T.C.
GAZĐOSMANPAŞA ÜNĐVERSĐTESĐ FEN BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ
KĐMYA ANABĐLĐM DALI
HĐDROKSĐL, SÜLFÜR VE AMĐNLERĐN YENĐ KORUYUCU GRUPLARLA SEÇĐCĐ KORUNMA REAKSĐYONLARI ve
TĐMĐDĐN TÜREVLERĐNĐN SENTEZĐ
YÜKSEK LĐSANS TEZĐ
Hazırlayan: Mehmet Fatih BĐRĐNCĐ Danışman: Doç. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ
T.C.
GAZĐOSMANPAŞA ÜNĐVERSĐTESĐ FEN BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ
HĐDROKSĐL, SÜLFÜR VE AMĐNLERĐN YENĐ KORUYUCU GRUPLARLA SEÇĐCĐ KORUNMA REAKSĐYONLARI ve
TĐMĐDĐN TÜREVLERĐNĐN SENTEZĐ
Mehmet Fatih BĐRĐNCĐ
Danışman: Doç. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ
YÜKSEK LĐSANS TEZĐ KĐMYA ANABĐLĐM DALI
HĐDROKSĐL, SÜLFÜR VE AMĐNLERĐN YENĐ KORUYUCU GRUPLARLA SEÇĐCĐ KORUNMA REAKSĐYONLARI ve
TĐMĐDĐN TÜREVLERĐNĐN SENTEZĐ
Mehmet Fatih BĐRĐNCĐ
YÜKSEK LĐSANS TEZĐ KĐMYA ANABĐLĐM DALI
Bu tez 14 / 09 / 2007 tarihinde aşağıda belirtilen jüri tarafından oybirliği ile kabul edilmiştir.
Unvanı,Adı ve Soyadı Đmza Başkan : Doç. Dr. Mustafa CEYLAN
Üye : Doç. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ Üye : Yrd. Doç. Dr. Erdal ŞENOCAK
ONAY:
Bu tez, 07/ 09 /2007 tarih ve 32 Sayılı Enstitü Yönetim Kurulu tarafından belirlenen jüri üyelerince kabul edilmiştir.
I
ÖZET
HĐDROKSĐL, SÜLFÜR VE AMĐNLERĐN YENĐ KORUYUCU GRUPLARLA SEÇĐCĐ KORUNMA REAKSĐYONLARI ve
TĐMĐDĐN TÜREVLERĐNĐN SENTEZĐ
Mehmet Fatih BĐRĐNCĐ
Gaziosmanpaşa Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü
Kimya Anabilim Dalı
Yüksek Lisans Tezi 2007, 65 sayfa
Danışman : Doç. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ Jüri : Doç. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ Jüri : Doç. Dr. Mustafa CEYLAN
Jüri : Yrd. Doç. Dr. Erdal ŞENOCAK
Bu çalışmanın başlıca amacı azot, oksijen ve kükürt gibi fonksiyonel grupların hacimli ve kararlı bir koruyucu grup ile seçici korunma yöntemlerini araştırmaktır.
Bu çalışmada öncelikle koruyucu grup izole etmek amacıyla 2-bromnaftalin’den (42)
çıkılarak 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetilalkol (45) daha sonra da (45)’ den 2-naftalin-4,4’dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat (47) koruyucu grubu elde edildi.
Br Mg THF MgBr O Me O OMe OMe OH OMe HBF4 Eter 42 43 44 C OMe OMe + BF4 _ 45 46 47
Ayrıca aminoasit ve türevleriyle ilgili koruma çalışmaları da yapıldı. TrCl (35) koruyucu grubu ile; L-triptofanmetilesterhidroklorit’ in (39) reaksiyonuyla N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester (48) elde edildi. L-serinmetilesterhidroklorit’ in (40) reaksiyonuyla trifenilmetil-L-serinmetilester (49); lisinetilesterdihidroklorit’ in (41) reaksiyonuyla N-trifenilmetil-lisinetilester (50) izole edildi.
Cl NH2 HN O OCH3 HO O OCH3 NH2 H2N O OCH2CH3 NH2 39 40 41 35 Pi ri di n / ase ton Pi ri di n / ase ton Pi ri di n / ase ton O OCH3 NH HN HO NH O OCH3 HN O OC H2C H3 NH2 49 48 50
Diğer bir çalışmada MMTrCl (51) koruyucu grubu ile de L-serin (38) aminoasidini koruma çalışması yapıldı. O-trifenilmetil-L-serin (52) izole edildi.
III e ti l ase tat / pi ri di n Cl OCH3 CH2 CH NH2 C OH O O OCH3 * HO CH2 CH NH2 C OH O 51 52 38
Son olarak timidin’ in (1) 2-NMMTrBF4 (53) ile korunma reaksiyonu incelendi ve primer
hidroksil grubunun korunduğu gözlendi.
C HC l3 / pi ri di n O HO OH HN N O CH3 O C OCH3 BF4 O OH O N HN CH3 O O OCH3 C 1 54 53 _ + . Anahtar Kelimeler:
ABSTRACT
SELECTĐVE PRODUCTĐON REACTĐONS OF HYDROXILES, SULPHURES AND AMINS GROUPS WITH NEW PROTECTĐNG GROUPS AND SYNTHESĐS OF
THYMĐDĐNE DERĐVATĐVES
Mehmet Fatih BĐRĐNCĐ
Gaziosmanpaşa University
Graduate School of Natural and Applied Science Department of Chemistry
Master Thesis 2007, 65 pages
Supervisor : Assoc. Prof. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ Jury : Assoc. Prof. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ Jury : Assoc. Prof. Dr. Mustafa CEYLAN Jury : Asst. Prof. Dr. Erdal ŞENOCAK
The main aim of this study is to research for the protection as the functional derivatives the nitrogen, oxygen and sulphur with bulky and stable protecting groups.
In this study, firstly 2-naphthalene-4,4’-dimethoxy protecting group of diphenylmethyltetrafluoroborate (47) was obtained from 2-naphthlane-4,4’-dimethoxydiphenylmethylalcohol (45) which was obtained using 2-bromonaphthalene (42) for isolation of new protecting group.
V Br Mg THF MgBr O Me O OMe OMe OH OMe HBF4 Ether 42 43 44 C OMe OMe + BF4 _ 45 46 47
In addition, protection of aminoacids and their derivatives have been done. N-triphenlymethylesther (48) was synthesised with the reaction of TrCl (35) and L-triphtophane methylastherhydrochloride (39). N-Triphenylmethyl-L-serinmethylester (49) and N-triphenylmethyl-Lisinethylester (50) was obtained from L-serin methylestherhydrochloride (40) and lisinethylestherdihydrochloride (41), recpectively.
Cl NH2 HN O OCH3 HO O OCH3 NH2 H2N O OCH2CH3 NH2 45 46 47 41
Pyri di n e / ace ton
Pyri di n e / ace ton
Pyri di n e / ace ton
O OCH3 NH HN HO NH O OCH3 HN O OC H2C H3 NH2 54 53 59 In another study, L-serin aminoacids protected with MMTrCl (51) O-Triphenylmethyl-L-serin (52) was obtained.
e th yl ace tate / pyri di n e Cl OCH3 CH2 CH NH2 C OH O O OCH3 * HO CH2 CH NH2 C OH O 51 52 38
Finally, protection reaction of 2-NMMTrBF4 (53) with thymidine was investigated and
protection of primary hydroxyl group was observed.
C HC l3 / pyri di n e O HO OH HN N O CH3 O C OCH3 BF4 O OH O N HN CH 3 O O OCH3 C 1 54 53 _ + Key Words:
VII
TEŞEKKÜR
Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Projeleri Komisyonu’ na 2005/51 nolu projeye vermiş oldukları destekten dolayı tüm çalışma üyelerine ve personeline teşekkür ederiz.
Bu tezi hazırlamamda bana hiçbir yardımı esirgemeyen tez yöneticisi değerli hocam Doç. Dr. Đbrahim DEMĐRTAŞ’ a minnet ve şükranlarımı sunarım.
Çalışmalarımda çok yardımını gördüğüm Hüseyin AKŞĐT ve Araş. Gör. Ayşe ŞAHĐN’e teşekkür ederim.
Ayrıca yüksek lisans boyunca maddi ve manevi hiçbir desteğini esirgemeyen eşime ve aileme sevgi, saygı ve teşekkürü bir borç bilirim.
Mehmet Fatih BĐRĐNCĐ TOKAT - 2007
ĐÇĐNDEKĐLER ÖZET I ABSTRACT IV TEŞEKKÜR VII ĐÇĐNDEKĐLER VIII ŞEKĐLLER LĐSTESĐ XI
ŞEMALAR LĐSTESĐ XIII
SĐMGELER VE KISALTMALAR LĐSTESĐ XV
1. GĐRĐŞ VE LĐTERATÜR ÖZETLERĐ 1
1.1. Koruyucu Gruplara Ne Zaman Đhtiyaç Duyulur ? 3
1.2. Çalışmanın Amacı 13 2. MATERYAL VE YÖNTEM 14 2.1. Materyal 14 2.1.1. Aminoasitler 14 2.2. Yöntem 15 2.2.1. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetilalkol’ ün (45) Sentezi 15
IX 2.2.2. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetiltetrafloraborat’ ın (47) Sentezi 18 2.2.3. N-Trifenilmetil-L-Triptofanmetilester’ in (48) Sentezi 21 2.2.4. N-Trifenilmetil-L-Serinmetilester’ in (49) Sentezi 24 2.2.5. N-Trifenilmetil-Lisinetilester’ in (50) Sentezi 27 2.2.6. O-Trifenilmetil-L-Serin’ in (52) Sentezi 30 2.2.7. 2-Naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) Sentezi 35 3. DENEYSEL KISIM 38 3.1. Çözücüler 38 3.2. Reaktifler 38 3.3. Kromatografik Ayırmalar 38 3.3.1. Kolon Kromatografisi 38 3.4. Spektrumlar 38 3.5. DENEYLER 40 3.5.1. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetilalkol’ ün (45) Sentezi 40 3.5.2. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetiltetrafloraborat’ ın (47) Sentezi 41 3.5.3. N-Trifenilmetil-L-Triptofanmetilester’ in (48) Sentezi 41
3.5.4. N-Trifenilmetil-L-Serinmetilester’ in (49) Sentezi 41 3.5.5. N-Trifenilmetil-Lisinetilester’ in (50) Sentezi 42 3.5.6. O-Trifenilmetil-L-Serin’ in (52) Sentezi 43 3.5.7. 2-Naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) Sentezi 43 4. SONUÇ VE TARTIŞMA 44 KAYNAKLAR 46 ÖZGEÇMĐŞ 48
XI ŞEKĐLLER LĐSTESĐ Şekil 2.2.1. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetilalkol’ ün (45) 400 MHz 1H NMR spektrumu 16 Şekil 2.2.2. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetilalkol’ ün (45) 100 MHz 13C NMR spektrumu 17 Şekil 2.2.3. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) 400 MHz 1H NMR spektrumu 19 Şekil 2.2.4. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) 100 MHz 13C NMR spektrumu 20
Şekil 2.2.5. N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester’ in (48) 400 MHz 1H NMR spektrumu 22
Şekil 2.2.6. N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester’ in (48) 100 MHz 13C NMR spektrumu 23
Şekil 2.2.7. N-trifenilmetil-L-serinmetilester’ in (49) 400 MHz 1H NMR spektrumu 25
Şekil 2.2.8. N-trifenilmetil-L-serinmetilester’ in (49) 100 MHz 13C NMR spektrumu 26
Şekil 2.2.9. N-trifenilmetil-lisinetilester’ in (50) 400 MHz 1H NMR spektrumu 28
Şekil 2.10. N-trifenilmetil-lisinetilester’ in (50) 100 MHz 13C NMR spektrumu 29
Şekil 2.2.12. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) 400 MHz 1H NMR spektrumu (2) 32
Şekil 2.2.13. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) 400 MHz 1H NMR spektrumu (3) 33
Şekil 2.2.14. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) 100 MHz 13C NMR spektrumu 34
Şekil 2.2.15. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) 400 MHz
1H NMR spektrumu 36
Şekil 2.2.16. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) 100 MHz
XIII
ŞEMALAR LĐSTESĐ
Şema 1.1. Timidin’in (1) sekonder hidroksil grubunun, trifenilmetilklorür grubu ile
korunması 4
Şema 1.2. Amin grubunun yeni koruyucu grup ile korunması 5 Şema 1.3.Đki metoksi grubu içeren yeni koruyucu grup ile etanolamin’in (11) seçici koruma ve uzaklaştırma reaksiyonu 6
Şema 1.4. Timidin (1) 6 Şema 1.5. Monometoksi trifenilmetil grubu ile kanserli hücrelerin uzaklaştırılması
yöntemi 7
Şema 1.6. Yeni koruyucu grubun tetrafloraborat tuzu (21) ve halojenler (22) olarak
sentezlenmesi 8
Şema 1.7. Yeni sentezlenen mono ve dimetoksi koruyucu grubu (23) ile sülfür ve
aminlerin bulunduğu molekülerde seçici korunma reaksiyonu 8
Şema 1.8. Etanolamin (11) ile yeni koruyucu grubun seçici korunma reaksiyonu 9 Şema 1.9. N- trifenilmetilaminlerin parçalanma reaksiyonlarına fenil halkaları
üzerindeki metoksi sübstituentlerin etkisi 10
Şema 1.10. Korunmuş amin grupları 10 Şema 1.11. –OH ve –NH2 grupları içeren çift dişli sübstitüentlerin seçici korunması 11
Şema 1.12. Aminofenollerin seçici olarak korunması 11 Şema 1.13. 2-Merkaptoetanolün (36) seçici korunma reaksiyonu 12 Şema 1.14. DMT-Cl kullanılarak farklı sübstitüentler bulunan bileşiklerin korunması 12 Şema 2.1.1.Çalışmalarda kullanılan aminoasit ve aminoasit türevleri 14
Şema 2.2.1. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetilalkol’ün (45) sentez şeması 15
Şema 2.2.2. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) sentez şeması 18
Şema 2.2.3. N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester’ in (48) sentez şeması 21
Şema 2.2.4. N-trifenilmetil-L-serinmetilester ’ in (49) sentez reaksiyonu 24
Şema 2.2.5. N-trifenilmetil-lisinetilester’ in (50) sentez şeması 27
Şema 2.2.6. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) sentez şeması 30
Şema 2.2.7. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’in (54) sentez şeması 35
XV
SĐMGELER VE KISALTMALAR LĐSTESĐ
TrCl :Trifenilmetilklorür
DMTrCl : Dimetoksitrifenilmetilklorürür MMTrCl : Monometoksitrifenilmetilklorür CCl4 : Karbontetraklorür
D-kloroform : Döterokloroform
TLC : Đnce Tabaka Kromatografisi CaCl2 : Kalsiyumklorür THF : Tetrahidrofuran Ma : Molekül ağırlığı NH4Cl : Amonyumklorür TMS : Trimetilsilan D2O : Döteryumoksit
NMR : Nükleer Manyetik Rezonans IR : Infrared Spektroskopisi
GC-MS : Gaz Kromotografi- Kütle Spektroskopisi Me : Metil
1. GĐRĐŞ VE LĐTERATÜR ÖZETLERĐ
Sentezlenmek istenen moleküllerden birçoğu birden fazla fonksiyonel gruba sahiptir ve bu grupların sentezi esnasında reaktiflerle etkileşmesi mümkündür. Bir keton veya aldehitin bulunduğu bir molekül aynı şartlarda reaksiyona girdiği sürece; alkollerin ve aminlerin mevcut olduğu bir molekülde, asitlerle ve bazlarla reaksiyonunda, nükleofiller her iki fonksiyonel grupla da etkileşebilir. Bu problemin pratik çözüm yollarından birisi fonksiyonel grubun geçici olarak bir başka gruba çevrilmesidir. Böylece beklenilen olası dönüşümler engellenmiş olur. Bu şekilde seçici olarak fonksiyonel grubu koruyan gruplar, koruyucu grup olarak adlandırılır. Bunu gerçekleştirmek ise en az iki basamaklı kimyasal reaksiyonları gerektirir. Birinci basamak; fonksiyonel grubun bir koruyucu grup ile farklı bir şekle dönüştürülmesi ve bu sayede istenmeyen reaksiyonların gerçekleşmesinin engellenmesi, ikinci basamak ise yeni fonksiyonel grubun (korunmuş grubun) sentezlenmesi tamamlandıktan sonra tekrar eski haline dönüştürülmesidir.
Đstenilen özellikte bir sentez reaksiyonu için her zaman bir koruyucu grup tercih edilmeyebilir. Bazı sentez reaksiyonlarında ise koruyucu grupların kullanılması zorunludur. Koruyucu gruplar ve koruyucu grupların ortamdan uzaklaştırılması sentezin iki basamak daha uzamasına yol açar. Fonksiyonel grupların kullanımının bir sıra dahilinde olması gerekir. Fakat her zaman bu mümkün değildir. Eğer bir aldehit grubu moleküle katılırsa Grignard reaksiyonuna göre sonuç verir. Örneğin aldehit grubunun korunması gerekli değil ise sentez reaksiyonu iki basamak kısalmış olur. Koruyucu grup kullanılmadan önce hangi grubun dönüştürüleceği ve hangi grubun reaksiyon vereceği planlanır. Korunan fonksiyonel grup bir kimyasal yolla ve yüksek verimle eski haline dönüştürülebilir. Koruyucu grupta aranılan özellik nispi olarak reaksiyon vermemesi ve sadece özel bir kimyasal maddeyle ortamdan uzaklaştırılabilmesidir.
2
En önemli fonksiyonel gruplar ketonlar, aldehitler, alkoller ve aminlerdir. Karboksilli asitler –COOH grubu içerirler. Reaksiyonları yukarıdaki gruplara benzer olup genellikle ester şeklinde korunabilirler.
Alkol gruplarının korunmasında asidik hidrojeni olan –OH grubu problem oluşturur ve koruyucu gruptan bu hidrojen uzak tutulmalıdır. Bu asidik H’i geçici olarak uzaklaştırabilmek için en çok kullanılan metot alkol grubunun eter, asetal veya ester grubuna dönüştürülmesidir. Bunların yanında trifenilmetil gibi hacimli gruplarla da korunabilir. Ketonlar ve aldehitler nükleofilik açil ilavesi ile, karbonil grupları da genellikle asetal, ketal, tiyoasetal, tiyoketal veya hidrazon gruplarına dönüştürülerek korunabilirler. Amin gruplarının reaksiyona girme özellikleri bulundurdukları elektron çiftlerinden dolayı baziktir. Amin gruplarının bulundurdukları elektronlar bir kuaterner amonyum tuzuna dönüştürülerek korunabilirse de bu gibi tuzlar her zaman sentez reaksiyonlarında kolayca kullanılamazlar. Bununla birlikte ortaklanmamış elektron çifti genellikle ortamdan uzaklaştırılamaz. Fakat elektron yoğunluğu bir amid ya da sülfo amide dönüştürülerek delokalize edilebilir. Yine bazı reaksiyonlarda, -NH grubu asidiktir ve bir koruyucu grup asidik hidrojeni tutmalıdır.
Belirtilen bütün bu durumlar fonksiyonel grupların yüksek verimli reaksiyonlar ile korunmasıdır. Koruyucu grupların uzaklaştırılması yüksek verim ve seçiciliklerle incelenmelidir.
Đki önemli soru bulunmaktadır. Bunlar; koruyucu grupların ne zaman kullanılacağı ve nasıl seçileceğidir. Bu iki soruya verilebilecek cevap istenilen ürünün yüksek verimle elde edilebilmesi için son derece önemlidir.
1.1. Koruyucu Gruplara Ne Zaman Đhtiyaç Duyulur ?
Bütün sentez reaksiyonları birbirinden farklı özellik gerektirir. Koruyucu gruplarla yapılan reaksiyon çalışmalarında fonksiyonel grupların kullanılması ve reaksiyon basamaklarının kontrol altında tutulması gerekmektedir.
Proteinler; hücre aktivitesinde çok önemli bir role sahip büyük moleküllerden oluşan komplekslerdir. Enerji alırlar, taşıma sisteminde görev yaparlar ve genetik yapıların sentezinde rol oynarlar. Proteinlerin yapı taşı olan aminoasitler; araştırmacılar açısından ilgi çeken ve çok incelenen konulardan biridir.
Deoksiribonükleikasit (DNA) hücrelerde genetik bilgi taşıyıcı olarak proteinlerin biyosentezinde, hücrelerin büyümesi ve bölünmesini kontrol ettiği bilinir. DNA araştırmalarının önemli sebeplerinden biri de bazı hastalıkların DNA’ya bağlı bazik grupların hücrelerde, elektrofilik kısımların reaksiyonu ile gerçekleşmesinden dolayıdır.
Koruyucu gruplar organik sentez reaksiyonlarında çok önemlidir. Amino grupları kolayca oksidasyon, alkilasyon, açilasyon ve diğer reaksiyonları verebilirler. Bu nedenle bu tip grupların korunması ve diğer fonksiyonel grupların reaksiyona sokulması gerekmektedir. Bu sebepten dolayı alkoller, ketonlar, aldehitler, karboksilik asitler ve aminler gibi gruplar korunmalıdır. Amino grubunun korunmasının önemli olmasının sebeplerinden biri de peptit sentezindeki önemli gelişmelerdir.
Birden fazla fonksiyonel grup içeren bir bileşikte reaktivite ve seçicilik gösteren grubun korunup diğer grupların reaksiyona sokulması çok önemlidir. TrCl (35) ve onun metoksi fonksiyonları seçicilikleri ve kolayca ortamdan uzaklaştırılabilmeleri nedeniyle tercih sebebidirler. Ayrıca TrCl (35) gruplarının elektronik yapıları sentetik çalışmalardan uzaklaştırılabilmesi açısından çok önemlidir.
4
Metoksi fonksiyonel gruplarına sahip trifenilmetil koruyucu grupları; kanserli hücrelerin normal hücrelere oranla daha düşük pH’da olması nedeniyle kanserli hücrelerin kolay uzaklaştırılması amacıyla ilaç dizaynında kullanılmıştır (Patel et al, 1995). Metoksi bağlı trifenilmetil koruyucu grupları amin ve alkollerin korunmasında ve uzaklaştırılmasında kullanıldığı için bunların ayrıca seçici korunma reaksiyonları da incelenmiştir (Lopez et al., 2000; Lopez et al., 2001).
Timidin’ in (1) sekonder hidroksil grubunun, trifenilmetilklorür grubu ile korunup primer hidroksil grubu slikajelden süzüldüğünde serbest hale geçmesi incelenmiştir (Şema 1.1). Sekonder etantiyolaminin amin grubu ve hidroksilaminin hidroksil grubunun seçici korunması için yeni koruyucu gruplar ve trifenilmetilklorür kullanılmıştır. Serbest hale geçen primer hidroksil grubuna farklı fonksiyonel gruplar takılabilir. Bu amaçla timidin bileşiğinin değişik türevleri sentezlenmiş, TrCl (35) koruyucu grubu ortamdan rahatlıkla uzaklaştırılmıştır (Demirtaş et al., 2002).
+ Piridin MeO O O N NH Me O O OH Cl MeO N OH O HO NH O O Me TrCl MeO O O N NH Me O O O Silikajel HO O N NH Me O O O 1 2 3 5 4
Şema 1.1.Timidin’in (1) sekonder hidroksil grubunun trifenilmetilklorür grubu ile korunması.
Şema 1.1’ de gösterilen reaksiyona benzer etantiyanolamin (6) ile de bir reaksiyon yapılmıştır. Bu reaksiyonda önce sülfür grubunun yeni koruyucu grup ile korunduğu gözlenmiştir. Daha sonra amin grubu trifenilmetil grubu ile korunup sülfür grubunun silikajelde serbest hele geçmesi sağlanmış, bu şekilde sülfür grubunun seçici olarak korunup daha sonra uzaklaştırılması başarılmıştır (Demirtas and Kolsaker, 2003) (Şema 1.2). P iridin HS NH2 + Cl MeO MeO S NH2 TrCl S MeO NH Silikajel HS NH 2
6
7 9
8
Şema 1.2.Amin grubunun yeni koruyucu grup ile korunması.
Đki metoksi grubu içeren yeni koruyucu grubun (10) hidroksil ve amin grubu içeren etanolamin (11) ile seçici koruma ve uzaklaştırma reaksiyonları incelenmiştir. Önce iki
metoksi grubu içeren yeni koruyucu grup (10) ile etanolamin (11) muamele edilmiş, 1 ekuvalent reaktant ve koruyucu grubun reaksiyonu sonucu hidroksil grubunun korunduğu
gözlenmiştir. Sonra amin grubu trifenilmetil ile korundu ve slikajel kolondan süzülerek hem saflaştırılmış, hem de amin grubu serbest hale geçmiştir (Şema 1.3).
6 P iridin HO NH2 + Cl MeO OMe NH MeO OH OMe TrCl NH MeO O OMe Silikajel NH2 O 10 11 12 14 13
Şema 1.3. Đki metoksi grubu içeren yeni koruyucu grup ile etanolamin’in (11) seçici koruma ve
uzaklaştırma reaksiyonu.
Son zamanlarda yoğun araştırmalar yapılan DNA’nın hidrolizi sonunda izole edilebilen ve en çok rastlanılan dört nükleotidinden birisi de Timin’dir. Timin Bazı’nın Timidin (1) (Şema 1.4) türevi kanser araştırmalarında yoğun olarak kullanılmaktadır (Yan et al., 2002). 1 Şema 1.4.Timidin (1) N NH O O H3C HO CH2 OH O
Timidin (1) ve türevlerinin bu özelliğinden dolayı değişik Timidin türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi önem arz etmektedir. Kanserli hücrelerin seçici olarak uzaklaştırılmasında Bor içerikli Timidin türevleri kullanılmıştır (Yan et al., 2002). Bu çalışmada Timidin’de 5’metilene bağlı hidroksil grubu monometoksi trifenilmetil koruyucu grubu ile korunarak 3’metilene bağlı hidroksil grubuna değişik bor elementi bağlı türevler sentezlenerek kanserli hücrelerin tedavisinde kullanılmıştır (Şema 1.5). N NH O O H3C HO CH2O O (CH2)3 B5H5 B5H5 N NH O O H3C mMTrO CH2O OH a N NH O O H3C mMTrO CH2O O e,c b,c N NH O O H3C HO CH2O O B10H10 O O 15 16 17 18
Şema 1.5.Monometoksi trifenilmetil grubu ile kanserli hücrelerin uzaklaştırılması
Yeni koruyucu gruplar tetrafloraborat tuzu (21) ve halojenler (22) olarak (klor) sentezlenmiştir Bu koruyucu gruplar yüksek verimlerle ve saf olarak elde edilmiştir (Demirtas and Kolsaker, 2003) (Şema 1.6).
8 Br 1.Mg, THF 2.4,4'-DMB ya da 4-MMB X OMe OH %70 AcCl Benzen X OMe Cl %85 HbF4 (CH3O)2O X OMe +BF4 -%95 X: H ya da OMe 19 20 21 22
Şema 1.6.Yeni koruyucu grubun tetrafloraborat tuzu (21) ve halojenler (22) olarak sentezlenmesi
Diğer bir deneme reaksiyonunda ise yine yeni sentezlenen mono ve dimetoksi koruyucu grubu ile sülfür ve aminlerin bulunduğu moleküllerde seçici korunma yolları araştırıldı ve sülfürün amin grubuna göre seçici olarak korunduğu belirlenmiştir (Demirtas and Kolsaker, 2003) (Şema 1.7).
Cl OMe X + HS NH2 Piridin S OMe X NH2 X= H yada OMe 23 6 24
Şema 1.7.Yeni sentezlenen mono ve dimetoksi koruyucu grubu (23) ile sülfür ve aminlerin bulunduğu molekülerde seçici korunma reaksiyonu.
Son olarak hidroksil ve amin gruplarının seçici olarak korunması için etanolamin (11) ile yeni koruyucu grubun piridinli ortamda reaksiyonu incelenmiş ve 1 ekuvalent etanolamin (11) ve koruyucu grubun (23) reaksiyonu sonucu sadece amin grubunun seçici olarak korunduğu gözlenmiştir (Demirtas and Kolsaker, 2003) (Şema 1.8).
X= H yada OMe NH OMe X OH Piridin HO NH2 + Cl OMe X 23 11 25
Şema 1.8.Etanolamin (11) ile yeni koruyucu grubun seçici korunma reaksiyonu.
Birçok farklı grubun korunması ve reaksiyon sonunda bu koruyucu grupların uzaklaştırılmasında; inceleme konusu olarak yapılması gereken çalışmalar henüz tamamlanmış değildir.
N- trifenilmetilaminlerin parçalanma reaksiyonları üzerine, fenil halkaları üzerindeki metoksi sübstitüentlerin etkisi incelenmiş ve metoksi sayısı arttıkça reaksiyonun hızının arttığı tespit edilmiştir. Reaksiyonun mekanizması asidik şartlarda aşağıdaki şekilde çıkarılmıştır (Şema 1.9) (Lopez et al., 2001).
10 TrNH2R + k1 k-1 [Tr+.NH2R] kd ka H3O + Tr+ + RNH2 Tr+ + RNH3+ kobs = k1 (kd + ka [ H3O+]) k-1+ kd + ka [ H3O + ]) ( k1 k-1 (kd + H3O + ]) ka [ k-1 ›› kd + ka[H3O +] ise kobs = so ko = . kd ve kH = k-1 k1 . ka k-1 k1 -
Şema 1.9.N- trifenilmetilaminlerin parçalanma reaksiyonlarına fenil halkaları üzerindeki metoksi sübstituentlerin etkisi
Bu mekanizmaya göre; farklı şekilde korunmuş amin gruplarının asidik ortamdaki parçalanma reaksiyonları incelenmiş olup, fenil halkası üzerindeki metoksi gruplarının sayısı arttıkça, reaksiyonun hızı artmasına rağmen, bazlık sabitlerinde önemli bir değişiklik gözlenmemiştir (Şema 1.10.) (Lopez et al., 2001).
NHR X1 X2 X3 X 1, X 2, X 3 = H X 1 = H, ve X 2 ve X 3 = OCH3 X 1, X 2 = H ve X 3 = OCH3 X 1, X 2 ve X 3 = OCH3 R = H, CH2C6H4NO2, C3H7, OCH3, CH2C6H5, C4H9, C6H5
Lopez ve arkadaşları başka bir çalışmada –OH ve –NH2 grupları içeren çift dişli
sübstitüentlerin seçici korunması için birçok reaksiyon yapmışlardır (Şema 1.11.) (Lopez et al.,2001). Tr-NHOH RX Tr-NHOR H3O + OH -1. 2. TrOH + RONH2
Şema 1.11.–OH ve –NH2 grupları içeren çift dişli sübstitüentlerin seçici korunması.
Şema 1.11. ‘de görüldüğü gibi N-trifenilmetillhidroksilamin seçici olarak sentezlenmiş ve daha sonra –OH grubu koruyucu grup ile korunarak oda şartlarında –NH2
grubundaki koruyucu grup uzaklaştırılmıştır. Bu şekilde nükleofilik gücü daha fazla olan bir grubun değil nükleofilik gücü az olan diğer grubun korunması için bir varsayım ortaya konmuştur.
Bunun için Demirtaş ve arkadaşları, –OH ve –NH2 grupları içeren aminofenollerin
seçici olarak –OH veya –NH2 grubunu korumuşlardır (Şema 1.12.) (Demirtas et al., 2001).
OH NHTr TrCl NEt3 NH2 OH DMTrCl NEt3 NHDMTr OH Silikajel Silikajel
26; o-NHTr 27; o-NH2 28; o-NHDMTr 29; m-NHTr 30; m-NH2 31; m-NHDMTr 32; p-NHTr 33; p-NH2 34; p-NHDMTr
Şema 1.12.Aminofenollerin seçici olarak korunması.
12
Aynı şekilde benzer reaksiyon 2-merkaptoetanol (36) için de gerçekleştirilmiştir (Şema 1.13.) (Demirtas et al., 2001).
+ HS
OH S OH
Cl
35 36 37
Şema 1.13. 2-Merkaptoetanolün (36) seçici korunma reaksiyonu.
Sonuç olarak metoksi sübstitüent bağlı trifenilmetilklorürler kullanılarak birden fazla farklı sübstitüentler bulunan bileşiklerin seçici korunması yöntemi geliştirilmiştir (Şema 1.14.) (Demirtas et al,. 2001).
DMT-NH-X-OH
R
TrCl [1]
[2]
DMT-NH-X-OR RO-X-NH2 + DMT-OH
TrO-X-O-NH2 + DMT-OH DMT-NH-X-OTrSilikajel 1) H3O + 2) OH -X: Alkil ve aril
Şema 1.14. DMT-Cl kullanılarak farklı sübstitüentler bulunan bileşiklerin korunması.
Farklı sübstitüent içeren amin gruplarının korunma ve parçalanma reaksiyonları detaylı olarak incelenmiş ve koruyucu gruplar üzerindeki sübstitüentlerin reaksiyon hızını arttırdığı başka bir çalışmada vurgulanmıştır (Lopez et al., 2000). Bu çalışmayı destekleyen
başka bir çalışmada da koruyucu gruplara takılı bir molekülün reaksiyon hızını 30 kat amin gruplarına bağlı sübstitüentlerin ise 105 kat arttığı gözlenmiştir. Bunun sonucu olarak; reaksiyon hızına sadece koruyucu grupların değil aynı zamanda amin gruplarına bağlı sübstitüentlerin daha fazla oranda etkili olduğu belirlendi. Bu bize seçici korunma veya koruyucu grupların seçici olarak uzaklaştırılması konusunda bilgi vermektedir (Lopez et al., 1997).
1.2. Çalışmanın Amacı
Bu konuda başlıca amacımız azot, oksijen ve kükürt gibi fonksiyonel grupların hacimli ve kararlı bir koruyucu ile korunmasıydı. Bu sebeple TrCl (35) ve MMTrCl bileşikleri ile sözü edilen grupların korunmasına yönelik reaksiyonlar yapılmıştır.
Sentetik Organik Kimyada son zamanlarda üzerinde yoğun çalışmalar yapılan
konulardan birisi de seçici koruyucu gruplardır. Çalışmamızda kullandığımız aminoasit ve türevlerinde birden fazla değişik fonksiyonel grup olduğundan, seçici olarak sadece biri veya birkaçı ile reaksiyon gerçekleştirmek istendiğinden, diğer fonksiyonel grupların seçici korunması amaçlanır. Bu nedenle aminoasit ve türevleri üzerinde literatürdeki çalışmalara benzer koruma reaksiyonlarının, yeni koruyucu gruplar ve reaktantlar kullanılarak yapılması ve hangi fonksiyonel grubun seçici korunduğunun belirlenmesi amaçlandı.
Ayrıca timidin bazının (1) yeni koruyucu gruplar ile seçici korunması araştırıldı. Çalışmadaki amacımız yeni koruyucu gruplar sentezlemek ve bu koruyucu grupları timidin (1) üzerinde denemekti. Üzerinde yoğun çalışmalar yapılan ve biyolojik öneme sahip timidin bileşiğindeki N-glikozidik bağı bazlara karşı dayanıklıdır, fakat asitlerle kolayca bölünmeye uğrar. Bu nedenle koruyucu grupların asitler ile uzaklaştırılmasında molekülün parçalanmasını engellemek için; asitlik derecesi çok düşük olan hatta slikajelde bile parçalanabilen yeni geliştirilen koruyucu gruplar timidin türevlerine karşı kullanıldı. Đleriki çalışmalarda bu yeni türevlerin biyolojik aktiviteleri incelenebilir.
14
2. MATERYAL VE YÖNTEM
2.1. Materyal
2.1.1. Aminoasitler
Aminoasitler hem karboksilik asit hem de amin grubu içerdikleri için bu şekilde adlandırılırlar. Aminoasitler; asidik ve bazik gruplar bulundurdukları için zwitter iyon halinde bulunurlar. Aminoasitler; birden fazla fonksiyonel grup içerdiklerinden dolayı, reaksiyonlarda seçici davranabilmeleri için, gruplardan bir kısmı korunup diğer kısımların reaksiyona girmesi sağlanır.
Bu çalışmada kullanılan aminoasit veya türevleri; L-Serin (38),
L-Triptofanmetilesterhidroklorit (39), L-serinmetilesterhidroklorit (40), lisinetilesterdihidroklorit (41) Şema 2.1.1’ de gösterilmektedir.
O OH HO NH2 NH 2 HN O OCH3 NH2 O OCH3 HO NH2 H2N O OCH2CH3 38 39 40 41
2.2. Yöntem
2.2.1. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetilalkol’ ün (45) Sentezi
Bu çalışmada ilk önce 2-bromnaftalin (42) ile dimetoksidibenzofenon (44) reaktantlarının Grignard reaksiyonuna göre THF içerisinde Mg ile %72 verimle alkole dönüştürülmesi sağlandı. Br Mg THF MgBr A O MeO OMe A: OMe OH OMe 42 43 44 45,% 72
16
Şekil 2.2.1. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetilalkol’ün (45) 400 MHz 1H NMR spektrumu.
(45) nolu bileşiğin 1H NMR spektrumu Şekil 2.2.1’ de verilmiştir. Spektrumda aromatik protonlar δ = 6.8 ppm’ den 7.9’ a kadar rezonans olmuştur. Metoksi gruplarının bağlı olduğu fenil grupları (8H) δ = 6.85 ppm ile δ = 7.3 ppm’ de 2 dublet görünümünde rezonans olmuştur. δ = 7.7 ppm’ de naftaline ait C-1 nolu karbondaki hidrojen singlet vermiştir ve δ = 7.5 ile δ = 7.9 ppm arasında ise naftaline ait 6 hidrojen multiplet vermiştir. Fenil grubuna bağlı metoksi protonları δ = 3.85 ppm’ de singlet verirken hidroksil grubu δ =2.9 ppm’ de rezonans olmuştur. 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm 0 .8 5 6 .0 0 3 .8 5 3 .9 4 2 .8 7 3 .9 4 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 ppm
55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 160 ppm 5 5 .2 9 7 6 .7 6 7 7 .0 8 7 7 .4 0 8 1 .6 1 1 1 3 .2 6 1 2 6 .1 1 1 2 6 .2 7 1 2 6 .3 7 1 2 7 .4 9 1 2 7 .6 0 1 2 8 .4 4 1 2 9 .2 7 1 3 2 .4 5 1 3 2 .7 9 1 3 9 .2 7 1 4 4 .6 8 1 5 8 .7 0
Şekil 2.2.2. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetilalkol’ün (45) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
Bileşiğin 13C spektrumunda (Şekil 2.2.2.) aromatik C atomlarının δ = 158,70 ppm’ den δ = 113,26 ppm’ e kadar aralıkta rezonans olduğu ve 14 adet aromatik karbon piki verdiği görülmektedir. Ayrıca alifatik metoksi karbonu δ = 55,29’ da ve aril gruplarının bağlı olduğu tersiyer karbon atomları ise δ = 81,61 ppm’ de rezonans olmuşlardır.
18
2.2.2. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) Sentezi
(45) nolu bileşik önce asetikanhidritte çözüldü. Üzerine sulu tetrafloroborikasit (46) damla damla ilave edilerek –OH grubunun ayrılması ve tersiyerkarbokatyonun tetrafloroborat (47) türüne kırmızı kristaller oluşturarak % 75 verimle dönüştüğü belirlendi.
OCH3 OH OCH3 HBF4 Eter C OCH3 OCH3 BF4 45 46 47, % 75
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm 1 . 3 8 2 . 4 1 0 . 1 6 2 . 5 2 1 . 0 0 1 . 4 5 0 . 5 4 1 . 8 6 0 . 5 7 1 . 6 6 7.4 7.6 7.8 8.0 ppm Şekil 2.2.3. 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) 400 MHz 1H NMR spektrumu.
Oluşan kristal tetrafloroborat tekrar kristallendirilerek saflaştırıldı ve 1H ve 13C NMR’ ı alınarak yapısı aydınlatıldı. Proton NMR spektrumunda δ = 4,2 ppm’ de metoksi gruplarına ait 6 hidrojen singlet olarak rezonans oldu. δ = 7,4 ppm ve δ = 8,2 ppm’ de metoksi grubunun bağlı olduğu aril protonları dublet verirken δ = 7,3 ppm’ de Naftalin’ in C-1 protonuna bağlı hidrojen singlet vermektedir. δ = 7,5 ppm ve δ = 8,1 ppm’ de sırasıyla C-3 ve C-4 karbonlarına bağlı protonlar dublet vermektedir. C-5 ve C-7 karbonlarına bağlı protonlar δ = 8,2 ve δ = 7,3 ppm’ de rezonans olurken δ = 7,7 ppm’ de diğer aril protonları multiplet şeklinde rezonans oldu.
20 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 160 165 170 ppm 5 7 .5 0 7 6 .6 9 7 7 .0 1 7 7 .2 1 7 7 .3 3 1 1 7 .4 0 1 2 8 .0 9 1 2 8 .4 5 1 2 9 .2 4 1 3 1 .0 4 1 3 1 .3 2 1 3 2 .1 1 1 3 2 .4 2 1 3 2 .6 3 1 3 6 .6 5 1 3 7 .3 0 1 4 2 .5 8 1 4 4 .3 5 1 7 2 .0 9 Şekil 2.2.4. 2-Naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
(47) nolu bileşiğin karbon NMR’ ında beklenildiği gibi δ = 57,50 ppm’ de metoksi karbonu ve δ = 117,40 ppm’ den δ = 144,35 ppm’ e kadar aril karbonları ve δ = 172,09 ppm’ de ise tersiyer karbonun rezonans olduğu görülmektedir.
2.2.3. N-Trifenilmetil-L-Triptofanmetilester’ in (48) Sentezi
Bu çalışmada TrCl (35) ile L-Triptofanmetilesterhidroklorit, (39) asetonda çözülerek bazik ortam piridin ilavesi ile sağlandı ve reaksiyon oda sıcaklığında karıştırılarak reaksiyon süresi 19 saat olarak belirlendi. (48) saflaştırılarak %86 verimle elde edildi (Şema 2.2.3).
O OCH3 NH2 HN Cl Piridin + HN NH O OCH3 Aseton 39 35 48, % 86 Şema 2.2.3. N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester’ in (48) sentez şeması.
22 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 ppm 2 .1 3 0 .2 8 0 .4 7 1 .4 2 1 .0 0 0 .3 3 1 4 .5 1 0 .3 2
Şekil 2.2.5. N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester’ in (48) 400 MHz 1H NMR spektrumu.
Proton NMR’ ına göre δ = 1.55 ppm’ de karbonil grubuna komşu tersiyer C’ un bir protonu ile etkileşen CH2 protonları dublet verirken karbonile komşu bir H protonu da CH2
protonlarından etkilenerek multiplet vermişlerdir. Ayrıca δ = 3.9 ppm’ de ester grubuna ait CH3 protonu singlet vermiştir. Aromatik protonların δ = 7.0 ile 7.6 ppm arasında multiplet
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 ppm 2 6 7 3 .0 3 2 8 7 0 .5 9 2 9 9 0 .0 9 5 1 3 7 .8 5 5 2 6 9 .5 5 5 3 3 1 .5 6 7 7 4 3 .4 4 7 7 7 5 .4 3 7 8 0 7 .4 8 8 2 6 6 .2 5 1 0 6 8 2 .9 7 1 1 1 7 2 .2 9 1 1 9 0 0 .6 2 1 2 0 4 2 .4 1 1 2 2 6 7 .3 7 1 2 7 8 3 .8 6 1 2 8 1 3 .4 5 1 2 8 6 3 .6 8 1 2 8 7 0 .3 0 1 2 8 8 2 .3 1 1 2 8 8 8 .6 4 1 2 9 6 7 .0 4 1 3 6 7 6 .2 7 1 4 0 8 5 .8 7 1 4 7 9 2 .9 7 1 7 5 3 3 .0 2
Şekil 2.2.6. N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester’ in (48) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
Karbon NMR’ ına göre beklenildiği kadar sayıda karbon sinyali görüldüğü gibi ayrıca karbonların aromatik ve alifatik gruptaki sayıları da molekülün doğruluğunu göstermektedir.
24
2.2.4. N-Trifenilmetil-L-Serinmetilester’ in (49) Sentezi
L-serinmetilesterhidroklorit (40) asetonda çözülerek TrCl (35) ile muamele edildi. Ortama piridin ilave edilerek 48 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Beyaz kristal ürün % 61 verimle elde edildi. Saflaştırma ve kristallendirme işlemlerinden sonra bileşiğin yapısı aydınlatıldı. O OCH3 HO + Cl Piridin NH2 HO O OCH3 NH 40 35 49, % 61 Şema 2.2.4. N-trifenilmetil-L-serinmetilester ’ in (49) sentez reaksiyonu.
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 1 .0 0 0 .7 1 0 .3 6 2 .8 3 1 .4 3 3 .2 1 8.5 ppm 4.0 4.2 ppm
Şekil 2.2.7. N-trifenilmetil-L-serinmetilester’ in (49) 400 MHz 1H NMR spektrumu.
δ = 3,7 ppm’ de ester grubuna ait metil piki δ = 4,1 ve δ = 4,3 ppm’ de –CH ve –CH2 gruplarına ait pikler görülmektedir. Ayrıca aril gruplarına ait 15 proton δ = 7 ve δ =
9 ppm arasında rezonans olmuştur. Ayrıca aromatik bölgede integrasyon oranları 2:1:2 olan ve sırasıyla triplet, triplet, dublet veren aromatik protonlar gözlenmektedir. δ = 3.75 ppm’ de ester grubuna ait –CH3 pikinin rezonans olması yapıyı doğrulamaktadır.
26 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm 3 9 . 4 2 3 9 . 6 3 3 9 . 8 4 4 0 . 0 5 4 0 . 2 6 4 0 . 4 7 4 0 . 6 8 5 3 . 0 7 5 5 . 5 3 6 0 . 1 2 7 7 . 4 1 7 7 . 7 3 7 7 . 9 3 7 8 . 0 5 8 1 . 3 3 1 2 6 . 7 9 1 2 7 . 3 4 1 2 7 . 6 0 1 2 8 . 1 1 1 4 1 . 1 5 1 4 6 . 0 2 1 4 7 . 6 9 1 6 8 . 3 0
Şekil 2.2.8. N-trifenilmetil-L-serinmetilester’ in (49) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
13C NMR spektrumunda aromatik bölgede eşdeğer fenil gruplarına ilave olarak piridine ait pikler de gözlenmektedir.
2.2.5. N-Trifenilmetil-Lisinetilester’ in Sentezi (50)
Bu çalışmada TrCl (35) ile lisinetilesterdihidroklorit (41) asetonda çözülerek bazik ortam piridin ilavesi ile sağlandı ve reaksiyon oda sıcaklığında karıştırılarak reaksiyon süresi 96 saat olarak belirlendi. (50) nolu bileşik % 8,6 verimle elde edildi (Şema 2.2.5).
H2N O OCH2CH3 + Piridin Cl NH2 NH2 HN O OCH2CH3 41 35 50, % 8,6
28 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm 0 .7 4 0 .4 0 0 .9 9 0 .1 6 1 .0 0 2 .2 7 3 0 .0 5 2 .0 4 0 .9 2 2 .4 0
Şekil 2.2.9. N-trifenilmetil-lisinetilester’ in (50) 400 MHz 1H NMR spektrumu.
(50) nolu bileşiğin proton NMR spektrumu, alifatik ve aromatik bölgedeki pikler incelendiğinde yapı ile tam uyumlu olduğu görülmüyor. Alifatik bölgede beklenen CH2 pik
etkileşmeleri görülmemektedir. Ancak NH2 protonları ve aromatik halkadaki protonlar ürünün oluştuğunu ancak karışım olduğunu göstermektedir (Şekil 2.2.9).
40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 ppm 2 7 .6 7 2 9 .3 1 3 1 .6 7 3 1 .7 6 5 2 .1 3 5 3 .9 0 6 9 .5 9 7 6 .8 6 7 7 .1 8 7 7 .5 0 8 1 .9 5 8 7 .1 1 1 2 4 .0 3 1 2 4 .2 5 1 2 6 .9 7 1 2 7 .1 7 1 2 7 .3 3 1 2 7 .7 0 1 2 7 .8 2 1 2 7 .9 0 1 2 8 .0 7 1 2 8 .3 5 1 2 8 .7 9 1 3 6 .8 1 1 3 6 .8 5 1 4 4 .0 3 1 4 7 .1 9 1 4 8 .8 3 128 ppm
Şekil 2.2.10. N-trifenilmetil-lisinetilester’ in (50) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
Karbon NMR spektrumu da, pik sayısı olarak yapıyı doğrulamaktadır. Ancak piklerin çok küçük olması sebebiyle bazı piklerin gözükmediği görülmektedir. Quaterner karbonil karbonuna ait pik de 200 ppm de görülmemektedir. Bu da maddenin az oluşu ve karışım halinde bulunduğunu doğrulamaktadır (Şekil 2.2.10).
30
2.2.6. O-Trifenilmetil-L-serin’ in (52) Sentezi
4-Metoksitrifenilmetilklorür (51) ile L-Serin (38) 1:1 oranında pridinli ortamda etilasetat içerisinde karıştırılarak üç fonksiyonel gruptan birinin korunması sağlandı. Yapılan karbon ve proton NMR çalışmaları sonucu –OH grubunun korunduğu belirlendi. (52) nolu bileşik saflaştırma işlemlerinden sonra %21 verimle elde edildi. –OH grubunun nükleofilik özelliğinin –NH2 ye göre az olmasına rağmen seçici olarak korunmasının sebebinin diğer
gruplardan daha az sterik engelli olması olarak açıklanabilir.
Cl OCH3 + HO CH2 CH NH2 C OH O Etilasetat * O OCH3 CH2 CH NH2 C OH O Piridin 51 38 52, % 21 Şema 2.2.6. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) sentez şeması.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm 0 .2 9 1 .0 0 4 .3 4 0 .1 7 0 .0 7 0 .1 5 0 .0 1 0 .0 2 7.6 7.8 ppm
Şekil 2.2.11. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) 400 MHz 1H NMR spektrumu (1).
(52)’ in 1H NMR (1) spektrumunda görüldüğü gibi δ = 7,5 ppm, δ = 7,6 ppm ve δ = 7,85 ppm’de sırası ile triplet, triplet ve dublet pikleri, koruyucu grubun –OH grubunu koruduğunu göstermektedir. Ancak bu spektrumdaki görünümden de anlaşılabileceği gibi beklenen ürünün aksine alkol oluşumu gözlenmiştir (Şekil 2.2.11)
32 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm 0 .2 8 1 .0 0 0 .6 3 0 .6 6 3 .0 5 7.0 7.2 ppm
Şekil 2.2.12. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) 400 MHz 1H NMR spektrumu (2).
(52) nolu bileşik basınçlı flash kolon kromotografisi ile saflaştırma yapılarak 1H NMR’ı (2) alındı. Dikkatle incelendiğinde Şekil 2.11’de gözlenen alkol oluşumu Şekil 2.2.12’deki spektrumda gözlenmediğinden beklenen ürün saf olarak elde edilmiştir.
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm 0 .8 4 0 .5 6 1 .0 0 0 .6 3 3 .3 3 1 .6 6 0 .3 3 3.2 ppm 1.3 ppm
Şekil 2.2.13. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) 400 MHz 1H NMR spektrumu (3).
(52)’ in 1H NMR (3) spektrumuna göre δ = 1.2 ppm’ de α protonuna ait triplet ve δ = 3.1 ppm’ de ve δ = 3.8 ppm’ de ise metilen pikine ait multiplet görünmektedir. Ayrıca aromatik halkaya bağlı protonların ise δ = 6.80 ve 7.80 ppm’ de rezonans olduğu gözlenmektedir.
34 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 ppm
Şekil 2.2.14. O-trifenilmetil-L-serin’ in (52) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
(52)’ in 13C NMR spektrumuna göre beş alifatik karbon piklerinden birisi karbonil grubuna ait olduğu için δ = 196.76 ppm’ de rezonans olurken metilen ve metoksi gruplarına ait pikler δ = 15.33 ve 59 ppm’ de rezonans olmuşlardır. Aril gruplarının bağlı olduğu karbon ise δ = 86.20 ppm’ de rezonans olmuştur. Aromatik karbonların δ = 112 ile 160 ppm arasında pik verdiği ve yapı ile uyumlu olduğu gözlendi.
2.2.7. 2-Naftalin-4-Monometoksifenilfenilmetiltimidin ‘in (54) Sentezi O HO OH HN N O CH3 O + C OCH3 BF4 Pridin CHCl3 C OCH3 O O OH HN N O CH3 O 1 53 54, % 4 5
Şema 2.2.7. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’in (54) sentez şeması.
Timidin’in (1) 2-naftalin-monometoksidifenilmetiltetrafloroborat (53) ile reaksiyonu sonucu oluşan bileşiğin saflaştırma işlemeleri yapıldı. (54) nolu bileşik saflaştırma işlemlerinden sonra %45 verimle elde edildi.
36 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 ppm 0 .0 4 0 .1 0 0 .4 3 0 .1 3 1 .0 0 0 .6 4 4 .7 2 0 .1 5 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 ppm Şekil 2.2.15. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) 400 MHz 1H NMR spektrumu.
Alifatik bölgede metil ile metilen protonlarının, δ = 6 ppm ve δ = 7 ppm’den δ = 8,2 ppm’e kadar da aromatik protonların rezonans olduğu görüldü (Şekil 2.2.15).
50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 ppm Şekil 2.2.16. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’in (54) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
Karbon NMR’ında alifatik ve aromatik tüm piklerin rezonans olduğu görülmektedir. Alifatik bölgede 10 adet sinyal ve aromatik bölgede ise 18 adet aromatik karbon atomu rezonans olmaktadır (Şekil 2.2.16).
38
3. DENEYSEL KISIM
3.1. Çözücüler
Aseton, kloroform, tiyonilklorür, hekzan, etilasetat, D-kloroform, D2O,
diklormetan, karbontetraklorür, etanolamin, trietilamin çözücüleri; Merck, Aldrich ve Sigma firmalarından temin edilmiştir.
3.2. Reaktifler
Timidin (1), TrCl (35), L-serin (38), L-triptofanmetilesterhidroklorit (39), L-serinmetilesterhidroklorit (40), Lisinetilesterdihidroklorit (41), 2-bromnaftalin (42),
4-metoksitrifenilmetilklorür (51), 4,4’-dimetoksibenzofenon (44), DMTCl, TrOH, HBF4 (46)
etanolamin, piridin, NH4Cl, THF, Mg, TMS, CaCl2.
3.3. Kromatografik Ayırmalar
3.3.1. Kolon Kromatografisi
Silikajel 60 (70-230 mesh, ASTM, Merck)
Alüminyum oksit Aktif bazik, I (150 mesh, 58 A0, Aldrich) Alüminyum oksit nötral (150 mesh, 58 A0, Aldrich)
Flash kolon Kromatografi (Combi Flash 254 nm)
3.4. Spektrumlar 1 H-NMR Bruker 400 MHz Spektrometre 13 C-NMR Bruker 100 MHz “ IR Jasco 430 FT/IR “
Kütle Spektrumu
Thermofinnigan Trace GC/Trace DSQ / A1300
Erime Noktası Cihazı Elektrotermal 1 A - 9100
40
3.5. DENEYLER
3.5.1. 2-Naftalindimetoksifenilmetilalkol’ ün (45) Sentezi
0,5 gram (2,4 mmol) 2-bromnaftalin (42) üzerine 3 mililitre THF eklendi. Çeker ocak ve geri soğutucu altında madde ekleme kabı, iki boyunlu balon ve ısıtıcı ile düzenek hazırlandı. Đki boyunlu balona 0,07 gram (3,08 mmol) Magnezyum konuldu. Düzenek sabitlenip sıcaklık 150 °C’ ye ayarlandı. 3 saat karışması sağlandı. Renk koyu kahverengiye dönüştü. Buz banyosu konulup 5 dakika reaksiyon kabının soğutulması
sağlandı. Kapalı sistemde damlatma hunisine önceden alınan THF içerisindeki 4,4’-dimetoksibenzofenon (44) reaksiyon kabına damla damla ilave edildi (10 dak.). Daha
sonra buz banyosunda dıştan soğutulan reaksiyon karışımı oda sıcaklığında (25 °C’de) bir süre daha karıştırıldı (10 dak.). Reaksiyon karışımı tekrar 150 °C’ye kadar ısıtılıp karıştırılmaya devam edildi (3 saat). Reaksiyon kabında kahverengi renk gözlendi. Oda sıcaklığına soğutulan karışıma 15 mililitre saf su içerisinde çözünen NH4Cl çözeltisi ilave
edildi. Ayırma hunisinde kloroform ile destile edilerek organik faz ayrı kaba alındı. Bu işlem birkaç kez tekrarlanarak elde edilen bileşiğin tamamen organik faza geçmesi sağlandı. Organik fazlar toplanarak kurutuldu (CaCl2). Adi süzgeç kağıdından süzüldü.
Çözücü rotari evaporatörde uzaklaştırıldı. Elde edilen bileşik ince tabaka kromatografisinde (TLC) %70-30 hekzan-kloroform karışımında çıkış maddeleri ve madde yürütülerek reaksiyonun durumu incelendi. %70-30 hekzan-etilasetat karışımı ile kolon yapıldı. 86 fraksiyon toplandı. TLC’ de incelenerek 1-12 fraksiyonlarıı (1), 13-29 fraksiyonları (2), 50-69 fraksiyonları (3) ve 70-86 fraksiyonları (4) birleştirildi. 50-79 fraksiyonların (3) çözücü kısmı evaporatörde uzaklaştırıldı. Erime noktası tayini ile naftalin olduğu belirlendi. 50-79. fraksiyonların çözücü kısmı rotaride uzaklaştırıldı. %72 verimle 0,68 gram 2-Naftalindimetoksifenilmetilalkol (45) elde edildi. 400 MHz 1H ve 100 MHz 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.2. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) Sentezi
0,50 gram (1,26 mmol) 2-Naftalindimetoksifenilmetilalkol (45) asetikanhidritte çözüldü. Üzerine ile eşit mol oranında sulu tetrafloroborikasit (HBF4) (46) damla damla
ilave edildi. 20 mililitre eter reaksiyon kabına eklendi. 48 saat karışması sağlandı. TLC’ de reaksiyonun gerçekleştiği sonucuna varıldı. Rotari evoporatörde çözücüler uçuruldu. %75 verimle 0,44 gram 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat (47) elde edildi. 400 MHz 1H ve 100 MHz 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.3. N-Trifenilmetil-L-Triptofanmetilester’ in (48) Sentezi
0,50 gram (1,96 mmol) L-triptofanmetilesterhidroklorit (39) ile eşit mol oranında 0,547 gram (1,96 mmol) TrCl (35) ile reaksiyon kuruldu.20 mililitre aseton ve 2 mililitre piridin reaksiyon kabına eklendi. 19 saat karışması sağlandı. Açık kırmızı renk ve beyaz çökelek gözlendi. TLC’de TrCl (35), TrOH, piridin ve reaksiyon kabından alınan madde %50-50 hekzan-kloroformda yürütüldü. Reaksiyonun gerçekleştiği sonucuna varıldı. Madde kloroformla ayırma hunisine alınıp saf su ile yıkama yapıldı. Yıkama kloroformla iki kez tekrarlandı. Çözücü kısmı rotaride uzaklaştırıldı. 0,78 gram (%86 verimle) N-trifenilmetil-L-triptofanmetilester (48) elde edildi. CCl4 ile çözülüp 400 MHz 1H ve 100
MHz 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.4. N-Trifenilmetil-L-Serinmetilester’ in (49) Sentezi
0,5 gram (3,2 mmol) L-serinmetilesterhidroklorit (40) ile aynı mol oranında 0,896 gram (3,2 mmol) TrCl (35) ile reaksiyon kuruldu. 20 mililitre aseton ve bazik ortamı sağlamak için 2 mililitre piridin silikajelden süzülerek reaksiyon kabına alındı. 50 saat karışması sağlandı. TLC’de TrCl (35), TrOH, piridin ve reaksiyon kabından alınan madde %50-50 hekzan-kloroformda yürütüldü. Reaksiyon kabından alınan madde adi süzgeç
42
kağıdından süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan maddeden CCl4 geçirildi. Süzgeç kağıdında
kalan madde ve CCl4’ den geçirilip elde edilen sıvı TLC’ de %50-50 hekzan-kloroform,
%80-20 kloroform-hekzan ve %100 kloroformda yürütüldü. Beyaz çökelek CCl4 ve TMS
ile ayrı ayrı çözüldü. 0,71 gram (%61 verim) ile N-trifenilmetil-L-serinmetilester (49) elde edildi. 1H ve 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.5. N-Trifenilmetil-Lisinetilester’in (50) Sentezi
0,5 gram (2,02 mmol) lisinetilesterdihidroklorit (41) azot atmosferi altında 24 saat bekletildi. Üzerine 0,563 gram (2,02 mmol) TrCl (35) ve 6 mililitre çözücü olarak aseton eklendi. 96 saat karıştırıldı. Bazik ortamı sağlamak için 0,5 ml piridin ortama eklendi. TLC’ de reaksiyon olup olmadığını gözlemek için lisineterdihidroklorit (41) , TrCl (35) ve reaksiyon kabından alınan madde asetonda çözülüp %60-40 hekzan-kloroformda yürütüldü. Balonda beyaz ve sarı çökelekler gözlendi. Çözücü aseton, rotari evaporatörde uzaklaştırıldı. Polar çözücü olarak kloroform eklendi. %60-40 hekzan-kloroform karışımında TLC yürütmesi yapıldı. Reaksiyon oluştuğu gözlendi. Kolonda kullanılacak çözücüyü tespit etmek için deneme çalışmaları yapıldı. Diklormetanda iyi ayrışma gözlendi. Madde diklormetanda çözülüp %60-40 diklormetan-hekzan çözücü sisteminde çeker ocak altında silikajelle kolon yapıldı. 30 fraksiyon toplandı. 1-13. fraksiyonlar TLC’de incelenip, birleştirildi, 14-30 fraksiyonlar birleştirildi. Çözücü sistemi rotari evaporatörde uzaklaştırıldı. 14-30. fraksiyonlar CCl4’ de çözüldü. %8,6 verimle 0,079
gram N-trifenilmetil-lisinetilester (50) elde edildi. 400 MHz 1H ve 100 MHz 13C NMR ‘ları ile yapı tayin edildi.
3.5.6. O-Trifenilmetil-L-Serin’ in (52) sentezi.
Eşit mol oranında 0,5 gram (1,62 mmol) 4-metoksitrifenilmetilklorür (51) üzerine 0,18 gram (1,62 mmol) L-serin (38) eklendi. Uygun çözücüyü belirlemek için aseton ve etilasetat ile aynı şartlar altında iki reaksiyon kuruldu. I. reaksiyonda çözücü olarak 10 mililitre aseton, II. reaksiyonda 10 mililitre etilasetat kullanıldı. Reaksiyonlar 48 saat karıştırıldı. 4-metoksitrifenilmetilklorür (51), L-serin (38) ve iki reaksiyondan örnek alınıp TLC’ de %80-20 hekzan-kloroformda ve %70-30 hekzan-kloroformda incelendi. Reaksiyonlara 6’ şar mililitre piridin eklendi. Asetonla oluşturulan reaksiyonun ilerlemediği gözlendi. Etilasetat içeren reaksiyon kabının çözücü kısmı rotari evoparatörde uçuruldu. Kloroform ile çözülüp bir süre bekletildi. 2 kez flash kromatografi uygulandı. 80 fraksiyon toplandı. Gözlenen pikler incelendi. 1H ve 13C NMR’ ları alındı. %21 verimle 0,13 gram O-trifenilmetil-L-serin (52) elde edildi.
3.5.7. 2-Naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) Sentezi
0,50 gram (1,22 mmol) 2-naftalin-monometoksidifenilmetiltetrafloroborat (53) ve 0,30 gram (1,22 mmol) Timidin (1) eşit mol oranında alınarak reaksiyon kuruldu. 20 mililitre kloroform ve bazik ortamı sağlamak için 2 mililitre piridin silikajelden süzülerek reaksiyon kabına alındı. 72 saat karışması sağlandı. TLC’de incelendi. Reaksiyon kabından alınan madde adi süzgeç kağıdından süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan maddeden CCl4
geçirildi. Süzgeç kağıdında kalan madde ve CCl4’ den geçirilip elde edilen sıvı TLC’de
%50-50 hekzan-kloroformda yürütüldü. Evaporatörde çözücüler uzaklaştırıldı. %45 verimle 0,33 gram 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin (54) elde edildi. D-kloroformda çözülüp 1H ve 13C NMR’ la yapı tayin edildi.
44
4. SONUÇ VE TARTIŞMA
Koruyucu gruplar olarak önceden bilinen parametoksitrifenilmetil kullanıldı. Ancak buna ilave olarak daha hacimli bir grup olan naftalin, trifenilmetilklorürün fenil halkalarından biri ile yer değiştirildi. Elde edilen yeni koruyucu grubun –OH , -NH2 ve
–COOH gruplarının bulunduğu bileşiklerdeki seçici korunma yöntemleri incelendi. Hidroksil ve amin grubu içeren anfoter bileşiklerde –NH2 grubu nükleofilik özellik
açısından –OH grubuna göre daha etkili olduğu için öncelikli olarak korunduğu görüldü. Bu nedenle seçici koruma yöntemi olarak 1 mol koruyucu ile 1 mol amfoter reaktant reaksiyona sokulduğunda önce –NH2 grubu korunmakta. Bu nedenle seçici korunmak için
kolay uzaklaştırılabilecek olan yeni koruyucu grup ile –NH2 grubu korundu. Daha sonra –
OH grubu uzaklaştırılması zor olan trifenilmetilklorür (35) ile muamele edilerek korundu ve silikajelde saflaştırma neticesinde kolay uzaklaştırılabilen grup uzaklaştırılarak nükleofilik gücü az olan –OH grubu korunmuş ve nükleofilik gücü daha fazla olan –NH2
+ BF4 -+ H2N OH .. NH OH TrCl NH O Tr Slikajel H2N O Tr
Şema 4.1. Etanolamin’ de (11) –NH2 grubunun seçici korunması.
Ayrıca diğer fonksiyonel grupların seçici korunması için aminoasitler kullanıldı. Ancak zwitter iyon şeklinde bulunan aminoasitlerin uygun çözücüler içinde çözülüp korunması için yapılan çalışmaların bir kısmında hedeflenen sonuca ulaşılamadı. Reaksiyonların gerçekleşmemesinin nedenlerinden birisi aminoasit için reaksiyon yapabileceğimiz uygun çözücünün bulunamaması bir diğeri de reaksiyon ortamının sağlanamamasıydı. Bu konudaki denemelerde beklenilen ürün elde edilemedi. Daha sonra aminoasidin esterleri temin edilerek reaksiyonlar tekrarlandı. Son durumda aminoasit esterlerinde bulunan amin ve hidroksil grupları da seçici olarak korundu.
46
KAYNAKLAR
DEMIRTAS, I., BUYUKKIDAN, B. and ELMASTAS, M., 2001. “The Selective Protection and Deprotection of Ambident Nucleophiles with Parent and Substituted Triarylmethyls”. Turk. J. Chem, 26, (2002), 889-896.
DEMIRTAS, I. and KOLSAKER, P., 2003. Yayınlanmamış Çalışmalar.
DEMIRTAS, I. and KOLSAKER, P., 2003. “Synthesis and Reactivity of New Protecting Groups”. 9th European Symposium on Organic Reactivity, 148.
LOPEZ, M. C., CLEGG, W., DEMĐRTAS, I., ELSEGOOD, M. R. J. and MASKILL, H. J., 1999. “Preparations, X-ray crystal structure determinations, and base strength
measurements of substituted tritylamines”. J. Chem. Soc. Perkin Transactions 2, 001, 85 - 92.
LOPEZ, M. C., CLEGG, W., DEMIRTAS, I., ELSEGOOD, M. R. J., HAIDER, J., MASKILL,H. and MIAT, P., 2001. “N-Tritylhydroxylamines: preparations, structures, base strengths, and reactions with nitrous acid and perchloric acid”. J. Chem. Soc. Perkin Transactions 2, 009, 1742-1747.
LOPEZ, M. C., DEMIRTAS, I. and MASKILL, H., 2001. “Substituent effects upon rates of deamination and base strengths of substituted N-tritylamines”. J. Chem. Soc. Perkin Transactions 2, 009, 1748-1752.
LOPEZ, M. C., MARTINEZ, J. C., DEMIRTAS, I., MASKILL, H. and STIX, E., 1997. “Substituent Effects in Deamination Reactions of Triarylmethylamines”. Organic
PATEL, V. F., HARDĐN, J. N., STARLĐNG, J. J. and MASTRO, J. M., 1995. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 5, 507-513.
PATEL, V. F., HARDIN, J. N., GRINDEY, G. B. and SHULTZ, R. M., 1995. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 5, 513-518.
YAN, J., NAESLUND, C., AL-MADHOUN, A. S., WANG, J., JI, W., COSQUER, G. Y., JOHNSAMUEL, J., SJOBERG, S., ERIKSSON, S. and TJARKS, W., 2002.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12, 2209-2212.
48
ÖZGEÇMĐŞ
1978 yılında Of’ ta doğdu. Đlköğretimini Of’ da tamamladı. 1995 yılında Tokat Gaziosmanpaşa Lisesi’ nden mezun oldu. 1996 yılında girdiği Gaziosmanpaşa Üniversitesi Kimya Bölümü’ nden 2000 yılında mezun oldu. 2004 yılında Gaziosmanpaşa Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü’ nde Yüksek Lisans’ a başladı. Evli olup Đlköğretimde öğretmen olarak görev yapmaktadır.
