T.C
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ACİL TIP AD
TROMBOEMBOLİK KOMPLİKASYONLARLA BAŞVURMUŞ
TİP 2 DM HASTALARINDA PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİ,
LİPİD PROFİLİ, PRO -BNP DÜZEYİNİN TANI VE
MORTALİTE ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ
Prospektif Çalışma
Dr. Hasan Mansur DURGUN
(UZMANLIK TEZİ)
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Cahfer GÜLOĞLU
DİYARBAKIR 2008
ÖNSÖZ
Acil Tıp Uzmanl ığı eğitimim süresince her türlü bilg i ve
tecrübesinden yararlandığım, çalışmalarıma hoşgörülü, teşvik
edici, eğitici ve öğretici kişiliği ile yön veren, hiçbir zaman
ilgi ve desteğini esirgemeyen, eğitimime önemli katkılar
sağlayan Anabilim Dal Başkanımız Sayın Doç. Dr. Cahfer
GÜLOĞLU’na, Sayın Doç. Dr. Mustafa ALDEMİR, Sayın Doç. Dr.
Alpaslan Kemal Tuzcu , Sayın Yrd. Doç. Dr. Murat ORAK, Sayın
Yrd. Doç. Dr. Mehmet ÜSTÜNDAĞ’a,
Acil kliniğinde birlikte çalıştığımız tüm asistan
arkadaşlarıma, hemşire ve sağlık memuru arkadaşlarıma ve diğer
bütün klinik çalışanlarına,
Ayrıca beni bugünlere getiren aileme, her zaman desteğini
gördüğüm ve her zaman yanımda olan sevgili eşim Şehnaz’a,
Rotasyonlarım süresince bilgi ve tecrübelerini bizimle
paylaşan değerli hocalarıma, diğer asistan arkadaşlarıma ve
özellikle eğitimimde önemli katkıları bulunan hastalara
teşekkür ederim.
Dr. Hasan Mansur DURGUN
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ 1
İÇİNDEKİLER 2
1. GİRİŞ
3
2. GENEL BİLGİLER
6
2.1. Diabetes Mellitus Tanımı ve Tarihçesi 6
2.2. Epidemiyoloji
7
2.3. Tanı Kriterleri 1 4
2.4. Komplikasyonları 18
2.5. HbA1c 2 9
2.6. Pro BNP
3 2
2.7. Lipid Metabolizması 3 6
2.8. Koagülasyon Sistemi
50
3. MATERYAL-METOD
59
4. BULGULAR
61
5. TARTIŞMA VE SONUÇ
68
6. ÖZET
77
7. SUMMARY
79
8. EK–1: HASTA ÇALIŞMA FORMU
81
9. EK–2: BİLGİLENDİRİLMİŞ HASTA RIZA ONAM FORMU
82
1. GİRİŞ
Diabetes mellitus tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Diabetes mellitus endojen insülinin mutlak veya göreceli eksikliği veya periferik etkisizliği sonucu ortaya çıkan kro nik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluk, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmıs arteriosklerozis ile seyreden bir sendromdur. insülin ve oral antidiabetik (OAD) ilaçların keşfiyle diyabetli hastaların yaşam süreleri b elirgin olarak uzamıştır. Bu sebeple, diabetli yaşam süresinin artmasına bağlı gelişen, kronik komplikasyonlarının görülme sıklığı artmıştır. Bu komplikasyonlar diabetik hastaların en önemli mortalite ve morbidite nedenidir (1). Tip 2 diabetes mellitus tüm diabet vakalarının %80 -90'ının oluşturur (2). Ülkemizdeki diabet prevelansı % 7,2 (yeni %2,3, bilinen %4,9) olarak bulunmuştur (3 ).
Bugün dünyada prevelansı en yüksek hastalıklardan olan, en ağır komplikasyonlarla seyreden ve pandemi halini alan diabetes mellitus, erken tanı konulması gereken hastalıkların başında gelir. 2000 yıllarında dünyada 100 milyon civarında olan hasta sayısının 2010 yılında 220 milyon, 2025 yılında ise 300 milyona ulaşacagı düşünülmektedir (4).
Ülkemizde de diğer bazı devletlerde o lduğu gibi diabet teşhisinde gecikilmekte, şahış hastalığından habersiz dolaşmakta ve diabet konusundaki bilgisizliği nedeni ile komplikasyonlara erken yakalanmaktadır. Tip 2 diabet yayıldıkça bunun yol açtıgı morbidite ve mortalite de artmaktadır.
Diabetin kronik komplikasyonları diabetin yaptığı çok çesitli etkilerin bir sonucudur. Kan şeker düzeyi ve kronik komplikasyonlar arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir.
Diabetin kronik komplikasyonları mikro ve makrovasküler olarak ikiye ayrılır. Diabetin mikrovasküler komplikasyonları nefropati, nöropati ve retinopati, makrovaskuler komplikasyonları ise serebrovasküler hastalıklar, iskemik kalp hastalıkları ve periferik arter hastalığıdır (5). Bütün bu komplikasyonların uzun
dönemde önemli tıbbi v e ekonomik sonuçlar doğurması bu hastalığın önemini göstermektedir.
1998 yılında A.B.D Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi 16 milyon Amerikalının(veya ABD populasyonunun yaklasık %6 sı) diabetes mellitus tanı kriterlerine uyduğunu ve bunların üçte birinden fazlasına tanı konmamış olduğu tahmininde bulunmuştur. Hasta sayısının 21. yüzyıl başladığında da artmaya devam ettiği ve şu an için ortalama 800.000 yeni hasta/yıl düzeylerine ulaştığı tahmin edilmektedir. Diyabet Amerika’da dördüncü en sık doktora gitme nedeni olup, 100 milyar doları aşan rakamlarla ABD nin sağlık harcamalarının yaklaşık %12 sini oluşturmaktadır(6).
Türkiye’de diabet taramaları ile ilgili veriler ilk kez 1960’lı yılların başında Türk Diabet Cemiyeti’nin başlattığı taramalarla bildirilmeye başlamıştır. O dönemde 18 yaş üstünde ortalama %1.5 –2 aralığında bir prevalans bildirilirken bu rakam ilerleyen dönemlerde sürekli artış göstermiştir. Türkiye’de populasyona dayalı ilk diyabet taraması 1999–2000 yıllarında Türk Diyabet Epidemiyolojisi Çal ışma Grubu (TURDEP) tarafından yapılmış ve diyabetin prevalansının erişkin yaş nüfusta (>19 yıl) %7,2 ve bozuk glikoz toleransının prevalansı %6,7 olarak bildirilmiştir. Her iki bozukluk kadınlarda erkeklere göre ileri derecede anlamlı bir şekilde daha faz ladır. (p<0,0001) şehirlerde yaşayan nüfus içinde kırsal kesim nüfusa göre diyabet ve bozuk glikoz toleransı yine anlamlı bir şekilde daha sık olarak görülmektedir(p<0.001)(4).
Diyabetes mellitusun ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörü olduğu uzun süredir bilinmektedir. Diyabetik hastalarda koroner arter hastalığına bağlı mortalite ve morbidite normal popülasyona göre 2 –3 kat fazladır. Koroner arter hastalığı olmayan diyabetik bir kişinin gelecekteki kardiyovasküler olaylar için risk düzeyi önceden koroner hastalığı bulunan diyabetik olmayan bir kişiyle eşdeğer olarak kabul edilmektedir. Diyabetes mellitus; dünyadaki ölümlerin en sık sebebi olan koroner arter hastalığının risk eşdeğeri kabul edilmektedir ve diyabetlilerde en sık ölüm sebebi (% 85) koroner arter hastalığıdır.
B-tipi natnüretik peptid (BNP) diyastol sonu basınç ve hacim artışına yanıt olarak ventriküllerden salgılanan bir kardiyak nörohormondur. Diüretik, natriüretik ve vazodilatör özellikleri ile nörohormonal aktivasyonun olumlu yanını temsil eder. Kronik kalp yetersizliğinde BNP konsantrasyonu artmıştır ve hastalık ciddiyeti ve hastanın fonksiyonel kapasitesi ile ilişkilidir. BNP koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, diyabet veya diğer vasküler hastalığı bulunan, sol ventrikül sistolik veya diyastolik disfonksiyonu yönünden yüksek riskli gruplarda plazma düzeyi yükselmektedir. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda BNP uzun dönem morbidite ve mortalitenin bağımsız öngördürücüsüdür.
Çalışmamıza e n az 5 yıl süreli diabetes mellitus tanılı hastalar alındı. Olgulardan hemoglobin A1c, plazma proBNP düzeyi, kolesterol düzeyleri ve pıhtılaşma faktörleri için kan örnekleri alındı. Tromboembolik bir nedenle acil servise gelen hastalardan diabetik olanlar ile diabetik olmayanların k arşılaştırılması sonucu diabetin tromboemboli oluşturma riski ve mortalite üzerindeki rolünün incelenmesi amaçlanmıştır.
2.GENEL BİLGİLER
2.1.DİABETES MELLİTUSUN TANIMI VE TAR İHÇESİ
Diabetes eski Yunanca’da “sifon” anlamına gelir ve aşırı idrar yapımını anlatır. Mellitus ise yine Yunanca’da “bal” anlamına gelen “mel” kelimesinden geliştirilmiştir (7). Diabetes Mellitus kanda glikoz seviyesinin artması ve glikozüri ile karakterize kronik bir hastalıktır. Sebebi endojen insülinin mutlak veya görece li eksikliği veya periferik etkisizliğidir. Bunun sonucu olarak kronik hiperglisemi, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozuklukları, kapiller membran degişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis oluşur. Bu hastalarda en özgün klinik semptomlar pol idipsi, polifaji ve poliüridir. Bazı hastalarda izah edilemeyen kilo kaybı, bazılarında da kronik komplikasyonlara bağlı göz, merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem veya ürogenital sistemle ilgili yakınmalar ön planda olabilir (8). Diabetes Mellitus poliüri, polifaji, polidipsi gibi kardinal belirtileri, zayıflama, çevre organlarda trofik bozukluklar ve infeksiyonlar ile bir araya getiren bir hastalık olduğundan eski hekimlerinde gözünden kaçmamıstır. Mısır uygarlığında, milattan önce 1500 yılına ait Ebers papirüsünde diabetten sözedilmektedir. Eski Hint uygarlığında, “Charak Samhira” adlı tıp kitabında, milattan önce 600 yılında diabetin yeri üriner hastalıklar arasındadır. M.Ö. 400 yılında eski Hint hekimleri, bu hastaların idrarlarına karınca ve si neklerin üşüştüğünü görerek idrarın tatlı olduğundan şüphelenmişler ve bu hastalığa tatlı idrar anlamına gelen “madhumeh” adını vermişlerdir.
Milattan 150 yıl önce, Kapadokya’da Areteus, ilk defa “diabetes” adını kullanmıştır (9). Milattan sonra 9. yüzyıld a islam hekimi Razi ve 10 –11. yüzyıl islam hekimi İbn-i Sina, bu hastaların idrarının tatlı olduğundan ve susuzluk hissinden söz etmişlerdir. 18. yüzyılda William Cullen “Diabetes” kelimesinin yanına, tatlı veya ballı, anlamına gelen “Mellitus”u ekledi. 18 15’de Chevreul idrardaki bu şekerin “glikoz” olduğunu açıkladı. 19. yüzyılda Claude -Bernard glikozun karaciğerde glikojen olarak depolandığını tespit etti. 1869’da Paul Langerhans pankreastaki adacık hücrelerini tanımladı. 19. yüzyılın son kısmında Kussmau l komanın klinik belirtilerini tanımlamış ve “asidoz” terimini yerleştirmiştir. 1889’da Oskar Minkowski deneyleri ile Diabetes Mellitus’da sorumlu organın pankreas olduğunu kanıtladı. 1921 yılında Banting ve
Best insülini keşfettiler. 1936’da Kimmelstiel v e Wilson’un “interkapiller glomerulosklerozu” tarif etmeleriyle albüminüri, hipertansiyon ve retinopatiyi bir araya getiren “diabetik nefropati” tablosu tanınmış oldu. 1955’de diabet tedavisinde oral antidiabetik ilaçlar kullanıma girdi (tolbutamid). 1973’ de Danimarka’da Nova ve Leo firmaları saflaştırılmış ve antikor oluşturmayan insülin tiplerini geliştirdiler. Günümüzde “Recombinant DNA” teknolojisi ile tamamen sentez ürünü olan insan insülini üretilmiştir (9).
Dünya Saglık Örgütü (World Health Organizat ion-WHO) bozulmuş glikoz toleransı ve Diabetes Mellitus tanı kriterlerini 1980 yılında tanımlamıştır. American Diabet Cemiyeti (American Diabetes Association -ADA) 1997’de bu kriterleri yeniden gözden geçirmiş ve yeni diabetes mellitus tanı kriterlerini yay ınlamıştır.
2.2.EPİDEMİYOLOJİ
Diabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Dünyanın bazı yörelerinde görülme sıklığı daha azdır. Grönland ve Alaska eskimolarında DM prevalansı çok düşüktür ve saptanan olguların çoğu NIDDM’dur. Buna karşılık Amerika’da yaşayan Pime Kızılderililerinde prevelans % 55’in üstündedir ve dünya üzerindeki en yüksek diabet prevalansı bu ırktadır (9).
Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan Dünya Sa ğlık Örgütü destekli Türkiye Diabet Epidemiyoloji Projesinde ( TURDEP) % 7,2 oranında diabet saptanmıştır. Tüm diabetlilerin % 80’den fazlası Tip 2 diabet olup ülkemizde Tip 2 diabet sıklığı % 2,5 –6 civarındadır. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tip 2 diabet sıklığı gitgide artmaktadır (3).
Tip 1 diabet doğumdan sonraki ilk 6 ayda son derece nadir görülür. İnsidensi dokuzuncu aydan sonra giderek artar ve 12 –24 yaşlarında en yüksek düzeye erişir. Bu tepe değerden sonra yaş ilerledikçe insidens azalır. 30 yaş üzerinde yeni olgu çok azdır.
Tip 2 diabette ise ya ş ilerledikçe insidens artmaktadır. Kadınlarda Tip 2 diabet prevalansı 65 yaşına kadar erkeklerden daha yüksek bulunur, 65 yaş üzerinde fark ortadan kalkar.
Ülkemizde yapılan diabet taramalarında Tip 2 diabetli hastalarda bilinmeyen diabetliler/bilinen diabetliler oranının 2/3 dolayında olduğu görülmüştür. Taramalar ile Tip 2 diabet preklinik dönemde saptanırsa hastalığın komplikasyonları ve erken ölüm riski büyük ölçüde azaltılabilir.
İstatistiksel Olarak Risk Altında Olan Popülasyon
Bunlar; glukoz toleran sı normal olmasına karşın, ilerki senelerde diabet gelişme olasılığı yüksek olan insanlardır.
A) Daha önce glukoz intoleransı saptanmış olup normale dönenler B) Potansiyel glukoz tolerans anomalisi olanlar
Amerikan Diabet Birliğinin (American Diabetes Associatio n- ADA) 1997 yılının Haziran ayındaki toplantısında yeni bir diabetes mellitus sınıflaması da yapılmıştır.
2.2.1. ADA Diabet Sınıflandırması (12)
1. Tip 1 Diabetes Mellitus : (beta hücre yıkımı çoğunlukla mutlak insülin eksikliği): a. İmmun nedenli
b. İdiopatik
2. Tip 2 Diabetes Mellitus: Rölatif insülin eksikliği ile birlikte insülin direncinin baskın
olduğu tipten insülin direnci olsun yada olmasın insülin salınım kusurunun baskın olduğu tipe uzanan bir spektrum gösterir.
3. Gestasyonel Diabetes Mellitus: Bu hastalarda glukoz intoleransının başlangıcı
veya ilk tanınması gebeliktedir.
Primer tedavi fetal makrosomiyi önlemek için glisemik kontrolü sağlamaktır
4. Diğer Spesifik Tipler:
A. Beta Hücre Fonksiyonunda Genetik Defektler.
a. Kromozom 20, Hepatik Nükl eer Faktör (HNF)-4 Alfa (MODY 1) b. Kromozom 7, Glukokinaz (MODY 2)
d. İnsülin Promotor Factör - 1 (MODY 4) e. Neuro Di / BETA 2 (MODY 6)
f. Mitokondrial DNA g. Mutant insülinler h. Hiperproinsülinemi i. Diğerleri
B. insülin Etkisinde Genetik Defektler a. Tip A insülin Direnci
b. Leprehaunism
c. Rabson-Mendenhall Sendromu d. Lipoatrofik diabet
e. Diğerleri
C. Ekzokrin Pankreas Hastalıkları a. Pankraetit b. Travma / Pankreatektomi c. Neoplazi d. Kistik Fibrozis e. Hemokromatozis f. Fibrokalkülöz Pankreotopati g. Diğerleri D. Endokrinopatiler a. Akromegali b. Cushing Sendromu c. Glucagonoma
d. Hipertiroidizm e. Somatostatinoma f. Aldesteronoma
E. İlaca ve Diğer Kimyasallara Bağlı a. Vakar b. Pentamidin c. Nikotinik Asit d. Glukokortikoidler e. Tiroid hormonu f. Diazoksid g. Adrenerjik Agonistler h. Thiazidler ı. Dilantin i. Alfa interferon
j. Protease inhibitörleri (indinavir, Saqunavir, Ritanavir, Nelfinavir)
k. Atipik antipsikotikler (Klozapine, Alanzapine, Quetiopine, Risper idon) l. Diğerleri
F. Enfeksiyonlar a. Konjenital Rubella b. Sitomegalovirüs c. Diğerleri
G. İmmun Aracılıklı Diabetin Nadir Formları a. Stiff-Man Sendromu
c. Diğerleri
H. Bazen Diabetle ilişkili Olan Diğer Genetik Bozukluklar a. Down Sendromu b. Klinefelter Sendromu c. Wolfram Sendromu d. Friedrich Ataksisi e. Huntington Ataksisi f. Laurence-Moon-Biedl sendromu g. Myotonik Distrofi h. Porfiri
i. Prader Willi Sendromu j. Diğerleri
5. Prediabet: Bu bireylerde ya açlık glukoz seviy esi veya glukoz tolerans testi
sonuçları normalin üzerindedir. Ancak diabet için tanısal değildir. (Açlık kan şekeri 100–125, OGTT: 2. saat 140 –199) Bu hastalar ileride diabet geliştirme riski fazla olduğu için sınıflamaya alınmıştır.
2.2.1.1.Tip I Diabetes Mellitus’un Etyopatogenezi
Pankreastan salgılanan endojen insülinin olmamasına bağlı olarak gelişen Diabetes mellitus tiplerine bu isim verilir. En sık rastlananı pankreas beta hücrelerinin idiopatik otoimmün yıkımıdır ve buna tip 1 DM denir. Hastalık an i başlangıçlıdır. İmmunolojik olarak beta hücrelerinin %90’ı harap olduktan sonra klinik tablo ani olarak oluşur. Polidipsi, poliüri, kilo kaybı yakınmaları veya ketoasidoz koması ilk bulgu olabilir. Hastalığın tanısı ilk kez konulduğunda hasta zayıftır ve kural olarak komplikasyon yoktur (10). Tip 1 DM poligenetik bir eğilim gösterir. Çesitli ırklarda Tip 1 diabete yatkınlık sağlayan antijenin tipi değişiktir. Beyaz ırk için HLA B8, HLA B15, HLA DR3 ve HLA DR4, zenci ırk için HLA DR7, Japonlar için HLA DR9 diabete yatkınlık sağlayan antijenlerdir. Genetik yatkınlığı olan çocukta genelde 5 –15 yasları
arasında tetiği çeken bir olaydan sonra hastalık hızla gelişmektedir. Tetik çeken olay viral enfeksiyonlar, özellikle kabakulak, konjenital rubella ve koksaki B , diyet, toksinler ve strestir. Büyük çoğunlukta ise otoimmun mekanizmayı başlatan faktörün ne olduğu bilinmemektedir. Bu hastalarda klinik yakınmaların başlaması ile beraber dolaşımda adacık hücrelerine karşı otoantikorlar (islet cell autoantibodies -ICA) yüksek oranda (%65–85) saptanır. Otoantikorların çoğu IgG tipindedir. ICA titresi zamanla düşer. Tip 2 DM’lu hastalarda ICA ( -) olduğu için Tip 1 DM ile tip 2 DM’un erken yaşta başlayan formunun ayırıcı tanısında ICA önemli bir laboratuar bulgusudur. Bu ha stalarda adacık hücrelerine karşı otoantikorlardan başka daha az sıklıkla insülin, proinsülin, glukagon, glutamik asit dekorbaksilaz (GAD), mikrobakteriyal ısı şoku proteini –65, 38 kD salgı granülü proteini ve karboksipeptidaz H proteinlerine karşı da otoa ntikorlar saptanmıştır.
Tip 1 DM’da hümoral immüniteden başka hücresel immünitenin de uyarıldığı ve etyopatogenezde rol oynadığı bilinmektedir. Hastalığın başlangıcında pankreasın, özellikle lenfositleri içeren mononükleer hücreler tarafından infiltrasyonu olan insülinitis görülür (10).
Tip 1 diabetin diğer bir tipi “Poliglandüler otoimmun sendrom tip II” veya diğer adı ile “Schmidt sendromudur”. Çoğunlukla kadınlarda görülmekte ve tiroid, adrenaller, gonadlar ve midenin parietal hücrelerine karşı da otoant ikorlar üretilir ve hipotiroidi, sürrenal yetersizlik, hipogonadizm ve pernisiyöz anemi gelişebilir.
Daha nadir görülen Tip 1 diabet nedenleri arasında pankreatit, pankreas kanseri, konjenital pankreas hipoplazisi ve pankreatektomi yer alır. Tip 1 diabette total mortalite hızı diabetik olmayanlara göre 4 –7 kat yüksektir ve en sık mortalite nedeni (%55) son dönem böbrek yetersizliğidir (11).
2.2.1.2.Tip 2 Diabetes Mellitusun Etyopatogenezi
Toplumda en sık rastladığımız diabet tipidir. Genellikle 45 yaş üzeri nde ilk yakınmalar başlar, kronik seyirlidir ve sinsi gidişlidir. Hastaların hekime ilk başvurma nedenleri polidipsi, poliüri ve polifaji gibi yakınmalardan ziyade görme bozuklukları, el ve ayaklarda uyuşukluk veya fasiyal sinir paralizisi gibi kronik komp likasyonlarla ilgili
Hastaların çoğu obezdir. Aile öyküsü hemen hepsinde alınabilmesine karşılık, hastalık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamı ştır. Diabetik ketoasidoz koması şiddetli infeksiyon veya mezenter arter embolisi gibi acil bir durum olmadıkça gelişmez. Bu hastalarda daha sık görülen koma, yeterli sıvı alınmamasına bağlı gelişen hiperglisemik hiperosmolar non -ketotik komadır (11). İnsüline bağımlı olmayan Diabetes Mellitus’un diğer adı “Tip 2 Diabetes Mellitus”tur. Hastalarda glukoz intoleransı bulgu vermeksizin uzun süredir mevcuttur ve metabolik düzeyde bozukluklar gelişmesine yol açar (11).
Çevre faktörleri ile genetik faktörler şu üç mekanizma ile tip 2 di abete yol açarlar (12) :
a) Periferik dokularda insülin direnci b) Pankreastan insülin salınım kusuru c) Karaciğerde glikoz üretiminin artması
Bu hastalarda temel bozukluk insülinin fizyolojik etkilerine karşı periferik dokularda, özellikle de çizgili kaslarda dire nç gelişmesidir. İnsülin direncini oluşturabilen veya arttırabilen etkenler arasında yaşlanma, sedanter yaşam, obezite, psişik ve fiziksel stresler, glukokortikoid ve seks hormonu yapısındaki bazı ilaçlar, akromegali, Cushing hastalığı ve benzeri endokrino patiler, gebelik, glikoz toksisitesine yol açan uzun süreli hiperglisemi ve genetik yatkınlık bulunur.
Tip 2 diabette beta hücrelerinin kan şeker düzeyine yanıtı anormaldir. Ancak yapılan deneyler hasta beta hücrelerinin nörojenik uyarılara, oral antidiabe tiklere ve sekretine karşı, insülin yanıtının bozulmamış olduğunu göstermiştir. Tip 2 diabette özellikle glikoza karşı erken insülin yanıtında bir bozukluk mevcuttur ve beta hücresi glikozu tanımakta güçlük çeker. Gençlerde ortaya çıkan erişkin tipi diyabe tte (MODY) ve klasik Tip 2 diyabetli olguların bir kısmında genetik olarak belirlenen glikokinaz enzim eksikliği bu bozukluğa neden olur. Karaciğerden glikoz üretiminin artması kısmen insülin eksikliğinden ve bunun sebep olduğu glukagon fazlalığından, kısm en de insülinin etkisizliğinden kaynaklanır. Bu bozukluğun sonucu olarak açlık hiperglisemisi gelişmektedir.
Tip 2 Diabetes Mellitus üç evreye ayrılır (12):
Preklinik evre: Beta hücre fonksiyonları nisbeten normal olduğundan bu evrede,
periferdeki insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak (hiperinsülinemi) aşılmaya çalışılmakta ve böylece bir süre normal glikoz toleransı sürdürülmektedir. Bu dönemde kan glukozu normal düzeydedir. OGTT normaldır.
Bozulmuş glikoz toleransı dönemi: Aşırı çalışan beta hücrelerinde bitkinlik ve salgı
yetmezliği gelişir. OGTT patolojik olmuştur. Açlık glisemisi normal olduğu halde OGTT’de ikinci saat değeri 140 mg/dl’nin üstüne çıkmaktadır. Bu dönemde de hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferik direnci aşam amaktadır. Özellikle bol karbonhidratlı yemeklerden sonra poliüri ve polidipsi gelişebilir. Bu dönemde koroner arter hastalığı için risk faktörleri olan hipertansiyon, hipertrigliseridemi, HDL – kolesterol düşüklüğü sık görülür ve bu nedenle makrovasküler k omplikasyonlar gelişebilmektedir. Preklinik ve bozulmuş glikoz toleransı evrelerinin ikisine birden “kompanse periferik insülin direnci” dönemi denir. Kompanse dönemde insülin direncine sebep olan non -genetik faktörler azaltılabilirse aşikâr diabet ortaya çıkışı da geciktirilebilir. Kompanse dönemden aşikâr diabete geçisin ortalama 10 –20 yıl olduğu düşünülmektedir.
Aşikar diabet: Bu döneme geçişte üç önemli mekanizma işler. İlki ve en önemlisi
beta hücre sayı ve salgı fonksiyonunda azalmadır. Bunu genetik b elirlese de, hiperglisemi ve artmış yağ asitlerinin toksik etkisi de beta hücre fonksiyonlarını bozabilmektedir. İkinci mekanizma karaciğer glikoz üretiminin artmasıdır ki bu bozulmuş glikoz toleransı döneminde genelde normaldır. Üçüncü mekanizma ise periferik insülin direncinin giderek artmasıdır. Aşikâr diabet döneminin başlangıcında insülin salgı yedeği yeterli olduğu için diyet ve oral antidiabetik ajanlar yeterli olmaktadır. Bu dönem değişken olmakla beraber uzun yıllar sürer. Beta hücre yedeği zamanla azaldığında insülin tedavisine ihtiyaç duyulur (12).
2.3.DİABETES MELLİTUS’UN TANISI
Diabetes Mellitus’un tanı kriterleri, oral glikoz tolerans testi (OGTT) endikasyonları, OGTT hazırlığı ve yapılışı aşağıda tablolar halinde belirtilmiştir (5).
Diabetes Mellitus’un tanı kriterleri(5):
Bir hafta arayla bakılan en az 8 saatlik tam açlık venöz plazma glikoz
seviyesinin, iki ayrı ölçümde 126 mg/dl’ye eşit veya yüksek saptanması veya;
Diabete özgü semptomların varlığına ek olarak günün herhangi bir zamanında ölçülen venöz plazma glikoz değerinin 200 mg/dl ye eşit veya yüksek olması veya (Diabete özgü semptomlar; poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır.)
Oral glikoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl’ye eşit veya yüksek o lması.
Oral Glikoz Tolerans Testi(OGTT) Endikasyonları(5):
1. Tarama testinde açlık kan şekerinin 110 mg/dl ve üzerinde ya da postprandiyal kan şekerinin (120. dakika) 140 mg/dl ve üstünde bulunması.
2. Gestasyonel diabeti belirlemek veya reddetmek.
3. Şişmanlık ve/veya özellikle ağırlıklı ailesel diabet hikâyesi olanlar. 4. Otozomal dominant (MODY) tipi diabet hikâyesi olanlar.
5. Açıklanamayan nöropati, retinopati, ateroskleroz, koroner arter hastalığı, periferik vasküler hastalıklar (özellikle 50 yaşın altında olanlarda).
6. Operasyon, stres, travma, infarktüs, serebral vasküler olaylar, kortikosteroid kullanımı, gebelik esnasında anormal glikoz değerleri veya glikozüri görülenlerde, bu olaylar geçtikten sonra test yapılmalıdır. 7. Metabolik sendrom X düşünülen kişilerde
8. Reaktif hipoglisemi düşünülen kişilerde (bu kişilerde OGTT süresi daha uzun tutulur)
OGTT hazırlığı(5):
1. Testten en az üç gün evvel hasta günde en az 200 gr karbonhidrat içeren beslenme programına alınmalıdır.
2. Hastanın ağır stres, akut serebral ve kardiyak ol aylar, uzun süreli inaktivite (sedanter yaşam) infeksiyon gibi OGTT’yi etkileyebilecek bir sorununun olmamasına dikkat edilmelidir. Akut hastalıkların geçmesi beklenmelidir.
3. Hipopotasemi, gastrointestinal motilite ve emilim bozuklukları, ağır karaciğer ve böbrek yetersizliği, Addison hastalığı, Cushing Sendromu, hipertiroidi,
akromegali, feokromasitoma gibi hastalıkların aktif döneminde OGTT yapılmamalıdır.
4. Oral kontraseptifler, diüretikler, kortikosteroidler, difenilhidantoin, tiroksin, nikotinik asit, psikotrop ajanlar ve beta bloker gibi ilaçların kullanımında testten en az bir hafta önce, yüksek doz östrojen içeren oral kontraseptif kullanımında ise en azından bir siklus önce ilaç kesilmelidir.
Tablo 8: National Diabetes Data Group (NDDG) kriterlerine gö re OGTT yorumu: Kan glikoz düzeyi
(venöz plazma mg/dl) NGT(normal glikoz toleransı) IGT(bozulmuş glikoz toleransı) DM (diabetik) Açlık <115 < 140 >140 30. 60., 90. dk en az bir değer <200 <200 >200 120. dk < 140 140–200 >200
Diabet tanısı için ADA (Amerikan Diabet Birligi) Haziran 97’deki toplantısında 140mg/dl’lik açlık kan şekeri değerini 126 mg/dl’ye çekmiştir. Tanının bu yönde konulması uygundur. Tokluk plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl üzerinde olması tanı için yeterlidir (13).
Gestasyonel diabet tanısı için tüm gebelere gebeliğin 24 –28 haftalarında 50 gr glikoz içirilerek tarama testi yapılır. Test öncesi herhangi bir hazırlığa gerek yoktur. 1 saat sonra ki kan seker düzeyi 140 mg/dl veya üstünde ise 100 gr glikozla test yinelenir. 100 gr glikoz ile yapılan testte tablo 9’daki değerlerden ikisinin bir arada
Tablo 9: Gebelerde 100 gr glikoz ile OGGT yorumu (3) : Kan glikoz düzeyleri (mg/dl) Açlık > 105
60.dk > 190 120.dk > 165 180.dk > 145
Diabetes Mellitus’ta Yeni Tanı Yöntemleri:
Bunlar başlıca 4 gruptur.
1. İmmunolojik testler: Preklinik dönemde tip 1 diabetin teşhisinde değerlidirler (14). —Adacık antikoru (ICA)
—İnsülin otoantikoru (IAA)
—Glutamik asit dekorbaksilaz antikorları
2. Periferik insülin direncini belirleyen testler: Kan insülin, glikoz ve C peptid oranları
Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi (HECT)
Minimal model
İnsülin tolerans testi (ITT)
İnsülin supresyon testi (IST)
Homeostasis model assesment (HOMA)
Continiuos infusion of glucose with model assesment
3. Beta hücre stimülasyon testleri :
İntravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT)
Glukagon testi
Hiperglisemik klemp testi
4. Diğer testler:
Kapiller bazal membran kalınlığının ölçümü
Glikoz taşıyıcılarının ölçümü
Amylin (İslet Amiloid Polipeptid - IAPP) ölçümü
2.4.DİABETES MELLİTUS KOMPLİKASYONLARI
Diabetes mellitusun komplikasyonları aşağıda akut ve kronik olarak sınıflandırılmıştır.
A) Akut (metabolik) komplikasyonlar : Diabetik ketoasidoz
Hiperosmolor non-ketotik koma
Laktik asidoz koması
Hipoglisemi koması
B) Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar:
1) Makrovasküler komplikasyonlar:
Kardiyovasküler hastalıklar
Serebrovasküler hastalıklar
Periferik damar hastalıgı 2) Mikrovasküler komplikasyonlar:
Diabetik nefropati
Diabetik retinopati
Diabetik nöropati
Diabetes mellituslu hastalarda doku ve organlarda biyokimyasal, morfolojik ve fonksiyonel bir takım değişiklikler meydana gelir. Akut dönemde oluşan metabolik
komplikasyonlar yaşamı tehdit edecek düzeyde hatta fatal olabilir, fakat bugün için asıl sorun daha önce bahsedildiği gibi uzun sürede oluşan, küçük ve büyük damarların hastalığıdır, buna “kronik vasküler sendrom”da denir. Diabetin kronik komplikasyonları tutulan sisteme göre Tablo 10’da sınıflandırılmıştır. Diabetik mikroanjiopatik değişiklikler dia betik metabolik bozukluklarla hızlanmıs ateroskleroz ve arterioskleroz tablosudur demek yanlış değildir. Buna karşılık diabetik mikroanjiopatik değişimler genelde diabete has ve tespit edildiğinde diabet varlığını akla getiren patolojik damar bozukluklarıd ır (15). Diabetik mikroanjiopatinin gelişimi hakkında ‘’Metabolik Hipotez’’ ve ‘’Genetik Hipotez’’ isimli iki önemli hipotez vardır (6, 15).
Tablo 10: Diabetin mikroanjiopatik ve makroanjiopatik kronik komplikasyonları (35)
Göz : 1.Diabetik retinopati (vazoproliferatif ve makülopatik) 2.Vitreus kanaması
3. Rubeozis iritis 4. Glokom
5. Katarakt
6. Oküler kas felci
Böbrek : 1. İnterkapiller glomeruloskleroz ( Kimmelstiel Wilson ) 2. Kronik böbrek y etersizliği
3. Renal papiller nekroz 4. Kronik pyelonefritis
5. Renovasküler hastalıklar ve hipertansiyon Periferik sinir ve MSS: 1.Somat ik diabetik nöropati
2. Otonom diabetik nöropatisi 3. Diabetik inmeler
Kardiyovasküler sistem: 1. İskemik kalp hastalıkları 2. Diabetik kardiyomiyopati
3. Diabetik periferik arter hastalı ğı
4. Diabetik arterial organ beslenme bozuklu ğu Deri ve bağ dokusu : 1. Necrobiosis lipoidica diabeticorum
2. Xantoma diabeticorum 3. Granuloma annulare 4. Fronkuloz
5. Mikotik infeksiyonlar
Gebelik : 1. İri bebek gelisimi insidansında artı ş 2. Kongenital defekt (bebekte )
3. Gebelikte miad gecikmesi 4. Neonatal hipoglisemi
5. Neonatal ölüm de ğerlerinde artış
2.4.1.DİYABETİN MAKROVASKÜLER KOMPLİKASYONLARI :
Makroanjiopati diyabete özgü değildir. Ancak diyabetli hastalarda daha erken, daha hızlı ve yaygın olarak gelişir. Ateroskleroz şekli nde ortaya çıkan tablo diyabetik olmayan kişilerde görülenin aynıdır. Koroner, serebral ve periferik arterleri tutar. Klinik olarak kendini infarktüs, felç ve periferik damar tıkanıklığı şeklinde gösterir.
Damarların mediyal kalsifıkasyonu da diyabette sık tır. Diyabette ateroskleroz yönünden cinsiyet farklılığı ortadan kalkar. Makrovasküler komplikasyonların gelişmesinde hiperglisemi, dislipidemi, hipertansiyon, obezite, koagülasyon bozuklukları, hiperinsülinemi, sigara ve trombosit bozuklukları önemli risk faktörleridir. Diyabetlilerde serebrovasküler hastalık insidansı nondiyabetik olanlardan 6 kat fazladır. Periferik vasküler hastalık olarak tromboz ve emboliler görülebilir. Vazospazm ile ekstremitelerde Raynaud fenomeni gelişebilir. Diyabetik nöropati v e eşlik eden periferik vasküler hastalıklar diyabetik ayak lezyonlarının gelişmesini kolaylaştırır.
Diyabetiklerde koroner arter hastalığı diyabetik olmayan guruba göre 2 kat fazladır. Miyokard infakrüsü sıklığı ve komplikasyonları artmıştır. Mortalite da ha yüksektir. % 30 vakada otonom nöropatiden dolayı sessiz infarktüs görülür. Dilate kardiomiyopati sıklığı da artmıştır. Koroner arter hastalığı(KAH) olmayan, alkol almayan, hipertansiyon ve kalp kapak hastalığı olmayan diyabetli hastalarda kardiyomegali ve her iki ventrikül yetmezliği saptandığında dilate kardiomiyopati düşünülmelidir. Doğrudan kan glukoz düzeyi ile KAH gelişimi arasında ilişki vardır (16). Bunun başlıca nedeni, diyabetik hastalarda kronik hiperglisemiye bağlı olarak gelişen glikozilasyon (glikozillenme) ve oksidasyon reaksiyonları olup, komplikasyonların gelişimi açısından çok önemli bir problemdir. Bu reaksiyonlar, diyabetin makrovasküler komplikasyonlarının ve özellikle mikrovasküler komplikasyonlarının patojenezinde büyük rol oynarlar . Bunlar, hiperglisemik durumlarda spontan olarak oluşan non enzimatik reaksiyonlardır. Damar endotelinde bulunan kollajen ve plazmada bulunan proteinlerin tümü glikozilasyon ve oksidasyon reaksiyonlarından etkilenir. Glikozilasyon sonucunda genel bir adla ndırma ile "glikozillenmiş son ürünler (Advanced Glycation End Products=AGE)" denilen proteinler ortaya çıkar. AGE proteinleri endotele yapışma özelliğine sahiptir ve diyabette görülen arter duvarındaki kalınlaşmadan sorumludurlar (17). Duvara yapışan AGE proteinleri, LDL molekülleri ile birlikte köpük hücrelerince alınırlar. Ardından IL–1, TNF, PDGF gibi sitokinlerin etkisiyle intimal kalınlaşma, kollajen sentezinde artma ve aterosklerozun erken değişikliklerini başlatırlar.
Makrovaskuler hasar sebepleri şöyle sıralanabilir:
Serbest intrasellüler Ca artışı
Endotelin 1 salınımında artış
Lipoprotein lipaz düzeyinde azalış
Lokal IGF 1 artışı
Plazminojen aktivatör düzeyinde artış
2.4.1.1.Diyabet ve hipertansiyon
Birleşik Ulusal Komite’nin (JNC: Joint Nat ional Committee) 7. raporunda belirttiği biçimiyle hipertansiyon, kan basıncının 130/80 mmHg’dan büyük olmasıdır (diyabet ya da böbrek hastalığı ile birlikte hipertansiyonu olan kişiler için ) (18). Bu durum, tip 2 diyabetikler arasında %70 oranında görülü r ve nondiyabetiklere göre 2 kat daha sıktır. Tip 2 diyabette hipertansiyon, sıklıkla santral obezite ve dislipidemiyi de içeren insülin rezistansı metabolik sendromun bir parçasıdır. Arteryel hipertansiyon, diyabetik mikro ve makroanjiyopatinin başlangıcı ve ilerlemesi için bir risk faktörüdür.
Hipertansiyon, böbrek ve kalp hastalığına olan katkısı nedeni ile diyabette mortaliteyi 4–6 kat arttırır. Diyabeti ve hipertansiyonu olan hastalarda ciddi kardiyovasküler olay gelişme ihtimali, tek başına diyabet ya da tek başına hipertansiyonu olanların 2 –3 katıdır. Beyaz önlük hipertansiyonu, izole sistolik hipertansiyon, nokturnal hipertansiyon, diyabetik hastalarda nondiyabetik hastalara oranla daha sıktır. Yapılan çalışmalar, diyabetik hastalarda sıkı kan basınc ı kontrolünün kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azalttığını göstermiştir (18).
İngiltere Prospektif Diyabet Çalışması’nda (UKPDS) epidemiyolojik kanıtlar; ortalama sistolik kan basıncında 10 mmHg’lik düşüşün, diyabetle ilgili herhangi bir komplikasyon riskinin %12, diyabetle ilgili ölüm riskinin %15, myokard infarktüsü riskinin %11 ve makrovasküler komplikasyon riskinin %13 azalmayla bağlantılı olduğunu göstermiştir. HOT (Hypertansion Optimal Treatment) çalısmasında diastolik
kan basıncında ortalama 80 mmHg hedefine ulaşılması ile hedefin 90 mmHg olarak belirlenmesine göre kardiyovasküler olaylarda %51 azalma görülmüştür.
Hipertansiyon ve tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde tansiyon kontrolüne öncelik verilmelidir. Bu nedenle ADA ve JNC –7 kan basıncı hedefi olarak 130/80 mmHg ve altını önermektedir (18). Hedef kan basıncının sağlanması için ilaç ACE inhibitörleridir. Ek olarak anjiotensin reseptör blokerleri, β-blokerler, düşük doz tiazid diüretikleri önerilmektedir. Etkinliğinin daha az olduğu şekl indeki endişelerden dolayı, dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokerleri ve α -blokerler ikinci sırada ve spesifik endikayonlarda kullanılabilecek ilaçlardır (19).
2.4.1.2. Diyabet ve dislipidemi
Diyabet, kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir ris k faktörüdür ve bu risk beraberindeki dislipidemilerle daha da artar (20). Diyabetik hastalarda trigliseridlerin artması ve HDL kolesterolünün azalması aterosklerozu hızlandırır. Tip 2 diyabette görülen bu dislipidemi formu, genelde diyabet başlamadan önce de vardır. Trigliseridten zengin büyük VLDL’nin artmış hepatik sekresyonu ve VLDL’nin bozulmuş klirensi, diyabetik dislipideminin patofizyolojisinde merkezi rol oynamaktadır. Küçük yoğun LDL partikülleri, daha büyük VLDL prekürsörlerinin damar içinde özel olarak işlenmesi sonucu yükselmektedirler (21).
Birçok hastada bu anormal değişiklikler, LDL kolesterolün normal serum seviyelerinde bile oluşur. Nitekim genel olarak tip 2 diyabet hastalarının LDL düzeyleri normal insanlardan belirgin olarak farklı değil dir. Bu hastalarda daha aterojenik olan küçük yoğun LDL miktarı artmış ve kalp açısından koruyucu olan HDL2 alt grubu azalmıştır. Tip 2 diyabetli hastalarda orta yoğunluklu lipoprotein IDL ve küçük yoğun VLDL miktarı da artar; bunlar da aterosklerozla iliş kili bulunmuştur. Lp(a), apoprotein(a) adlı yapısma proteini tarafından çevrelenmiş LDL globülü olup, damar duvarına bağlanarak aterosklerozu arttırma eğilimindedir. Lp(a) düzeyinin yükselmesi, koroner arter hastalığı riskini LDL yükselmesine göre 10 kat d aha arttırır. Yüksek trigliserid düzeylerine sahip bireylerde daha yüksek riskli lipoprotein alt sınıfları gözlemlenir. Böyle bireyler, orantısız miktarda büyük VLDL’ye ve küçük, hatta daha
yoğun HDL’ye sahiptir. Yüksek trigliserid düzeylerinde HDL tarafın dan sağlanan korunma büyük çapta yok olur (HDL2 alt grup azalır) (22).
ADA, lipid düzeylerine yönelik tedavinin diyabetik hastaların tedavisinde başlıca öncelik olduğunu ve kardiyovasküler riski azaltması açısından en yararlı girişim olduğunu kabul etmekte dir. Tedavide ilk öncelik LDL’nin düşürülmesi, ardından trigliseridin azaltılması, HDL’nin yükseltilmesi ve kombine hiperlipideminin hedeflenmesidir. Diyabetik hastalarda statin tedavisi, ortalamanın altında LDL kolesterol seviyeleri olsa bile, bariz kardi yovasküler hastalıkları olup olmadığına bakmaksızın faydalıdır. Bu tedavinin, IFG’li hastalarda bile majör koroner olayların riskini %38 azalttığı, prognozu iyileştirebileceği bildirilmektedir (22).
2.4.1.3.Diabetes Mellitus Ve Ateroskleroz
Büyük ve orta çaplı arterlerin intimasını tutarak lümen daraltan makrovasküler hastalığa ateroskleroz adını veriyoruz (27). Sıklığı yaşla orantılı olarak artar. Diabet makroanjiopatinin ortaya çıkışını daha da hızlandırır (28). Ateroskleroz normalde erkeklerde kadınlara oranla daha sık ve ilerleyicidir. Diabetiklerde ise her iki cinste de aynı sıklıkta görülür.
Orta ve büyük arterleri tutan arterioskleroz yanında diabetik hastalarda ikinci bir arter hastalığı daha görülür ki bu hastalık diabete hastır, orta ve küçük arte rleri tutar, endotel hücrelerinde proliferasyonla seyreden tıkayıcı bir arterittir. Küçük arterleri tuttuğu için lokal gangrenlere yol açabilir.
Tip 2 diabette makroanjiopati lezyonları daha çok distal arterlerde görülür. Periferik vasküler hastalıkların k linik bulguları alt ekstremite iskemisi, empotans ve intestinal anginayı kapsar. Bacaklardaki gangren insidansı diabetiklerde aynı yaştaki kontrol grubundan 30 kat daha fazladır.
DM birden fazla mekanizmayla ateroskleroza yol açar. Hipertrigliseridemi ve düşük HDL yanısıra, bazı büyüme faktörleri ve insülinin dolaşımda artmasının aterogenezde rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca diyabetik hastalarda plazminojen aktivatör inhibitör düzeylerinde artış ve tromboza eğilim de vardır. DM'li hastalarda lipoproteinler glikolize olabilir ve bu da fonksiyonlarında anormalliklere yol açar.
Tek başına diyabet, KAH riskini iki ile dört kat artıran bir faktördür ve kardiyovasküler hastalıklar diyabetiklerde en sık görülen ölüm nedenidir. Özellikle, Tip 2 diyabet hastalarında KAH daha sık görülmektedir. Bu hastaların yaklaşık %85 inde ölüm nedeni kardiyovasküler hastalıklardır(23). Batı popülasyonunda diyabetik olmayan kişilerde ise bu oran yaklaşık %50 dir. Glisemik kontrol, KAH morbidite ve mortalitesi için önemli bir be lirteç olarak kabul edilmektedir(24) Diyabet ve KAH birlikteliği oldukça sık rastlanan bir olgudur ve kadınlarda daha belirgindir. LDL boyutu ile glukoz konsantrasyonu arasındaki etkileşimin, kadınlarda erkeklerden daha fazla olduğunu göstermiştir. Bu dur um, KAH riskinin diyabetik kadınlarda neden daha yüksek çıktığını açıklamaya yardımcıdır. Diyabetiklerde görülen akut myokard infarktüsünün etkileri, diyabet olmayanlarla karşılaştırıldığında, komplikasyon oranı daha yüksek ve prognozu daha kötüdür. Diyabe t ve KAH birlikteliğinin birden fazla nedeni vardır ancak, hipertansiyon sıklığı, lipoprotein metabolizmasındaki bozukluklar, insülin direnci ve glikozilasyon -oksidasyon reaksiyonları bu nedenlerin en önde gelenleridir. Tansiyonun 140/90mmHg dan 160/95mm/H g ya çıkması, KAH riskini yaklaşık 5 kat artırmaktadır. Kan basıncındaki artma, endotelin mekanik olarak zedelenmesine ve buralarda hücre proliferasyonu ile kalınlaşmasına yol açar. Subintimal difüzyon mesafesi artar ve bu durum rölatif hipoksiye neden olu r. Basıncın etkisiyle LDL moleküllerinin dokudaki çözünürlüğü artar ve intramural transportu hızlanır. Bu durum hem aterosklerotik lezyon oluşumuna, hem de oluşan lezyonların ilerlemesine yardımcı olur. (24)
Hipertansiyon, diyabetik hastalarda, diyabetik olmayanlara göre iki kat daha fazla görülür ve hem mikrovasküler hem de makrovasküler komplikasyonlarda artışa neden olur. Yapılan çalışmalar, Tip 2 diyabetin başlangıcı olarak kabul edilen bozulmuş açlık glukozu evresinin dahi, HT gelişimi ile bağlantılı olduğunu göstermektedir (25).
Tip 1 ile Tip 2 diyabetikler arasında HT mekanizması ve sıklığı arasında fark vardır. Tip 1 diyabetiklerde hipertansiyon, çoğu kez nefropati gelişimi ile paralellik gösterir. Retrospektif çalışmalarda nefropati gelişmiş Tip 1 diyabetik hastalarının tamamında hipertansiyon tespit edilmiştir.
Diyabette görülen nöropatinin önemli bir klinik yansıması, sessiz myokard iskemisi ve infarktüsünün insidansında görülen artmadır. Diyabetik ve diyabetik olmayan hastalar kıyaslandığında s essiz veya daha az ağrılı infarktların diyabetiklerde %32 ile 42 oranında, diyabetik olmayanlarda %6 ile 15 görüldüğü saptanmıştır(26). Egzersiz ve talyum skenlerinde, diyabetik deneklerde kontrol grubuna oranla daha yüksek sessiz iskemi insidansı vardır. Bu durum, ciddi sayıdaki iskemik epizodun atlandığını gösterir(25).
Sessiz İskemi
Kalbin oksijen talebiyle sunumu arasında dengesizlik meydana geldiğinde miyokard iskemisi oluşur. İskeminin klinik bulguları; egzersizle oluşan tipik kararlı anjina pektoris veya sessiz iskemi olabileceği gibi, dramatik ve beklenmedik şekilde ortaya çıkan akut miyokart infarktüsü (MI) de olabilir. İskeminin dispne veya karında huzursuzluk gibi atipik semptomları sık olmayarak bulunabilir, ancak sessiz iskemide bu şüpheli klinik bulgular da yoktur. Klinikte semptomatik iskemi ve bunun potansiyel yan etkilerini tanıyarak hastalar uygun şekilde tedavi edilir. İskeminin en sık formu olan sessiz iskemi ise tanınmadığı için genellikle tedavisiz kalmaktadır. Özellikle Mİ, malign aritmi veya ani ölüm riski bulunan sessiz iskemili hastalar belirlenebilirse, bu hastaların tanı ve tedavileri büyük ölçüde değişecektir (27).
İskeminin kalp hastalığını gösteren herhangi bir semptomu yokken iskeminin objektif bulguları belirlenirse sessiz iskemi var demektir. Sessiz iskeminin Cohn ve arkadaşları tarafından tanımlanan 3 tipi vardır;
Tip 1: Ciddi koroner arter hastalığı ve pozitif treadmill testi olduğu halde herhangi kardiyak semptomu bulunmayan kişiler bu tipe girer. Daha az görülen bu tip hastaların bir kısmı, MI esnasında bile ağrı duymazlar.
Tip 2: MI geçirmiş ve sonra spontan veya egzersiz testi ile ağrısız iskemi bulguları gösteren hastalardır.
Tip 3: Genellikle kronik kararlı anjina, kararsız anjina veya prinzmetal anjina gibi bilinen şekillerde anjinası olan hastalarda saptanan ve daha sık görülen sessiz iskemi epizotlarıdır. Bu hastaların dikkatli monitorizasyonu ile ağrılı seyreden iskemik
Yapılan çalışmalarda diyabetik hastalarda sessiz iskemi prevalansı normal popülasyona göre daha yüksek bulunmuştur (%9 –48).
2.4.1.4.Diabet ve Kardiyak Hastalıklar
Diabetiklerde her iki cinsiyette ve tüm yaşlarda kardiyovasküler hastalık insidansı daha yüksektir. Risk erkeklerde yaklaşık iki kat kadınlarda dört kat daha fazladır. İster anormal glikoz toleransı, ister açlık hiperglisemisi, isterse aşikar diyabet şeklinde olsun bozulmuş insülin ve glukoz metabolizması kardiyovasküler riskin çok daha fazla olduğunun göstergesidir. Diyabetik kardiyomyopati ve kardiyonöropati dışındaki hastalıklar asıl olarak ateroskleroz sonucunda oluşmaktadır. Kardiyomyopati ve kardiyonöropati mikrovasküler hastalık ve hücre içi metabolizma değişimleri sonucu oluşmaktadır.
2.4.2.MİKROVASKÜLER KOMPLİKASYONLAR
Diabetin süresi uzadıkça, özellikle de genetik yatkınlığı olası bireylerde kapiller bazal membran kalınlaşması, kapiller permeabilite artışı, kan akımı ve viskozitesinde artış ve trombosit fonksiyonlarında bozulma gözlenir. Bu de ğişimlerin sonucu olarak kapiller protein sızıntısı (mikroalbuminüri), mikrotrombüs oluşumu ve dokularda iskemik hasar gelişebilir. Kronik hiperglisemi ve yüksek HbA1c düzeyleri bu tip lezyonların oluşmasında önemli rol oynar.
Mikrovasküler komplikasyonlar diabetik nefropati, nöropati ve retinopatidir (29).
2.4.2.1.Diabetik Nefropati
Diabetik nefropati diabetli hastalarda önemli bir mortalite nedenidir. Gelişmiş ülkelerde renal replasman ünitelerinde tedavi gören son dönem böbrek yetersizliği hastalarının 1/3’ini diabetikler oluşturur. Bu gelişmiş ülkelerdeki son dönem böbrek yetersizliğinin en sık nedeninin diabetik nefropati olduğu anlamına gelir. Avrupa ve Amerika’da Tip 1 diabetli hastaların %30 -50’sinde, Tip 2 diabetiklerin %5 -15’inde diabetik nefropati gelişir (30).
Diabetik böbrekte ilk etapta diffüz, daha sonra da eksüdatif lezyon gelişir. Arteriollerde hyalinizasyon olur. Efferent arteriolde oluşan hyalinizasyon diabete özgü histopatolojik lezyondur. Diabetik süreçte diffüz ve nodüler interkapiller glomerüloskleroz (Kimmelstiel -Wilson sendromu) dışında renal papilla nekrozu, kronik piyelonefrit, aterosklerotik renal arter darlığı, toksik nefropati gibi nedenlere bağlı olarak da renal tutulum görülebilir.
Diabetik Nefropatili Hastanın Klinik De ğerlendirilmesi:
Arteriel hipertansiyon ve böbrek yetersizliği olsun veya olmasın proteinürinin varlığı en az beş yıldır diabeti olan hastada, başka bir nedene bağlı değilse, diabetik nefropati olarak değerlendirilir ( 31).
Mikroalbuminüri: Sağlıklı toplumda idrar da protein atılımı 1,5 –20 µg/dk (ortalama 6,5 µg/dk) arasındadır. Ağır egzersiz, sıvı yüklenmesi, idrar yolları enfeksiyonu ve gebelik idrarla atılan protein miktarını artırır. Gün boyunca idrara çıkan protein miktarı geceki idrardan %25 daha fazladır. Ayn ı zamanda, aynı hastada günden güne %40’a varan farklılıklar gösterebilir. Bu nedenlerle tek örnekle tanı koymak yanıltıcı sonuçlara yol açabilir. Son 6 ay içindeki 3 idrar örneğinin en az ikisinde pozitif sonuç elde edilmesi mikroalbüminüri varlığını kanı tlar (29).
2.4.2.2.Diabetik Nöropati
Diabetin süresi ile yakından ilişkilidir. Cinsiyet farkı göstermez. NIDDM’de en sık görülen nöropati periferik simetrik sensöryel polinöropati’dir (özellikle alt ekstremiteleri etkiler). En sık görülen semptomlar karın calanma, uyuşma, özellikle geceleri artan yanmalardır. Çoğu zaman aşil refleksi baştan itibaren alınamaz, vibrasyon duyusu da erkenden kaybolabilir (32).
Diabetik nöropatinin patogenezinde metabolik ve vasküler faktörler yer alır. Hiperglisemi sonucu sorbi tol yolu daha fazla işleyip hücre içinde sorbitol birikir. Bu sorbitol gibi polyol olan myoinositolün sinir hücresi dışına çıkmasına neden olur. Membran Na-K-ATP ase aktivitesi azalıp, sinir iletimi yavaşlar. Bunun yanında akson içindeki enzim, nörotransmi tter gibi maddelerin de transportu yavaşlar. Nöropatinin başlangıcında metabolik faktörler ön planda iken, diabet süresi uzadıkça vasküler
-iskemik bozukluk da devreye girer. Aksonal proteinler ve vaso nervorum çeperlerinde non-enzimatik glikozilasyon da nö ropati patogenezinde rol oynar.
2.4.2.3.Diabetik Retinopati
Diabetik retinopati gelişmiş ülkelerde halen 20 –74 yaş arasında önde gelen körlük nedenlerindendir. Tipik mikroanjiopatik lezyonlar retinopatiyi oluşturur. Diabetin süresi uzadıkça retinopati sıkl ığı ve derecesi artar. Diabetik retinopatide kapiller permabilite artışı, kan viskozitesinde artış ve trombosit agregasyonu artışı büyük önem taşır. Bunların sonucunda retinada mikrooklüzyonlar ve iskemik alanlar gelişir.
2.5.GLİKOLİZE HEMOGLOBİN (HbA1c)
Erişkinlerde kandaki hemoglobinin %97’sini HbA1, %2’sini HbA2, %1 -2’sini HbF oluşturur. HbA1’in (yani HbA); HbA1a, HbA1b, HbA1c olmak üzere 3 komponenti vardır ve bunlardan en çok bulunanı HbA1c’dir. Normal şartlarda da glikoz vücut proteinleriyle bağlanabi lir. Buna glikozillenme diyoruz. Ancak diabetteki hiperglisemi olayında proteinlerin glikozillenme miktarı çok yükselir. Glikozillenen proteinlerin en önemlisi de hemoglobindir. Glikozillenebilen belli başlı diğer proteinler lens proteinleri, eritrosit membran proteinleri, sinir proteinleri ve albumindir. Hemoglobin bir kez glikozillendikten sonra eritrositin yaşam süresi boyunca stabil kalır. Glikolize Hb ölçümleri HbA1’ın en büyük çoğunluğunu oluşturan HbA1c ile yapılır ve sonuç total Hb yüzdesi olarak ya zılır. Kanda çok yükselmiş olan glikoz bu proteinlerle enzimatik olmayan yollarla birleşir (33,34). HbA1c son 2 –3 aylık dönemdeki ortalama kan glikozuyla orantılı artacağından kronik hipergliseminin bir göstergesidir. Kan glikozundaki günlük veya kısa süre li oynamalar hakkında fikir vermemekle ve hipoglisemik atakları yansıtmamakla beraber, uzun süreli kontrolü değerlendirmede bugün için en iyi yoldur. Hastanın kooperasyonunu gerektirmeyen objektif bir ölçümdür. WHO ve ADA, metabolik kontrolü iyi Tip 2 diab etliler için yılda 1 kez, metabolik kontrolü kötü Tip 2 ve Tip 1 diabetlilerde ise yılda 4 kez HbA1c ölçümü önermektedir. Son 6–8 haftadaki ortalama kan glikozu şu formülle hesaplanabilir: Ortalama kan glikozu = (HbA1c x 33,3) -86
Üremili, hiperlipidemili ve anormal HbF düzeyleri olan hastalarda (talasemi, aplastik anemi, myeloproliferatif hastalık, gebelik), aspirin alımında, alkolizmde yanıltıcı yüksek değerler, hemolitik anemi, HbS, HbC, HbD’li hastalarda ise yanlış olarak düşük değerler elde edilebilir (3).
HbA1c’nın nondiabetik erişkinlerdeki değeri %4 –6 arasındadır. Diabetiklerde ise %4–6 arası çok iyi kontrolü, %6,5 –7,5 kabul edilebilir sınırdaki kontrolü, %7,5 ve üzeri ise kötü diabet kontrolünü gösterir. HbA1c düzeyinin %7 ’den %9 veya üzerine çıkması komplikasyon olasılığını belirgin arttırır. ADA son önerilerinde HbA1c’nin %7 veya altında olmasını istemekte ve HbA1c %8’i geçerse tedavinin yeniden düzenlenmesini önermektedir (35).
Sonuç olarak HbA1c ölçümleri diabetin rutin takibinde ve plazma glikoz kontrolü ile komplikasyonların gelişmesi arasındaki ilişkinin incelenmesinde son derece değerlidir. DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) çalışmasının sonuçları ve deneysel çalışmalar, iyi bir glukoz kontrolünün diabeti n komplikasyonlarını azaltıcı etkisinin olduğunu göstermiştir. Uzun süreli olarak HbA1C düzeylerinin %7,1’den az olması, mikroanjiopatik komplikasyonlar (retinopati, nöropati, nefropati) %70 oranında azaltır(15).
Tip 2 diabetiklerde diabetin komplikasyon r iski daha önceki hiperglisemi ile ilişkilidir. Glukoz regulasyonu için bir gösterge olan HbA1C’deki herhangi bir düşüş komplikasyon riskinde azalma ile korelasyon göstermektedir. HbA1C’de %1 oranında azalmanın diabetle ilişkili tüm komplikasyonlarda %21, d iabetle ilişkili tüm ölümlerde %27, miyokard enfarktüsünde %14 ve mikrovasküler komplikasyonlarda %37 oranında azalma sağladığı gösterilmiştir(36).
TABLO-14:TİP 2 DİABETTE METABOLİK KONTROL KRİTERLERİ (İDF)
İdeal
Kabul dilebilir
Kötü
Açlık plazma glikozu (mg/dl) Postprandiyal plazma glikozu (mg/dl) Tedavi sırasında en düşük plazma glikozu HbA1c% Total kolesterol (mg/dl) LDL – kolesterol (mg/dl) HDL – kolesterol (mg/dl) Trigliserit (mg/dl) < 115 < 140 > 75 < 6,5 < 200 < 130 > 45 < 200 115 -139 140 – 199 65 – 75 < 7,5 200 – 239 130 – 159 44 – 36 200 - 249 >140 >200 >65 >7,5 >240 >160 >35 >250 BMİ (kg/m2) Erkek Kadın Kan basıncı (mm Hg) < 25 < 24 <140/90 25-30 24-29 <160/95 > 30 > 29 > 160/95
2.6.BRAİN NATRİURETİK PEPTİD (BNP)
Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olduğu şüpheleri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur( 37). Atriyal miyositlerde elektron mikr osikobu ile endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir(38). 1988 yılında Sudoh ANP benzeri bir natriüretik peptidin domuz beyninde varlığını göstererek beyin (brain) na triüretik peptid (BNP) adını vermiştir (39). Takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak miyositlerde sentezlendiği ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir ( 40).
Bilinen diğer natriuretik peptid olan C -tipi natriuretik peptidin (CN P) kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Ayrıca böbreklerden sentez edilen toplayıcı tübüllerde sodyum reabsorpsiyonunu düzenleyen ürodilatinde natriüretik peptid ailesindendir .
2.6.1.BNP sekresyonu:
Dolaşımdaki BNP’ nin majör kaynağı kardiyak miyositlerdir. Son zamanlarda kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP’nin dolaşımdaki BNP düzeyine ne oranda katkıda bulundu ğu bilinmemektedir. Hem ANP hem de BNP salınımı için asıl uyarıcı duvar gerilimidir (wall stress) (41). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların “klinik marker”ı olarak hizmet edebilir. ANP ile BNP depolanması ve salınımı arasında açık farklılıklar mevcuttur. ANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. Bunun tersine BNP hücrelerde granüllerde sadece az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber ANP ile karşılaştırıldığında BNP gen aktivasyonu daha hızlı oluşur. BNP, bası nç ve volüm yükü ile orantılı olarak patlamalar şeklinde sentezlenir (42). Bu nedenle BNP’nin plazma düzeyinin artması için belli bir süre gerekmektedir. Ayrıca kalp hızı artışı, glukokortikoidler, tiroid hormonları, endotelin -I
parçalanmaya ANP’den daha dayanıklı olup, plazma yarılanma ömrü de daha uzundur (yaklaşık 18 –22 dk). “Brain” natriüretik peptid, reseptör aracılığı ile hücre zarından granüller halinde alınıp sitoplâzmada parçalanarak (endostoz) veya böbrek ve damar endotelinde bulunan çinko içeren endopeptidazlarla yıkılarak plazmadan temizlenir (43). “Brain“ natriüretik peptid etkilerini natriüretik peptid reseptör -A ’ya bağlanıp siklik GMP’yi artırarak gösterir.
2.6.2.BNP Moleküler Özellikler:
İnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. BNP öncü geninin posttranslasyonel işlenmesi insan atrial natriuretic peptid (ANP) öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında yer alır. İnsan BNP’si kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro -BNP” şeklinde patlamalar, ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif, olgun 32 aminoasit BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C -terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N -terminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit, pro-BNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay testleri ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino-terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir.
Atriyal ve daha büyük bir miktarda ventriküler kardiyomiyositler BNP ile ilişkili peptidlerin majör kaynağı olsa da son bilgiler kardiyak fibroblastlar gibi diğer hücrelerin de BNP üretebileceğini göstermiştir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında ara oyuncu olarak görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Normal kişilerde NT -proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır.
2.6.3.BNP Fizyolojik Etkileri:
BNP’ nin fizyolojik etkileri intakt organizmaya BNP injeksiyonu, hücre ya da organlara artan konsantrasyonlarda BNP uygulanması veya aşırı BNP ekspresyonu yapan genetik fare modelleri oluşturularak araştırılmıştır. Bu çalışmala rda BNP ANP’ ye benzer şekilde natriüretik reseptör tip A ile bağlanarak intraselüler cGMP yapımına neden olur.
Sonuç olarak biyolojik etkiler diürez, vazodilatasyon, renin ve aldesteron üretiminin inhibisyonu, kardiyak ve vasküler miyosit büyümesinin inh ibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. BNP aşırı salgılayan transgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyoları gözlenmiştir. BNP üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur.
“Brain“ natriüretik peptid santral ve periferik sinir sistemini etkileyerek sıvı elektrolit dengesini düzenler. “Brain“ natriüretik peptid’in diüretik, n atriüretik ve vazodilatör etkileri vardır. Diürez ve natriürez renal hemodinamiyi etkileyerek ya da direkt tübüler etki ile olur ( 44). Aferent arteriyolar dilatasyon ve eferent arteriyolar vazokonstrüksiyon ile glomerül filtrasyon hızını artırır. Proksimal tübüldeki anjiyotensin -II aracılığı ile olan su ve sodyum reabsorbsiyonunu, toplayıcı kanalda da vazopressin’in etkisini bloke ederek natriürez ve diürezi artırır. Vasküler düz kasta relaksasyon yaparak arteryel ve venöz dilatasyona neden olur. Bunun son ucunda ard ve ön yük azalır (45). Miyositlerde relaksasyona neden olur. Ayrıca miyokard’ta fibrotik ve proliferatif süreci önler ( 46). Vazodilatör etkisi ile periferik vasküler direnci azaltarak kardiyak debiyi artırır, doluş basınçlarını ve pulmoner kapil ler uç basıncını (PCW) azaltır. Antimitojenik etkilerinden dolayı ateroskleroz, hipertansiyon, restenoz gibi damar duvarını etkileyen patolojilerde proliferasyonu modüle edici etkisi olduğuna inanılmaktadır. Ayrıca BNP santral ve periferik sempatik sinir sistemini inhibe eder (47), vagal tonusu artırır, renin -aldosteron salınımını önler, endotelin -I ve anjiyotensin-II’nin etkilerini bloke eder. “Brain“ natriüretik peptid ve N -BNP uygun maliyetle, doğru ve hızlı bir şekilde ölçülebildiği takdirde önemli tan ısal ve prognostik
bilgiler sağlar. Acil servis, yoğun bakım ünitesi ve poliklinik koşullarında 15 dakika içinde BNP ölçümü yapılabilmektedir. Plazma BNP düzeyi, sol ventrikül kompliyansının azalmasına bağlı olarak yaşla birlikte artmaktadır. Ortalama BNP düzeyleri 55–64 yaş arasında 26,2±1,8 pg/ml, 65 –74 yaş arasında 31,0±2,4 pg/ml, 75 yaş üzerinde ise 63,7± 6,0 pg/ml olarak bulunmuştur. Kalp yetersizliği (KY) bulunan kadınlarda BNP düzeyleri aynı yaş grubundaki erkeklere göre daha yüksektir ( 48).
2.6.4.Akut Koroner Sendromlarda BNP:
“Brain“ natriüretik peptid, akut koroner sendrom (AKS)’larda da artmaktadır. Akut miyokard infarktüsü sonrası BNP bifazik artış gösterir. İlk artış 24. saatte olur. Bu nekrotik miyokarddan salınan BNP’ye bağlıdır. 3. -7. günlerde ise infarkt alanı çevresindeki miyositlerden sentezlenen BNP’ye bağlı olarak ikinci artış olur. Akut miyokard infarktüsü’nde artan BNP düzeyleri infarkt alanı ve CK -MB düzeyi ile orantılıdır. Akut miyokard infarktüsü sonrası bir ve dördüncü günlerde öl çülen BNP düzeyi, LV remodelingi, LV disfonksiyonu, kalp yetersizliği gelişimi( 49) ve ölüm riski açısından yaş, EF, KY öyküsünden ayrı olarak bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir. AKS’larda otuz günlük ve on aylık ölüm riski, KY gelişimi ve re infarkt oranı bazal BNP değeri 80 pg/ml’nin üzerinde olanlarda daha fazla bulunmuştur( 50). Bu artış, risk altındaki miyokard dokusunda gelişen diyastolik disfonksiyon ve risk altındaki iskemik alanın genişliği ile ilişkili olabilir. Miyokard infarktüsünden sonra artan BNP düzeyi aynı zamanda ACE -I tedavisinden fayda görecek hastaları belirlemede oldukça yararlıdır. Çünkü kişi asemptomatik olsa bile yüksek BNP düzeylerinde KY’ne progresyon daha hızlıdır. “Brain“ natriüretik peptid miyonekroz olmasa bile iskemik olaylar sonucu gelişen sistolik ve diyastolik disfonksiyon nedeniyle artabilmektedir. ST elevasyonsuz AKS’larda BNP, troponin -I, C-reaktif protein’den oluşan multimarker risk stratifikasyonu çalışmasında bu üç parametrenin 6 aylık miyokard infarktüsü, KY gelişimi ve mortalite açısından bağımsız risk faktörleri oldukları kabul edilmiştir ( 51). Akut koroner sendromlarda BNP düzeyleri yüksek bulunduğunda yoğun antiplatelet -antitrombotik tedaviye, erken revaskülarizasyon prosedürlerine öncelik tanınmalı, be ta-bloker ve ACE-I tedavisi ile yoğun nörohumoral antagonizma yapılmalıdır. Bu sayede uzun dönem prognoz üzerinde olumlu etkilerde
2.7. LİPİD METABOLİZMASI
Lipidler, organizmanın başlıca besin kaynağını oluştururlar. Enerji verme ve depolama yönünden karbonhidratlardan daha üstün özelliklere sahiptirler. En temel lipidler arasında trigliseritler, fosfolipidler ve kolesterol bulunur ( 52). Kimyasal olarak, trigliseritler ve fosfolipidlerin temel lipid yapıları basit olarak uzun -zincirli hidrokarbonlu organik asitler olan yağ asitleridir. Kolesterol yağ asidi içermediği halde, sterol çekirdeği yağ asidi moleküllerinin yıkım ürünlerinden sentezlenir ve bu nedenle diger lipidlerin birçok fiziksel ve kimyasal özelliklerini taşır. Trigliseritler vuc utta başlıca, çeşitli metabolik süreçlere enerji sağlamak için kullanılır. Bununla birlikte, bazı lipidler, özellikle kolesterol, fosfolipidler vücudun tüm hücrelerin membranlarını oluşturmak ve vücudun diğer hücresel fonksiyonlarını yerine getirmek amacı ile kullanılırlar (53).
2.7.1. Lipidlerin Vucut Sıvılarında Ta şınması
Kısa zincirli yağ asitleri dışında, besinlerdeki yağların hemen hepsi, barsaklardan lenfatik dolaşıma absorbe olur. Sindirim sırasında trigliseridlerin çoğu monogliseridler ve yağ asitle rine parçalanır. Daha sonra barsak epitel hücrelerinden geçerken tekrar yeni trigliserid moleküllerine sentezlenirler ( 54). Yemekten sonra plazmada bulunan ve en büyük lipid taşıyıcısı olan şilomikronların dış yüzeylerine az miktarda apoprotein B adsorbe o lur. Bu protein lenfa sıvısı içinde şilomikronların süspansiyon sabitliğini artırır ve lenfatik kanallarının çeperine yapışmaları önler ( 53). Ayrıca gastrointestinal kanaldan absorbe edilen kolesterol ve fosfolipidlerin çoğu da, şilomikronlara katılır. Şil omikronlar daha sonra duktus torasikusa iletilirler ve vena jugularis ile vena subklavyanın birleştiği yerde venöz kana boşalırlar.
Şilomikronların çoğu yağ dokusu ve karaciğerdeki kapilerlerden geçerken kandan uzaklaştırılır. Hem yağ dokusu hem de karaciğ er, lipoprotein lipaz adı verilen enzimden çok zengindir ( 55). Bu enzim kapiller endotelinde aktiftir ve endotel çeperine yapışan şilomikronların trigliseridlerini parçalayarak yağ asitlerini ve gliserolü serbestletir. Kandaki bütün şilomikronlar uzaklaştı rıldıktan sonra, plazmadaki bütün lipidlerin %95’inden fazlası lipoproteinler halinde bulunur. Bunlar şilomikronlardan çok daha küçük olmakla birlikte, onlara benzer bileşimde bulunurlar. Yani trigliseridler,
