Physiopathology of Pai

(1)

8

Ö Özzeett

A¤r› hissinin oluflumu için zararl› uyaran›n varl›¤›nda periferik ve santral si-nir sisteminde bir seri elektriksel ve kimyasal süreçler yaflanmaktad›r. Uya-r›n›n al›nmas› ile bafllayan aktivasyon ilk andan itibaren tüm süreçlerde mo-leküler, hücresel, genetik ve nörobiyolojik olarak de¤iflimlere neden olmak-tad›r. Bu de¤iflimler özellikle kronik a¤r›n›n oluflumunda önem kazanmakta-d›r. Sensoryal sistemin patolojik de¤ifliminde immun sisteminin hem perifer-de hem perifer-de santralperifer-de (nöral immun hücreler ile spinal kord glia hücreleri; mikroglia ve astrositler) önemli pay sahibi oldu¤u ileri sürülmektedir. Ayr›ca sinir sisteminde a¤r› ile ilgili yap›lar içinde beynin rolü giderek önem kazan-maktad›r. Beyinde a¤r› ile ilgili bölgelerin (nöromatriks) genetik olarak yap›-land›¤› daha sonra somotosensoryal inputlarla, deneyimlerle, stres ve emos-yonlarla flekillendi¤i, sonuç bilgi olan a¤r›n›n çok boyutlu olarak idrak edildi-¤i, davran›flsal ve homeostatik cevaplar›n oluflturuldu¤u ve kiflinin nöral im-zas›n›n ortaya ç›kt›¤› ileri sürülmektedir. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B8-B13

A

Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr: A¤r›, fizyopatoloji

S

Suummmmaarryy

For pain sensation, a squence of electrical and chemical process may occur in peripheral and central nervous system when noxious stimulus is present. Activation starting with noxious stimulus cause molecular, cellular, genetic and neurobiological changes as from the beginning. These changes are im-portant especially in chronic pain. It is asserted that immune system both peripherally and centrally (with neural immune cells- spinal cord glia cells; microglia and astrocytes) play important role in pathological variation of sensorial system. In addition, the role of brain in the structure of nervous system related with pain is gradually getting more important. The brain structure related with pain (neuromatrix) are processed genetically after than formed with stres and emotions. Finally pain is percieved multidimen-tially and constituted by behavioral and homeostatic response and so indi-vidual neural signature is formed. Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Suppl B):B8-B13

K

Keeyy WWoorrddss:: Pain, physiopathology

Derleme / Review

Ifl›k AYDINLI

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal›, A¤r› Bilim Dal›, ‹stanbul

Y

Yaazz››flflmmaa aaddrreessii:: Dr. Ifl›k Ayd›nl›-‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal›, A¤r› Bilim Dal›, 34303, Aksaray-‹stanbul Tel: 0212-4143307 Faks: 0212-2808124 e-posta: iaydinli@istanbul.edu.tr KKaabbuull TTaarriihhii:: Temmuz 2005

IASP taraf›ndan 1979’da “vücudun herhangi bölgesinde hissedilen, organik bir nedene ba¤l› olan veya olmayan, kiflinin geçmiflteki deneyimleri ile ilgili, sensoryal, emosyonel, hofl ol-mayan bir duygu deneyimi” olarak tan›mlanan a¤r›, duyu ve duygu kavramlar›n› bir arada içermektedir (1). A¤r› organizma-da duyu olarak görme-iflitme-koku almaya; duygu olarak açl›k-susuzlu¤a analog say›labilir (2,3). Zararl› uyaran›n varl›¤›nda organizmay› hasardan haberdar eden a¤r›, olufltu¤u ilk anda fizyolojiktir ve alarm görevi vard›r. Yaflam için gerekli olan bu his, uyaran yo¤unlaflt›¤›nda veya uzun sürdü¤ünde patolojik karakter kazanmakta, öyle ki uyaran sonland›¤›nda bile a¤r› devam edebilmektedir. Bu tür a¤r›lar “kronik a¤r›” olarak ad-land›r›labilir ve hiçbir görevleri yoktur.

Nörofizyolojideki son 20-30 y›l içindeki büyük geliflmelere ra¤men, a¤r› oluflumu halen gizemini k›smen korumaktad›r. Ol-mayan organ›n a¤r›mas›, var olan vücut bölgesinin hiç hissedil-memesi, tamamen a¤r›s›z olan çocuklar veya herhangi bir ha-sar olmaks›z›n a¤r› oluflmas› (idyopatik a¤r›), halen tam anla-m›yla cevaplanmam›fl sorulard›r.

Bugünkü bilgilerimize göre, zararl› uyaran›n varl›¤›nda a¤r› hissinin oluflumu için periferik ve santral sinir sisteminde bir seri elektriksel ve kimyasal süreçler yaflanmaktad›r (fiekil 1) (4). Bu süreçlerin oluflturdu¤u sonuç bilgi a¤r› olarak idrak edilmektedir. Hasarlanm›fl bölgenin sensoryal nöronlar› hasar-la aktive olmakta (transduksiyon), hasar bilgisi sensoryal sis-temde (nosiseptif sistem) kortekse do¤ru duyusal olarak

tafl›-A¤r›n›n Fizyopatolojisi

Physiopathology of Pain

(2)

n›rken (transmisyon-a¤r› bilgisinin iletimi) ayn› zamanda inhi-be edilmekte (modülasyon), bu bilgilerin sentezi ile oluflan so-nuç bilgi kortekste de¤erlendirilip hofl olmayan bir duygu (a¤-r›) olarak idrak edilmekte (persepsiyon) ve hasar bölgesine projekte edilerek, kifli taraf›ndan dile getirilmekte (ekspresyon) ve bir a¤r› davran›fl› sergilenmektedir (5,6). Uyar›n›n al›nmas› ile bafllayan aktivasyon ilk andan itibaren tüm süreçlerde mo-leküler, hücresel, genetik ve nörobiyolojik olarak de¤iflimlere neden olmaktad›r. Bu de¤iflimler özellikle kronik a¤r›n›n oluflu-munda önem kazanmaktad›r.

N

No

os

siis

se

ep

pt

tiiff S

Siis

st

te

em

m

Nosiseptif sistem, a¤r› bilgisini (zararl› uyaran) alan ve kor-tekse tafl›yan sensoryal nöronlardan oluflur. Bu sistem perifer-den kortekse kadar uzanan, esas olarak birbirlerine zarar bil-gisini sinapslarla ileten 3 ana sensoryal nöron grubunu kapsa-maktad›r (fiekil 1): Primer afferent sensoryal nöron (I. nöron grubu), spinal nöron (II. nöron grubu) ve talamo-kortikal pro-jeksiyon nöron grubu (III. nöron grubu) (7).

Bir duyu sistemi olarak nosiseptif sistemi di¤er duyu sis-temlerinden ay›ran özellikler vard›r. Nosiseptif sistemin nöron-lar›n›n uyar›lma efli¤i di¤er duyu sistemlerinden daha yüksek-tir. Uyar›lma efli¤i dokunmaya ve bas›nca karfl› olan cevap efli-¤inden yüksek, ama doku hasar› için gereken düzeyden düflük-tür. Bu da alarm fonksiyonunun gere¤idir. Nosiseptif sistemi di-¤er duyu sistemlerinden ay›ran bir didi-¤er özelli¤i de hassaslafl-mas›d›r. Yeterli güçteki tekrarlayan uyar›lar nosiseptif nöronla-r›n hassasiyetini art›r›r.

P

Prriimmeerr nnoossiisseeppttiiff aaffffeerreenntt lliifflleerr

Primer sensoryal nöronlar nosiseptif ve nosiseptif olmayan bilgiyi periferden spinal korda tafl›rlar. Primer sensoryal affe-rent liflerin perifer uçlar› (nosiseptör) deri, subkutan doku, pe-riost, eklem kapsülü, kas (çizgili ve düz), adventisya, plevra ve peritonda lokalizedir. Morfolojik olarak sensoryal nöronun pe-riferik uçlar›, myelinsiz serbest uçlard›r. Santral uçlar› spinal kord arka boynuzunda spinal nöronlar ile sinaps yapar. Sensor-yal nöronlar›n hücre gövdeleri spinal sinirin arka kök gangli-onundad›r (DRG) (8).

Sensoryal nöronlar klasik olarak zararl› ve zararl› olmayan uyarana hassas olmalar›na, ileti h›zlar›na, kal›nl›klar›na ve fonksiyonlar›na göre s›n›flanabilirler (5,8,9). A_{β lifleri;} miyelin-li, kal›n, h›zl› iletimli liflerdir. Normal olarak zararl› olmayan uyar›y› iletirler ve düflük eflikli mekanik uyar›lara hassast›rlar. Aδ lifleri; ince miyelinli, orta kal›nl›kta ve orta ileti

h›z›ndad›r-lar, hem zararl› hem zararl› olmayan uyar›y› iletirler. Mekanik-termik uyar›lara hassas olan bu lifler ani keskin a¤r›dan so-rumludurlar. C lifleri; miyelinsiz, ince, yavafl iletimli liflerdir. Za-rarl› uyar›lar› iletirler, hem mekanik-termik hem de kimyasal uyar›ya hassast›rlar (polimodal nosiseptörler) ve yan›c› a¤r›-dan sorumludurlar. Sessiz nosiseptörler; normalde aktif de¤il-dirler, uyar›lmalar› ancak belirgin doku hasar› yapacak güçte uyar› ile mümkündür ve sadece kimyasal uyar›lara hassast›rlar (10). Aδ ve C lifleri nosiseptif nöronlard›r.

Son y›llarda primer nosiseptif C-afferent nöronlar (DRG hücreleri) hasar veya inflamasyondan sonra de¤iflen nörokim-yasal özelliklerine göre histokimnörokim-yasal olarak s›n›flanmaktad›r (11). Bu yeni s›n›flama peptid içeriklerine, oluflturduklar› resep-törlere ve spinal kordda sonlanmalar›na göre yap›lm›flt›r. Bir k›-s›m DRG nöronu (%45 oran›nda) trkA reseptörü (sinir büyüme faktörü reseptörü –NGF-) oluflturmakta, P maddesi, kalsitonin genine ba¤l› peptid (CGRP), beyin kökenli sinir faktörü (BDNF) gibi nöropeptidleri içermekte ve arka boynuzda nörokinin-1 (NK1) reseptörün (P-maddesi agonisti) bulundu¤u bölge olan la-mina I ve II’de sonlanmaktad›r. Bir grup (%30 oran›nda) ise, IB4 ba¤lanma yeri, P2X3 purin reseptör, florür-dirençli asid fosfa-taz (FRAP) enzimi ve glial kökenli sinir faktörü (GDNF) için Ret-reseptörü oluflturmaktad›r ve GDNF’e hassasd›r. Bu grubun ba-z›lar› somatostatin içermektedir. Spinal kordda sonlanmalar› fosfokinaz gamma (PKC-γ)’n›n olufltu¤u Iamina II’dedir. Her iki grup nöron da kapsaisine hassas vaniloid (VR1) reseptörü olufl-turur. Bu histokimyasal ay›r›m›n, patolojik a¤r› oluflumundaki rolü henüz tam olarak bilinmemekle beraber, yak›ndan iliflkili ol-du¤u kabul edilmektedir. Özellikle GDNF/IB4 nöronlar›n›n kro-nik a¤r›da önemli oldu¤u tahmin edilmektedir (11,12).

S

Sppiinnaall kkoorrdd

Medulla spinalisin (MS) dorsal boynuzu, primer afferent nöronlar›n santral uçlar›n›n sonlan›p, spinal nosiseptif nöron-lar ile sinaps yapt›knöron-lar› bölgedir. Sensoryal bilginin santral sinir sistemine (SSS) girdi¤i yer olmas› nedeni ile nosisepsiyonda ayr› bir öneme sahiptir.

Primer afferent nöronlar›n santral uçlar›, ipsilateral olarak spinal korda arka kök yolu ile girer. Spinal korda giriflte primer afferent nöronlar büyüklüklerine ve fonksiyonlar›na ba¤l› ola-rak farkl› yol izlerler. Bir ço¤u ayn› segmentte hemen dorsal boynuza girer. Bir k›sm› ise Y-fleklinde kaudal (k›sa) ve kranial (uzun) olarak iki dala ayr›larak, birkaç segment boyunca Lissa-uer’s trakt’ta yol ald›ktan sonra dorsal boynuza girerler. A-delta lifleri 3-6 segment kranial ve kaudal yol al›p dorsal boynuza girerken, C-lifleri sadece 2-3 segment kranial ve ka-udal yol al›p dorsal boynuza girerler (7).

Primer nosiseptif nöronlar Rexed taraf›ndan spinal kordda tan›mlanm›fl olan laminalarda sonlan›rlar ve hücre gövdeleri bu laminalarda bulunan spinal nöronlar (projeksiyon nöronla-r›) ile sinaps yaparlar. Aδ afferent nöronlar lamina I-II-V’de ve non-nosiseptif Aβ nöronlar lamina III-IV’de, C afferent nöronlar I-II’de sonlan›rlar. Lamina I’de A_{δ ve C liflerinin sinaps yapt›¤›} nosiseptif spesifik projeksiyon nöronlar› (NS), lamina V’de tüm afferent nöronlar›n direkt veya internöronlar arac›l›¤› ile si-naps yapt›¤› “wide dynamic range” projeksiyon nöronlar› (WDR) bulunmaktad›r (5,9). Bu projeksiyon nöronlar nosiseptif aktivitede depolarize olarak impulsu, ç›kan sistem ile üst mer-kezlere iletip supraspinal cevab› olufltururlar. Nosiseptif impuls ayn› zamanda spinal kord eksitatuar internöronlar ile ön boy-nuzdaki motor çekirdekleri ve preganglioner sempatik nöron-lar› uyararak spinal refleks cevaba (sempatik refleks cevap-motor refleks cevap) yol açar (fiekil 2).

fifieekkiill 11:: AA¤¤rr›› oolluuflfluumm ssüürreeççlleerrii

Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B8-B13 Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Supl B):B8-B13

Ifl›k Ayd›nl› A¤r›n›n Fizyopatolojisi

9

(3)

S

Sppiinnaall kkoorrddddaann bbeeyyiinnee iilleettiimm

Hücre gövdeleri dorsal boynuz laminalar›nda olan projeksi-yon nöronlar› nosiseptif impulsu beyine ç›kan sistem ile ulaflt›-r›rlar. Ç›kan sistem ço¤unlukla WDR nöronlar›ndan oluflur. Kap-sad›¤› yollar baflta spinotalamik yol (STT) olmak üzere spino-retiküler yol (SRT), spinomezenterik yol (SMT), postspinal dor-sal kolumn yol (PSDCT) ve propriospinal multisinaptik assen-dan sistemdir (PMAS) (5,7,13,14).

Projeksiyon nöronlar›n›n ço¤u STT içinde seyreder. STT nö-ronlar›n aksonlar› spinal kordu çaprazlayarak karfl› tarafa ge-çerler ve anterolateral fasikul (ALF) içinde talamusa kadar uza-n›rlar. STT’da nöronlar iki ana demet olufltururlar (fiekil 2) (7). Lateral seyreden neospinotalamik yol (NST-lateral sistem) ve medial seyreden paleospinotalamik yol (PST-medial sistem). STT’nin neospinotalamik k›sm›n› oluflturan aksonlar›n hücre gövdeleri yüzeyel dorsal boynuzda lokalizedir. Kal›n liflerden oluflurlar ve hiç kesintisiz olarak lateral talamusa gelirler ve bu-radaki nukleuslarda sonlan›rlar [ventral posterior lateral nukle-us (VPL), ventral posterior inferior nuklenukle-us (VPI) ve ventrome-dial nukleusun posterior bölümünde (VMpo)]. Paleospinotala-mik aksonlar›n hücre gövdeleri ise derin laminalardad›r. ‹nce olan bu lifler baflta formasyo retikularis (FR) olmak üzere peri-aquaduktal gri madde (PAG) ve hipotalamusa projekte olarak talamusa ilerler ve medial talamusdaki nukleuslarda sonlan›rlar [medial dorsal nukleusun ventrokaudal bölümünde (MDvc), me-dial dorsal nukleusun posterior bölümünde (VMpo) ve sentrola-teral nukleus (CL)]. STT’nin medial nöronlar›, projekte olduklar› bölgeler nedeni ile nosiseptif supraspinal refleks cevaplardan (kardiovasküler, solunum, gastrointestinal sistem cevaplar›, me-tabolik cevap, dikkat kayb› ve uykusuzluk, midriazis) sorumlu-dur. Lateral ve medial talamusda sonlanan STT nöronlar›, tala-musda a¤r› bilgisini somatosensoryal kortekse tafl›yan III. grup nöronlar ile sinaps yaparlar. Talamusda da asendan impuls ile hipereksitasyon olup olmad›¤› bilinmemektedir (15).

SRT ve SMT’lar›n›n inen inhibe edici sistemin aktivasyo-nunda rol oynad›klar› ileri sürülmektedir. DCPS ve PMAS visse-ral a¤r›da önemlidir. Ç›kan sistemin bu son iki yolu, di¤erleri gi-bi anterior funikulus içinden yukar› ç›kmazlar. Bu nedenle kor-dotomi sonras› kalan a¤r›n›n nedeni olarak gösterilirler (7).

T

Taallaammookkoorrttiikkaall pprroojjeekkssiiyyoonn vvee kkoorrtteekkss

Son on y›la kadar korteksin nosisepsiyon ile iliflkisi oldu¤u gösterilememifl olmas›na ra¤men, a¤r› bilgisinin kortekste ak-tivasyona neden oldu¤u kabul edilmifltir. Bu görüfl 1991 y›l›nda

pozitron emisyon tomografi (PET) ve fonksiyonel manyetik re-zonans görüntüleme (fMRI) ile yap›lan çal›flmalarda korteksin nosisepsiyon ile iliflkisinin aç›kça ortaya konmas›yla do¤rulan-m›flt›r. Kortekste pek çok bölgenin, nosiseptif uyar› ile aktive oldu¤u saptanm›flt›r (15,16). Hatta akut ve kronik a¤r›n›n gö-rüntülerinin farkl› oldu¤u ileri sürülmüfltür (17). Nosiseptif uya-r›n›n aktive etti¤i bölgeler primer–sekonder korteks (S1,S2) an-terior singulat korteks ve prefrontal kortekstir.

Lateral talamusdan projekte olan nöronlar primer ve se-konder kortekste (S1 ve S2) (somatosensoryal korteks) sonla-n›rlar. NST nöronlar› ve sinaps yapt›klar› S1 ve S2’de sonlanan III. nöron grubu beraberce lateral sistem olarak isimlendirilir. Bu sistem a¤r›n›n sensoryal-diskriminatif komponentinin (a¤r›-n›n fliddeti, lokalizasyonu ve niteli¤i) oluflumunda pay sahibidir. Medial talamusdan projekte olan nöronlar ise limbik sisteme (LS) u¤rayarak (emosyonel cevap) anterior singulat korteks (ASK) ve prefrontal kortekste sonlan›rlar. PST nöronlar› ve si-naps yapt›klar› anterior singulat kortekste ve prefrontal kor-tekste sonlanan III. grup nöronlar beraber medial sistem ola-rak isimlendirilir ve a¤r›n›n affektif-motivasyonel komponen-tinden sorumludur (fiekil 2) (18).

‹‹n

nh

hiib

biis

sy

yo

on

n S

Siis

st

te

em

mii

Nosiseptif impulsu iflleyen bir sistem oldu¤u gibi, bu impul-su inhibe eden ayr› bir mekanizman›n varl›¤› çok uzun y›llardan beri bilinmektedir. Nosiseptif olmayan liflerin (Aβ lifleri) aktivas-yonunun arka boynuz nöronlar›n› inhibe etmesine dayanan “ka-p› kontrol teorisi”nin günümüzde art›k sadece tarihi de¤eri var-d›r. Ancak a¤r› oluflumunda inhibisyon kavram›n› gelifltirdi¤i için k›ymetini korumaktad›r (3). Bugünkü bilgilerimize göre, inhibis-yonu sa¤layan özel bir sistem vard›r (endojen analjezi sistemi) ve bu sistemi aktive eden nosiseptif uyar›lard›r. Nosiseptif sis-tem aktive oldu¤unda sürekli olarak inhibe edici sissis-temin kont-rolündedir. Çünkü afferent impuls eksitasyona paralel olarak spinal ve supraspinal seviyede inhibisyonu bafllatmaktad›r. Bir baflka de¤iflle spinal kord nöronlar›n›n eksitasyon derecesini, afferent uyar› ile inhibisyon aras›ndaki etkileflim belirler (5). Ay-r›ca afferent impulsun inhibisyonu biraz gecikmeli de olsa peri-ferde de olmaktad›r. K›saca, nosiseptif impuls endojen analjezi sistemi ile hem santralde (spinal ve supraspinal) hem de peri-ferde inhibe edilmektedir (fiekil 3). Endojen analjezi sisteminin

fifieekkiill 22:: AA¤¤rr›› iilleettiimmii ((BBoonniiccaa 11999911))

fi

fieekkiill 33:: EEnnddoojjeenn aannaalljjeezzii ssiisstteemmii ((‹‹nnhhiibbiissyyoonn)) ((FFiieellddss 11998899 vvee B

Boonniiccaa 11999911’’ddeenn ddee¤¤iiflflttiirreerreekk))

Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B8-B13 Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Supl B):B8-B13 Ifl›k Ayd›nl›

A¤r›n›n Fizyopatolojisi

10

(4)

bilinmesi, özellikle giriflimsel a¤r› tedavisinde farmakolojik yeni seçenekleri gündeme getirmifltir (19,20).

‹nhibisyonda baflta opioidler (endorfin, enkefalin, dinorfin, orfanin FQ), inhibitör amino asitler (gamaaminobutirik asit-GABA, glisin) ve monoaminler (NA, 5-HT) olmak üzere purinler (adenosin) ve inhibitör nöropeptidler (galanin, nöropeptid Y) rol oynarlar (21,22).

S

Sppiinnaall ((sseeggmmeennttaall)) iinnhhiibbiissyyoonn

Spinal kord dorsal boynuzunda presinaptik yerleflim göste-ren inhibitör internöronlar ile gerçeklefltirilir. Segmental inhi-bitör internöronlar›n aktivasyonu primer afferent nöronun ak-tivasyonu ile bafllar. Spinal inhibisyonda rol oynayan nörot-ransmitterler GABA, opioid peptidler ve glisindir. Spinal inhibi-tör internöronlar, presinaptik olarak spinal kord dorsal boynu-zunda primer afferent nöronun santral ucundan eksitatuar nö-rotansmitterlerin sinaptik aral›¤a sal›n›mlar›n› s›n›rlarlar (5).

S

Suupprraassppiinnaall iinnhhiibbiissyyoonn::

Bu sistemin orta beyinde iki ana kaynak bölgesi vard›r (23,24): PAG ve lokus seruleus (LC). PAG hem rostral yap›lar-dan inhibe edici impulslar› al›r, hem de spinal kord arka boynu-zuna inen inhibe edici impulslar gönderir. PAG’nin rostral yap›-lardan ald›¤› impulslar limbik sistemden, talamustan, hipotala-mustan, biliflin olufltu¤u frontal ve insular korteksden kaynak-lanmaktad›r ve bu gelen impulslar beta endorfinerjiktir (Korti-kal inhibisyon). PAG’dan spinal korda inen serotonerjik lifler medullada nukleus rafe magnusa (NRM) u¤rayarak arka boy-nuza inerler ve lamina I, II ve V’de sonlan›rlar. PAG’›n ventrola-teral bölümünden kaynaklanan nöronlar opioid sistem ile, dor-sal bölümünden kaynaklananlar ise nonopioid sistem ile iliflki-lidir. Lokus seruleus kökenli nöronlar noradrenerjiktirler, me-dulladan nukleus retikülaris giganto sellülarisden (NRGS) ge-çerek spinal korda iner. ‹nen inhibe edici sistemin nöronlar› (PAG ve LC) dorsalateral funikulus içinde arka boynuza inerler ve nörotransmitterleri NA, 5-HT ve opioid peptidlerdir.

P

Peerriiffeerriikk iinnhhiibbiissyyoonn::

‹mmun sistem-sensoryal nöron etkileflimi ile gerçeklefl-mektedir (25,26). ‹nflamasyonun erken döneminde proinfla-matuar sitokinleri (PIC) aç›¤a ç›karan immun hücreler, geç dö-nemde analjezik mediatörler üreterek analjeziye katk›da bulu-nurlar. Periferik inhibisyonun mediatörleri; opioid peptidler, antiinflamatuar sitokinler (AIC) ve somatostatindir. Somatos-tatin hakk›nda bilgiler henüz yeterli de¤ildir. AIC’ler (IL-4, IL-10, IL-3) PIC’lerin üretimlerini ve sal›n›mlar›n› inhibe ederek siklo-oksijenaz (COX) ürünlerinin, sempatik aminlerin, lökotrien B4’ün (LB4) azalmas›n› sa¤layarak inflamasyonu s›n›rlarlar ve periferik analjezi oluflumuna katk›da bulunurlar. Opioid peptid-ler periferde inflamatuar dokudaki immun hücrepeptid-lerde sentez edilir ve kortikotropin salan hormon (CRH) ve interlökin-1’in (IL-1) tetiklemesi ile aç›¤a ç›kar›l›r (santral sinir sisteminde -hi-pofizde- oldu¤u gibi). Sal›nan opioid peptidler, primer sensor-yal afferent nöronda mevcut olan veya say›s› artan veya aktif-leflen opioid reseptörlere ba¤lan›rlar ve intrasellüler baz› me-kanizmalar› aktive ederek periferik opioid analjeziyi sa¤larlar. Spinal opioid analjezik mekanizmada oldu¤u gibi periferde de voltaja ba¤l› kalsiyum kanallar›n› inhibe ederler (27,28).

N

No

os

siis

se

ep

pt

tiiff S

Siis

st

te

em

miin

n H

Ha

as

ss

sa

as

slla

afl

flm

ma

as

s››

P

Peerriiffeerriikk hhaassssaassllaaflflmmaa

Doku hasar› ile beraber hem dokuda inflamatuar mediatör-ler aç›¤a ç›kmakta, hem de hasarl› dokuyu innerve eden sen-soryal DRG nöronlar›nda kimyasal de¤iflimler olmaktad›r. Bu iki yönlü de¤iflim birbirleri ile örtüflerek ve hatta birbirlerini

tetik-leyerek nosiseptörün depolarizasyonuna ve hassaslaflmas›na neden olur (trandüksiyon).

Doku hasar›n› takiben plazmadan koagülasyon zincirinin aktivasyonu ile aç›¤a ç›kan bradikinin (BK), ATP, adenosin, H+, K+, NO, trombositlerden aç›¤a ç›kan 5-HT, mast hücrelerinden aç›¤a ç›kan histamin, arakidonik asit zincirinin aktivasyonu ile aç›¤a ç›kan PG ve lökotrienler, immun hücrelerden aç›¤a ç›kan PIC’ler (TNF-alfa, IL-6, IL-8), fibroblast ve Schwann hücrelerin-den aç›¤a ç›kan sinir büyüme faktörü (NGF), dokunun inflama-tuar mediatörleridir (26). ‹nflamainflama-tuar mediatörler nosiseptörü özel membran reseptörlerine ba¤lanarak direkt olarak veya yol açt›klar› de¤iflimler ile indirekt olarak uyar›rlar. Di¤er taraf-tan afferent lif, DRG’de sentez etti¤i P maddesi, nörokinin A, CGRP gibi nörojenik ödeme neden olan vazoaktif nöropeptid-leri aç›¤a ç›kar›r. DRG’de ayr›ca dokudan aç›¤a ç›kan mediatör-leri karfl›lamak üzere reseptörler ve iyon kanallar› oluflturulur. Bunlar NGF’e affinitesi olan tirozinkinaz A reseptörü (Trk A), li-gand geçiflli iyon kanallar› [VR1, P2X (ATP reseptörü), asite du-yarl› iyon kanal› (ASIC)] ve voltaja ba¤l› iyon kanallar›d›r [tet-rodotoksine (TTX)-dirençli Na+ kanallar› -sensoryal nöron spe-sifik (SNS) ve nöronal Na+ kanal (NaN)-, voltaja ba¤l› Ca+2 ka-nallar› (VDCCs)] (fiekil 4) (22).

Dokunun inflamatuar mediatörleri ve nosiseptörden aç›¤a ç›kan peptidler ile nosiseptör membran›nda aç›lan iyon kanal-lar› ve oluflan reseptörlerin birbirleri ile etkileflimleri nosisep-törün uyar›labilirli¤inin artmas›na ve nosiseptör membran›nda depolarizasyonun patolojik ölçüde olmas›na neden olur.

S

Saannttrraall hhaassssaassllaaflflmmaa

Sinapsta iletiyi sa¤layan nörotransmitterler eksitatuar amino asitler (EAA) olarak glutamat ve aspartat, nöropeptid olarak P maddesi, nörokinin A ve CGRP’dir (fiekil 5). Bu nörot-ransmitterler DRG’de sentez edilir ve primer afferent nosisep-törlerin santral uçlar›n›n presinaptik veziküllerinde depolan›r. Nosiseptif aktivasyonda sinapsa sal›n›rlar (29).

H›zl› ve k›sa eksitasyona yol açan glutamat, postsinaptik olarak iki tip reseptör üzerinden etki gösterir. Membran iyon kanallar› ile iliflkide olan iyonotropik reseptörler ve G protein üzerinden ikincil habercilerle ba¤lant›l› olan metabotropik re-septörler. ‹onotrofik reseptörler 3 tiptir: N-metil-D-aspartat (NMDA), AMPA ( α-amino-3-hidroksi-5-methyl-4-izoxazolepro-pionik asit) ve kainat. P maddesi ve nörokinin A yavafl ve uzun eksitasyona neden olurlar. P maddesi NK1 reseptörü, nörokinin A ise NK2 reseptörü üzerinden etki gösterirler. Fizyolojik

ko-fifieekkiill 44:: PPeerriiffeerriikk hhaassssaassllaaflflmmaa

11

(5)

flullarda (k›sa süreli akut uyar›da) AMPA reseptörleri aktive olur ve post sinaptik membranda depolarizasyon bafllar (Na+ spinal nörona girer). Normal flartlarda NMDA reseptörleri Mg+2 ile kapal›d›r. Uyar› devam etti¤inde P maddesi de sal›n›r, NK1’e ba¤lan›r ve Na+ içeri girer. P maddesinin kat›l›m› ile membran potansiyeli belli bir düzeye ulafl›r. Ancak belli bir dü-zeye eriflmifl membran potansiyeli, NMDA reseptörünün Mg+2 blo¤unu kald›rabilir. Bu düzeye eriflmemifl depolarizasyonda glutamat NMDA’a ba¤lansa bile kanal aç›lmaz (22,29).

Uzayan periferik impuls, NMDA reseptörünün aç›lma koflul-lar›n› sa¤lar (nöroplastisite). Ca+2 hücre içine girer. ‹ntrasellü-ler Ca+2 hem endoplasmik retikulumdan Ca+2’un sal›n›m›na hem de membranda VDCC’lar›n aç›lmas›na neden olur. Sonuç, intrasellüler Ca+2’un daha da art›fl› ve depolarizasyonun çok güçlü olmas›d›r (Wind-up fenomeni)(hipereksitasyon). ‹ntrasel-lüler Ca+2’un ar›t›fl› PG ve NO gibi ikincil habercileri aktive eder. Tüm bu reaksiyonlar spinal nöron nukleusunda gen translokasyonuna ve ekspresyonuna yol açar. A¤r› genleri (c-jun,c-fos, krox 24) ve dolay›s› ile “a¤r› haf›zas›” oluflur (kal›c› nöroplastisite=kronik a¤r›) (30) (fiekil 5).

‹‹mmmmuunn ssiisstteemm –– sseennssoorryyaall ssiisstteemm eettkkiilleeflfliimmii

Son y›llarda immun sistemin patolojik a¤r›y› oluflturmakta önemli pay sahibi oldu¤u ileri sürülmektedir (31,32). Bu görüfle göre patolojik a¤r› oluflumunda, nöral immun hücreler (spinal kord glia hücreleri; mikroglia ve astrositler) bafl rolü üstlenmifl-lerdir.

Anatomik olarak glia hücreleri spinal kordda nosiseptif sis-temin birinci sinaps›nda etki sa¤layabilecek kadar yak›n ko-numlanm›flt›r. Glia hücrelerinin subkutan inflamasyonda, nöro-patide ve spinal immun reaksiyonda aktive olduklar› gösteril-mifltir (31). Aktif glialar nöroaktif maddelerin (PIC’ler, NGF, NO, ATP, PG, EAA’ler) sal›nmas›na veya geri al›n›mlar›n›n inhibisyo-nuna neden olarak spinal nöronda depolarizasyonun çok flid-detli olmas›na yol açmaktad›r (fiekil 5) (33). Glial aktivasyonun yayg›nl›¤› oran›nda spinal kord sensoryal nöronlar›nda eksitas-yon olmakta ve eksite olan spinal nöronlar›n sorumlu oldu¤u hasarlanm›fl bölgede hiperaljezi ve allodini oluflmaktad›r. Glial aktivasyonun komflu glialar› da aktive etmesi ile k›sa süre için-de eksitasyon tüm spinal kord segmentine yay›labilmektedir. ‹leri sürülen bu mekanizma ile atipik yüz a¤r›s›, kompleks böl-gesel a¤r› sendromlar›nda görülen anatomik olmayan a¤r› lo-kalizasyonlar›n›n gizemi aralanmaktad›r (34).

Spinal glia hücrelerinin nas›l aktive olduklar› henüz tam ay-d›nlat›lamam›flt›r. fiimdilik bilinen beyinde nukleus traktus soli-teriusun öncelikle aktive oldu¤u ve buradan bilginin medulla spinalise inen bir yol ile ulafl›p spinal glia hücrelerini aktive et-ti¤idir (31). Bu yeni olarak öne sürülen eksitatuar inen yol, bu-güne kadar bildi¤imiz eksitatuar ç›kan sensoryal sistemin pa-tolojik olarak uyar›lmas›na neden olmaktad›r. Fizyolojik a¤r›da glial aktivasyon olmamaktad›r (35).

K›saca, glialar›n aktifleflmesi ve glialardan sal›nan sitokin-ler, a¤r› bilgisini spinal düzeyde artt›rmakta ve patolojik a¤r›-n›n oluflumunda pay sahibi olmaktad›rlar. Bir baflka deyiflle spi-nal sensoryal nöron, sadece primer sensoryal nörondan ald›¤› impuslar ile patolojik a¤r›y› oluflturmamaktad›r. Spinal sensor-yal nöronun hipereksite olmas›, hiperaljezi ve allodininin mey-dana gelmesi, immun sistem taraf›ndan regüle edilmektedir. Bu görüfle göre; immun sistem-sensoryal sistem etkileflimi o denli birbirine ba¤l›d›r ki, a¤r›n›n kifliye özgü olmas›, ayn› lez-yonla farkl› kiflilerde farkl› boyutta a¤r› oluflmas› sitokin üreti-mindeki genetik farkl›l›¤a ba¤l›d›r (36).

‹mmun sistemin SSS’de aktivasyonu sadece spinal korda s›-n›rl› olmad›¤›, beyinde de etkin oldu¤u ileri sürülmektedir. Hip-pokampusa ve hipotalamusun paraventriküler nukleusuna gi-den PIC’ler (IL-1) ruh ve bilifl disfonksiyonuna sebep olmaktad›r (37). Bu özellikle kronik a¤r›l› hastalarda s›kl›kla gördü¤ümüz ruh ve bilifl disfonksiyonuna aç›kl›k getirmesi bak›m›ndan önem tafl›maktad›r (38).

A

A¤¤rr›› oolluuflfluumm tteeoorriissiinnddee ddeevvrriimm

‹lk defa 1664 y›l›nda Descartes taraf›ndan a¤r›ya özel bir sistemin varl›¤› tan›mlanm›fl ve çok yak›n zamana kadar da bu klasik görüfl do¤rultusunda zararl› uyaran›n do¤rudan sensor-yal nöronu uyararak a¤r› oluflumuna sebep oldu¤u yönünde araflt›rmalar sürdürülmüfltür (39). Bu yönde yap›lan çal›flmalar ile yukar›da anlat›lan bilgiler elde edilmifltir. Ancak duyusal ve duygusal boyutu ile oldukça karmafl›k olan a¤r›n›n oluflumu-nun ayd›nlat›labilmesi amac› ile yap›lan çal›flmalar son 10 y›lda bambaflka bir boyut kazanm›flt›r.

“Kap› kontrol teorisini” ortaya koyan Melzack taraf›ndan 90’l› y›llarda, a¤r› oluflumunda beynin çok önemli dinamik ro-lünün oldu¤u ve bu güne kadar bildiklerimizin, a¤r› oluflumu-nun sadece bir k›sm›n› oluflturdu¤u ileri sürülmektedir (40).

Melzack’a göre: beyin, sensoryal girdileri saptamak ve ana-liz etmekten çok daha fazlas›n› yapmaktad›r. Kordotomi ile da-hi giderilemeyen fantom a¤r›s› veya tam aksi olarak posterior pariyetal kortekste kitlesi olanlar›n vücudlar›n› yar›s›nda a¤r› hissetmemeleri beyinin a¤r› oluflumundaki önemini sergileyen örneklerdir. Vücudumuzu hissetmek için bir vücuda veya a¤r›-y› hissetmek için fiziksel hasara ihtiyac›m›z yoktur. Beyin d›fl uyaranlar olmasa bile, kavramsal olarak a¤r›y› oluflturabilmek-tedir. K›saca a¤r› beyinde oluflmaktad›r. Beyinde a¤r› ile ilgili yap›lar (somatosensoryal projeksiyon bölgeleri, anterior sin-gulat korteks, limbik sistem, prefrontal ve posterior pariyatel korteks, insula, hipotalamus, orta beyinde periaqoaduktal gri bölge ve talamus) vard›r ve nöromatriks ad› verilen bu yap›lar birbirleri ile yak›n sinaptik iliflki içindedirler. Vücudun idrak›n› ve a¤r› hissedilmesini sa¤layan nöronlardan oluflan bu yap›lar network gibi ifllemektedirler. Nöromatriks beyinde önceden genetik olarak yap›lanm›flt›r. Bu genetik yap›, daha sonra so-motosensoryal inputlarla, deneyimlerle, stres ve emosyonlarla flekillenmekte, sonuç bilgi, a¤r›n›n çok boyutlu olarak idrak edildi¤i, davran›flsal ve homeostatik (kortizol, NA, endorfin, im-mun sistem) cevaplar›n oluflturuldu¤u beynin di¤er bölgeleri-ne projekte edilmektedir. Böylelikle kiflinin nöral imzas› ortaya ç›kmaktad›r. Bilgi en son olarak da MS’e ulaflmaktad›r (41,42). fifieekkiill 55:: SSppiinnaall nnöörroonnddaa hhiippeerreekkssiittaassyyoonn

Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005;51(Özel Ek B):B8-B13 Turk J Phys Med Rehab 2005;51(Supl B):B8-B13 Ifl›k Ayd›nl›

A¤r›n›n Fizyopatolojisi

12

(6)

S

So

on

nu

uç

ç

‹mmunoloji ve a¤r› oluflumu konusundaki bu yeni geliflme-ler bilimde “ devrim” olarak nitelenmifl ve sensoryal sistemin kendi içinde kapal› bir sistem olmad›¤›, son birkaç y›la kadar bildi¤imizin aksine aç›k biyolojik bir sistem oldu¤u vurgulan-m›flt›r (42). Fizyopatolojideki yeni geliflmeler tedavide yeni he-defleri ve yeni umutlar› iflaret etmektedir.

K

Ka

ay

yn

na

ak

klla

ar

r

1. Merskey H, Bugduk N. Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definition of pain terms. 2nd ed. Seattle: IASP Press; 1994.

2. Heavner JE, Wills WD. Pain Pathways: Anatomy and physiology. In: Raj PP, editor. Pain medicine. 2 nd ed. St. Luis: Mosby, 2003. p. 10-15.

3. Treede RD. Physiologische Grundlagen der Schmerzentstehung und Schmerz therapie. In: Zenz M, Jurna I, editors. Lehrbuch der Schmerztherapie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellsc-haft; 2001. p. 39-63.

4. Fields HL. Pain. New York: McGraw-Hill Information Services Com-pany Health Professions Division. 1989. p. 1-11.

5. Beaulieu P, Rice ASC. Applied physiology of nociception. In: Row-botham DJ, Macintyre PE, editors. Acute pain. London: Arnold; 2003. p. 3-16.

6. Bruera E. Assessment of cancer pain. In: Giamberardino MA, edi-tor. Pain 2002-An updated review. Seattle: IASP Press; 2002. p. 15-7.

7. Terman GW, Bonica JJ. Spinal mechanisms and their modulation. In: Loeser JD, editor. Bonica’s management of pain. 3rd ed. Phila-delphia; Lippincott Williams&Wilkins; 2001. p. 75-152.

8. Byers MR, Bonica JJ. Peripheral pain mechanisms and nociceptor plasticity. In: Loeser JD, editor. Bonica’s management of pain. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2001. p. 26-72. 9. Matthews EA, Dickenson AH. Pain pathophysiology. In: Dolin SJ,

Padfield NL, editors. Pain medicine manual. 2nd ed. Edinburg: Butterworth-Heinemann: 2004. p. 11-9.

10. Xu GY, Huang LY, Zhao ZQ. Activation of silent mechanoreceptive cat C and A sensory neurons and their sustance P expression fol-lowing peripheral inflammation. J Physiol 2000;528:339-48. 11. Snider WD, McMahon SB. Trackling pain at the source: new ideas

about nociceptors. Neuron 1998;20:629-32.

12. Hunt SP, Mantyh PW. Understanding the Neurobiology of chronic pain: molecular and celluler biology. In: Giamberardino MA, editor. Pain 2002-An updated review. Seattle: IASP Press; 2002. p. 237-47. 13. Craig AD. Functional anatomy of supraspinal pain processing with reference to the central pain syndrome. In: Max M, editor. Pain 1999-An updated review. Seattle: IASP Press; 1999. p. 87-96. 14. Basbaum A, Bushnell MC. Pain: Basic mechanisms. In:

Giamberar-dino MA, editor. Pain. 2002-An updated review. Seattle: IASP Press; 2002. p. 3-7.

15. Treede RD. The cortical representation of pain. Pain 1999;79:105-11.

16. Petrovic P, Ingvar M. A PET activation study of dynamic mechani-cal allodynia in patients with mononeuropathy. Pain 1999;83:459-70.

17. Borsook D, Becerra L. Neuroimaging of pain. In: Bountra C, Mung-lani R, Schmidt WK, editors. Pain. New York: Marcel Dekker; 2003. p. 149-59.

18. Treede RD. Pain and the somatosensory cortex. In: Bountra C, Munglani R, Schmidt WK, editors. Pain. New York: Marcel Dekker; 2003. p. 87-99.

19. Ayd›nl› I, Pekel AF, Dikmen Y, Sun S. Kronik a¤r› tedavisinde peri-nöral morfin. A¤r› 1991;3(1):14.

20. Ayd›nl› I. Kronik a¤r› ve immun sistem. TARK 2003;31(Ek say› 3):25-33.

21. Hudspith M, Munglani R. Sites of analgesic action. In: Bountra C, Munglani R, Schmidt WK, editors. Pain. New York: Marcel Dekker; 2003. p. 9-28.

22. Matthews EA, Dickenson AH. Pain Pharmacology. In: Dolin SJ, Padfield NL, editors. Pain medicine manual. 2nd ed. Edinburg: Butterworth-Heinemann; 2004. p. 21-8.

23. Düring MV, Fricke B. Anatomische Grundlagen der Schmerzents-tehung. In: Zenz M, Jurna I, editors. Lehrbuch der Schmerzthera-pie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2001. p. 25. 24. Aida S, Shimoji K. Descending pathways in spinal cord stimulation and pain control. In: Bountra C, Munglani R, Schmidt WK, editors. Pain. New York: Marcel Dekker; 2003. p. 101-17.

25. Rittner HL, Brack A, Machelska H. Opioid peptide expressing le-ukocytes-identification, recruitment and simultaneously incre-asing inhibition of inflammatory pain. Anesthesiology 2001;95:500-8.

26. Rittner HL, Brack A, Stein C. Schmerz und Immunsystem: Freund oder Feind? Der Anaesthesist 2002;51:351-8.

27. Machelska H, Stein C. Pain control by immune-derived opioids. Clin and Exp Pharm Physiol 2000;27:533-6.

28. Machelska H, Stein C. Immune mechanisms in pain control. Anesth Analg 2002;95:1002-8.

29. Doubell TP, Mannion RJ, Woolf CJ. The dorsal horn: state-depen-dent sensory processing, plasticity and the generation of pain. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain. 4th ed. Edinburg: Churchill Livingstone 1999. p. 165-181.

30. Tölle TR, Berthele A. Das Schmerzgedaechtnis. In: Zenz M, Jurna I, editors. Lehrbuch der Schmerztherapie. Stuttgart: Wissensc-haftliche Verlagsgesellschaft; 2001. p. 89-107.

31. Watkins LR, Maier SF. The pain of being sick: Implications of im-mune-to-brain communication for understanding pain. Ann Rev Psychol 2000;51:29-57.

32. Colburn RW, Munglani R. Central and peripheral components of neuropathic pain. In: Bountra C, Munglani R, Schmidt WK, editors. Pain. New York: Marcel Dekker; 2003. p. 45-70.

33. Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Spinal cord glia: new players in pain. Pain 2001;93:201-5.

34. Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Immune and glial involvemet in psychological and patological exaggerated pain states. In: Dost-rovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, editors. Proceeding of the 10th World congress on Pain. Seattle: IASP Pres; 2003. p. 369-85. 35. Wieseler-Frank J, Maier SF, Watkins LR. Immune-to-brain commu-nication dynamically modulates pain: Physiogical and pathologi-cal consequences. Brain Beh Immun 2005;19:104-11.

36. Sommer C. Zytokine bei neuropathischen Schmerzen. Der Ana-esthesist 2001;50:416-26.

37. Maier SF. Bi-directional immune-brain communication: Implicati-ons for understanding stress, pain and cognition. Brain Beh Im-mun 2003;17:69-85.

38. Ayd›nl› I, Keskinbora K. A¤r› patolojisinde yeni yaklafl›m: immun sistem-sensoryal sistem etkileflimi. A¤r› 2004;16(2):7-16. 39. Bonica JJ, Loeser JD. History of pain concepts and therapies. In:

Loeser JD, editor. Bonica’s management of pain. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2001. p. 3-16.

40. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965;150:971-9.

41. Melzack R. Pain: past, present and future. Can J Exp Psycho 1993;47(4):615-29.

42. Melzack R. Introduction: the pain revolution. In: Melzack R, Wall PD, editors. Handbook of pain management. Edinburg: Churchill Livingstone; 2003. p. 1-9.