Diyaliz hastalar nda kardiyovasküler hastal klara ba l mortalite oran genel populasyona göre 10-20 kat daha fazla olup, rölatif riskin genç hastalarda, ya l hastalara göre daha yüksek olmas kardiyovasküler hastal klar n bu hastalarda daha erken ya larda olu tu unu göstermektedir. 25-34 ya lar aras ndaki SDBY hastalar nda kardiyovasküler hastal klara ba l ölüm riski, 75 ya üzeri böbrek yetmezli i olmayan ki ilerdekine benzer bulunmu tur [151]. Kanada da yap lan bir çal mada 433 hasta SDBY tedavisi ba land ktan sonra ortalama 41 ay izlenmi . zlem süresince meydana gelen 149 ölümün %58 i kardiyak nedenlerle olmu ve SDBY de mortalitenin ana sebebinin kardivasküler hastal klar oldu u gösterilmi tir [152]. Bu hastalarda kardiyovasküler mortalite ya , cinsiyet, hipertansiyon,
dislipidemi, sigara ve glukoz intolerans gibi klasik risk faktörlerine ba l olarak artmakla beraber, renal hastal a özgü SHPT gibi di er faktörler de artm mortaliteye katk da bulunur.
leri böbrek yetersizli i olan hastalar n ço unda hiperplastik paratiroid bezleri fizyolojik denetime yan t vermez ve tedaviye direnç geli tirir. Bu geri bildirim sisteminin kayb sonucunda Ca ve P düzeylerinin birlikte yükselmesi metastatik kalsifikasyonlara yol açar. Bu durumla ilgili en çok bilinen komplikasyonlar; arterlerin, miyokard n ve kalp kapaklar n n kalsifikasyonu olup, SDBY hastalar nda kardiyovasküler sebeplere ba l yüksek mortalite oranlar na neden olur [153,149]. Bu hastalarda koroner arterlerin kalsifikasyonu sonucunda olu an iskemik kalp hastal klar , kalp ileti sistemindeki kalsifikasyonlar nedeniyle geli en ciddi aritmiler, miyokard n kalsifikasyonuyla meydana gelen SVH, sistolik ve diyastolik disfonksiyon, mitral anülüs, mitral ve aort kapak kalsifikasyonlar s k görülen kalp hastal klar d r [149,154-158]. Kalsifikasyonda rol alan faktörler unlard r:
Hiperfosfatemi
Hiperfosfatemi, böbrek fonksiyonlar normalin %25-30 una dü tü ü zaman, barsaklardan emilen P miktar ile idrarla at lan P miktar aras ndaki dengesizlik sonucunda olu ur. Hiperfosfateminin sonuçlar SHPT ve metabolik kemik hastal klar ile ili kili durumlar içerir. P retansiyonu SDBY hastalar nda yumu ak doku kalsifikasyonu için önemli risk faktörüdür. Ayr ca hiperfosfatemi hemodiyaliz hastalar nda mortalite riskini ba ms z olarak artt r r [159].
Diyetle al nan P un k s tlanmas ve intestinal absorbsiyonu önlemek için P ba lay c lar n n kullan lmas na ra men diyaliz hastalar n n çok büyük bir k sm nda hiperfosfatemi mevcuttur. Bununla birlikte SHPT de PTH nu dü ürmek için kullan lan D vitamini intestinal P absorbsiyonunu art rarak hiperfosfatemiye katk da bulunur. Hiperfosfatemi yumu ak dokular, kalp kapaklar ve periartiküler bölgelerde Ca-P kristalleri olu mas ve depolanmas ile ili kilidir [154,160]. Yüksek P seviyeleri koroner arter hastal na ve ani kardiyovasküler ölüme de neden olur [159]. Koroner arter hastal , koroner mikrodola mda kan ak m n bozan vasküler kalsifikasyon ve vasküler düz kas hücre proliferasyonu nedeniyle olu maktad r [161].
Hiperfosfatemi, vasküler düz kas hücrelerinin osteoblast benzeri transformasyona u ramas na yol açar ve bu hücrelerin bone-related proteinler salg lamas sonucunda vasküler kalsifikasyon meydana gelir [162]. Ayr ca Ca içeren P ba lay c lar n n kullan m kalsifikasyona katk da bulunur.6407 HD hastas nda yap lan retrospektif bir çal mada, hastalar n %39 unda serum P seviyeleri 6.5 mg/dl den yüksek ve %20 sinde CaxP sonucu 72mg²/dl² nin üzerinde saptanm . Serum P seviyesinin 6.5mg/dl nin üzerinde olmas %27,
CaxP sonucunun 72mg²/dl² nin üzerinde olmas %34 daha yüksek mortalite riski ile ili kili bulunmu tur [159].
Goodman ve ark.[154] ile Braun ve ark. [149] elektron n tomografi ile genç SDBY hastalar nda yayg n koroner arter kalsifikasyonu oldu unu göstermi ler ve bu hastalar n yüksek serum P seviyeleri ve CaxP sonucu oldu unu ve Ca içeren P ba lay c lar kulland klar n saptam lard r. Ayr ca yüksek koroner arter Ca skoruna sahip hastalarda PTH seviyesi yüksek bulunmu .
Hiperkalsemi
KBY hastalar nda, böbrek taraf ndan sentezlenen 1.25 (OH)2 D3 seviyesinin dü mesiyle intestinal Ca absorbsiyonu azal r. Üstelik bu hastalarda hiperfosfatemiyi önlemek için uygulad klar s k diyet nedeniyle Ca al m da azal r. Bu nedenle tedavi edilmemi KBY hastalar nda serum Ca seviyeleri dü ük veya normalin alt s n r ndad r. Ancak P ba lay c tedavi olarak yüksek doz oral Ca verilen hastalarda Ca dengesi pozitif olabilir(104)[163]. Ayr ca SDBY hastalar nda barsaklarda D vitamininden ba ms z Ca absorbsiyonu artar. Sonuç olarak Ca retansiyonu vasküler kalsifikasyona katk da bulunur. SHPT tedavisi için verilen D vitamini de Ca ve P seviyelerini yükseltir. Artm Ca seviyeleri ile kardiyovasküler mortalite aras nda ili ki oldu u çal malarla kan tlanm t r [164].
Guerin ve ark. [165] B-mode ultrasonografi ile tespit edilen arteriyel kalsifikasyonun, yüksek doz Ca-karbonat kullan m ve s k hiperkalsemi epizotlar ile ili kili oldu unu göstermi lerdir. Bu bulgular SDBY hastalar nda hiperkalsemi ve hiperfosfatemiden kaç nmak amac yla yüksek doz Ca bile ikleri ve D vitamini sterolleri verirken dikkatli olunmas gerekti ini göstermektedir. HD hastalar nda Ca içermeyen P ba lay c lar n n kullan m ile koroner arter ve aort kalsifikasyonu progresyonunun azald gösterilmi tir [166].
Hiperparatiroidi
PTH, renal yetmezlikle ili kili kardiyovasküler hastal klar n patogenezinde rol oynayan önemli faktörlerden birisidir [167,168]. PTH direkt veya indirekt olarak intraselüler Ca konsantrasyonunu artt ran üremik bir toksin olup, bunun sonucunda nöropati, anemi, immündisfonksiyon, kardiyomiyopati, bozulmu vasküler reaktivite, dislipidemi ve glukoz intolerans gibi ciddi klinik sonuçlardan sorumludur. Artm PTH seviyesi kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye de i ik yollardan katk da bulunur. KBY hastalar nda yüksek PTH seviyesi sonucu olarak kardiyovasküler yap ve fonksiyonlar nda de i iklikler s k olarak gözlenir ( Tablo 2.5) [169].
Tablo 2.5. : KBY hastalar nda yüksek PTH düzeyinin kardiyovasküler yap ve fonksiyonlar üzerine akut ve kronik etkileri [169]
PTH nun hipertansiyona yol açma mekanizmas vasküler düz kas hücrelerinde Ca birikimiyle aç klanmaktad r. Artm PTH, hipertansiyondan ba ms z olarak interstisyel fibrozis geli mesine yol açarak LVH ne ve diyastolik disfonksiyona neden olur [170]. Çal malar renal yetmezlikli hastalarda artm PTH seviyelerinin hiperlipidemiye de katk da bulundu unu göstermi tir [171-173]. A r yüksek PTH seviyelerinin pankreas adac k hücrelerinde ATP yi dü ürerek intraselüler Ca seviyesini artt rd ve insülin sekresyonunu bozdu u gösterilmi tir [174-176].
Yap lan çal malarda yüksek PTH seviyeleri ile artm ani ölüm riski aras nda ili ki bulunmu tur [161-177]. Chertow ve ark. 40.000 hemodiyaliz hastas ndan elde ettikleri verilerde, PTH ve mortalite aras ndaki ili kiyi de erlendirmi ler ve yüksek PTH grubunda en yüksek risk oldu unu göstermi lerdir [178].
Sol Ventrikül Hipertrofisi
Diyaliz hastalar nda SVH, kardiyovasküler mortalite için ba ms z bir risk faktörüdür . HD hastalar n n yakla k %70 inde LVH mevcuttur [151,152,179-181].
Uzun dönemde, sol ventrikül bas nc ndaki artmaya veya s v yüklenmesine ba l olarak miyokart i yükündeki artma sonucunda adaptif bir mekanizma olarak SVH geli ir [182]. SVH mekanik strese ba l olarak tipik bir geli me gösterir [183,184]. Bas nç yüklenmesine ba l olarak miyokartta birbirine paralel dizilen yeni sarkomer geli imi izlenir ve kavite hacminde de i im olmadan veya hafif azalma ile birlikte duvar kal nla mas (konsentrik hipertrofi) izlenir. S v fazlal nda ise seri halinde sarkomer art na ba l olarak kavite hacminde art ve bununla orant l duvar kal nla mas (ekzantrik hipertrofi) izlenir .
SVH faydal olabilece i gibi zararl da olabilir [185]. Faydas , fazla say daki sarkomer ve artm duvar kal nl n n paryetal tensil gerilimi korumas na ba l olarak enerji kazanc sa lamas d r. Bu etki duvar gerilim bas nc nda belirgin art göstermeden yüksek intraventriküler bas nca müsade eder. Laplace kanununa göre paryetal gerilim (S) u formülle ifade edilebilir: S=PD/Th . Burada P ventriküler bas nc , D, SV iç çap n ve Th ise SV duvar kal nl n ifade eder.
SVH nin olumsuz etkisi ise kapiller dansitenin azalmas , koroner rezervin ve subendokardiyal perfüzyonun azalmas [186,187] ve miyokart fibrozisinin geli imidir [183,188]. Bu anormallikler aritmi ve diyastolik disfonksiyona zemin haz rlar [182]. Sonuçta, uzun dönemde ve sürekli SV yüklenmesine ba l olarak hücre ölümü ile miyokart gücünde azalma izlenir [189]. Kronik üremide miyosit ölümü perfüzyonda azalmaya, malnütrisyona, hiperparatiroidiye ve yetersiz diyalize ba l olarak art gösterir [190]. SVH varl nda bu ekilde hücre ölümü ve devam eden bas nç ve s v yüklenmesi SV dilatasyonunu artt r r ve sistolik disfonksiyonla sonlan r.
SDBY hastalar nda SVH geli imi bir dizi kompleks ve birbirlerini bir k s r döngü içerisinde etkileyen faktörlere ba l olarak geli mektedir. Bu faktörler aras nda anemi, A-V fistül, tuz ve s v yüklenmesi, Ca-P metabolizmas bozukluklar , hipoalbüminemi, üremik toksinler yer almaktad r:
Hipertansiyon
Kesitsel çal malarda SVH nin kan bas nc ile ili kisi zay f olmas na ra men diyaliz hastalar nda sistolik kan bas nc n n SVH geli imindeki önemi gösterilmi tir [191]. Daha sonraki çal malarda ise yüksek ortalama kan bas nc n n konsentrik SVH ve SV kitle indeksi de i iklikleri ile ili kisi bulunmu tur. Bu ili ki ya , diyabet, iskemik kalp hastal , hemoglobin ve serum albumin seviyelerinden ba ms z olarak tespit edilmi tir (127)[192].
Kan bas nc ndaki her 10mm/Hg l k yükselme SVH geli me riskini 1.48 kez artt rmaktad r [192]. Antihipertansif tedavinin SV kitlesini etkiledi i çal malarla gösterilmi tir [193-195].
Anemi
Anemi kan ak m yüklenmesine, SV hacim yüklenmesine ve SVH ne sebep olur. Anemi iskemik kalp yetmezli ine sebep olmakla birlikte bundan ba ms z olarak de novo kalp yetmezli i ve mortalite art ile ili kili bulunmu tur [196]. Di er epidemiyolojik çal malarda da aneminin SV dilatasyonuna ve SVH ne sebep oldu u gösterilmi tir [197- 199]. Hemoglobin de erlerindeki her 1 gr/dl lik dü me SV kitle indeksinde 10 gr/m² lik art la sonuçlanmaktad r [196]. Baz çal malarda eritropoetin tedavisi ile SV dilatasyonunun ve SVH nin k smen geriledi i gösterilmi tir [200-202].
Hipervolemi
A-V fistül, s v ve tuz fazlal SV hacim yüklenmesinin di er sebepleridir. Tuz ve su tutulumu hipertansiyona sebep olmaktad r. Kan hacmi ve SV çap aras nda direkt bir ili ki mevcuttur [203]. Diyaliz aras kilo al m SV hacmi ve kitlesinde art a sebep olmaktad r [204].
Hipoalbüminemi
Kanada çal mas nda ortalama albümin seviyeleri HD hastalar nda 3.9 ± 0.4 g/dl, periton diyaliz hastalar nda 3.5 ± 0.5 g/dl bulunmu tur [205]. Hemodiyaliz hastalar nda ortalama albümin seviyelerinde izlenen 1 g/dl dü menin kalp yetmezli i, iskemik kalp hastal , kardiyak mortalite ve genel mortalite ile ba ms z olarak ili kili oldu u gösterilmi tir [205].
Hiperparatiroidi ve Ca-P Metabolizmas
Yüksek PTH seviyelerinin ve buna ba l olu an mineral metabolizmas bozukluklar n n üremik kardiyomiyopati patogenezinde önemli rol oynad n gösteren birçok kan t bulunmu tur [167,179,206,207,208,209,210-215]. PTH nun direkt miyokardiyal kontraktilite üzerine olan etkisi henüz insan miyositlerinde gösterilememesine ra men hayvan hücrelerinde PTH nun neden oldu u selüler Ca birikiminin kontraktiliteyi artt rd gösterilmi tir [168]. Membranlar ndaki spesifik reseptörler sayesinde miyokardiyal ve vasküler hücreler PTH nun hedeflerindendirler. Deneysel çal malar PTH nun izole kardiyomiyositler üzerinde pozitif inotropik ve kronotropik etkileri oldu unu göstermi tir. Bu intraselüler Ca art ve cAMP aktivitesi ile ili kilidir [167,207,208,209,213-215]. Di er taraftan PTH indirekt olarak miyokardiyal kontraktiliteyi azalt r [168].
PTH nun LV yap sal de i iklikleri üzerine olan etkisi henüz tam anla lamamas na ra men, kardiyak fibroblastlar n aktivasyonu ile interstisyel fibrozis geli ti ine dair kan tlar
mevcuttur [169,207,208,209]. Amann ve ark. [216,217] üremik farelerde yapt klar çal mada paratiroidektominin miyokardiyal interstisyel fibrozisi önledi ini bulmu lard r. Üremi ile ili kili kardiyak fibrozis LV kompliyans nda azalma sonucunda diyastolik disfonksiyona neden olmaktad r [ 167,208,209,213-215,218,219].
Hem primer hem de sekonder hiperparatiroidi LV kitle indeksini artt r r ve LVH ne neden olur [179,220].
3. MATERYAL VE METOD