AnkDra Oniv Vet Fak De;.g 42: 257-262, 1995
FARELERDE PENTOBARBİTAL VE TİYOPENTALLE
OLUŞTURULAN ANESTEZİ ÜZERİNE ERİTROMİsİNİN
ETKİLERİ
Ali BİLGİLİl SezaiKAYA2 Abdullah DOGAW
The effects of erythromycin on anaesthesia induced by pentobarbital and thiopental in mice
Summary: In this experimenı, the effects of erythromycin used widely in
veterinary practive on anaesthesia induced by penrobarbital and thiopenral
were studied.
Totally eighty-four white mice which were divided inıo fourreen experimen-tal groups, each consisling of six animals, were used. The animals in the first and second groups were mainıained as conırol and were anaesthesied by penro-barbilal and thiopenral, respectively. In the other groups of experimenıs, mice were administered of the dose level of 3mg/50 g erythromycin inrraperitoneally rwice a day for 3days. Two to 192 hours af ter the last antibiotic administration, mice in the groups 5,7,9, II and 13 were given inrraperitoneally penrobarbital ar the dose rate of 30 mg/kg body weighth. Mice in the groups 6, 8, 10, 12 and 14 received an inıraperitoneally injection of thiopenıal at the dose level of 50 mg/kg body weight. In the experimenral groups, period of induction of
anesthe-sia, anaesthesia time and recovery of anasthesia were determined and
com-pared by controls.
Af ter erythromycin, it was determined that the duration of induction of an-aesthesia was shortoned significanıly (p<0.05) in the groups of penıobarbital
treated, bUl anaethesia and recovery times were prolonged significanıly
(P<0.05) in these groups. Moreover, there were highly significant (P<0.05) dif-ferenees 'among the pentobarbital groups in relation to induction anaesthesia,
anaesthesia times and recovery of anaesthesia (P<O.OOI). On the other hand, after the anıibiotic administration, it was determined that the duration of induc-tion of anaesthesia was not effected in all thiopenral-treated groups of mice, but, the anaesthesia times and recovery of anasthesia were prolonged canly (p<0.05) and of the differences among the groups, il was highly signifi-cant (p<0.001) in relation to the anaesthesia times and it was significanr (p<0.01) in relation to the recovery of anaesthesia.
lt is concluded from the results that taking into consideration have to be
necessary for the pharmacokinetieal interaction among drugs that have been
used in clinical and due to the depression of enzymatical activity, following, even though days later, ceasing the application of anribacterial drugs, effects of
drugs metabolized by these enzymes would be changed in a manner of
unpre-dictable.
Özet: Bu çalışmada, veteriner hekimliğinde geniş kullanım alanı bu/an
eritromisinin penrobarbital ve tiyopenralle yol açılan anesteziye etkileri incelen-di. Araştırmada toplam 84 beyazfare kullanıldı; hayvanlar herbirinde 6hayvan bulunan 14 gruba ayrıldı. Grup 1 ve 2 konrrol grubu olarak tutuldu ve bunlar, sırasıyla, penrobarbital ve tiyopentalle anestezi edildiler. Diğer gruplardaki hayvanlara periton içi yolla günde 2 kez, 3 gün süreyle 3 mg/50 g dozda
eri-1 Doç. Dr., A.Q. VeL Fak. Fannakoloji-Toksikoloji Anabilim Dalı. Ankara. Türkiye. 2 Prof. Dr., A.O. Vet. Fak. Fannakoloji-Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye. 3 Doç. Dr., K.O. VeL Fak. Fannakoloji-Toksikoloji Anabilim Dalı, Kars, Türkiye.
258
A. BlLGUl-S.KAYA-A.DOÖAN
tromisin uygulandı. Eritromisin uygulanulamasının kesilmesini takiben 2 saat sonra 3 ve 4., 12saat sonra 5 ve 6., 24 saat sonra 7ve 8., 48 saat sonra 9 ve 10.,96 saat sonra 11ve 12., 192saat sonra da 13ve 14.grupta bulunan hay-vanlar, sırasıyla, pentobarbital ve tiyopentalle anestezi altına almdılar. Bunlar-da anesteziye giriş, anestezide kalış ve anesteziden uyanma süreleri tesbit edile-rek, kontrol gruplarıyla karşııdştırıldı.
Eritromisini takiben, pentobarbital uygulanan tüm gruplarda anesteziye giriş süresinin önemli (p<O.05) ölçüde kısaldığı, anestezide kalış süresinin önemli (p<O.05) şekilde azaldığı ve anesteziden uyanma süresinin yine önemli ölçüde (p<O.05) uzadığı hesaplandı. Anesteziye giriş, anestezi süresi ve
anestez-iden uyanma bakımından gruplar arasındaki farkın çok önemli (p<O.OOl)
olduğu belirlendi. Eritromisinden sonra, tiyopental verilen tüm gruplarda
anes-teziye giriş süresinin değişmediği; anestezide kalış ve anesteziden uyanma
sürelerinin önemli (p<O.05) ölçüde uzadığı belirlendi ve gruplar arasındaki farkın anestezide kalış süresi bakımından çok önemli (p<O.OOl) ve anesteziden
uyanma süresi yönünden önemli (p<O.Ol) olduğu belirlendi.
Araştırma sonuçlarından, klinikte ilaçlar arasında özellikle biyotransfor-masyon (BT) düzeyindeki farmakokinetik nitelikte etkileşmeler için dikkatli olun-ması gerektiği; eritromisinle sağaltımın durdurulolun-masını takiben, günlerce sonra bile, enzim etkinliğinin baskılanması sebebiyle, bu enzimlerle metabolize edilen ilaçların etkilerinin önceden kestirilemeyecek şekilde değişebileceği sonucuna varıldı.
Giriş
Vücut için yabancı bir madde olan ilaç ve diger kimyasal maddelerin çoğu vücuda uygu-landıklan veya girdikleri andan itibaren birçok metabolik degişikliğe uğrarlar. Bu değişiklikler vücutta, başlıca karacig~rde olmak üzere. en-zimlerle gerçekleştirilir. Ilaç ve benzeri madde-lerin uğradıklan bu değişikliklere biyotransfor-masyon (BT) adı verilir. BT sonucu ilaçlar genellikle etkisiz veya zayıf etkili. suda kolay çözünen ve vücuttan hızla atılan metabolitlere çevrilirler. Bu durumda BT'a biyoetkinsizleşme adı verilir; birleşme tepkimelerinin ürünleri bu tür olaylann örnekleridir. Yalnız, bazen ilaç ve diger maddeler BT sonucu kendilerinden daha etkili veya zehirli metabolitlere çevrilirler; bu durumda da BT olayı biyoetkinleşme olarak bi-linir. BT ile, ilaçlann etkinlikleri yanında. far-makokinetikleri de degişir; rnoleküllerinde iyonlaşabilen veya iyonlaşmamakla beraber yagdak.i çözünürlügünü azaltan gruplar şekille-nir ya da anılan özelligi kazandıran endojen gruplar baglanır (4, 5, 11).
Bu tepkimelerin gerçekleştirilmesinde si-tokrom P-450'ye bag11 monooksijenazlar önem-li bir yer tutar; bu enzimlerin degişik türleri ve alt tipleri vardır ve miktarlan organlara. türlere ve u"tdara göre farklılık gösterir. Bu mikrozo-mal enzim sisteminin önemli özelliklerinden bi-risi çeşitli maddeler tarafından etkinliğinin
artı-nlabilmesi veya azaltılabilmesidir; bu durum özellikle sagaltımda kullanılan maddeler ile bazı çevre kirleticileri yönünden önem taşır. Zira, gerek sağaltım amacıyla kullanılan ilaçlar gerekse çevrede bulunan çeşitli kimyasal mad-deler (ksenobiotikler diye bilinirler) az ya da çok bu enzim sistemini etkilerler. Doğalolarak, bu durumun hekimlik yönünden önemi çok faz-ladır (1, 7,12,13.18,19.20).
Mikrozamal enzimlerin etkinliğinin artma-sı bazı ilaçlann etkilerinin azalmaartma-sına veya za-yıflamasına. ön ilaç veya zayıf etkili madde ha-linde bulunan bazılanmn ise etkinliklerinin artmasına sebep olur. Diger bir ifadeyle. bu enzim sisteminin etkinliginin azalması bazı ilaçlarda etkinligin artışıyla ve bazılannda ise azalmasıyla sonuçlanır (2,6, 17).
Eritromisin makrolid grubundan genişçe etki spektrumu olan bir antibiyotik olup. veteri-ner ve beşeri hekimlikte geniş kullanım alanı bulan bir maddedir. Yapılan bazı çalışmalarda
O, lO, 13), ilacın mikrozomal enzimlerin etkin-liğini baskı altına aldığı ve bir dozunun etkisi-nin yaklaşık iki hafta sürdü~ bildirilmektedir. Eritromisinin de aralannda bulunduğu makrolid ilaçlann mikrozomal enzimler (sitokrom P-450
"p izotipi") tarafından etkin bir ara ürüne çev-rildikleri ve bunun da sitokromdak.i hem 'İn yapısında bulunan demiri bagladığı ve enzirnİn etkinliğini engelledigi sanılmaktadır.
Eritromi-FARELERDE PENTOBARBtr AL VE 11YOPENT ALLE OLUŞTURULAN ANESTEZI ÜZERINE ERtrRoMlslN1N ETKlLERl 259
Materyal ve Metot
Kimyasal maddeler
Bu çalışmada, veteriner hekimliğinde geniş kullanım alanı bulan eritromisinin bazı barbitü-rik asit türevi uyku ilaçlanyla yol açılan aneste-ziye olabilecek etkilerinin incelenmesi amaç-lanmıştır.
Abfar).
• Serum fizyolojik (İzotonik sodyum klo-rür çözeltisi, Baxter).
• Pentobarbital (Nembutal sodium, Abfar). • Tiyopental (pentothal sodium, Abbott).
Çözeltiler
Pentobarbital injeksiyonluk çözelti: Serum fizyolojik ile 750 mg/loo ml 'lik çözelti hazırlandı.
sinin çeşitli ester ve tuzlannın bu tür etkileri vardır, ama, bunlar içinde eritromisin propiyo-nat ile loril sülfatın birleşme ürünü olan eritro-misin estolat etki gücü en fazla olandır.
Eritro-misin molekülünün suyu sevme özelli~ ve
yapısında etkilenebilir N-dimetilamino grubu-nun bulunması bu olaydan sorumlu gibi görün-mektedir. Buradaki hidrojen yerine fior atomu-nun (bu hidrojene göre izoesterik ya da daha elektro negatifdir) geçmesi molekülün veya grubun kimyasal ve biyolojik özelliklerini önemli derecede etkilemektedir, gerçekten de böyle bir bileşi~in da~ılım katsayısı baz halin-deki eritromisinden daha küçüktür. Bu durum ise molekülün monooksijenazlan etkilemesini engellemektedir (2 I, 22, 23, 25). Barbitürat tü-revlerinden bazdan veteriner hekimlikte aneste. ziye giriş ve anestezinin sürdürülmesi için geniş olarak kullanılırlar, bunlar karacigerde metabo-lize olurlar ve mikrozomal enzimlerin substratı-dırlar.
• Tiyopental injeksiyonluk çözelti: Serum fizyolojik ile 1250 mg/l00 ml'lik çözelti hazır-landı.
Bulgular
Deney Hayvanlan
Grup 1 ve 2 kontrololarak tutuldu; bunlar-dan Grup i'deki fareler pentobarbital gruplan-nın ve Grup 2'dekiler de tiyopental gruplangruplan-nın kontrolü olarak görev yaptılar.
Grup 3-14'de bulunan hayvanlarn günde 2 kez olmak üzere 3 gün süreyle periton içi yolla 3 mg/SO g dozda eritromisin uygulandı ve erit-romisin sagaltımının kesilmesini takiben, Tablo
i'de görüldügü gibi, de~işik sürelerden sonra anestezi edildiler. Hayvanlara periton içi yolla pentobarbital 1.5 mg/SO g ve tiyopental de 2.5 mg/SO g dozda uygulandı.
Kontrol gruplan ile eritromisin sagaltımı-nın durdurulmasını takiben 2, 12, 24, 48, 96 ve
i92 saat sonra pentobarbital ve tiyopentalle anestezi edilen çalışma gruplannda ortalama anestezi ye giriş, anestezi de kalış anesteziden çıkış süreleri, Tablo 2'de verilmiştir.
Kontrol ve çalışma gruplanndaki farelerde anestezi ye giriş, anestezide kalış ve anesteziden uyanma süreleri çeşitli refleksler ve a~n duyu-sunun algılanması testleriyle tesbit edildi ve bu süreler dakika (dk) olarak ifade edildi. Aynca, istatistik analiz için t-testi, f-testi (9) ve Dun-kan-testi kullanıldı (24) .
Bu çalışma, 30-40 g a~rlı~ında toplam 84 beyaz fare üzerinde gerçekleştirildi. Fareler, Tablo i'de görüldüğü gibi, 6'şar hayvanlık 14 gruba aynldı.
• Eritromisin injeksiyonluk çözelti: Gal-limycin injeksiyonluk çözeltiden serum fizyolo-jik ile 2.5 mg/ml 'lik çözelti hazırlandı.
(Gallimycin-50mg/ml, Eritromisin
•
Tablo I. Farelerin Kontrol ve Çalışma Grupları. Table
ı.
The control and test groups of mice.PenlObarbita1 kontrol ve çalışma grupları Tiyopental kontrol ve çalışma grupları Grup ı. Kontrol, PenlObarbital Grup 2, Kontrol Tiyopenta1 Grup 3, Eritromisinden 2 saat Grup 4, Eritromisinden 2 saat Grup 5, u
12 saat Grup 6, u 12 saat
Grup 7, u
24 saat Grup 8, u 24 saat Grup 9, u 48 saat Grup 10. u 48 saat
Grup ll, u 96 saat Grup 12, u 96 saat
Grup 13,
..
192 saat Grup 14, u192 saat sonra Pentobarbital1e anestezi sonra Tiyopentalle anestezi
260 A. BILGlLI-S.KA YA-A.l)()ÖAN
Tablo 2. Eritromisin uygulamasının durdurulmasııu takiben değişik süreler sonra pentobarbital ve tiyopentalle anesteziye giriş, anestezide k~lış ve anesteziden uy~a s~el~i (dk ol~ak). . .. . . Table 2. Following the stoppıng of the erythromycın apphcatıon af ter different penods to ınductıon anaesthesıa, anaesthesıa
times and recovery of anaesthesia with pentobarbital and thiopental. (as minutes).
naç Hayvan Grubu Anesteziye giriş Anestezide kalış Anesteziden uyanma Pentobarbital Grup i (Kontrol) 9.83:W.48A 9l.17:t1.0IA 22. i 7:tl.1 4A
Grup 3 4.5O:W.50B i 21.33:t5.3iB 31.83:t 1.30B Grup 5 5.67:W.33B 114.83:t4.85B 28.l7:t1.25B Grup 7 6.l7:W.31 B 111.83:1:3.67B 26.00:t1.37B Grup 9 7.5O:W.43B i O1.33:t2.60A 23.33:t1.23A Grup II 7.5O:W.43B 97.50:t3.85A 23.17:t1.08A Grup 13 8.33:W.42B 96.67:t4.17 A 22.83:W.48A f p<O.OOI p<O.OOI p<O.OOI Tiyopental Grup 2 (Kontrol) 5.l7:W.31 54.00:t1.48A 19.5O:W.67 A
Grup 4 4.83:W.87 115.33:t11.39B 35.00:t2.24B Grup 6 5.67:W.99 106.67:t i 0.77B 34.00:!:3.4IB Grup 8 5.l7:W.60 i OO.67:t9.52B 30.83:t2.87B Grup 10 5.67:t1.26 100.5O:t14.06B 27.33:t2.15B Grup 12 5.67:tL.02 94.50:t9.32B 26.67:t2.33B Grup 14 5.83:W.70 74.67:t8.52A 2 1.67:t 1.31 A f . p<O.OI p<O.OI Not: Ayıu sÜlUnda kontrol grubundan farklı harf taşıyan grupla kontrol grubu arasındaki fark önemlidir (p<O.05).
Tablo 2'nin incelenmesi sonucunda. pento-barbitalle anestezi ye giriş, anestezide kalış ve anesteziden uyanma ile tiyopentaIle anestezi de kalış ve anesteziden uyanma süreleri kontraIle-re gökontraIle-re önemli (p<0.05) değişiklik gösterdiği. pentobarbitalle anestezi ye giriş süresinin önem-li şekilde (p<0.05) kısaldığı, hem pentobarbital hem de tiyopentalle anestezi süresi ve anestezi-den uyanma süresinin önemli ölçüde (p<0.05) uzadığı görülecektir. Aynca. gruplar arasındaki farkın (f testi) son derece önemli (p<0.01-0.001) olduğu hesaplanmıştır.
Tartışma ve Sonuç
Bu çalışmada. veteriner hekimlikte aneste-zik ve/veya yanşnncı-uyku doğurucu olarak kullanılan Pentobarbital ve anestezik olarak kullanılan tiyopental gibi barbitürik asit türevi uyku ilaçlannın farelerde yol açtığı anestezi sü-releri üzerine eritromisinin etkileri incelenmiş-tir.
Eritromisin de dahil, makrolidlerin hay-vanlarda mikrozomal enzim etkinliğini baskı al-tına alarak, bu enzimlerle BT'na uğratılan ilaçlann yıkımlanmasının yavaşlamasına ve etki sürelerinin uzamasına ve aynca, zehirlen-me ve ölümlerine bile yol açabilzehirlen-mektedir (13). Eritromisinle karbamazepin, ergotamin, teofi-lin, varfarin, siklosporin gibi ilaçlar arasında önemli farmakokinetik ve farmakodinamik etki-leşmelerin bulunduğu bilinmektedir (3, 14, IS, 16,23). Eritromisinin mikrozomal enzim
etkin-liğini baskı altına aldığı bilinmesine rağmen, barbitüratlarla arasında nasıl bir etkileşmenin bulunabileceği hususunda. elde yeterli bilgi ol-madığı gibi, mevcut bilgide (8) tutarsız sonuçla-nn bulunduğu görülmektedir. Aslında, eritromi-sin de, diğer makrolidIer gibi, üçüncill bir amin türevidir ve rat karaciğerinde ilaç metabolize eden enzimlerin etkinliğini arnnr, fakat, bu durum eritromisinin sitokrom p-450'deki Fe+2'ye dönüşümsüz olarak bağlanan ve böylece
onu etkinsizleştiren bir metabolite çevrilmesini de hızlandım (14). Çeşitli eritromisin tuzu ve esterlerinin bu metabolik değişikliklere (deme-tiIlenme ve yükseltgenme) uğrayıp, ara metabo-lit oluşturma hızı ve oranlan arasında fark var-dır; bu yönden, eritromisin propiyonatın, bir yüzeyde etkin madde loril sülfatla yaptığı bile-şik olan eritromisin estolat bl,! yönden en etkin olanlanndan birisidir (23). Işte, eritromisinle enzim etkinliği üzerine yapılan etkileşmelere ilişkin çalışmalar arasındaki farkın en önemli sebebi bu durumdur.
Tablo 2 ve Grafik 1'in incelenmesi duru-munda görüleceği üzere, eritromisinin kullanıl-masını takiben, pentobarbital uygulanan grup-larda anestezi ye giriş sürelerinin kontrollere göre önemli derecede (p<0.05) kısaldı~; anes-tezide kalış ve anesanes-teziden uyanma sürelerinin
ise önemli ölçüde (p<0.05) uzadığı; anestezinin ,
çeşitli dönemleri arasında gruplar arasında i
önemli (p<O.OO1) farkın bulunduğu; anesteziye
FARELERDE PENTOBARBtrAL VE nvOPENTALLE OLUŞTURULAN ANESTEZI üZERlNE ERI1lWMlStNlN ETKILERI 261
,2
1----'---,
aI' - dk - r=---ı i
iOPentOO4tcııeı ~ TiOOer:t8i !
Jn-'
---.-"
ın
, i
I'!
6~ :.ll
,I'f'
i Kaynakları. Adams, H .R. (1970). Prolongalion of ~nıobarbital anesl-hesia by chloramphLnicol in dogs and CalS, JA VMA
156:902-905.
lerinin, eritromisin uygulamasının durdurulma-sını takiben
ı
92 saat sonra bile kontrol degerle-rine ulaşamadıgı; anestezi ye giriş dışında, tiyo-pentalle anesteziden elde edilen sonuçlann pentobarbitalle oluşana genelde benzedigi ya da bunda anestezi de kalış süresinin pentobarbitale göre daha kısa ve fakat anesteziden çıkışın daha uzun sürdügü; tiyopentalle anestezi ye girişin kontrollara göre pek degişmedigi anlaşılmakta-dır.2. Adams, H.R., Selıman, S., Amelızad, Z., Oesech, F. and Wolf, C.R. (1985). IlknıijiaıliOfl of human cyıochrome P-450 analogues ıo forms induced by phLnobar-bilal and 3-meıhylcolanırene in IhL raı. Biodıem J 232:869-876,
Yapılan çalışmayla dogrodan ilişkili az sa-yıda çalışmaya rastlanabilmiştir. Descotes ve Evreux (8) eritromisin etilsüksinat ve eritromi-sin propiyonatın, 3 gün süreyle, ağızdan 12.5-25 mg/kg dozda uygulamalanru takiben 2 saat sonra pentobarbitalle yol açılan uykuya olabile-cek etkilerini incelemişler; fakat, eritromisinin uyku süresini önemli derecede (p>O.05) degiş-tirmedigini ortaya koymuşlardır.
Çalışmada, eritromisinin mikrozomal
enzim etkinligini baskı altına alabilecegi göz önüne alınarak, bu antibiyotikle sagaltım gör-müş hayvanlarda, uygulamanın üzerinden en azından 8 gün geçmeden, anestezik veya yauştı-ncı-sakinleştirici olarak barbitüratlann kullanıl-ması durumunda önemli ilaç etkileşmeleri ola-bilecegi, bu durumun BT 'una mikrozomal enzimlerin kanştıgı ilaçlar için de geçerli oldu-ğu hususlannın göz önünde tutulması gerektlgi sonucuna vanlmışur.
n
..;orıtr,:ı 2S88t 12saAt 24 S8at 48 saat 98 saat ~92 saat
~~~st~zij~ ~a~~s '40-, - ---,--- ,_, . " . ') '20 ~ 'OO'-~r-; 80 f i , i I' ,
60~;
i i 40 ~ı 20 ~ ikontr:::: 2 S8at :2 S8st 24 ~a8t 48 saat 96 saat \92 ~Eı8t
Grafık 1: Kontrol; pentobarbital ve tiyopentalle çalışma gruplarına göre ölçUm anesteziye giriş, anestezi-de kalış ve anestezianestezi-den uyanma süreleri. Graphic 1. Control groups; according to the test groups,
evaluated periods of induction to anaesthesia, anaesthesia times and recovery of anaesthesia with pentobarbital and thiopental.
.:t!: .15:.
3, Barry, M and Feely, J.(1990). Enzyme induclion and in-hibiıion. Pharmacol Ther 48:71-94.
-,--- i
LOPqntOO!lr~lt8' ~ r'~ı>enteı i
30~
kCn~rol 2 seat 12 S8St 24 98at 4.8 saat 96 seat 192 saBt
4, Booth, N.H. and MeDonaid, L.E. (1988). VeıerillQry pharmacology and IhLra~Ulics. 6c.h Ed., 1lıe lowa Sıaıe Univ. Press. Ames.
5. Brazda, F., Heidingsfelder, S. and Martin, M.
(1965). Effecls of nilcelamide on ~nıobarbilal sleeping ıime in various anima/ s~cies, Comp Biochem Physiol 14:239-244.
6. Conney, A.H. (1967). Phamracologiaıl imp/icaıian of microsoma/ enzymL inducıion. Pharmacol Rev 19:317-366. 7. Coon, M.J. (1981). Drug metabolism by cyıochrome P-450
progress and ~rspecıives. Dnıg Met Disp 9: 1-3.
8. Descotes, J and Evreux, J. Ci.(1983). Effecls of
mac-ro/ide anıibiolics on barbiıurale sleeping time in mice. Exper
39: 1389-1390.
9. Düzgüneş, O., Kesicl, T. ve Gürbüz, F. (l983)./s/a-ıisıilc meıodları I .• A.ü. Ziraat Fak. Yayın No: 861. Ankara.
262
10. Ellenhorn, M.J. and Marcelouıı:, D.G. (1988). Anıie[-feclive drugs. Medical ıoı:icology. Elsevier Science
Publise-hing Comp. Ine. New York.
IL. Forth, W., Henııchler, D. und Rummel, W.(1983).
AIgemeine und spezieUe PharmaJc.ologie und Toı:iJc.ologie. 4.
Auflage. Bibliographisehe Insıinıl, Mannheirn.
12. Gllllum, J.G., Israel, D.S. and Polk, R.E. (1993).
P harmacolciJıelic drug inleracıion.s wiJh anl imicrobial agenls. amPharmacokinet 24:450-482.
13. Katzung, B.G. (1989).Basic and clinical pharmacology.
4th Ed., Prcntice Hall International Ine. USA.
14. Llndstorm, T.D., Hanssen. B.R. and Wrighton, S. A. (1993). CyıochroT1U! p450 complex formu/aıion by eryıhromycin and oıher macrolid.es in raı and hwnan livers.
Antimicob Agents Oıemother 37:265-269.
15. May, D.C., Jarboe, C.H., Ellenburg, D.T., Roe, E.J. and Karlbo. J. (1982).The effecu of eryıhromycin on ıheophylline eliminaıion in normal males. JOin Pharma-coI22:125-130.
16. Narchl, P .• Benhamou. D., Elhoddoury, M., Loca. telli, C. Fernandez. H. (1993).Inıeracıions of preopera. ıive eryıhromycin adminisıraıion wilh general anaesıhesUı.
can J Anaesth 40:444-447.
17. Rellley. P.E.B. and Isaach, J.P. (1983).Adverse drug inleracıion of imporıance in veıerinary pracıice. Vet Rec 112:29-33.
A. B1LGtLl-S.KAYA-A.DOOAN
18. Simon, P., ehermat, R., Doare, L., Bourln, M. and Farlnottl, R. (1992). Unexpecıed inleraclion.s of some psychoıropic drugs wiJh barbilal and penıobarbilill effecıs in mice. J Pharmacol 13:241-252.
19. Şanh, Y. (1990)./laçların canlı yapıdaki biyoıransformas-yonu. FO Vet Fak Derg 5:145-165.
20. Şanh, Y. ve Kaya. S. (1994)Veleriner farmakolo}i ve ilaçla sağalıun seçenelc1eri. 2nei Baskı, Medisan Yayınevi. Yayın No:15. Ankara.
21. Toscano, L., Florlello. G., Spagnoli, R., Cappel-lettl. L. and Zenuso, G. (1983).New f/ourinaıed eryı-hromycins oblilined oy mJ4lasynlhesis. J Anıibiot 36:1439-1450.
22. Villa,P. Begue.J.-M. and Gulllouzo,A.(l984).Effects of erythromycin derivatives on eu1lured rat hepotoeytes. Bi-ochem PharmacoI33:4098-4101.
23. Villa,P., Corıı.F., Gualtani,A., Bartosek.I.. Casac. ci,F., Narchl,F.D. and Pacei.E. (1986).Ejfecısofanew f/uorUıaıed macrolide (p'{)50JA) and oıher eryıhromycUıs on
drug T1U!labolizing enrymes in raı liver. J Antibiot 39 (3):463. 468.
24. Weber, E. (1980) Grundriss der biologischen Slaıisıi/t.
GUSIJlV Fishcher Verlag, Stuııgart.
25. Zanuso. G. and Pezzali, R. (1984).Macrof/umycin, a new f/ourUıaıed macrolid anlibiolic. In vilro and in \li\lo Slu-dies. Abslracts of papers of 6th International Symposium on Future Trends in Chemotherapy. p.221. Tirrenia. ltaly.
