Timidin’in (1) 2-naftalin-monometoksidifenilmetiltetrafloroborat (53) ile reaksiyonu sonucu oluşan bileşiğin saflaştırma işlemeleri yapıldı. (54) nolu bileşik saflaştırma işlemlerinden sonra %45 verimle elde edildi.
36 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 ppm 0 .0 4 0 .1 0 0 .4 3 0 .1 3 1 .0 0 0 .6 4 4 .7 2 0 .1 5 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 ppm Şekil 2.2.15. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) 400 MHz 1H NMR spektrumu.
Alifatik bölgede metil ile metilen protonlarının, δ = 6 ppm ve δ = 7 ppm’den δ = 8,2 ppm’e kadar da aromatik protonların rezonans olduğu görüldü (Şekil 2.2.15).
50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 ppm Şekil 2.2.16. 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’in (54) 100 MHz 13C NMR spektrumu.
Karbon NMR’ında alifatik ve aromatik tüm piklerin rezonans olduğu görülmektedir. Alifatik bölgede 10 adet sinyal ve aromatik bölgede ise 18 adet aromatik karbon atomu rezonans olmaktadır (Şekil 2.2.16).
38
3. DENEYSEL KISIM
3.1. Çözücüler
Aseton, kloroform, tiyonilklorür, hekzan, etilasetat, D-kloroform, D2O,
diklormetan, karbontetraklorür, etanolamin, trietilamin çözücüleri; Merck, Aldrich ve Sigma firmalarından temin edilmiştir.
3.2. Reaktifler
Timidin (1), TrCl (35), L-serin (38), L-triptofanmetilesterhidroklorit (39), L-serinmetilesterhidroklorit (40), Lisinetilesterdihidroklorit (41), 2-bromnaftalin (42), 4-
metoksitrifenilmetilklorür (51), 4,4’-dimetoksibenzofenon (44), DMTCl, TrOH, HBF4 (46)
etanolamin, piridin, NH4Cl, THF, Mg, TMS, CaCl2.
3.3. Kromatografik Ayırmalar
3.3.1. Kolon Kromatografisi
Silikajel 60 (70-230 mesh, ASTM, Merck)
Alüminyum oksit Aktif bazik, I (150 mesh, 58 A0, Aldrich) Alüminyum oksit nötral (150 mesh, 58 A0, Aldrich)
Flash kolon Kromatografi (Combi Flash 254 nm)
3.4. Spektrumlar 1 H-NMR Bruker 400 MHz Spektrometre 13 C-NMR Bruker 100 MHz “ IR Jasco 430 FT/IR “
Kütle Spektrumu
Thermofinnigan Trace GC/Trace DSQ / A1300
Erime Noktası Cihazı Elektrotermal 1 A - 9100
40
3.5. DENEYLER
3.5.1. 2-Naftalindimetoksifenilmetilalkol’ ün (45) Sentezi
0,5 gram (2,4 mmol) 2-bromnaftalin (42) üzerine 3 mililitre THF eklendi. Çeker ocak ve geri soğutucu altında madde ekleme kabı, iki boyunlu balon ve ısıtıcı ile düzenek hazırlandı. Đki boyunlu balona 0,07 gram (3,08 mmol) Magnezyum konuldu. Düzenek sabitlenip sıcaklık 150 °C’ ye ayarlandı. 3 saat karışması sağlandı. Renk koyu kahverengiye dönüştü. Buz banyosu konulup 5 dakika reaksiyon kabının soğutulması
sağlandı. Kapalı sistemde damlatma hunisine önceden alınan THF içerisindeki 4,4’-dimetoksibenzofenon (44) reaksiyon kabına damla damla ilave edildi (10 dak.). Daha
sonra buz banyosunda dıştan soğutulan reaksiyon karışımı oda sıcaklığında (25 °C’de) bir süre daha karıştırıldı (10 dak.). Reaksiyon karışımı tekrar 150 °C’ye kadar ısıtılıp karıştırılmaya devam edildi (3 saat). Reaksiyon kabında kahverengi renk gözlendi. Oda sıcaklığına soğutulan karışıma 15 mililitre saf su içerisinde çözünen NH4Cl çözeltisi ilave
edildi. Ayırma hunisinde kloroform ile destile edilerek organik faz ayrı kaba alındı. Bu işlem birkaç kez tekrarlanarak elde edilen bileşiğin tamamen organik faza geçmesi sağlandı. Organik fazlar toplanarak kurutuldu (CaCl2). Adi süzgeç kağıdından süzüldü.
Çözücü rotari evaporatörde uzaklaştırıldı. Elde edilen bileşik ince tabaka kromatografisinde (TLC) %70-30 hekzan-kloroform karışımında çıkış maddeleri ve madde yürütülerek reaksiyonun durumu incelendi. %70-30 hekzan-etilasetat karışımı ile kolon yapıldı. 86 fraksiyon toplandı. TLC’ de incelenerek 1-12 fraksiyonlarıı (1), 13-29 fraksiyonları (2), 50-69 fraksiyonları (3) ve 70-86 fraksiyonları (4) birleştirildi. 50-79 fraksiyonların (3) çözücü kısmı evaporatörde uzaklaştırıldı. Erime noktası tayini ile naftalin olduğu belirlendi. 50-79. fraksiyonların çözücü kısmı rotaride uzaklaştırıldı. %72 verimle 0,68 gram 2-Naftalindimetoksifenilmetilalkol (45) elde edildi. 400 MHz 1H ve 100 MHz 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.2. 2-Naftalin-4,4’-Dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat’ ın (47) Sentezi
0,50 gram (1,26 mmol) 2-Naftalindimetoksifenilmetilalkol (45) asetikanhidritte çözüldü. Üzerine ile eşit mol oranında sulu tetrafloroborikasit (HBF4) (46) damla damla
ilave edildi. 20 mililitre eter reaksiyon kabına eklendi. 48 saat karışması sağlandı. TLC’ de reaksiyonun gerçekleştiği sonucuna varıldı. Rotari evoporatörde çözücüler uçuruldu. %75 verimle 0,44 gram 2-naftalin-4,4’-dimetoksidifenilmetiltetrafloroborat (47) elde edildi. 400 MHz 1H ve 100 MHz 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.3. N-Trifenilmetil-L-Triptofanmetilester’ in (48) Sentezi
0,50 gram (1,96 mmol) L-triptofanmetilesterhidroklorit (39) ile eşit mol oranında 0,547 gram (1,96 mmol) TrCl (35) ile reaksiyon kuruldu.20 mililitre aseton ve 2 mililitre piridin reaksiyon kabına eklendi. 19 saat karışması sağlandı. Açık kırmızı renk ve beyaz çökelek gözlendi. TLC’de TrCl (35), TrOH, piridin ve reaksiyon kabından alınan madde %50-50 hekzan-kloroformda yürütüldü. Reaksiyonun gerçekleştiği sonucuna varıldı. Madde kloroformla ayırma hunisine alınıp saf su ile yıkama yapıldı. Yıkama kloroformla iki kez tekrarlandı. Çözücü kısmı rotaride uzaklaştırıldı. 0,78 gram (%86 verimle) N- trifenilmetil-L-triptofanmetilester (48) elde edildi. CCl4 ile çözülüp 400 MHz 1H ve 100
MHz 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.4. N-Trifenilmetil-L-Serinmetilester’ in (49) Sentezi
0,5 gram (3,2 mmol) L-serinmetilesterhidroklorit (40) ile aynı mol oranında 0,896 gram (3,2 mmol) TrCl (35) ile reaksiyon kuruldu. 20 mililitre aseton ve bazik ortamı sağlamak için 2 mililitre piridin silikajelden süzülerek reaksiyon kabına alındı. 50 saat karışması sağlandı. TLC’de TrCl (35), TrOH, piridin ve reaksiyon kabından alınan madde %50-50 hekzan-kloroformda yürütüldü. Reaksiyon kabından alınan madde adi süzgeç
42
kağıdından süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan maddeden CCl4 geçirildi. Süzgeç kağıdında
kalan madde ve CCl4’ den geçirilip elde edilen sıvı TLC’ de %50-50 hekzan-kloroform,
%80-20 kloroform-hekzan ve %100 kloroformda yürütüldü. Beyaz çökelek CCl4 ve TMS
ile ayrı ayrı çözüldü. 0,71 gram (%61 verim) ile N-trifenilmetil-L-serinmetilester (49) elde edildi. 1H ve 13C NMR’ ları ile yapı tayin edildi.
3.5.5. N-Trifenilmetil-Lisinetilester’in (50) Sentezi
0,5 gram (2,02 mmol) lisinetilesterdihidroklorit (41) azot atmosferi altında 24 saat bekletildi. Üzerine 0,563 gram (2,02 mmol) TrCl (35) ve 6 mililitre çözücü olarak aseton eklendi. 96 saat karıştırıldı. Bazik ortamı sağlamak için 0,5 ml piridin ortama eklendi. TLC’ de reaksiyon olup olmadığını gözlemek için lisineterdihidroklorit (41) , TrCl (35) ve reaksiyon kabından alınan madde asetonda çözülüp %60-40 hekzan-kloroformda yürütüldü. Balonda beyaz ve sarı çökelekler gözlendi. Çözücü aseton, rotari evaporatörde uzaklaştırıldı. Polar çözücü olarak kloroform eklendi. %60-40 hekzan-kloroform karışımında TLC yürütmesi yapıldı. Reaksiyon oluştuğu gözlendi. Kolonda kullanılacak çözücüyü tespit etmek için deneme çalışmaları yapıldı. Diklormetanda iyi ayrışma gözlendi. Madde diklormetanda çözülüp %60-40 diklormetan-hekzan çözücü sisteminde çeker ocak altında silikajelle kolon yapıldı. 30 fraksiyon toplandı. 1-13. fraksiyonlar TLC’de incelenip, birleştirildi, 14-30 fraksiyonlar birleştirildi. Çözücü sistemi rotari evaporatörde uzaklaştırıldı. 14-30. fraksiyonlar CCl4’ de çözüldü. %8,6 verimle 0,079
gram N-trifenilmetil-lisinetilester (50) elde edildi. 400 MHz 1H ve 100 MHz 13C NMR ‘ları ile yapı tayin edildi.
3.5.6. O-Trifenilmetil-L-Serin’ in (52) sentezi.
Eşit mol oranında 0,5 gram (1,62 mmol) 4-metoksitrifenilmetilklorür (51) üzerine 0,18 gram (1,62 mmol) L-serin (38) eklendi. Uygun çözücüyü belirlemek için aseton ve etilasetat ile aynı şartlar altında iki reaksiyon kuruldu. I. reaksiyonda çözücü olarak 10 mililitre aseton, II. reaksiyonda 10 mililitre etilasetat kullanıldı. Reaksiyonlar 48 saat karıştırıldı. 4-metoksitrifenilmetilklorür (51), L-serin (38) ve iki reaksiyondan örnek alınıp TLC’ de %80-20 hekzan-kloroformda ve %70-30 hekzan-kloroformda incelendi. Reaksiyonlara 6’ şar mililitre piridin eklendi. Asetonla oluşturulan reaksiyonun ilerlemediği gözlendi. Etilasetat içeren reaksiyon kabının çözücü kısmı rotari evoparatörde uçuruldu. Kloroform ile çözülüp bir süre bekletildi. 2 kez flash kromatografi uygulandı. 80 fraksiyon toplandı. Gözlenen pikler incelendi. 1H ve 13C NMR’ ları alındı. %21 verimle 0,13 gram O-trifenilmetil-L-serin (52) elde edildi.
3.5.7. 2-Naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin’ in (54) Sentezi
0,50 gram (1,22 mmol) 2-naftalin-monometoksidifenilmetiltetrafloroborat (53) ve 0,30 gram (1,22 mmol) Timidin (1) eşit mol oranında alınarak reaksiyon kuruldu. 20 mililitre kloroform ve bazik ortamı sağlamak için 2 mililitre piridin silikajelden süzülerek reaksiyon kabına alındı. 72 saat karışması sağlandı. TLC’de incelendi. Reaksiyon kabından alınan madde adi süzgeç kağıdından süzüldü. Süzgeç kağıdında kalan maddeden CCl4
geçirildi. Süzgeç kağıdında kalan madde ve CCl4’ den geçirilip elde edilen sıvı TLC’de
%50-50 hekzan-kloroformda yürütüldü. Evaporatörde çözücüler uzaklaştırıldı. %45 verimle 0,33 gram 2-naftalin-4-monometoksifenilfenilmetiltimidin (54) elde edildi. D- kloroformda çözülüp 1H ve 13C NMR’ la yapı tayin edildi.
44
4. SONUÇ VE TARTIŞMA
Koruyucu gruplar olarak önceden bilinen parametoksitrifenilmetil kullanıldı. Ancak buna ilave olarak daha hacimli bir grup olan naftalin, trifenilmetilklorürün fenil halkalarından biri ile yer değiştirildi. Elde edilen yeni koruyucu grubun –OH , -NH2 ve
–COOH gruplarının bulunduğu bileşiklerdeki seçici korunma yöntemleri incelendi. Hidroksil ve amin grubu içeren anfoter bileşiklerde –NH2 grubu nükleofilik özellik
açısından –OH grubuna göre daha etkili olduğu için öncelikli olarak korunduğu görüldü. Bu nedenle seçici koruma yöntemi olarak 1 mol koruyucu ile 1 mol amfoter reaktant reaksiyona sokulduğunda önce –NH2 grubu korunmakta. Bu nedenle seçici korunmak için
kolay uzaklaştırılabilecek olan yeni koruyucu grup ile –NH2 grubu korundu. Daha sonra –
OH grubu uzaklaştırılması zor olan trifenilmetilklorür (35) ile muamele edilerek korundu ve silikajelde saflaştırma neticesinde kolay uzaklaştırılabilen grup uzaklaştırılarak nükleofilik gücü az olan –OH grubu korunmuş ve nükleofilik gücü daha fazla olan –NH2
+ BF4 - + H2N OH .. NH OH TrCl NH O Tr Slikajel H2N O Tr