile dola an kan aras nda bariyer olu turan tunica intima; kal n kas tabakas olan tunica media; ve çevredeki ba dokusu ile birle en ve ba doku tabakas olan tunica adventisya.

Tunica media vasküler düz kas hücrelerinden olu an, en geni tabakad r. Düz kas hücreleri iki elastik lamel aras nda birbirine birle me yeri kompleksleri ile yap an uzun hücreler olup median n ekstrasellüler matriksini olu turur.

Adventisya ba dokusu yap s nda olup iç k sm fibrözdür ve ön planda kollegen ve elastinden olu ur, ama mediadan uzakla t kça bunlar n yerini gev ek ba dokusu al r. Adventisya, liflere ek olarak fibroblastlar, mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlar n içerir. Ayn zamanda median n 1/3 d k sm na penetre olan kan ve lenf damarlar n da ta r. Normal arterde median n iç k sm ve tüm intima avaskülerdir. Ancak ateroskleroz gibi patolojik durumlarda, angiogenik faktörler intimaya kadar yay lan neovaskülarizasyonu uyar r.

ntima endotelyum denen sürekli tek hücre tabakas , bunun bazal membran ve az miktarda primitif mezenkimal hücrelerle birlikte olan bir ba dokusu tabakas ndan olu ur. Ya am boyu sürekli bir intimal kal nla ma devam eder; bu durum ba doku lifleri

(15)

proteoglikanlar ve mezenkimal hücrelerin sürekli birikmesine ba l d r. ntimal kal nla maya ba l olarak, arteryel a ac n dallanma noktalar nda; endotel tabakas nda permeabilite artm t r ve proliferasyon h z yüksektir. ntima kal nla m t r, median n lameller organizasyonu bozulmu tur ve düz kas hücreleri daha yüksek h zla prolifere olmaktad r. Bu bölgeler hemodinamik strese kar doku yan t n da yans tabilir ve aterosklerotik lezyonlar n anatomik da l m n n bu bölgelerle ayn olmas dikkat çekicidir.

2.2.3. ATEROSKLEROZUN H STOPATOLOJ S

Aterosklerozun patolojik görünümü ve klinik sonuçlar en az yüz y ldan beri bilinmekle birlikte, hücresel ve moleküler mekanizmalara ili kin bilgilerimiz büyük ölçüde son yirmi y l n ürünleridir. 1973 y l nda Ross ve Glomset, aterosklerozun zedelenmeye; daha aç k bir ifade ile vasküler endotel hasar na kar bir yan t oldu u ileri sürmü tür [21].

Bu hipotez birçok kez gözden geçirilip de i tirildikten sonra art k bu alandaki ara t rmac lar n ço unlu u taraf ndan genel bir kavram olarak kabul edilmektedir [22].

Uzun y llar boyunca patologlar taraf ndan yap lm olan morfolojik incelemelerin nda, üç tip aterosklerotik plak tarif edilmi tir:

1-Ya l Çizgilenmeler:

Aterosklerozun erken lezyonlar sa lam fakat aktif ve disfonksiyone endotelde özellikle intimal kal nla man n mevcut oldu u ateroskleroza meyilli bölgelerde geli ir. Enflamasyon ve immun yan tlar aterosklerozun daha ilk ba ndan önemli rol oynarlar [23,24,25]. Çok say da lipid damlac klar ile dolu makrofaj bu evrede intimada birikmi tir.

Hiperkolesterolemi endotel geçirgenli inde artma, transsitozda artma ve lipoproteinlerin intimada birikmesi ile endotel aktivasyonu monosit ve T-lenfosit toplanmas na yol açan VCAM-1 in fokal ekspresyonu ile ili kilidir. ntimada monosit kökenli makrofajlar kandan gelen LDL leri, muhtemelen oksidatif de i imden sonra çöpçü (scavenger) reseptörleri arac l yla içeri al rlar ve lipidden zengin köpük hücresine dönü ürler. Bu enflamatuar hücreler erken ya l çizgi lezyonlar n n esas k sm n olu tururlar. T-hücre ve makrofaj oran yakla k 1:10 ile 1:50 dir. Ya l çizgilerin olgun aterosklerotik plaklara geli mesinde muhtemelen önemli rol al rlar. Aktif makrofaj ve T-hücrelerinin varl aterosklerotik plakta immünolojik bir reaksiyonun yer ald n gösterir. Bu cevab yönlendiren antijenler henüz bilinmemektedir. Ancak otoantijenler (örnek:okside LDL ye kar ) ve mikroorganizmalar n (örnek: cl.pnöm) her ikisinin de rol oynad ileri sürülmü tür [25].

ntimada lipid yüklü köpük hücreleri ç plak gözle sar nokta veya yar klar (ya l çizgiler: kan ak m yönünü takip eden sar çizgiler) eklinde görülebilir. Mikroskobik olarak

(16)

ya l çizgiler hücreden zengin enflamatuar lezyonlar olup makrofaj köpük hücreleri (hücre içi lipid) ve T-lenfositler (immün reaksiyon) içerir. Ya l çizgiler lümen içine uzanmaz ve dolay s yla semptoma neden olmazlar.

Laboratuar hayvanlar nda ya l çizgiler en kolay üretilen lezyonlard r ve serum kolesterol düzeyleri dü ünce tamamen gerilerler. Ayn anatomik bölgelerde olu tuklar ve ara geçi evreleri gözlendi i için genellikle ya l çizgilerin daha ileri lezyonlara geli ebilece i kabul edilir [26].

2- Fibröz Plaklar:

Lipidler hem makrofaj köpük hücrelerinde, hem de ekstrasellüler matriks içinde bulunurlar. ntima , düz kas hücreleri ve ekstrasellüler matriks proteinlerinin birikmesine ba l olarak kal nla m t r. Lipidler ve makrofajlar, ço unlukla T-lenfositleri ve bazen B-lenfositleri ve mast hücrelerini de içeren çekirdek bölgesinde daha s k görülür. Düz kas hücreleri ve ekstasellüler matriks, subendotelyal bölgede daha fazla miktarda bulunur ve pla n daha derin olan bölümünde, lipid ve enflamatuar hücreleri kaplayan fibröz bir apka olu turur.

Koroner arterlerde, fibröz plaklar ço unlukla damar n lümenini önemli derecede daraltacak kadar büyüseler bile, sa lam kald klar sürece, majör klinik semptoma neden olmad klar na inan l r. Oksidasyona u rayan LDL aterosklerotik plaklarda bulunmakla beraber normal intimada yoktur [23]. Lipidlerin hücre d birikiminden iki süreç sorumludur. Kandan köken alan aterojenik lipoprotein parçac klar do rudan proteoglikandan zengin ekstra sellüler matriks taraf ndan tutulup biriktirilebilirler ve/veya lipid makrofaj köpük hücrelerinin ölümünden sonra bu hücrelerden aç a ç kabilir.

Ya l çizgi evresinden öteye geçmek sadece lipid birikimi ile olmaz; düz kas hücrelerinin üretti i ba dokusu da birikerek oldukça heterojen aterosklerotik lezyonlar n olu mas na yol açar. Baz plaklar lipidden zenginken baz lar lipidden fakirdir ve morfolojileri farkl kom u plaklar olu abilir [27]. Endotel aterogenezin erken evresinde sa lamd r. Ama daha sonra olgun plaklarda üzerlerine trombositlerin yap t s kl kla yüzeyel köpük hücre infiltrasyonuna (enflamasyon) ba l olarak s yr k alanlar görülür. Sonra yap an trombositlerden büyüme faktörleri sal n r ve mikrotrombüsler plaktaki düz kas hücrelerinin daha çok ba doku matriksi üretmelerini uyarabilir.

Endotelin s zd rmas nedeniyle sadece lipoproteinler de il kandan kaynaklanan albumin ve fibrinojen gibi birçok bile en geli en lezyonda yer al r.

Ancak fibröz plaklar, bir taraftan lipid ve enflamatuar hücrelerin miktar ile, di er taraftan fibröz doku miktar aras ndaki dengeye ba l olarak heterojendirler. nce fibröz

(17)

apkas lipid ve enflamatuar hücrelerden olu an büyük bir çekirde e sahip olan plaklar n y rt lma riski yüksektir. Bu riskin, pla n büyüklü üne ba l olmad dü ünülmektedir.

3-Komplike Lezyonlar:

Lipidler, enflamatuar hücreler ve fibröz dokuya ek olarak, hematom veya kanama ve trombotik depozitler de içeren plaklard r. Komplike lezyonlar, daha çok fibröz pla n y rt lmas sonucu geli irler. Di er muhtemel bir neden, adventisyal vaza-vazorumdan pla a giren kapillerde kanama olabilir. Fibröz apka ve luminal yüzeyde fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar, di er s k görülen özelliklerdir. Koroner ateroskleroza ba l morbidite ve mortalite, esas olarak bu lezyonlara ba l d r. Daha ya l ki ilerde bu lezyonlar, ço unlukla kalsiyum depositleri içerirler. Bu kalsiyum depositlerinin patofizyolojik önemi belirgin de ildir, ama bunlar, plaklar daha k r lgan ve gerilme stresine yan t olarak y rt lmaya daha e ilimli hale getirebilirler.

Bu de i ik lezyon tiplerine, hasara yan t olarak, iyile me reaksiyonlar aç s ndan bakmak yararl olabilir. Bu aç dan bak ld nda, intimada lipid birikiminin, vasküler hasar nedeni olarak, önemli bir rol oynad görülür. Makrofajlar n, ba lang çta intimada toplanmas gerçe i, ekstrasellüler matrikste, lipid birikimlerinin toksik etkilerine ba l , minör zararlar n varl na i aret eder. Makrofaj uptake i yoluyla, ekstrasellüler lipidlerin uzakla t r lmas , bu zarara yan t olarak etkili bir erken savunma mekanizmas n yans t r. Bu savunman n ba ar s z olmas , fibröz plaklar n olu mas na yol açar. Makrofajlar, toksik lipid ürünlerini uzakla t ramazsa sonuçta olu an doku zarar , mediadaki düz kas hücrelerinin toplanmas n içeren bir tamir sürecini aktive edecektir. Ba ar l bir tamir süreci, intima tabakas n koruyacakt r. Ancak, tamir süreci fonksiyonunu yerine getiremezse, pla n fibröz parças kan ak m n n germe kuvvetlerine direnç gösteremeyecek derecede zay f olacak ve y rt lacakt r.

Aterosklerozun de i ik hayvan modellerinden elde edilen deneyimler ve morfolojik özelliklerin nda, üç plak tipinin de i ik ateroskleroz safhalar n yans tt ve kronolojik bir s ra ile, ya l çizgilenmeden fibröz pla a ve sonuçta komplike lezyonlara geli irler. Ancak hastal k hakk nda bilgilerimiz artt kça, bu görü ün hastal n karma k do as n yeterince aç klamad ortaya ç km t r.

2.2.4. ATEROSKLEROZ GEL M NE NEDEN OLAN FAKTÖRLER

1)Ya : SDBY de ya n artmas yla birlikte KVH a özellikle koroner arter hastal na ba l ölüm riskinin artmakta oldu u saptanm t r. Ya ilerledikçe aterom birikiminde art , intimal heterojenitede artma ve subendotelyal sertle me gibi vasküler de i iklikler olmaktad r [28,29].

(18)

2) Diabetes Mellitus: Diabetik nefropati, SDBY nin en s k nedenlerinden biridir. Bu hasta grubu SDBY olmadan da KVH aç s ndan yüksek risk ta maktad r. Hipertansif diyabetik kalplerde, diyabetik olmayan hipertansiflere ve diyabetik normotansiflere göre fibrozisin daha s k ve daha iddetli oldu u gösterilmi tir [30]. Manske ve ark. Asemptomatik diyabetik nefropatili hastalar n büyük ço unlu unda, koroner anjiografi ile anlaml darl k saptam lard r [31]. nsülin direnci, lipoprotein lipaz aktivasyonu bozuklu u ve VLDL ile LDL birikiminden sorumludur. Hiperinsülineminin, iskemik kalp hastal için ba ms z risk faktörü oldu u gösterilmi tir [31].

3) Hipertansiyon: Genel popülasyonda hipertansiyon; sol ventrikül hipertrofisi, koroner arter hastal , inme ve ölüm için risk faktörüdür [32].

SDBY hastalar nda HT oldukça s k görülmektedir. Bu hastalarda su ve tuz dengesindeki bozukluklar, renin-ananjiotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu, vazokonstrüktör endotelin üretiminde artma hipertansiyona neden olur [33]. Hipertansiyon, endotel geçirgenli ini artt rarak makromoleküllerin geçi ine ve strese duyarl iyon kanallar n n aktivasyonuna yol açarak aterosklerozu artt r r. Hipertansiyon diyaliz hastalar nda mortalite nedenleri aras nda önemli bir yer tutmaktad r [34].

4) Dislipidemi: Genel populasyonda LDL yüksekli i, HDL dü üklü ü, total kolesterol/ HDL kolesterol oran nda artma ve yüksek lipoprotein(a) düzeylerinin koroner arter hastal ile direkt ili kili oldu u gösterilmi tir [35]. Daha az olmakla birlikte trigliserid yüksekli ide koroner arter hastal ile ili kili olabilmektedir. Ancak trigliserid yüksekli i daha çok LDL yüksekli i veya HDL dü üklü ü ile birlikte oldu unda risk faktörüdür [36]. Yüksek trigliserid ve dü ük HDL düzeyleri hemodiyaliz ve periton diyalizi hastalar nda görülen en tipik bozukluktur. Periton diyalizi hastalar nda yüksek LDL seviyeleride s kl kla görülmektedir. SDBY hastalar nda en önemli bozukluklar;

1) Trigliserid art , IDL ve kolesterolden zengin VLDL art , kolesterolden zengin lipoprotein B partikül ve trigliseridden zengin lipoprotein B partikül kompleksten olu an, apo-B lipoproteinlerin artmas .

2) HDL kolesterol dü üklü ü (özellikle HDL-2),apo AI/apoCIII oran n n ve apoC II/ apoCIII oran n n dü mesidir. Apo CIII özellikle önemlidir, çünkü üremik hastalarda apoC III düzeyi çok yükselmi tir. K smen y k lm trigliseridden zengin lipoprotein B partikül kompleksi, küçük koroner arter aterosklerozuyla ili kili oldu u gösterilmi tir [37]. Kolesterolden zengin lipoprotein B partikülü ise büyük koroner arter lezyonlar ile il kili bulunmu tur [37,38]. Ayr ca kolesterol ta nma mekanizmalar nda belirgin bozukluklar vard r. Bunlardan HDL nin VLDL ye ve LDL ye ta nmas nda azalma, kolesterolün periferik

(19)

hücreden dola ma ta nmas nda inhibisyon say labilir [39]. Bu bozukluklar için birkaç faktör suçlan r. Lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT) enzim aktivitesinde azalma ve kolesterol ester transfer protein inhibitörlerinin birikmesi bu faktörlerden baz lar d r [40]. Hücre düzeyinde LDL reseptör say s n n azalmas protein metabolizmas ndaki bozukluklara katk da bulunuyor olabilir [41]. SDBY hastalar nda LDL, invivo ve invitro ortamda oksidasyona duyarl l kta artma , hücre düzeyindeki LDL epitop tan mas nda de i me saptanm t r. Üremik hastalarda vasküler lezyon olanlarda olmayanlara göre daha yüksek trigliserid, kolesterol ve VLDL düzeyleri oldu u görülmü tür [42]. talya da yap lan bir çal mada kronik HD hastalar nda damar duvar n n intima-media kal nla mas ile serum LDL kolesterolü aras nda ili ki bulunmu tur [43]. SDBY de hiperlipidemi tedavisinde en mant kl yakla m, diyet önerisi, hafif egzersiz ve dikkatli 3-hidroksi 3- metil glutaril koenzim A redüktaz inhibitörleri kullanmak olabilir.

KBY de dislipidemi prevalans genel populasyona göre yüksektir. Dislipidemi oran böbrek yetmezli inin nedenine, yetmezli in seviyesine ve hastan n diyet al kanl na ba l olarak de i ebilir. Total serum kolesterol ve LDL kolesterol yüksekli i prevalans KBY de, nefrotik sendromda (NS) ve SAPD hastalar nda artm t r, fakat HD tedavisi alan hastalarda bu prevalans dü üktür.Yüksek serum trigliserid düzeyi ile birlikte dü ük HDL kolesterol tüm hasta gruplar nda % 30-50 oran nda vard r [44,45].

5) Cinsiyet ve rk: Diyalize giren hastalarda erkek cinsiyet ve beyaz rkta, kad n cinsiyet ve siyah rka göre koroner arter hastal riski artm t r [46]. Genel olarak bu grup hastalarda erkek cinsiyette, ekokardiografi ve EKG taramalar nda sol ventrikül hipertrofisi, koroner arter hastal ve atrial fibrilasyon, kad n cinsiyette ise kalp yetersizli i ve teleröntgenogramda kardiomegalinin daha s k oldu u saptanm t r.

6) Obezite: Vücut a rl normalin %20 sinden fazla ise, iskemik kalp hastal riski artar. Obezite s kl kla hiperlipidemi, hipertansiyon ve glukoz intolerans ile birliktedir.

7)Fizik aktivite: Framingham çal mas nda sedanter hayat sürenlerde ani ölüm riskinin aktif ya am tarz olanlara göre yüksek oldu u saptanm t r. Fizik aktivite HDL seviyesini yükseltmektedir.

Homosistein: Homosistein besinde bulunan metionin demetilizasyonu sonucunda ortaya ç kan kükürt içeren bir aminoasittir. Plazmada indirgenmi ve okside homosistein formlar mevcuttur. Açl k homosistein düzeyleri (normali <14mM) intrasellüler homosistein metabolizmas n ve hücreden d ar ya at l m n yans tmaktad r. Folik asit ve B12 vitamin eksikli i gibi akkiz ve genetik faktörler, açl k total homosistein konsantrasyonunu yükseltir.

(20)

Genel populasyonda yüksek açl k homosistein düzeyinin kardiyovasküler hastal k için bir risk faktörü oldu u görülüyor. Primer retrospektif gözlem çal malar göstermi tir ki homosistein düzeyinde 5 mM art kardiovasküler hastal k riskinde >%50 den fazla art ile birliktedir. Baz prospektif gözlem çal malar nda homosistein düzeyleri ile KVH s kl aras nda doz cevap il kisi saptanm t r. Homosistein; LDL otooksidasyonuna neden olarak veya vasküler endotele zarar verebilir. Homosisteinin siklik A y uyararak vasküler düzkas hücre ço almas na yol açt gösterilmi tir [47].

Lipoprotein(a): LDL benzeri partikül olup apoprotein B100 ve yüksek derecede glikozillenmi glikoprotein olan, apolipoprotein (a) içermektedir. Apolipoprotein(a), plazminojene yap sal olarak çok benzer. Otuzdan fazla apolipoprotein(a) izoformu vard r. Genel beyaz popülasyonda yap lan birçok retrospektif çal mada hasta olanlar kontrollerle kar la t r lm ve lipoprotein(a) düzeyleri ile kardiyovasküler hastal k aras nda anlaml ili ki gösterilmi tir. Apoprotein(a) n n di er lipidlerle birlikte kardiyovasküler hastal k riskini art r yor olmas ndan dolay KVH erken tan s için hiperlipidemik hastalarda lipoprotein(a) ve apolipoprotein(a) fenotiplerini saptamak anlaml olabilir.KBY li hastalardaki lipoprotein(a) düzeyindeki art , idrarda apolipoprotein(a) parçalar n n at l m nda azalma ile birliktedir. Bu nedenle hastalarda apolipoprotein(a) y k m ürünlerinin at l m ndaki azalma k smen plazma lipoprotein(a) düzeylerindeki art a yol açar.

Fibrinojen: nsan fibrinojeni birbirine benzer iki heterojen glikoprotein molekülünden olu ur. Fibrinojen plazma düzeyi, ya ile birlikte giderek artar ve bayanlarda erkeklere göre daha yüksek bulunur. Birçok gözlemci, prospektif çal mada yüksek fibrinojenin kardiyovasküler hastal k için ba ms z bir risk faktörü oldu unu kan tlam t r. Birçok kesitsel çal mada fibrinojen ile asemptomatik aterosklerotik plaklar aras nda ili ki gösterilmi tir [48,49]. Bu konuda baz çeli kiler vard r. Örne in kad nlarda fibrinojen daha yüksek oldu u halde KVH riski daha dü üktür. Ayr ca plazma fibrinojen düzeylerini etkileyen beta fibrinojen G/A 455 polimorfizmi ile KVH prevalans aras nda çeli kili ili kiler bildirilmi tir [50,51]. Kilo vermekle, düzenli egzersizle, sigaray b rakmakla fibrinojen düzeyi dü ürülebilir. Birkaç çal mada az proteinürili KBY hastalar nda yüksek serum fibrinojen düzeyleri gösterilmi tir [52-54]. Fibrinojen art n n nedeni bilinmiyor, ancak inflamasyon buna katk da bulunuyor olabilir. 147 hastan n ara t r ld prospektif bir çal mada ortalama plazma fibrinojen düzeyi KVH s olan grupta KVH s olmayan gruba göre daha yüksek bulunmu ve multivariant analizde fibrinojenin ba ms z bir risk faktörü oldu u saptanm t r [53]. Kesitsel bir USG çal mas nda KBY hastalar nda fibrinojen karotis arter lezyonu ile il kili bulunmu tur [55]. KBY li olan hastalarda fibrinojen düzeyini dü ürmek için etkili bir

(21)

tedavi yoktur. Di er kardiyovasküler risk faktörlerini düzeltmekle (örn:sigaray b rakmak) fibrinojen düzeyi dü ebilece i için [48], üremik hastalarda KVH risk faktörü olarak fibrinojeni kullanmak mant kl olabilir.

lerlemi glikozilasyon son ürünleri (AGEs): AGEs, proteinlerin nonenzimatik glikozilasyonu ve oksidatif reaksiyonlar sonucunda olu maktad r [56]. In vivo olarak birkaç AGEs yap sal olarak biliniyor. Bunlardan karboksimetillizin, pentosidin, imiddazolon ve pirralin dola mda proteine ba l ve serbest olarak bulunur [56]. Nondiabetik [57,58] ve diyabetik hastalarda [59] ateromatöz arterlerde AGEs saptanm t r. nsanlarda aminoguanidin kullan larak farmakolojik olarak, AGEs olu umunu ve bunun di er moleküllere ba lanmas n önlemek mümkündür [56]. Birçok vaka kontrol çal mas nda, üremik hastalarda çe itli yöntemlerle ölçülen AGEs düzeyleri yüksek bulunmu tur. Fakat AGEs yüksekli inin, artm senteze mi yoksa azalm katabolizmaya m ba l oldu u bilinmemektedir. Üremik ve nondiabetik üremik hastal kta kardiovasküler sistemde AGEs birikimi gösterilmi tir.

Aminoguanidin ve yüksek ak ml HD d nda üremik hstalarda AGEs i dü ürücü etkin bir tedavi yoktur [60,61].

Anemi: Anemi büyük olas l kla SDBY hastalar nda kalp hastal klar n n geli mesine yard m eden önemli bir faktördür [62]. Hemoglobin seviyesinde azalma, sol ventrikül dilatasyonuna, de novo kalp yetersizli ine ve di er kardiak bozukluklara sebep olmaktad r [63]. Anemi, ateroskleroz için k smen koruyucu olabilir, çünkü trombositlerin arter duvar ile etkile imini ve birbirine yap mas n önler. Yeni bir prospektif çal mada büyük bir diyaliz hasta grubunda aneminin iskemik kalp hastal ile ba ms z bir ili kisi saptanmam ama kardiyak hastal k ve yüksek mortalite ile ili kisi bulunmu tur [64].

Malnütrisyon: Hipoalbüminemi ile mortalite aras nda direkt bir ili ki saptanm t r [65]. Hipoalbüminemi hiperkoagülabilite ile ili kili oldu u için iskemiye yol açabilir. Hipoalbüminemi hiperhomosisteinemiye yol açan beslenme bozuklu unun i areti de olabilir. Hiperhomosisteinemi genel toplumda ve SDBY hastalar nda aterotrombotik kardiovasküler hastal k için risk faktötüdür. Serum albumin seviyesinde 1 gr/dl dü me, kalp yetmezli i, iskemik kalp hastal ve kardiak mortalitede art a neden olmaktad r.

Sol ventrikül hipertrofisi: SDBY hastalar nda sol ventrikül hipertrofisi s kt r ve kardiyak ya am süresi için önemli bir habercidir [66]. Diyaliz hastalar nda belgelenmi normotansiyon saptansa bile progresif olarak sol ventrikül hipertrofisi geli ir [67]. Hipertansiyon, hipervolemiye ba l hipersirkülasyon ve anemi sol ventrikül hipertrofisinin ba l ca nedenidir. Böbrek yetersizli i olmayan sol ventrikül hipertrofili hastalara göre SDBY hastalar ndaki sol ventrikül hipertrofisinin baz farkl yönleri vard r. Bunlar sol ventrikül

(22)

komplians ndaki de i im ile birlikte, azalm koroner rezervi ve aritmojenitede artma olarak say labilir [68,69].

Üremik hasta populasyonunda koroner arter hastal , sol ventrikül hipertrofisi ve dilatasyonu, sistolik ve diastolik sol ventrikül disfonksiyonu, persistan veya rekürren kalp yetmezli i prevalans yüksektir [70-72].

Sol ventrikül hipertrofisi genel populasyon için güçlü bir kardiyovasküler mortalite risk faktörüdür ve s kl kla SDBY olan hastalarda mevcuttur [73]. Prospektif, çok merkezli Canada çal mas nda üremik hastalarda sol ventrikül hipertrofisinin mortalite ile ili kisi gösterilmi tir[74].

Sitokinler: : IL-1 gibi baz sitokinler proaterojenik olarak kabul edilmi tir [75]. IL-10 ile IL-12 aras ndaki denge aterosklerozdaki immun doku hasar na katk da bulunabilir [76].

Ca, P metabolizmas bozukluklar : Hiperparatiroidizm enerji üretiminde kritik rol oynar ve iskemiyi artt rabilir. Vasküler kalsifikasyonlu komplike ateromatöz lezyonlar üremiklerde daha fazla olabilir. Ateromatöz plak kalsifikasyonu Ca-P ürünü art na ba l olabilir. Bu aort kapak kalsifikasyonu için de geçerlidir. Yap lan bir çal mada, diyaliz hastalar nda karotis intima media kal nl ile plazma fosfat ve paratiroid hormon (PTH düzeyleri aras nda ili ki bulunmu tur. Uzun süren D vitamini tedavisinin de vasküler kalsifikasyonu artt rabilece i saptanm t r. Hiperkalsemi ile hiperparatiroidizm, SDBY hastalar nda iskemik kalp hastal klar ile ili kili bulunmu tur [77].

2.3. PARATHORMON

Parathormon, genellikle tiroid bezinin arkas ndaki paratiroid bezlerden sentezlenen, 84 aminoasitten olu an, molekül a rl 9500 dalton olan peptid yap da bir hormondur.

Paratiroid bezlerinin esas hücrelerinde, önce ribozomlarda daha sonra endoplazmik retikulum ve golgi ayg t nda, pre-pro-PTH ve pro-PTH a amalar ndan geçerek biyosentezi yap lan PTH, sitoplazmada veya sekretuar granüller içinde depolan r [78,79]. ntakt hormon daha sonra amino-, mid- ve karboksil-terminal parçalar na bölünür; mid ve karboksil-terminal parçalar ile 84 aminoasit içeren PTH dola ma geçerken, amino-terminal parçalar hücre içinde daha ileri bölünmelere u rar [80,81].

Dola an kanda intakt PTH yan nda, gerek bu hormonun periferik y k m ndan olu an, gerekse paratiroid bezleri taraf ndan salg lanan PTH parçalar vard r. ntakt hormon ve amino-terminal uçlar biyolojik aktiviteye sahip olduklar halde, mid ve karboksil- amino-terminal uçlar inaktiftirler [80,81]. PTH nun amino-terminal ucundaki 1-34 aminoasit dizisi, hormonun 1-84 aras ndaki aminoasit dizisinin tüm fizyolojik etkilerini yapabilmektedir.

(23)

PTH nun y k m nda böbrekler, karaci er ve kemikler önemli rol al rlar. Karaci er PTH un intakt eklini ve amino-terminal uçlar n katabolize eder. Hormon, böbreklerden her üç halde filtrasyona u rayarak, proksimal tübülüste y k l r [82]. Böbrek yetmezli inde karboksil-terminal parçalar n klirensi gecikir. Bu nedenle böbrek yetmezli inde, PTH nun amino-terminal parçalar n n yada parçalanmam (intakt) hormonun radyoimmünassayi paratiroid fonksiyonlar n daha iyi yans t r. Radyoimmünassay dola an PTH nu ölçmek için kullan lan pratik ve sensitif bir yöntem olup, intakt PTH ölçümü için biri amino-ucuna di eri karboksil-ucuna ba lanan iki antikor kullan l r.

PTH sal n m n etkileyen en önemli faktör, serum iyonize Ca düzeyidir. Dü ük Ca düzeyleri sal n m uyarmakta ve hücre içi y k m azaltmakta iken yüksek Ca düzeyleri ise sal n m bask lamakta ve y k m artt rmaktad r [78]. Vitamin D nin aktif metaboliti 1,25 (OH)2 D3 (dihidroksikolekalsiferol) hem PTH sekresyonunu hem de sentezini bask lar. Böbrek yetmezli inde 1,25 (OH)2 D3 eksikli i PTH sekresyonunun artmas na katk da bulunan en önemli faktördür. Yüksek serum P düzeyleri PTH sal n m ve sentezini posttranskripsiyonel bir etki ile artt r r. Bu etki, serum Ca konsantrasyonu ve D vitamininden ba ms zd r . Ayr ca serum magnezyum (Mg) düzeyleri, kan PH , beta-adrenerjik agonistler, prostaglandinler ve histamin de PTH un kan düzeylerini etkileyebilir [78,83-85].

2.3.1. PARATHORMONUN ETK LER

PTH, kemikler ve böbrekler üzerine direkt, barsaklar üzerine indirekt etki ederek, serum iyonize Ca düzeyini fizyolojik s n rlar içerisinde tutar.

PTH nun Kemikler Üzerine Etkisi

PTH, kemikte 2 ayr hücre sistemi üzerine etkilidir:

1) Kemik remodeling sistemi: Bu sistem eski kemi i rezorbe eden osteoklastlardan ve yeni kemi i yapan osteoblastlardan olu maktad r. PTH hem osteoklast say s n ve rezorpsiyonunu artt rarak hem de osteoblast aktivasyonu yoluyla kemik yap m n uyararak kemik döngüsünü artt r r. PTH reseptörleri osteoblast ve proosteoblastlarda eksprese edilirken, osteoklastlarda eksprese edilmez. Ancak PTH nun aktive etti i osteoblastlar osteoklast say s n ve uyar lmas n artt rabilir.

2) Ca mobilizasyon ya da kalsemik homeostatik sistem: Bu sistem kemik ile ekstraselüler s v aras nda Ca hareketlerini dengeler. PTH kemikten mineral aç a ç k n , osteositik ve osteoklastik kemik rezorpsiyonunu uyararak ve kemik ekstraselüler s v s ndan sistemik dola ma Ca ta nmas n artt rarak desteklemektedir. Bu mineral-ç karma sistemi serum Ca ayar nda önemlidir ve PTH na ek olarak 1,25 (OH)2 D3 gerektirir [86,87].

(24)

PTH nun Böbrekler Üzerine Etkisi

PTH nun böbreklerde, iyon transportu (Ca, P, Mg, Na, K, HCO3), 1.25 (OH)2 D3 sentezi ve metabolizmas için 1-alfa-hidroksilaz aktivasyonu, sito-skelatal organizasyon ve membrandaki turn-over ile karbonhidrat metabolizmas gibi böbrek epitelyal i levleri üzerine çok say da etkisi vard r.

PTH nun öncelikli renal etkisi, proksimal tübülüslerden P geri emilimini bask layarak fosfatüriye neden olmas d r.

Filtre edilen Ca un yar dan fazlas proksimal tübülüsten emilmesine ve proksimal tübülüs hücrelerinin PTH reseptörü eksprese etmelerine kar n, PTH n n Ca reabsorbsiyonunu uyarmas , distal tübülüslerde olur. PTH nun net etkisi Ca un tübüler geri emilimini artt rarak, Ca at l m n azaltmakt r [88].

PTH nun Barsaklar Üzerine Etkisi PTH nun, 25 (OH) D3 ün barsaktan Ca emilimini do rudan etkileyen 1.25 (OH)2 D3 e dönü ümünü artt rmas , bu hormonun barsak üzerine etkilerini aç klamaktad r. PTH barsak mukozas ndan Ca transportunu da aktive eder. D vitamini eksikli inde PTH nun barsak ve kemik üzerindeki etkisi k s tlan r. Buna kar n renal tübüler etki D vitamininden ba ms z görünmektedir [89,90].

PTH nun böbrekler üzerine etkisi dakikalar içinde, kemiklere etkisi saatler içinde oysa intestinal etkisi günler, haftalar içinde görülür [91].

PTH a maksimal böbrek veya iskelet yan t nda Mg önemli rol üstlenir. Bu nedenle hipokalseminin PTH ile düzeltilebilmesi için Mg serum konsantrasyonunun normal s n rlarda olmas gerekmektedir.

2.3.2. SEKONDER H PERPARAT RO D

PTH nun bir veya birden fazla paratiroid bezinden a r salg lanmas sonucu ortaya ç kan tabloya hiperparatiroidi denir. Hastal k, paratiroid bezlerinde primer hiperplazi, adenom veya karsinoma ba l oldu u zaman primer hiperparatiroidi ad n al r [92-94]. Serum iyonize Ca unu azaltarak paratiroid bezlerini sürekli uyaran ve böylece serum PTH düzeylerini artt ran hallerde sekonder hiperparatiroidi söz konusudur [84,94,95]. KBY hastalar nda genellikle böbrek transplantasyonlar ndan sonra ortaya ç kan, hiperkalsemi ile seyreden, otonom karakterli hiperparatiroidi ise tersiyer hiperparatiroidi ad n al r (37,38)[94,95].

Hipoparatiroidiye ba l olmayan hipokalsemilerin hemen hepsinde serum PTH düzeylerinin artt bilinmesine ra men, pratikte en s k kar la lan durum, KBY de görülen sekonder hiperparatiroididir. Kronik böbrek hastal klar n n seyri s ras nda ilk nefronun harabiyeti ile birlikte hiperparatiroidinin ba lad ve her böbrek yetmezli inde de i ik

(25)

düzeylerde hiperparatiroidinin kaç n lmaz oldu u bildirilmi tir [96]. Yap lan baz çal malarda böbrek fonksiyonlar çok az bozulmu hastalarda bile erken dönemde paratiroid bezlerde esas hücre hiperplazisi ile birlikte PTH düzeylerinde art lar saptanm t r [95,97].

2.3.3. SEKONDER H PERPARAT RO D PATOGENEZ SHPT geli iminde öne sürülen mekanizmalar:

1) P retansiyonu sonucu ortaya ç kan hiperfosfatemi,

2) D vitamini metabolizmas ndaki bozuklu a ba l olarak barsaklardan yeterince Ca emilememesi,

3) Serum Ca düzeyleri ile PTH aras ndaki feed-back mekanizmas n n de i mesi, 4) PTH nun kalsemik etkisine iskelet sisteminin direnci,

5) Böbrek fonksiyonunun bozulmas na ba l olarak PTH y k m n n azalmas olarak s ralanabilir ( ekil 2.1).

ekil 2. 1: KBY de SHPT Patogenezi [117] 1) Fosfor Retansiyonu

(26)

koyarak SHPT geli mesinde hiperfosfateminin önemine dikkatleri çekmi tir [98]. KBY de i lev gören nefronlar n kayb yla filtre olan P yükü azal r ve P birikimi olur. Serum P konsantrasyonunda ortaya ç kan art ve buna e lik eden serum Ca konsantrasyonunda azalma, PTH sal n m n uyar r. Paratiroid aktivitesindeki art , serum PTH düzeylerini a r yükseltmek pahas na, böbrekte fosfatürik etkiyle hiperfosfatemiyi düzeltmeye çal r [99].

Reiss ve ark. sa l kl insanlara oral P verildikten sonra serumda P seviyesinin yükseldi ini, iyonize Ca un azald n ve PTH düzeylerinde art oldu unu göstermi lerdir [100]. Slatopolsky ve ark. glomerüler filtrasyonu azalm köpeklere yüksek P içeren diyetlerin verilmesi ile serum PTH düzeylerinin artt n , P k s tl diyetlerle beslenen köpeklerde ise hormon düzeylerinin dü tü ünü gözlemlemi lerdir [101]. Ancak böbrek yetersizli inin çok ilerledi i durumlarda sadece P k s tlamas ile SHPT önlenememektedir [96]. Bu bulgu, SHPT geli mesinde P retansiyonu d nda ba ka etkenlerin de rol oynad n göstermektedir.

P retansiyonunun, PTH sekresyonu üzerine etkisi halen tart mal d r. Serum Ca düzeyini azaltarak dolayl veya PTH üzerine do rudan etkileri ile ilgili ara t rmalar mevcuttur [93,94]. Tek ba na P düzeylerinin, serum Ca undan ba ms z olarak PTH sal n m n de i tirdi i gösterilmi tir [102-103]. leri KBY de hiperfosfatemi hipokalsemi geli iminde, metastatik kalsifikasyonda, periferik vasküler yetersizlikte, ka nt da ve SHPT nin kötüle mesinde anahtar rol oynamaktad r.

2) D Vitamini Metabolizmas ndaki De i iklikler

D vitamini, ba l ca D2 (ergokalsiferol) ve D3 (kolekalsiferol) eklinde bulunabilen steroid yap da bir hormondur. Ergokalsiferol bitkisel kaynakl ergosterolden türer. Kolekalsiferol ise hayvansal g dalarla al nabilir; ancak as l kayna n ultraviyole nlar etkisiyle deride 7-dehidrokolesterolden sentez edilen k s m olu turur [104-107].

D3 vitamini önce karaci erde endoplazmik retikulum veya mikrozomlarda, vitamin-D-25-hidroksilaz enzimi arac l yla hidroksilasyona u rayarak 25 hidroksikolekalsiferol (kalsifediol; 25 (OH) D3) haline gelir. Kan dola m ile böbreklere gelen 25 (OH) D3 e 1.karbon atomu hizas nda, ikinci OH radikali eklenerek ve 1,25 dihidroksikolekalsiferol (calcitriol; 1,25 (OH)2 D3) ortaya ç kar. Bu reaksiyona arac l k eden enzim, 25-hidroksikolekalsiferol-1-alfa-hidroksilaz, proksimal tübülüs hücrelerinin mitokondrilerinde bulunur. Hipokalsemi, hipofosfatemi ve PTH bu enzimi uyar rken; hiperkalsemi, hiperfosfatemi ve serum PTH düzeyindeki azalmalar inhibe eder [108-111]. Ayr ca serum 1,25 (OH)2 D3 düzeyi de negatif feed-back etki gösterir [108-109].

D vitamini barsaklarda Ca ba layan bir proteinin sentezini sa layarak, geçirgenli ini artt r r ve bu iyonun hücre içi organellerde toplanmas n sa lar. Ayr ca D vitamininin

(27)

barsaklardan P transportunu da artt rd bilinmektedir [109,112-114]. Kemiklerde kesin olmamakla birlikte Ca reabsorbsiyonuna yol açt ve kollajen yap m n inhibe etti i dü ünülmektedir. Kemikler üzerine direkt ve PTH yoluyla etki eder [104,108]. D vitamininin böbreklerde fosfatürik ve kalsiürik etkileri bildirilmi tir [113,115].

D vitamini, paratiroid bezlerine direkt olarak etki ederek PTH sal n m nda da rol oynar [83,116]. Chertow ve ark. [83] ve Slatopolsky ve ark. [117] yapt klar çal malarda intravenöz 1,25 (OH)2 D3 uygulamas n n serum PTH düzeylerini azaltt n saptam lard r. Fizyolojik ölçülerde 1,25 (OH)2 D3 ün PTH sentezi üzerine invivo genomik transkripsiyonel düzeyde do rudan inhibitör etkisinin gösterilmesiyle kan tlar daha da ilerletilmi tir. Bu nedenle KBY de SHPT ye neden olan esas anomalinin, 1,25 (OH)2 D3 düzeyindeki dü meye ba l intestinal Ca emiliminde azalma oldu u öne sürülmü tür [118,119]. Ancak böbrek yetmezli inin erken evrelerinde serum 1,25 (OH)2 D3 seviyeleri normaldir. KBY de GFH 50 ml/dk alt na dü ünce 1,25 (OH)2 D3 yap lamaz ve Ca, P barsaktan emilemez. PTH nun iskelet üzerindeki kalsemik etkisi azal r, kollajen sentezi de i ir, myopatiler olu ur ve PTH sekresyonunun feed-back mekanizmas bozulur [83,120-122].

SHPT geli iminde öne sürülen di er bir mekanizma da 1,25 (OH)2 D3 reseptörlerinin say s nda azalma sonucu, paratiroid bezlerinin 1,25 (OH)2 D3 ün inhibitör etkisine yan t n azalmas d r [118]. Üremik hastalardan ç kar lm hiperplastik bezlerde D vitamini reseptörlerinin yo unluk ve say s nda azalma gösterilmi tir [123].

3) Serum yonize Ca Düzeyleri ile PTH Aras ndaki Feed-back mekanizmas ndaki De i iklik

Serum PTH düzeylerini ayarlayan en önemli faktör, iyonize Ca düzeyidir [84,85,98]. Hipokalsemi halinde PTH sal n m artmakta, hiperkalsemide ise azalmaktad r. Yap lan çal malar, üremik hastalardan elde edilen paratiroid hücrelerinden PTH sal n m n süprese etmek için, daha yüksek konsantrasyonda Ca un gerekli oldu unu göstermi tir [124]. KBY hastalar nda paratiroid bezde Ca un, PTH sekresyonu üzerine olan süpresif etkisine duyarl l de i mektedir. Bu gözlem Ca ili kili PTH sal n m için set-point in paratiroid bezindeki art a paralel olarak kayabilece ini dü ündürmektedir. Ayr ca Ca duyarl reseptörlerdeki bozukluklar n da feed-back mekanizmas n bozarak SHPT ye neden olabilece i dü ünülmü tür.

4) skelet Sisteminin PTH Etkisine Direnci

Böbrek yetersizli inin erken dönemlerinden itibaren hipokalseminin düzeltilebilmesi için daha yüksek oranda PTH düzeyleri gerekti i bulunmu tur [125]. Kemiklerin PTH

(28)

etkisine olan bu direnci, D vitamini metabolizmas bozuklu u, hiperfosfatemi ve üremik toksinler nedeniyle olur [110,120,125]. Düzenli hemodiyaliz tedavisi ile kemiklerin PTH a kar duyarl l n n artmas , PTH direncinde üremik toksinlerin rolünü vurgulamaktad r [95].

5) Böbreklerde PTH Y k m n n Azalmas

KBY de PTH nun karboksil-terminal uçlar n n plazma düzeyleri daha fazla artmakla beraber di er parçalar ve intakt PTH molekülünde de art lar saptanmaktad r. Böylece üremide SHPT patogenezinde PTH sekresyonunun art yan nda metabolik klirensinin azalmas da önemli rol oynamaktad r [80].

2.3.4. SEKONDER H PERPARAT RO D N N KL N K BULGULARI SHPT nin klinik bulgular n üç ba l k alt nda toplamak mümkündür :

1) Primer hastal n kendine özgü bulgular , 2) Osteodistrofinin klinik bulgular ,

3) Kanda artm PTH düzeylerinin yol açt di er bulgular.

Bricker [98], üremik sendromun fizyopatolojisini aç klamak için ileri sürdü ü trade-off hipotezinde, yüksek düzeydeki PTH un bir üremik toksin gibi rol oynad n ileri sürmü tür. Kesinlik kazanmam olmas na ra men, PTH a ba l oldu u dü ünülen üremik semptom ve bulgular n say s oldukça fazlad r. De i ik sistemlere ait bulgular Tablo 2.4 de özetlenmi tir [81,95,120,126-129].

Tablo 2.4: KBY ne Ba l SHPT de Semptom ve Bulgular

1- Lökomotor Sistem a- Kemik a r s ve k r klar b- Büyüme gecikmesi

c- skelet sistemine ait deformiteler d- Tendon rüptürü e- Artrit ve periartrit f- Miyopati 2- Deri a- Ka nt b- Kalsiflaksis 3- Kardiyovasküler Sistem a- Kalp bloklar b- Kalp yetersizli i c- Hipertansiyon d- Ta ikardi

e- Sol ventrikül hipertrofisi

f-Sol ventrikül ejeksiyon süresinin k salmas

4- Solunum Sistemi

a- Vasküler kalsifikasyon

b- Solunum fonksiyon testlerinde bozukluk

5- Hematopoetik Sistem a- Anemi

b- Pansitopeni 6- Sinir Sistemi

a- Alg lama fonksiyonundaki de i iklikler b- EEG anormallikleri

7- Metabolik ve Endokrin Sistem a- nsülin direnci

b- Hiperglukagonemi c- mpotans

d- Hipertrigliseridemi 8-Di er

(29)

Tablo 2.4 de s ralanan semptomlar n hepsinin SHPT ile ilgisi, fikir birli i olmamas na ra men, birçok yazar taraf ndan kabul edilmektedir. Bu nedenle KBY seyri s ras nda gözlenen yüksek PTH düzeylerinin normale indirilmesi ile sadece renal osteodistrofinin de il, di er sistem ve organlara ait semptom ve bulgular n da düzelebilece i dü ünülmektedir.

2.3.5.SEKONDER H PERPARAT RO D N N LABORATUVAR BULGULARI Serum PTH düzeyi: SHPT nin en önemli laboratuar bulgusudur. Serum PTH düzeyleri, özellikle hormonun orta bölge veya karboksil-terminal ucuna kar antiserumlar ile tayin yap ld nda yüksek bulunur [120,121]. Hipomagnenezemi ve alüminyuma ba l kemik hastal halinde serum PTH düzeyleri normal veya dü ük bulunabilir [106,110,130-132].

Serum Ca düzeyi: Total serum Ca düzeylerinde azalma s k gözlenen fakat her hastada rastlan lmas art olmayan bir bulgudur. Coburn ve ark. [133] yapt klar bir çal mada kreatinin klirensi 5 ile 20 ml/dk aras nda de i en hastalar n sadece %40 nda hipokalsemi saptam lard r. Genellikle proteine ba l Ca düzeyinin fazla de i medi i, kompleks Ca un artt ve iyonize Ca un azald gözlemlenmi tir. KBY hastalar nda hiperkalsemi de gözlenebilir. Bu durum ba ta a r SHPT olmak üzere KBY ne e lik eden baz tablolarda ortaya ç kar [120,126,130,134-136].

Serum P düzeyi: Hafif ve orta derecede böbrek yetersizliklerinde, artm PTH düzeyleri, fosfatüriyi artt rarak serum P düzeylerini normal s n rlar içinde tutabilir. Kreatinin klirens de erleri normale göre %70-80 azalma gösterince sürekli hiperfosfatemi ba lar [133]. leri derecede SHPT de, osteoklastik rezorpsiyonun artmas ile, kana geçen Ca ve P miktar artar. Bu durum da KBY de hiperfosfateminin daha çok art na yol açar [98].

Serum ALP düzeyi: Total serum ALP barsak, karaci er, böbrek ve kemik kaynakl izoenzimlerin toplam ndan olu ur. Renal osteodistrofili hastalarda, özellikle a r osteitis fibrozada ALP düzeyleri yüksektir. Ancak belirgin kemik hastal bulunanlarda bile, bazen ALP düzeyleri normal s n rlar içerisinde olabilir [105,120]. Bu tür hastalarda kemik hastal n n nedeni olarak alüminyum toksisitesi göz önünde bulundurulmal d r.

Serum Mg düzeyi: Mg düzeyleri s kl kla normal s n rlardad r veya hafif yüksektir. KBY de kreatinin klirensi 30 ml/dk n n alt na dü ünce retansiyonu ba lar [133]. Nadiren de olsa KBY hastalar nda hipomagnezemi bulunabilir [131].

2.3.6. SEKONDER H PERPARAT RO D N N ÖNLENMES VE TEDAV S KBY de SHPT tedavisinde,

(30)

1) Serum Ca ve P de erlerini fizyolojik s n rlarda tutarak paratiroid bezlerin hiperplazisini önlemek,

2) PTH salg lanmas n bask layarak gerek iskelet sistemi gerekse di er organ ve sistemler üzerinde bu üremik toksinin etkisini azaltmak hedeflenir. Bu amaca yönelik tedavi uygulamalar unlard r:

Hiperfosfateminin Kontrolü

Hiperfosfateminin ba ar l olarak kontrol alt na al nabilmesi için, dü ük fosforlu diyet, uygun diyaliz ve uygun P ba lay c tedavi gerekmektedir. P k s tlamas GFH 60-70 ml/dk n n alt na indi i zaman ba lat lmal d r. Ancak diyette P k s tlamas ile uygun protein al m aras ndaki dengeyi korumak önemlidir [137-140]. Çünkü dü ük serum albumin düzeyi morbidite ve mortaliteyle ili kili bulunmu tur.

Diyaliz toplam vücut P unun ço unun hücre içinde olmas nedeniyle P kontrolü için genellikle yeterli de ildir. Bu nedenle hemen hemen tüm diyaliz hastalar diyetteki P un emilimini azaltmak ve hiperfosfatemiyi engellemek için P ba lay c lar kullanmak zorundad rlar. P ba lay c ajanlar n alüminyum, Ca, di er metal ve metal olmayan maddeler içermeleri nedeniyle limitleri vard r. Son derece etkin olmas na ra men alüminyum içeren P ba lay c lar toksik etkileri sonucunda kemik hastal na, demansa, miyopatiye ve anemiye neden olmaktad rlar [141-143]. Bu Ca tuzlar n n kullan m n öne ç karm t r. Bunlar aras nda en etkin olan ve en yayg n kullan lanlar, Ca karbonat ve Ca asetatt r. Ancak Ca içeren P ba lay c lar vücutta Ca yükü olu turarak yumu ak dokularda ve organlarda kalsifikasyon riskini artt rabilirler.

Sevelamer ve Lanthanum gibi metal içermeyen ba lay c lar da geli tirilmi tir. Sevelamer katyonik bir polimer olup P iyon de i imi s ras nda ba lamaktad r. Birçok çal ma bu ilac n plazma Ca unu etkilemeden etkili bir P ba lay c oldu unu göstermi tir. Total kolesterol konsantrasyonunu azaltma avantaj da vard r [144-146]

D Vitamini Metabolitlerinin Kullan m

Üremik hastalarda aktif D vitamini türevlerinin kullan m büyük önem ta r. 1- alfa-(OH) D3 (alfacalcidiol) ve 1,25 alfa-(OH)2 D3 (calcitriol) s k kullan lan preperatlard r. Tedavi s ras nda serum Ca düzeyleri yak ndan izlenerek, hiperkalsemiden kaç n lmal d r.

Slatopolsky ve ark. [117] yapt klar bir ara t rmada calcitriol ün intravenöz uygulanmas ile serum PTH düzeylerinde anlaml azalmalar oldu unu kaydetmi lerdir. Böylece D vitamininin serum Ca düzeyini yükselterek yapt dolayl etki yan nda, paratiroid

Şekil

Tablo 2.1.  KBY n n K/DOQI k lavuzlar na göre evreleri
Tablo 2.3 .  Kronik Böbrek Yetmezli i nin progresyonunda rol oynayan fakt örler
Tablo 2.4: KBY ne Ba l  SHPT de Semptom ve Bulgular
Tablo 2.5. : KBY hastalar nda yüksek PTH düzeyinin kardiyovasküler yap  ve fonksiyonlar  üzerine akut ve kronik etkileri [169]
+5

Referanslar

Benzer Belgeler

利用微乳劑發展出 sildenafil 之鼻腔內迅速傳輸藥物系統。微乳劑主要以油酸 (oleic acid) 為基劑;Cremophor EL 或 Tween

Therefore, this study is to construct the data warehouse for the integration of databases in biomedical informatics through the on-line analysis tools for further decision making

Different machine learning methods such as random forest, decision tree, navie bayes, K-nearest neighbor, support vector machine have been used for detection and

Taze olarak çalışılan reyhanlarda sisorik asit miktarına bakıldığında Thai reyhanında 885 mg/kg bitki, diğer reyhan örneğinde ise 518 mg/kg bitki olduğu

Mustafa Kemal Paşa, hükümetle üç nokta üzerinde anlaşma olduğu nu hatırlatmış ve bu noktalardan birine bilhassa değinerek demiştir kİ: “ Hükümetin kat*]

$0$d9g10 %LOLP WHNQRORML\OH \DNÕQGDQ LOJLOLGLU %LOLP \]\ÕOODUFD HVNL WRSOXPODUGD DULVWRNUDW VÕQÕIÕQ WHNHOLQGH NDOGÕ÷Õ LoLQ EX VUHoWH WHNQRORML\OH ED÷ODUÕ VD÷ODP

en az iki ard›fl›k ölçümde 140/90 mmHg veya üzerin- de bulunmas›); diyabetes mellitus (diyabet öyküsü bulunmas› veya açl›k kan flekerinin 126 mg/dl veya

Malignite tanısına 45 yaş ve üstünde olmak, disfaji, kilo kaybı, anorek- si, sarılık ve gastrik cerrahi öykü parametrelerinin etkilerini lojistik regresyon analizi ile