T.C
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
BRONŞİAL ASTIMLI ÇOCUKLARDA FRAKSİYONEL EKSHALE
NİTRİK OKSİT SEVİYESİNİN VE SPİROMETRİK ÖLÇÜMLERİN
VÜCUT KİTLE İNDEKSİNE GÖRE DEĞERLENDİRİLMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. SEDAT KARAŞİN
T.C
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
BRONŞİAL ASTIMLI ÇOCUKLARDA FRAKSİYONEL EKSHALE
NİTRİK OKSİT SEVİYESİNİN VE SPİROMETRİK ÖLÇÜMLERİN
VÜCUT KİTLE İNDEKSİNE GÖRE DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. SEDAT KARAŞİN TIPTA UZMANLIK TEZİ
PROF. Dr. M. FUAT GÜRKAN TEZ DANIŞMANI
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım değerli hocalarım; Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Kenan HASPOLAT, diğer hocalarım Prof. Dr. M. Ali TAŞ, Prof. Dr. Celal DEVECİOĞLU, Prof. Dr. Murat SÖKER, Prof. Dr. Aydın ECE, Prof. Dr. Ahmet YARAMIŞ, Doç. Dr. Gökhan BAYSOY, Doç. Dr. Mustafa TAŞKESEN, Doç. Dr. M. Nuri ÖZBEK, Yrd. Doç. Dr. Ayfer GÖZÜ PiRiNÇÇiOĞLU, Yrd. Doç. Dr. Selvi KELEKÇİ, Yrd. Doç. Dr. Ali GÜNEŞ, Yrd. Doç. Dr. İlyas YOLBAŞ, Yrd. Doç. Dr. Servet Yel, Yrd. Doç. Dr. M. Muhtar Yılmazer, Yrd. Doç. Dr. Tuba Tuncel, Yrd. Doç. Dr. İlhan Tan, Yrd. Doç. Dr. Ünal Uluca, Yrd. Doç. Dr. Müsemma Karabel, Yrd. Doç. Dr. Duran Karabel, Yrd. Doç. Dr. Meki Bilici, Yrd. Doç. Dr. Velat Şen, Yrd. Doç. Dr. Çiğdem Aliosmanoğlu ve Uzm. Dr. Sevgi Yavuz’ a şükranlarımı sunarım.
Tez çalışmamın planlaması, yönlendirilmesi ve hazırlanmasında katkılarından dolayı tez hocam Prof. Dr. M. Fuat GÜRKAN’ a en içten dileklerimle teşekkür ederim.
Uzmanlık eğitimimin her aşamasında ve hayatım boyunca her konuda desteklerini esirgemeyen sevgili eşim Elif’e, aileme, tüm doktor, hemşire ve personel çalışma arkadaşlarıma ilgi ve yardımlarından dolayı teşekkür ederim.
Kasım-2012 Dr. Sedat KARAŞİN DİYARBAKIR
ÖZET
Bronşial astımlı çocuklarda Fraksiyonel ekshale Nitrik Oksit (FeNO) seviyesinin ve spirometrik ölçümlerin vücut kitle indeksine (VKİ) göre değerlendirilmesi;
Çocukluk dönemindeki astım ve VKİ arasındaki ilişki, anormal hava yolu inflamasyonu ve/veya değişmiş akciğer mekaniği aracılıklı olabilir. Bu çalışmada bronşial astımlı çocuklarda FeNO ve spirometrik ölçümlerin VKİ ile ilişkisinin araştırılması amaçlandı.
Çalışmamıza Dicle Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniklerine Ocak 2012 ile Temmuz 2012 tarihleri arasında başvuran 6-15 yaş arası toplam 82 çocuk dahil edildi. Bu çocuklar 4 grupta yer aldı. Buna göre; aşırı kilolu ve astım tanılı 18 çocuk, normal kilolu ve astım tanılı 21 çocuk, aşırı kilolu ve astımı olmayan 20 çocuk, normal kilolu ve astımı olmayan 23 çocuk çalışmaya dahil edildi. Tüm çocukların boy ve kilo ölçümleri yapılarak VKİ belirlendi. Solunum Fonksiyon Testi ve FeNO ölçümü tüm çocuklara uygulandı.
Çalışmamızda astım tanılı çocuklarda FeNO düzeyleri astımı olmayan gruplara göre daha yüksek bulundu. Ortalama FeNO değerleri aşırı kilolu ve astım tanılı grup için 23.28±6.2 (min:13-max:34) pbb, normal kilolu ve astım tanılı grup için 24.14±11.1 (12-67) pbb iken; aşırı kilolu ve astımı olmayan grup için 16.65±5.7 (10-32) pbb, normal kilolu ve astımı olmayan grup için 9.61±2.9 (5-14) pbb olarak bulundu (p<0.01). Astım hastası olmayan gruplarda VKİ artıkça FeNO düzeylerinin anlamlı olarak artığı ve bu artışın istatiksel olarak anlamlı olduğu görüldü (p<0,01). Astım hastası olan gruplarda VKİ’ inin FeNO değerlerini etkilemediği ve artmış VKİ ile FeNO düzeyleri arasında anlamlı ilişki olmadığı sonucuna varıldı (p>0,05). Aşırı kilolu ve astım tanılı grubun FEV1 düzeyleri aşırı kilolu ve astımı olmayan gruba göre anlamlı düşük bulunmasına rağmen (p<0,05), diğer gruplarla karşılaştırması istatiksel olarak anlamlı bulunmadı (her biri için p>0,05). Normal kilolu ve astım tanılı grubun FEV1 düzeyleri astım hastası olmayan gruplara göre anlamlı düşük bulundu (her biri için p<0,05). FEV1/FVC düzeyleri bakımından gruplar arasında yapılan karşılaştırmalarda istatiksel olarak anlamlı ilişki bulunamadı (her biri için p>0,05). Aşırı kilolu ve astım tanılı grubun MEF25-75 düzeyleri astım hastası olmayan gruplara göre anlamlı düşük bulundu (her biri için p<0,05), normal kilolu ve
astım tanılı gruba göre anlamlı ilişki bulunmadı (p>0,05). Normal kilolu ve astım tanılı grubun MEF25-75 düzeyleri astım hastası olmayan gruplara göre anlamlı düşük bulundu (her biri için p<0,05). Aşırı kilolu ve astım tanılı grubun PEF düzeyleri aşırı kilolu ve astımı olmayan gruba göre anlamlı düşük bulundu (p<0,01), diğer gruplarla karşılaştırması istatiksel olarak anlamlı bulunmadı (her biri için p>0,05). Normal kilolu ve astım tanılı grubun PEF düzeyleri aşırı kilolu ve astımı olmayan gruba göre anlamlı düşük bulundu (p<0,05), diğer gruplarla karşılaştırması istatiksel olarak anlamlı bulunmadı (her biri için p>0,05).
Sonuç olarak; havayolu inflamasyonuna bağlı olarak FeNO düzeyi çalışmamızdaki astım hastası gruplarda anlamlı olarak daha yüksekti. Ayrıca astım hastası olmayan gruplarda da VKİ ile FeNO düzeyleri arasındaki anlamlı bulunan bu ilişki, kilo artışının havayolu inflamasyonunu etkilediğini düşündürmüştür. Ayrıca astım hastası olan gruplarda artmış VKİ’nin FeNO düzeyini etkilemediği gözlenmiştir.
ANAHTAR SÖZCÜKLER, Astım, Çocuk, Solunum Fonksiyon Testi, Fraksiyonel ekshale Nitrik Oksit, Vücut kitle indeksi, Obezite, Aşırı kiloluluk
ABSTRACT
The comparative evaluation of Fractional exhaled Nitric Oxide (FeNO) levels and spirometric measurements with body mass index (BMI) in bronchial asthmatic children;
In childhood period, relationship between asthma and BMI may be resulted from the abnormal airway inflammation and/or altered lung mechanics. With this study, it is aimed to find the relationship between FeNO concentration and lung function tests with BMI.
Eighty two children aged 6 to 15 years who admitted to Dicle University Medical Faculty Department of Pediatrics between January and July of 2012 were incorporated to our research. We grouped these children under four categories. These were; eighteen overweight and asthmatic children, twenty one normal weight and asthmatic children, twenty overweight and non-asthmatic children and twenty three normal weight and non-asthmatic children”. BMI was calculated as: weight in kg / height2 in m2. Pulmonary function tests and FeNO measurement were applied to all
subjects.
It was found that FeNO levels in asthmatic subjects are higher than non-asth-matics. The median FeNO concentrations were found as 23.28±6.2 (min:13-max:34) pbb in overweight asthmatic group and 24.14±11.1 (12-67) pbb in normal weight asthmatic group , but as 16.65±5.7 (10-32) pbb in overweight non-asthmatic group and 9.61±2.9 (5-14) pbb in normal weight non-asthmatic group (p<0.01). Among non-asthmatic subjects, FeNO concentration showed positive correlations with BMI (p<0,01). In asthmatic subjects BMI did not appear to influence FeNO levels (p>0,05). It was found a meaningful relationship in terms of FEV1 levels between overweight asthmatic group with overweight non-asthmatic group (p<0,05), but not with other groups (for each p>0,05). We also observed lower FEV1 rates in normal weight asthmatic group than in non-asthmatics (for each p<0,05). There was no difference between the four groups with respect to FEV1/FVC (for each p>0,05). We significantly observed lower MEF25-75 rates in overweight asthmatic group than in non-asthmatics (for each p<0,05). In terms of MEF25-75 levels, it was also found a meaningful relationship between normal weight asthmatic group with non-asthmatic groups (for each p<0,05). It was significantly observed lower PEF levels
in overweight asthmatic group than in overweight non-asthmatic group (p<0,01). We also observed lower PEF rates in normal weight asthmatic group than in overweight non-asthmatic group (p<0,05).
Consequently, this study demonstrates that the increase of FeNO levels depending upon airway inflammation was seen obviously in asthmatic patients. Besides, in non-asthmatic subjects FeNO levels showed a positive correlation with BMI. It was supporting that childhood overweight is associated with increased airway inflammation. By contrast, concomitant overweight did not appear to influence the FeNO levels in asthmatic patients.
KEY WORDS, Asthma, Child, Pulmonary function test, Fractional exhaled Nitric Oxide, Body mass index, Obesity, Overweigt
İÇİNDEKİLER
Sayfa no
ÖNSÖZ ………..……… i
Özet ... ii
İngilizce Özet (Abstract) ... iv
Kısaltmalar... vii
1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1
2. GENEL BİLGİLER... 3
2.1. Astım ………... 3
2.1.1. Epidemiyoloji.……….……….…... 3
2.1.2. Astımın ortaya çıkmasını etkileyen faktörler…………....……….. 4
2.1.3. Patogenez ……….……… 11
2.1.4. Astımda havayollarında meydana gelen yapısal değişiklikler….. 20
2.1.5. Fizyopatoloji………. 21
2.1.6. Klinik bulgular ve tanı……….. 22
2.1.7. Tanı ve izleme testleri……… 23
2.1.8. Tedavi……… 25
2.2. Obezite ……….. 28
2.2.1. Obezitenin tanımı………..………. 28
2.2.2. Obezite ve kronik hastalıklar……… 30
2.2.3. Çocuklarda astım ve obezite ilişkisi……….. 31
2.3. Nitrik Oksit………. 32
2.3.1. Tarihçe……….. 32
2.3.2. Astımlı ve obez çocuk hastalarda nefeste Nitrik Oksit seviyeleri.. 33
3. GEREÇ VE YÖNTEM…... 36 4. EKLER………. 38 5. BULGULAR ... 39 5. TARTIŞMA... 49 6. SONUÇ………. 59 7. KAYNAKLAR ... 61
KISALTMALAR Ach: Asetilkolin
ADMA : N-dimetil –L-Arginin AKA : Astım kontrol anketi
cGRP : Kalsitonin geni ile ilişkili peptid CCR : Kemokin C Reseptör
cGMP : Siklik guanozin mono fosfat CD : Cluster of differentiation C3a : Kompleman faktörü 3a
C5a : Kompleman faktörü 5a
DALY : Sakatlığa bağlı kaybedilen yaşam yılı
DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü,
eNOS : Endotelde bulunan nitrik oksit sentaz
ECP : Eozinofilik katyonik protein
EGF : Epidermal büyüme faktörü FGF : Fibroblast büyüme faktörü
FEV1 : Zorlu ekspiryumda birinci saniye volümü FVC : Zorlu fonksiyonel vital kapasite
fMLP : Formyl-metionin-lösin-fenilalanin (bakteriyel kemoatraktan)
FeNO : Fraksiyonel ekshale nitrik oksit GER : Gastro-Özefageal Reflü
GINA : Global Initiative for Asthma (Küresel Astım Önleme ve Tedavi Girişimi)
GM-CSF : Granülosit monosit koloni uyarıcı faktör
Ig : İmmunglobulin
iNOS : İndüklenebilir nitrik oksit sentaz
İKS : İnhale kortikosteroid
ISAAC : Uluslararası Çocukluk Çağında Astım ve Alerji Çalışması IFN : İnterferon
IL : İnterlökin KDa : Kilo Dalton
L-NAME : N-Nitro-L-Arginin Metil Ester LT : Lökotrien
MHC : Major Histocompatibility Complex MIP-1β : Makrofaj inflamatuar protein-l Beta MDC : Makrofaj kaynaklı kemokin
MAPK : Mitojen-aktivate protein kinaz
MEF25-75 : Zorlu vital kapasitenin %25 ile %75’i arasındaki zorlu ekspiratuar akım NO : Nitrik Oksit
NSAİ : Non-steroid anti inflamatuar nNOS : Beyinde bulunan NOS NFkB : Nükleer Faktör Kappa B
ppb: milyardaki parça miktarı (parts per bilion) PEF : Zirve ekspiratuar akım
PEF-metre : Zirve akım ölçer PAF : Trombosit aktive edici faktör
KISALTMALAR (devamı)
PG : Prostaglandin
RAST : Radyoalergo sorbent test
RSV : Respiratuar sinsisyal virüs
STAT : Transkripsiyonun sinyal dönüştürücü ve aktive edici faktörü 5-HT : Serotonin
SFT : Solunum fonksiyon testi SD : Standart sapma
TH1 : Yardımcı T lenfositi 1 TH2 : Yardımcı T lenfositi 2
TARC : Timus aktive regüle kemokin tPA : Doku plazminojen aktivatörü TLC : Total akciğer kapasitesi
TGF : Transforme edici büyüme faktörü
TNF : Tümör nekroz faktör
TGF : Dönüştürücü büyüme faktörü
VCAM-1 : Vasküler hücre adezyon molekülü VIP : Vazoaktif intestinal peptid
VKİ : Vücut Kitle İndeksi
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Çocukluk çağının en sık görülen kronik hastalıklarından biri olan astım, hava yollarının inflamatuar bir hastalığıdır. Farklı uyaranlara karşı artmış hava yolu duyarlılığı ve geriye dönebilen hava yolu tıkanıklığı ile karakterize olan astımda, semptom ve bulgular hastadan hastaya yaş, cinsiyet, genetik ve çevresel faktörlere bağlı olarak farklılık göstermektedir (1-3).
Astım sıklığı çocukluk yaş grubunda ülkemizde ve tüm dünyada son 20 yılda önemli ölçüde artış göstermiştir (4-6). Yineleyen nonprodüktif, inatçı nitelikte öksürük atakları, ekspiratuar hışıltı, nefes darlığı gibi semptomların genellikle gece ve sabahın erken saatlerinde şiddetlenmesi ve bronkodilatatör tedaviye iyi yanıt vermesi astımın tanı koydurucu özelliklerindendir (7).
Son yıllarda, aşırı kiloluluk/obezite ve astım prevelanslarının birbirine paralel artışı ve obezlerde daha sık nefes darlığı, öksürük, hışıltı gibi astım benzeri solunum şikayetlerine rastlanılması obezite ile astım arasında bir neden-sonuç ilişkisi olabileceğini düşündürmüştür (8,9). Yapılan bir dizi çalışmada görülmüştür ki aşırı kilolu olmak; astım tanısının konulmasında, solunum semptomları ve hava yolu aşırı duyarlılığıyla ilşkili olabilmektedir. Bununla birlikte, böyle bir epidemiyolojik ilişki için kesin nedenler bilinmemektedir. Muhtemel bir açıklama aşırı kiloluluk, astımda değişmiş akciğer mekaniği nedeniyle semptomlar ile ilişkili olabilir.
Diğer bir açıklama, proinflamatuar bir durum olan aşırı kiloluk artmış adipokinlerle ilişkili olarak astımda hava yolu inflamasyonunu indüklediğidir. Obezitenin indüklediği inflamasyon, astımın ciddiyetini artırabilir (11). Astımlı hastaların kilo kaybettikçe astım semptomları ve şiddetinde azalma bildirilmiştir (12).
Verilen solukta fraksiyonel ekshale Nitrik Oksit (FeNO) seviyesinin ölçümü havayolu inflamasyonun belirlenmesinde non-invaziv bir yöntem olarak son yıllarda uygulanmaktadır. Kronik inflamasyon sonucu, vücudumuzdaki hücreler tarafından aşırı nitrik oksit (NO) üretilmektedir. Solunum havasındaki nitrik oksit (FeNO) ölçülmesi ile havayolu inflamasyonunun derecesini ve varlığını saptayabiliriz (13).
Bu çalışmaya, “çocukluk dönemindeki astım ve aşırı kiloluluk arasındaki ilişki, anormal hava yolu inflamasyonu ve/veya değişmiş akciğer mekaniği aracılıklı olabilir” hipotezi ile yola çıkıldı. Aşırı kilolu olan ve kilolu olmayan astımlı çocuklarda FeNO konsantrasyon ve akciğer fonksiyon testleri uygulanarak değişmiş hava yolu inflamasyonu ve / veya akciğer mekaniği ile ilişkisi; ayrıca aşırı kilolu olan ve olmayan sağlıklı çocuklardaki bulgularla ilişkisinin araştırılması amaçlandı.
2. GENEL BİLGİLER 2.1. Astım
Hava yollarının kronik enflamatuar bir hastalığı olan astım, epizodik solunum yolu obstrüksiyonlarıyla karakterizedir (1,14). Bu hastalarda kronik enflamasyon hava yollarının aşırı duyarlılığı ile birliktedir. Özellikle gece ve sabahın erken saatlerinde artan tekrarlayıcı öksürük, hışıltı ve nefes darlığı ataklarına neden olmaktadır (14,15). Astımda hava yollarının diğer histopatolojik anormallikleri ise epitelyal hasar, subepitelyal kollajen depolanması, düz kaslarda ve müköz bezlerde hipertrofidir. Bu patolojik değişiklikler, hastalığın kronik temelinden kaynaklanan persistan hava yolu enflamasyonu ve aşırı duyarlılık ile ilişkilidir.
Astım atakları, yaygınlığı değişken, spontan veya tedavi ile geri dönebilen hava yolu tıkanması sonucunda ortaya çıkmaktadır. Astım kontrol altına alınamadığında, günlük yaşamı ciddi şekilde sınırlandırabilmekte ve bazen ölümcül olabilmektedir. Kontrol altına alındığında yalnızca zaman zaman kötüleşme ve ender olarak şiddetli alevlenmeler görülmektedir (7).
2.1.1. Epidemiyoloji
Dünya geneline bakıldığında astım ve diğer atopik hastalıkların son on yıl içinde daha belirgin olmak üzere giderek daha fazla insanı etkilediği görülmektedir. Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, en sık rastlanan kronik hastalıklar arasında yer alan astım 300 milyon kişiyi etkilediği tahmin edilen dünya çapında bir sorundur. Çocuklarda ve erişkinlerde standartlaşmış yöntemlere dayanılarak, astımın küresel prevelansının dünyanın farklı ülkelerinde yaşayan toplumlar arasında %1-18 arasında değiştiği tahmin edilmektedir (16,17). Prevalans oranlarının, sosyoekonomik refahın artmasıyla yükseldiği, ılıman iklimli ülkelerde daha yüksek olma eğiliminde olduğu saptanmıştır (4,18,19). Şu an astım prevelansının bazı ülkelerde artmakta olduğu, bazı ülkelerde ise artık sabit bir düzeye gelmiş olabileceği yönünde kanıtlar bulunmaktadır (20-23). Uluslararası Çocukluk Çağı Astım ve Allerji Çalışmasında (ISAAC), çocuklarda astım prevalansı %1,6–36,8 arasında bulunmuştur (24). Amerika Birleşik Devletleri’nin 1998 verilerine göre çocuk popülasyonunun % 12,1’ine doktor tarafından astım tanısı konulmuştur. Çocukların % 5,3’ ünde bulgular
çağında, en sık acile başvurma ve hastaneye yatma nedeni olup en çok okuldan geri kalma ve işgünü kaybına yol açan kronik hastalık olarak değerlendirilmektedir (25).
ISAAC çalışmasında ülkemizde 6–12 yaş arası okul çocuklarında astım prevalansının, 1995’de %9,8 iken, 2004’de %17,8 düzeylerine kadar arttığı saptanmıştır (26). Türkiye’de ISAAC protokolü ile yapılan en geniş ve çok merkezli çocukluk dönemi astım epidemiyolojik araştırması, Türktaş ve arkadaşları tarafından 27 ilin kent merkezi ve kırsal kesiminde gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada astım kümülatif prevalansı %14,7 olarak bulunmuştur (27). Bu çalışmada Samsun’da 1997 yılındaki astım prevalansı %14,5 olarak belirlenmiştir (28). Ege Bölgesinde yapılan bir çalışmada ise prevelans 1994 yılında %3,8 iken, 2002 yılında %6,4’e yükselmiştir (29). Erkek çocuklarda yaş grubundan veya lokalizasyondan bağımsız olarak astım insidansının arttığı gözlenmiştir (30).
Prevalansındaki artışın sebebi tam olarak bilinmemektedir. Ancak tanı yöntemlerindeki ilerlemeler ve astım tanısının daha erken yaşlarda konulabilmesi, annelerde sigara içiciliğinin artması, hışıltılı bronşit gibi bazı tanıların artık astım olarak kabul edilmesi prevelansı artıran etkenler arasında sayılmaktadır. Birçok ülkede yapılan çalışmalarda, okuldan geri kalma ve işgünü kaybı, astımın yol açtığı önemli sosyal ve ekonomik sonuçlar olarak bildirilmektedir (31).
2.1.2. Astımın ortaya çıkmasını etkileyen faktörler
Astımda risk faktörleri, hastalığın gelişmesine yol açan veya astım semptomlarını tetikleyen faktörler olarak ikiye ayrılabilir; ancak bazıları her ikisine de neden olabilir. Bunlardan birincisi konak faktörlerini, ikincisi ise genellikle çevresel faktörleri kapsar. Bununla birlikte, risk faktörlerinin astım gelişmesini ve ortaya çıkmasını sağlayan mekanizmaları karmaşıktır ve birbirleriyle etkileşim içindedir. Örneğin astıma yatkınlık, genlerin, çevresel faktörlerle olası etkileşimi sonucunda belirlenir (32).
Astımın açık bir tanımının olmaması, bu karmaşık hastalığın gelişiminde rol oynayan farklı risk faktörlerinin rollerinin araştırılmasını güçleştirmektedir; çünkü astımı tanımlayan özellikler (örneğin hava yolu aşırı duyarlılığı, atopi, alerjik duyarlılaşma) karmaşık bir gen-çevre etkileşiminin sonucudur ve bu etkileşim hem
astımın klinik özelliği, hem de hastalığın gelişimi için risk faktörüdür (7). Astım gelişimini ve ortaya çıkışını etkileyen faktörler Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. Astım gelişimini ve ortaya çıkışını etkileyen faktörler Konak faktörler Genetik faktörler
Obezite Cinsiyet Çevresel faktörler Alerjenler
—Ev içi (akarlar, hayvanlar, hamam böceği, mantarlar)
—Ev dışı (polenler, mantarlar, küf ve mayalar) Enfeksiyonlar (özelikle viral)
Beslenme
Pasif/aktif sigara dumanı Ev içi/dışı hava kirliliği Mesleksel duyarlılaştırıcılar
Konak faktörler:
1. Genetik faktörler
Astım genellikle genetik bir yatkınlıkla giden yaygın kronik hastalıklardan birisidir. Multifaktöriyel; yani birçok gen arasındaki etkileşim üzerine, çevresel etkenler gibi genetik dışı faktörlerin etkisi sonucu kendisini gösteren karmaşık bir hastalıktır. Astım ve allerjik hastalıkların yaklaşık yarısından genetik faktörler sorumlu tutulmaktadır. Farklı genlerin ekspresyonu hastalığın fenotipini belirler. İnsan genomunda birçok bölgenin astım ile alakalı olduğu bildirilmiştir. Birçok genin patogenezde rol alması astımın farklı etnik gruplarda görülme sıklığını etkileyen en önemli faktörlerden biridir. Astım gelişimiyle bağlantılı gen araştırmaları başlıca dört alana odaklanmaktadır. Bunlar:
a- Alerjene özgü IgE antikorlarının üretimi (atopi) b- Hava yolu aşırı duyarlılığının ortaya çıkması c- Enflamatuar medyatörlerin oluşumu
d- Th1 veya Th2 yönündeki yanıtı belirleyen faktörler (astımdaki hijyen hipotezi ) olarak sıralanabilir (33).
Astıma genetik yatkınlığı belirleyen en önemli genler CD14, beta–2 adrenoreseptör ile TNF-α, IL-4R ve IL–12 gibi sitokinleri kodlayan genlerdir. CD14, Th1 ve Th2 cevaplarının erken farklılaşmasında kritik role sahiptir ve atopi ile yakından ilişkilidir. Aile çalışmaları ve vaka-kontrol analizlerinde astıma yatkınlıkla ilişkili birkaç kromozom bölgesi tanımlanmıştır. Örneğin, artmış bir total serum IgE düzeyi oluşturma eğilimi ile hava yolu aşırı duyarlılığı kalıtsal olarak birlikte edinilmekte ve hava yolu aşırı duyarlılığını yöneten bir gen, kromozom 5q üzerinde serum IgE düzeylerini düzenleyen majör bir gen bölgesinin yakınında yer almaktadır. Ancak atopiye ve astıma yatkınlık yaratan özgül bir gen halen belli değildir. Astıma yatkınlık yaratan genlere ek olarak astım tedavisine verilen yanıtla ilişkili genler de mevcuttur. Örneğin, beta-adrenoreseptörünü kodlayan gendeki varyasyonlar, hastaların β2-agonistlerine verdikleri yanıtlardaki farklılıklarla ilişkilendirilmiştir. İlgi çeken diğer genler, glukokortikosteroidlere ve lökotrien modifiye edici ilaçlara verilen yanıtları düzenleyen genlerdir (34).
Genel popülasyonda astım % 5–10 oranında görülürken, ebeveynlerden biri, özellikle anne astımlı ise doğacak bebekte astım görülme olasılığı %20-30’a yükselmekte, anne ve babanın her ikisi de astımlı ise bu oran %50’nin üzerine çıkmaktadır. Monozigotik ikizlerde her iki kardeşin birden astımlı olma olasılığı, dizigotik ikizlere göre daha fazla olup, monozigotik ikizlerden biri alerjik ise diğer kardeşin allerjik olma yüzdesi % 50-60’lara kadar yükselmektedir (35).
2. Obezite
Obezitenin de astım için bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Obezite ile astımın neden-sonuç ilişkisini açıklayabilecek çalışmalarda obezite, astım fenotipini direkt mekanik etkilerle, immun cevapları arttırarak, genetik mekanizmalarla ve hormonlar aracılığı ile etkilediği bilinmektedir (36).
Obez kişilerde karın içi basıncın artması nedeniyle akciğerde solunum kapasitesi ve fonksiyonel rezidüel kapasite düşüktür, bunun bir nedenide obezlerde azalmış fiziksel aktivite olduğu düşünülmektedir. Obez hastalarda artmış gastroözofageal reflü (GER) sıklığı iyi bilinir zayıflama ile GER bulgularının hafiflemesi de obezite ile astım arasındaki ilişkide GER’in rol oynadığını
düşündürmektedir. Yine obez kişilerde yükselmiş olan leptin, makrofajlardan TNF-α, IL–6 ve IL–12 yapımını arttırmaktadır. Bu artmış sitokinlerin astım patogenezinde de rol oynadığı ve astım da inflamasyonu arttırdığı gösterilmiştir. Obezite ve astımda bazı ortak genler vardır ayrıca bazı obezite genlerinin astımla ilgili genlerle yakın kromozom bölgelerinde olduğu saptanmıştır. Obez kişilerde beslenme alışkanlığına bağlı olarak (besin değerleri düşük ve yağ oranları yüksek), bazı vitamin ve minerallerin eksikliğinde (özellikle C vitamini) astım şiddetinin arttığı bilinmektedir (37).
Sonuç olarak astım gelişimi veya şiddetlenmesinde obezitenin rolü son yıllarda oldukça dikkat çeken bir konu olmuştur. Obez hastalarda kilo vermenin astım şiddetini azalttığı hastalık kontrolünü kolaylaştırdığı unutulmamalıdır.
3. Cinsiyet
Erkek cinsiyet çocuklarda astım için bir risk faktörüdür. Astım prevalansı 14 yaşından önce erkek çocuklarda, kız çocuklara göre yaklaşık 2 kat yüksektir. Çocuklar büyüdükçe cinsiyetler arasındaki farklılık azalır ve erişkinde astım prevalansı kadınlarda, erkeklerden daha yüksek bir orana yükselir. Cinsiyete bağlı bu farklılığın nedeni açık değildir. Farkın nedeni, muhtemelen erkek çocukların havayollarının daha dar olması ve daha yüksek IgE değerlerine sahip olması ile ilişkili olabilir (38).
Çevresel faktörler: 1. Allerjenler
Allerjenler genelde protein ve glikoprotein yapıda olup 5–50 kDa (kilo Dalton) molekül ağırlığındadır. Bir ndeksl ekstraktının içinde çok sayıda antijen bulunmaktadır. Bunların bir kısmı duyarlılığa yol açmazken az bir kısmı duyarlaşmaya sebep olabilir ve minör ndeksleri olarak adlandırılır. Hastaların çoğunda duyarlanmaya neden olan ndeksleri ise majör ndeksleri olarak adlandırılırlar ve ekstraktın toplam ağırlığının sadece %1’ini oluşturur. Allerjenin immün duyarlılığa neden olan özel bir aminoasit dizilimi gösteren bölgesi epitop veya antijenik determinant olarak adlandırılır. Duyarlı kişilerde aynı ndeksl molekülünün farklı epitoplarına karşı immün yanıt oluşabilmektedir. Bu durumun MHC-Sınıf II kontrolü altında olduğu genetik olarak belirlenmiştir (39).
Çeşitli ndeksleri karşı aşırı duyarlılık ile astım arasında sıkı bir ilişki vardır ve bu durum özellikle çocukluk yaşlarında daha belirgindir. Allerjenler organizmaya ilk kez girdiklerinde, IgE moleküllerinin sentezine yol açmaktadır. Sentezlenen IgE molekülleri, mast hücreleri veya bazofiller üzerindeki kendilerine özgü reseptörlere bağlandıklarında alerjik duyarlılaşma (sensitizasyon) meydana gelmiş olmaktadır. Organizma aynı ndeksl ile yeniden karşılaştığında, bu hücrelerin yüzeylerine bağlanmış olan IgE molekülleri, ndeksle köprü şeklinde bağlayarak hücre içine bazı sinyaller gönderilmesine ve sonuçta ndeksl yanıtta işlevi olan bazı mediyatörlerin salınımına yol açarlar. Tüm bu sürecin kontrolünde T lenfositlerin de rolü vardır. Hijyen hipotezine göre modern ve refah düzeyi yüksek toplumlarda büyüyen çocuklar daha az sayıda enfeksiyon ajanına maruz kalmakta, bu da bağışıklık sistemi yanıtlarının, Th1 tipi lenfosit fenotipinden, Th2’ye doğru kutuplaşmasına neden olmakta ve ndeksl hastalık riskini arttırmaktadır. Küçük yaşlardan itibaren, çiftliklerde yaşayan, böylece yüksek konsantrasyonlarda enterotoksine maruz kalan, yine kalabalık ortamlarda yaşayan ve erken yaşta enfeksiyonlarla karşılaşan çocuklarda astım riski azalmaktadır (40).
Ev içi ve ev dışı alerjenlerin astım alevlenmelerine neden olabildiği iyi bilinmekle birlikte, bunların astım gelişimindeki rolleri hâlâ tam olarak anlaşılamamıştır. Doğum-kohort çalışmaları, ev tozu akarı alerjenlerine, kedi veya köpeklerin derilerinden kaynaklanan kepeklere ve Aspergillus küflerine duyarlılaşmanın 3 yaşına kadar çocuklarda astım benzeri semptomlar için bağımsız risk faktörü olduğunu göstermiştir (41) . Ancak alerjen maruziyeti ile çocukların duyarlılaşması arasında dolaylı bir bağlantı vardır. Bu alerjenin tipine, doza, maruziyet süresine, çocuğun yaşına ve olasılıkla genetik faktörlere de bağlıdır.
Astıma neden olan ndeksleri büyük oranda inhaler ndeksleri olup, protein veya glikoprotein yapısındadır. Bununla birlikte özellikle süt çocukluğu döneminde seyrek de olsa bazı besinler (süt ve yumurta gibi) astıma neden olabilmektedir. Sıcak ve yalıtımlı evlerde yaşama, yumuşak yastık ve şiltelerde yatmaya bağlı olarak karşılaşılan Dermatofagoides ailesinden ev tozu akarları, tüm dünyada çocuk yaş grubunda astımın en sık sebebi olmaktadır. Ülkemizde en sık rastlanan akarlar D. Pteronyssinus ve D. Farinae’dir. Özellikle D. Pteronyssinus teması duyarlılaşmış bireylerde ağır astım semptomları ile bağlantılıdır (42). Ev tozu akarlarının yanı sıra
kedi ve köpek gibi ev hayvanlarının özellikle salgılarında bulunan ndeksleri, yine son yıllarda giderek artan sıklıkla bildirilen hamam böceği ndeksleri ve mantarlar (Aspergillus, Penicillium) diğer önemli ev içi ndeksleriir. Dış ortam ndeksleri ise başlıca polenler ve mantarlardır (Alternaria, ladosperium). Antijene maruz kalındıktan hemen sonra dakikalar içinde astmatik havayolu daralması gelişir ve sonra düzelir. Bununla beraber hastaların %30 - %50’sinde 6–10 saat sonra gelişen geç reaksiyonlarda söz konusu olabilir (39).
2. Enfeksiyonlar
Bebeklik çağında bazı virüsler astımla ilgili fenotipin başlangıcı ile ilişkilendirilmiştir. Respiratuar sinsisyal virüs (RSV) ve parainfluenza virüsü, bronşiyolit dahil olmak üzere çocukluk çağı astımının birçok özelliği ile benzerlik gösteren bir semptom kalıbının ortaya çıkmasına neden olmaktadır (43).
Hastaneye yatırılan ve RSV olduğu belgelenen çocuklarda yapılan, uzun süreli ileriye yönelik çalışmalarda, bu hastaların yaklaşık %40’ında hışıltılı solunumun devam ettiği veya geç çocukluk çağı astımının ortaya çıktığı gösterilmiştir. Öte yandan yaşamın erken dönemlerinde geçirilen bazı solunum yolu enfeksiyonlarının (kızamık ve RSV gibi) astım gelişimine karşı koruyucu olabileceğine işaret eden bazı kanıtlar da vardır (44, 45). Veriler kesin sonuçlara varılması için yeterli değildir. Astımdaki hijyen hipotezinde endotoksin gibi bakteri ürünlerine maruz kalınması immün yanıtın Th1 yönünde uyarılmasına yol açmaktadır. IFN-γ, IL–2 gibi sitokinlerin salındığı ve hücresel immün yanıtın belirgin olduğu bu durumlarda ndeksl hastalıkların gelişiminde rol alan Th2 tipi immun yanıtın baskılandığı düşünülmektedir. Hijyen hipotezi halen araştırılmaya devam edilmektedir; ancak bu mekanizma, ailenin kalabalıklığı, doğum sırası, kreşlere devam etme ile astım riski arasındaki ilişkileri açıklayabilir. Örneğin, daha büyük kardeşleri olan küçük çocuklar ve kreşe devam eden çocuklarda enfeksiyon riski daha yüksektir; ancak sonraki yaşamlarında astım ve diğer alerjik hastalıklara karşı korunma geliştirmektedir (46).
Atopi ve viral enfeksiyonlar arasındaki etkileşim, göründüğü kadarıyla karmaşıktır; atopik durum alt solunum yollarının viral enfeksiyonlara verdiği yanıtı, viral enfeksiyonlar ise alerjik duyarlılaşma gelişimini etkileyebilir.
3. Sigara dumanı
Sigara dumanı maruziyeti ve sigara kullanma astımlı hastalarda akciğer fonksiyonlarının bozulmasını hızlandırmakta, astımın şiddetini artırmakta, hastaları inhale ve sistemik kortikosteroid tedavilerine daha az yanıt verir duruma getirmekte ve astımın kontrol altına alınma olasılığını azaltmaktadır (47).
Doğum öncesi ve sonrasında sigara dumanına maruz kalınması, erken çocukluk döneminde astım benzeri semptomlar gelişmesi riskinin daha yüksek olmasına neden olmaktadır. Ancak alerjik hastalık riskinde artışa neden olduğu yönündeki kanıtlar kesin değildir. Annenin doğum öncesi ve sonrası dönemdeki sigara kullanımının bağımsız katkısının ayırt edilmesi zordur (48). Bununla birlikte, doğumdan hemen sonra yapılan akciğer fonksiyonu çalışmalarında, annenin gebelik sırasındaki sigara kullanımının akciğer gelişimi üzerinde olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca sigara kullanan annelerin bebeklerinde yaşamın ilk yılında hışıltılı solunum ile seyreden hastalık gelişme riski 4 kat yüksektir. Bunun aksine, gebelik sırasında sigara kullanımının alerjik duyarlılaşma üzerinde etkisi olduğuna ilişkin çok az kanıt vardır. Çevresel sigara dumanı maruziyeti (pasif içicilik) bebeklik ve çocukluk çağında alt solunum yolu hastalığı riskini artırmaktadır (48). Bu sonuçlar çevresel tütün dumanının immün sistemden ziyade, havayolları ile etkileşime girdiğini düşündürmektedir.
4. Ev içi ve dışı hava kirliliği
Çocuklardaki akciğer gelişiminin 7–8 yaşlarına kadar devam etmesi, dakika solunum sayısının ve fizik aktivitelerinin erişkinlere göre daha fazla olması sebebiyle, çocuklar hava kirliliğinden daha çok etkilenmektedirler; günlük yaşamlarının çoğunun ev ortamında geçtiği düşünülürse dış ortam hava kirliliği kadar, ev içi hava kirliliği de büyük önem kazanmaktadır. Bu konuda yapılan araştırmaların çoğunluğunda ev ortamının nemliliği, kalabalıklığı, çocukların evde ya da kreş gibi bakım evlerinde yaşaması, sigara dumanı maruziyeti, ev ortamında hamam böceği, çiçek, hayvan, tüylü oyuncak, halı, yün yatak gibi akarların yaşaması için elverişli olabilecek kişisel eşyaların bulunup bulunmamasına kadar birçok etkenin astım hastalığıyla olan ilişkisi araştırılmıştır (49).
Ev içi ve ev dışı hava kirliliği, özellikle kış aylarında astım hastalarının semptomlarının artışını tetiklemektedir. Hava kirliliğinde artışla bağlantılı olarak
astım alevlenmelerinin de arttığı gösterilmiştir ve bu durum, hava kirliliğine yol açan maddelerde meydana gelen genel bir artışa ya da bireylerin duyarlı olduğu özgül alerjenlerin artmasına bağlı olabilmektedir (50) .
5. Beslenme
Beslenmenin, özellikle anne sütünün, astımla bağlantısı yaygın olarak araştırılmıştır ve genel olarak veriler, inek sütü ve soya proteini içeren besin alan çocuklarda erken çocuklukta hışıltılı solunum ile seyreden hastalık insidansının, anne sütü ile beslenen çocuklarla kıyaslandığında daha yüksek olduğunu göstermektedir (51). İnek sütünde asıl sorumlu tutulan alerjik protein β laktoglobulin ve kazeindir ve genellikle Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu yaparak alerjik hastalığa yol açar.
Anne sütü ile beslenen bebeklerde inek sütü ile beslenen bebeklere göre astım gelişme riskinin düşük olduğu gösterilmiştir Genel eğilim 4–6 aydan daha fazla anne sütü ile beslenen ve katı gıdalara 4. Aydan sonra başlanan bebeklerde alerji oranının düşük oranda görüldüğü yönündedir (52).
6. Mesleksel Duyarlılaştırıcılar
Özellikle erişkin dönem astım vakalarında görülen mesleksel astımın, erişkinde her 10 astım vakasından birinin nedeni olduğu tahmin edilmektedir. Yüksek mesleksel astım riski taşıyan iş kolları; çiftçilik ve ziraat işleri, boyacılık, temizleme işleri ve plastik üretimidir. Mesleksel astım çoğunlukla immünolojik kökenlidir ve maruziyet başladıktan sonra aylar veya yıllar süren bir latent dönem sonrası IgE aracılığıyla ortaya çıkan alerjik reaksiyonlar ile oluşur. Mesleksel astımı önlemenin en iyi yöntemi, mesleksel duyarlılaştırıcların ortadan kaldırılması veya bu maddelere maruziyetin azaltılmasıdır (53).
2.1.3. Patogenez
Astımda havayolu inflamasyonu
Astımda havayolu inflamasyonu tipik bir özelliktir. Astımdaki havayolu inflamasyonu, hastalık ataklarla seyretmesine karşın, süreklilik göstermektedir ve astım şiddeti ile inflamasyonun yoğunluğu arasındaki ilişki açık bir şekilde belirlenememiştir (54). İnflamasyon, genellikle tüm havayollarında vardır; ancak fizyolojik etkilerinin en belirgin olduğu yer orta büyüklükteki bronşlardır.
Alerjik inflamasyonun mekanizması, ağırlıklı olarak bronş mukozasında ortaya çıkan hücre ve sitokin düzeyindeki anormallikler sırasıyla ndeksler vücuda alınışı, dendritik hücreler tarafından işlenmesi ve T lenfositlerine sunularak bölgesel lenf nodlarına taşınması, TH hücresinin farklılaşmasının TH2 yönünde gelişimi ve salgılanan sitokin profili, B lenfositlerden spesifik IgE sentezi ve ortamdaki eozinofilik inflamasyonun gelişimi, salgılanan lökotrienlerin etkileri, eşlik eden nörojenik inflamasyon, gelişen ndeksler hasarı ve düz kas kasılması şeklinde gerçekleşir. Tip I–IgE aracılıklı immün reaksiyon olarak isimlendirilen ve yüzeyine spesifik IgE bağlanmış mast hücresinin ndeksler karşılaşması sonrası degranülasyonuna bağlı gelişen reaksiyonlar olur. Astımda eozinofiller, bazofiller ve mast hücreleri iltihap artırıcı prostaglandinleri ve lökotrienleri (LTB4, LTC4, LTE4) üretirler. Bu maddeler damar geçirgenliğini artırır ve düz kasları kasar. Sonuçta epitelyal hasar, ödem, mukus sekresyonu oluşur (56), damarlar (vazokonstriksiyon) ve bronş kasları (bronkokonstriksiyon) kasılır. Lökotrienler, özellikle de LTB4, İnterlökin 1 beta (IL-1ß) ve Tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) gibi sitokinlerin üretimini ndeksl. Bu sitokinler kollajenazları uyarırlar ve adhezyon moleküllerini artırırlar. LTD4, bilinen en bronkokonstriktör endojen maddedir. Lokal doku faktörleri (endotelin, tromboksan A2) vazokonstriksiyonu başlatırlar.
Astımdaki temel mediyatörler kemokinler (Eotaksin→Eozinofil), kemokin C Reseptör 4 (CCR-4) ligand, kemokin C Reseptör 3 (CCR-3) ligand, timus ve aktive regüle kemokin (TARC) ve makrofaj kaynaklı kemokin (MDC), lökotrienler, sitokinler (IL-1β, TNF-α, GM-CSF, IL-5, IL-4, IL-13), histamin, NO (ndeksler hücreleri), Prostaglandin D2 ve trankripsiyon faktörleri [Transkripsiyonun sinyal dönüştürücü ve aktive edici faktörü (STAT-1), Nükleer Faktör Kappa B (NFkB)]’dır (57).
Astımda havayollarında bulunan inflamatuar hücreler: 1. Mast hücreleri
Çocukluk çağı astımı, güçlü bir şekilde atopi bağımlıdır. Mast hücreleri, atopik bozukluklarda en önemli hücrelerdir. İnflamasyonu tetikleyen pek çok medyatör salgılarlar. Yüksek afiniteli IgE reseptörleri ile alerjenler ve osmotik uyarılar tarafından aktive edilirler. Mukozada sayıları fazladır ancak lümende düşüktür, sağlıklı insanlarda %1‟in altındadır. Astımlı kişilerden alınan
bronkoalveoler lavaj sıvısında sayıları artmıştır. Bu artış ile histamin salınımı ve bronşiyal aşırı yanıtlılık arasında ilişki tespit edilmiştir. İnsan mast hücre granülleri ayrıca proteazları da içerir (58). Örneğin triptaz, bronkoaktif ve vazoaktif özellikleri olan bir medyatördür ve kollajen sentezini arttırarak havayolu yeniden yapılanmasına katkıda bulunabilir (59).
2. Eozinofiller
Alerjik enflamasyonda eozinofiller esas etkin hücreler olarak görülmektedir. Aktive olmuş eozinofiller ve mast hücreleri, salgıladıkları katyonik proteinler, proteazlar, lökotrienler ve diğer medyatörler yoluyla epitelde hasara neden olarak enflamatuar hücrelerin bu alana gelişini devam ettirirler. Fibrojenik sitokinler, miyofibroblast proliferasyonunu sağlar. Havayolu epitelinin yeniden yapılanması olarak adlandırılan subepitelyal fibroz, anjiyogenez, düz kas hiperplazi ve hipertrofisi ve mukus bezi hipertrofisine neden olurlar (58).
Epitel için toksik katyonik proteinler ve sisteinil lökotrienler gibi medyatörleri sentezlemeleri eozinofilleri astmatik enflamasyonun en önemli göstergesi ve tedavi hedefi haline getirmiştir. FeNO ve balgam eozinofil sayıları, ev tozu spesifik IgE‟leri ile pozitif bir korelasyon göstermektedir. Anti-enflamatuar tedavinin cevabı olarak klinik düzelme yanında serum eozinofil sayısının da azalmasına karşın, ağır astımlı olgularda yapılan bronkoskopi ve uyarılmış balgam incelemelerinde inhale veya oral kortikosteroid tedavisine rağmen eozinofilik enflamasyonun devam ettiği saptanmıştır (60). Eozinofillerin yıkılmasıyla Charcot-leyden kristalleri oluşur (61).
Astım hastalarında enflamasyonu değerlendirmek için balgam eozinofilleri kan eozinofillerine göre daha değerlidir (62).
3. Lenfositler
Astım hastalarının solunum yollarındaki, T lenfositleri sayıca artar ve eozinofil, mast, bazofil hücrelerinin uyarılmasında ve B lenfositlerden IgE sentezinde rol oynayan IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi sitokinleri salgılarlar. Allerjenin T lenfositlerine sunulması, TH farklılaşmasının TH2 yönüne gelişimi ve salgılanan sitokin profili, B lenfositlerden spesifik IgE sentezi astımdaki enflamasyonun kilit basamaklarıdır (63).
4. Dendritik hücreler
Dendritik hücreler, solunum yolları yüzeyindeki alerjenleri fagosite ederek bölgesel lenf bezlerine taşır. Burada düzenleyici T hücreleri ile etkileşerek uyarılmamış T hücrelerinin TH2 lenfositlere dönüşümüne yol açarlar (64).
5. Makrofajlar
Makrofajlar, astım hastalarının havayollarında TH1 tarafından salgılanan IFN γ, TNF-α, IL-2 ile aktive olurlar ve sayıları artar ve IgE reseptörleri yardımıyla alerjenler tarafından uyarılarak, enflamatuar yanıtı güçlendiren medyatörler ve sitokinler salgılarlar (65). Ayrıca makrofajlar, IL-1, TNF-α, Kompleman faktörü 3a (C3a), Kompleman faktörü 5a (C5a), histamin, LTC4, trombin salgılayarak endoteli aktive ederler (57).
6. Nötrofiller
Nötrofiller daha çok astım atağı sırasında, tedavisi zor astımda ve kortikosteroid dirençli ağır astımda rol oynarlar. Solunum yollarının yeniden şekillenmesinde etkili oldukları düşünülmektedir. Ancak bu hücrelerin astımdaki fizyopatolojik rolü tam belirlenememiştir. Sayıları glukokortikosteroid tedavisi nedeniyle bile artabilmektedir. Nötrofillerden nitrit ve L-sitrullin üretimi astımın ciddiyetini önemli ölçüde artırır (66).
7. Trombositler
Trombositler, mast hücreleri ve bazofillerden histamin salgılanarak vazodilatasyon ve kapiller permeabilite artışı oluşur. Endotel hücreleri ve trombositlerden araşidonik asit üretilir. Araşidonik asitten prostaglandin, tromboksan ve lökotrien yapılır. Trombositler aracılığı ile kompleman sistem aktive olur. Proteazlar da komplemanı aktive eder. Kompleman aktivasyonunun son basamağı C5a ve C3a’dır. Bunlar mast hücrelerinin degranülasyonu ve histamin salınımı yaparlar. Kuvvetli anafilatoksinlerdir. Son etkileri; vazodilatasyon, lökosit migrasyonu ve endotele adhezyonudur.
Solunum yollarında bulunan ve astım patogenezinde rol oynayan yapısal hücreler:
1. Solunum yolu ndeksler hücreleri
Solunum Yolu Epitel Hücreleri, mekanik çevrelerini algılayıp astımda rol oynayan birçok enflamatuar proteini üretirler, ayrıca çeşitli sitokin, kemokin ve lipid
medyatörlerin salgılanmasından da sorumludurlar (1). Astım ataklı hastalarda indüklenebilir nitrik oksit sentaz (İnos) Mrna ekspresyonunun havayolu ndeksler hücrelerinde sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında artmış olduğu görülmüştür (67). Havayolu ndeksler hücreleri lokal dendritik hücrelerin aktivitesini düzenler. Lipid medyatör PGE2 salgılarlar (68).
2. Havayolu düz kas hücreleri
Havayolu düz kas hücreleri, ndeksler hücrelerinde oluşanlara benzer enflamatuar proteinler sentezlerler (69).
3. Endotel hücreleri
Bronşiyal endotel hücreleri, enflamatuar hücrelerin kan dolaşımından havayollarına geçerek burada birikmesinde rol oynarlar. İnterlökin 1 (IL-1), TNF-α, C3a, C5a, histamin, LTC4, trombin ile aktive olurlar. E ve P selektinler, interlökin 8 (IL-8), GM-CSF, Trombosit aktive edici faktör (PAF) salgılarlar. Lökositler ndeksler boyunca yuvarlanır (lökosit rolling‟i). Endotel hücreleri Vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1) molekülü sentezler ve sekrete eder (57).
4. Fibroblastlar ve miyofibroblastlar
Fibroblastlar ve Miyofibroblastlar, astımda havayolunun yeniden şekillenmesinde görev alan kollajenler ve proteoglikanlar gibi bağ dokusu bileşenlerini üretirler. İnflamatuar mediatörler ve lökositler makrofaj aracılığı ile dokudan uzaklaştırılır. Kollajen sentezi başlar. Daha sonra endotel hücrelerinden anjiogenezis ve ndeksler hücrelerinden epitelizasyon başlayacaktır. İnflamatuar faz sırasında aktive olan mediatörlerin uyarması ile fibroblastlar inflamasyon alanına göç ederler. Bu göçte rol oynayan mediatörler arasında; Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), Fibroblast büyüme faktörü (FGF), Dönüştürücü büyüme faktörü (TGF), C5a ve fibronektin sayılabilir. Fibroblastlar; hyaluronat, fibronektin ve proteoglikan salgılarlar. Hyaluronat ve fibronektin fibroblast migrasyonunu aktive eder. Fibronektin, monositleri de uyararak doku makrofajlarına dönüşmesini sağlarlar. Fibronektin aynı zamanda angiogenezis ve epitelizasyonu uyarır. PDGF ve Epidermal büyüme faktörü (EGF) fibroblastlardan kollajen yapımını uyarırlar. Kollajen yapımı fibroblastlar tarafından olur. Makrofajlar büyüme faktörleri aracılığı ile kollajen yapımını da kontrol ederler.
5. Havayolu sinirleri
Havayolu sinirleri, kolinerjik sinirler havayollarında bulunan refleks tetikleyiciler tarafından uyarılarak bronş kasılması ve mukus sekresyonuna neden olabilirler. İnflamatuar uyarılarla duyarlı hale gelen duyusal sinirler, refleks yanıtlara ve öksürük, göğüste sıkışma hissi gibi yakınmalara yol açabilir ve enflamatuar nöropeptidler salabilirler (70).
İnflamatuar medyatörler:
Astımda 100‟ün üzerinde farklı medyatörün havayollarındaki karmaşık enflamatuar yanıta aracılık ettiği bilinmektedir. PDGF, FGF, TGF, C5a, fibronektin, kemokinler, lökotrienler, sitokinler, histamin, NO (ndeksler hücreleri), Prostaglandinler, trankripsiyon faktörleri bunlara örnek olarak verilebilir (57).
1. Kemokinler
Kemokinler, inflamatuar hücrelerin havayollarında toplanması açısından hücre göçünde önem taşır, esas olarak havayolu ndeksler hücrelerinde üretilirler (71) ve farklılık gösterirler. Örneğin, Makrofaj inflamatuar protein-l Beta (MIP-1β), seçici olarak CD8+ T lenfositler üzerinde etkili olur. Eotaksin, CCR-4 ligand, CCR-3 ligand, TARC ve MDC TH2‟yi uyarır (72).
2. Kemoatraktanlar
Trombosit aktive edici faktör (PAF) ve LTB4 inflamatuvar mediatörlere cevap olarak endotel hücrelerinden salınan fosfolipid yapısında olan kimyasal çekici maddelerdir. Diğer taraftan inflamasyonda rol oynayan kemotaktik reseptörler ise, Formyl-metionin-lösin-fenilalanin (FMLP) (bakteriyel kemoatraktan) reseptörleri, C5a reseptörleri, kemokin reseptörleri, lipid kemoatraktan reseptörleridir (trombin, bradikinin, histamin, anjiotensin II, LTB4). (73).
3. Sistenil lökotrienler
Sistenil lökotrienler, başlıca mast hücreleri ile eozinofiller tarafından üretilen güçlü bronkokonstriktör ve enflamasyonu tetikleyici medyatörlerdir ve bilinen en bronkokonstriktör maddelerdir. En güçlüsü LTD4, sonra LTC4, sonra LTE4‟tür. İnhibe edildiklerinde akciğer fonksiyonlarında ve astım semptomlarında düzelme meydana gelmektedir (73).
4. Sitokinler
Sitokinler, astımda hastalığın şiddetini belirlerler (55). Başlıca sitokinler enflamatuar yanıtı güçlendiren IL-1ß ile TNF-α ve havayollarında eozinofil ömrünü uzatan GM-CSF‟dir. TH2 kökenli olanlar, eozinofillerin farklılaşması ve sürekliliği için gerekli olan IL-5, IgE oluşumu için gereken IL-13 ve TH2 hücre farklılaşması için önemli olan IL-4‟tür (55, 74).
IL-25 de, astımlılardan alınan biyopside bronş mukozasında anlamlı ölçüde yüksektir (75).
5. Histamin
Histamin, mast hücrelerinden salgılanır, bronkokonstriksiyona yol açar ve enflamatuar yanıtta rol alır (55).
6. Nitrik oksit
Nitrik oksit (NO), önemli bir endojen düzenleyici moleküldür. Nitrik oksit sentaz etkisi ile havayolu ndeksler hücrelerinde üretilir (73). Bu madde, L-Arginin‟in NO sentaz (NOS) tarafından L-sitrülin‟e dönüştürülmesi sırasında oluşur.
NO‟nun artması ile intimadaki hücre sayısı azalır, düz kas hücreleri proliferasyonu inhibe olur, hücre ölümü gerçekleşir, endotel hücrelerindeki adezyon moleküllerinin salınmasını ve inflamasyonu azaltır ve fibroblastlardan kollajen salınımı azalır.
Üç tip NOS bulunmaktadır:
4. Endotelde bulunan nitrik oksit sentaz (Enos): Endotelde bulunur. Ca2+ bağımlıdır. Fizyolojik koşullarda görev alır. Aşağıdaki maddeler bu enzimin inhibitörleridir;
L-NAME (N-Nitro-L-Arginin Metil Ester) Metilen Mavisi
ADMA : (N-dimetil –L-Arginin) Hemoglobin
O2
2) İndüklenebilir NOS (İnos): İndüklenebilir niteliktedir. Makrofajlarda, ndeksler hücrelerinde sentezlenir. Patolojik koşullarda görev alır. Glukokortikoidler tarafından inhibe olur. IL-1β, TNF-α, IFN-γ ve
transkripsiyon faktör STAT-1 ve NFkB ile aktive edilir. Sadece İnos seviyeleri ekshale FeNO seviyeleri ile koreledir (57).
3) Nöronal NOS (Nnos): Beyinde bulunur (67, 76).
FeNO, oldukça lipofilik bir maddedir. Doğrudan hücre içine girer. Hedef hücrelerde eriyebilen guanilat siklazı aktive eder, siklik guanozin mono fosfat (Cgmp) miktarını artırır. NO, birçok biyolojik basamakta çok çeşitli homeostatik etkiler gösterir; nörotransmisyon, periferal kan akımı, trombosit fonksiyonu, immun reaksiyonlar, vasküler doku ve düz kasın kontraksiyon regulatörü bunlara örnek olarak verilebilir. Ek olarak, NO koku almanın şekillenmesi, sinaptik hafıza ve yeniden şekillenme ile ilişkilidir (77). Cgmp protein kinaz G‟yi aktive eder ve sonuçta miyozin hafif zincirinde defosforilasyon oluşur. Ach, histamin, 5-HT, vasopressin, bradikinin, vazoaktif intestinal peptid (VIP), P maddesi ve Kalsitonin geni ile ilişkili peptid (Cgrp) NO salınımına yol açar. NO endotelden Ca bağımlı olarak salındığı için Ca iyonor olan kalimisin isimli madde de belirgin NO salınımına yol açar. Güçlü vazodilatasyon ve venodilatasyon oluşturur (78). Septik şokta aşırı NO salınmaktadır. Septik şokta oluşan derin hipotansiyondan NO sorumludur. Tüm düz kasları ve sfinkterleri gevşetir. Ereksiyon oluşumunda primer rolü olduğu düşünülmektedir. Agregasyon ve adhezyonu inhibe eder. Proinflamatuvar bir maddedir. Anti-inflamatuvar olarak kullanılan glukokortikoidler NO yapımını inhibe ederler ve glukokortikoidlerin antiinflamatuvar etkilerinin mekanizmalarından birisi de budur.
Bronkodilatör etkisi dolayısıyla solunum distress sendromunun tedavisinde kullanılır. Hipertrofik pilor stenozu ve akalazya gibi bazı durumlarda; bu dokularda NO sentezlenmemektedir. Endojen sitoprotektiftir. Gastrointestinal sistemde damarları genişletir, kan akımını artırır, mukozayı korur. Non-steroid anti inflamatuar (NSAİ)‟ lerin yan etkisini azaltır (78).
Yapılan çalışmalarda, tedavi görmemiş astımlılarda soluk havası nitrik oksit değerlerinin yüksek olduğu, inhale kortikosteroidlerin tedavide kullanılmasıyla azaldığı, ataklarda ise arttığı gösterilmiştir (79).
Ayrıca, soluk havası nitrik oksidi, bronş biyopsisi ve indükte balgamda görülen eozinofilik havayolu inflamasyonu ve hava yolu aşırı duyarlılığı ile uyumlu bulunmuştur (80).
Selektif olarak İnos enzimi inhibe edilirse, NO sentezi önlenebilir. Steroidler de inhibe eder (81). Eosinofilik havayolu inflamasyonu da steroid tedavisine pozitif cevapla ilişkilidir. Solunumla atılan nitrik oksitin astım tedavi etkinliğinin izlenmesinde değeri araştırılmaktadır. Yükselmiş ekshale NO seviyeleri, nonspesifik solunum semptomları olan hastalarda steroid cevaplılığını öngörmektedir. Inhale kortikosteroid tedavisi kullanımı astımlılarda nefesteki NO‟da azalma iledir ve ekshale NO ve inhale kortikosteroidler arasında doz bağımlı bir ilişki vardır (14).
Biyolojik dokularda yüksek reaktiftir. Geçici ve uçucu doğası NO‟yu en emniyetli tarama metodları için uygunsuz yapar. İki stabil metabolizma ürünü nitrat (NO3) ve nitrit (NO2) spektrofotometrik olarak taranabilir. NO‟yu kararlaştırmak güçtür, gaz fazında, düşük konsantrasyonlarda her nasılsa, NO stabildir, hücrelerin yanlarına doğru yayılır. Böylece NO, lümene yayılabildiği dokularda ve organlarda şekillendiği zaman, böyle organlardan alınan gaz örneklerinde ölçülebilir.
İlk olarak 1991‟de NO‟nun ekshalasyon havasındaki taranması anlatılmıştır. Sonra, astımlı hastalarda FeNO‟nun yükseldiği keşfedilmiştir (82). O zamandan beri birçok çalışma FeNO ölçümlerinin klinik faydalarını doğrulamıştır. FeNO sadece bronkospazm boyunca, eşlik eden inflamasyon varlığında artar. Onun için, FeNO astımın inflamasyon ve bronkospastik komponentleri arasında ayrımda değerli bir role steroid ve diğer antiinflamatuarların kullanımına rehberlik edebilir (104). Kanıtlar, FeNO, eosinofilik inflamasyon ve astım arasında bağlantılar olduğunu gösteriyor (14).
N-asetil-L-sistein ve glütatyon takviyesi yapılanlarda hava yollarını tahriş eden NO sentezi azalır. N-asetil-L-sistein TH2 hücrelerinin, TH1 hücrelerine hakimiyetini azaltır. N-asetil-L-sistein güçlü bir antioksidandır (83).
Astımlılarda FeNO diurnal ritm gösterir, sabah düzeyleri akşamkinden daha yüksektir.
7. Prostaglandin D2
Prostaglandin D2, başlıca mast hücrelerinde üretilen bir bronkokonstriktördür ve TH2 hücrelerinin havayollarında toplanmasıyla ilişkilidir (55).
2.1.4. Astımda havayollarında meydana gelen yapısal değişiklikler
Astım hastalarının havayollarında enflamatuar yanıtın sonucunda sıklıkla havayolu yeniden şekillenmesi (remodeling) olarak adlandırılan yapısal değişiklikler meydana gelir. Bu da, havayollarında geri dönüşsüz daralma ile sonuçlanabilir (79). Kollajen liflerinin ve proteoglikanların bazal membranın altında depolanması sonucunda ortaya çıkan subepiteliyal fibrozis, çocuklar dahil tüm astım hastalarında görülür ve yakınmalar başlamadan önce bile saptanabilir (55). Elastin yapımı, kollajene oranla daha az oluşur. Vaskülaritenin azaltılması ile daha az hiperemik olur ve doku gerginliği artar. Kollajenin yeniden şekillenmesinde; hyalurinidaz, plazminojen aktivatörleri, kollajenaz ve elastaz önemli rol oynar. Hyaluronat; kondritin sülfat ve dermatan sülfata dönüşür. Plazminojen ve ürokinaz ile fibrin yıkılır. Kollajenaz ile kollajen yıkılır. Büyüme faktörleri (PDGF, TGF, FGF, EGF ve trombosit kaynaklı anjiyogenez faktörü (PDAF)] ilk 48 saat içinde trombositlerden, daha sonraki dönemlerde de makrofajlardan salgılanır (108).
Havayolu düz kasları
Hipertrofi ve hiperplazi sonucunda kas kitlesi artar ve havayolu duvarının kalınlaşmasına katkıda bulunur. Büyüme faktörleri gibi enflamatuar medyatörlerin neden olduğu bu süreç hastalık şiddetiyle ilişkilidir (55). Heparin; antikoagülasyon özelliğinin dışında düz kas hücresi proliferasyonunu inhibe ederek intimal hiperplaziye engel olur. PDGF reseptör-β ve kaveolin-1 p42/p44 mitojen-aktivate protein kinaz (MAPK) üzerine mitojen-antimitojen etki gösterir (84).
Kan damarları
Havayollarındaki kan damarları vasküler endotelyal büyüme faktörü gibi büyüme faktörlerinin etkisiyle çoğalır ve havayolu duvarının kalınlaşmasına katkıda bulunurlar (55). Anjiogenezis, endotel hücrelerinin migrasyonu proliferasyon yolu ile oluşur. Anjiogenezis vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), TGF ve FGF gibi büyüme faktörleri tarafından uyarılır. Endotel hücreleri daha sonra sağlam bölgedeki kapillerler ile birleşir.
Aşırı mukus sekresyonu
Astımda havayolu epitelindeki goblet hücrelerinin hiperplazisi ve submukozal bezlerin hipertrofisi sonucunda ortaya çıkar (55). İleri olgularda havayollarının şeklini alan mukus kalıpları diğer adıyla Curschman spiralleri görülebilir (61).
2.1.5. Fizyopatoloji
2.1.5.1. Astımda havayolu daralması Havayolu düz kası:
Havayolu düz kaslarında birçok bronkokonstriktör etkili medyatöre yanıt olarak oluşan kasılma havayolu daralmasına yol açan başlıca mekanizma olup bronkodilatatörler tarafından büyük ölçüde geri döndürülebilmektedir (55). Astımda havayolu düz kas hiperplazisi, bu hücrelerin çoğalmasının arkasındaki mekanizmaları ve fonksiyonel değişiklikleri araştırmaya önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. PDGF-BB iyi bilinen bir havayolu düz kas mitojenidir. Kronik alerjen maruziyeti sonucu akciğer lavajında PDGF-BB yükselmeleri havayolu aşırı duyarlılığı, azalmış akciğer kompliyansı, artmış düz kas hücre sayısı ve kontraktil proteinleri kodlayan gendeki değişiklikler ile birlikte izlenmektedir (85).
Havayolu ödemi:
Havayolu ödemi, inflamatuar medyatörlerin artışıyla meydana gelen damar geçirgenliğinin ve mikrovasküler sızıntının artışına bağlıdır. Bu durum akut alevlenmelerde özellikle önemli olabilir (55).
Havayolu duvarının kalınlaşması:
Astım hava yolu duvarı içinde hava yolu düz kas alanında artış ile karakterizedir. Havayolu düz kası kalınlığı astımın ciddiyetine bağlı olarak ancak, süresine bağlı olmaksızın artar. Yapısal değişiklikliklere bağlı olarak ortaya çıkan ve sıklıkla yeniden şekillenme adı verilen bu kalınlaşma tedavi ile tam olarak geri döndürülemeyebilir (55). Astmatik bireylerde balgamda ECP ve IL-5 seviyeleri bazal membran kalınlığı ile pozitif olarak koreledir (86).
Aşırı mukus sekresyonu:
Uyarılmış mukus salgılanması ile birlikte belirgin olarak astımda lümen tıkanması ile hava akımı obstrüksiyonuna yol açmaktadır (87).
2.1.5.2. Havayolu aşırı duyarlılığı
Astımdaki en önemli fonksiyonel anormallik olan havayolu aşırı duyarlılığı, astım hastasının havayollarının normal bir birey için zararsız olan bir uyarana daralmayla yanıt vermesidir. Havayollarındaki bu daralma da değişken hava akımı
enflamasyon ve havayollarındaki yapısal değişiklikler ile bağlantılı olup, tedavi ile kısmen geri dönüşlüdür. Bu duruma yol açan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır (55).
2.1.5.3. Mesleksel astım
İş yerinde bulunan inhalasyon yoluyla veya temas yoluyla işçilere etkili olan inorganik, organik maddelerle tahriş edici gazların inhalasyon sonrası bronşlarda meydana getirdiği bronkospazm ve bronş ödemiyle karakterize daha çok iş yerine gelindiğinde oluşan, nefes darlığı ve öksürük ile ortaya çıkan astım tablosuna denir. Özellikle hafta sonu tatili sonrası pazartesi günü işe başlayan hastalar, göğüste yanma, öksürük, hışıltılı solunum, balgam çıkarma ve ateş yükselmesiyle kendini göstermektedir. Tanıda radyolojik inceleme, solunum fonksiyon testi ve spesifik veya metakolin ile bronkoprovokasyon testi yardımcı olmaktadır. Sigara içenler, mesleksel astım yönünden hazırlayıcı bir ortam oluştururlar.
2.1.6. Klinik bulgular ve tanı
Astıma özgü immunolojik, biyolojik ya da fizyolojik kesin bir gösterge olmadığı için astım tanısı aile hikayesi, yakınmalar, risk faktörleri, ndeksleri bulguları ve tedaviye yanıt değerlendirilerek konulabilmektedir (88).
Öykü
Astım tanısı ataklarla seyreden nefes darlığı, hışıltılı solunum, öksürük ve göğüste sıkışma hissi gibi yakınmalar yardımıyla konulur. Alerjene maruz kaldıktan sonra ataklarla seyreden yakınmaların ortaya çıkması, bu yakınmaların mevsimsel değişiklikler göstermesi, aile öyküsünde astım ve atopik hastalık bulunması tanıya yardımcı olur. Astım tanısını kuvvetle düşündüren bulgular yakınmalarda değişkenlik, duman, gazlar, kuvvetli kokular gibi özgül olmayan irritan maddeler ya da egzersizle tetiklenme, geceleri kötüleşme ve uygun astım tedavisine yanıt vermedir (88).
Fizik bakı
Astım yakınmaları değişken olduğundan solunum sisteminin fizik bakı bulguları da normal olabilir. En sık saptanan normal olmayan bulgu akciğerleri dinlemekle duyulan hışıltıdır ve hava akımı kısıtlanmasının varlığını gösterir.
Bununla birlikte, bazı astım hastalarında hava akımı kısıtlanması olmasına karsın hışıltılı solunum bulunmayabilir ya da yalnızca hasta kuvvetle nefes verdiğinde işitilebilir. Şiddetli astım alevlenmelerinde bazen hışıltılı solunum hava akımının ciddi ölçüde azalmasına bağlı olarak duyulmayabilir. Ancak bu durumdaki hastalarda genellikle siyanoz, uyku hali, konuşma güçlüğü, taşikardi, göğüste aşırı şişme, yardımcı solunum kaslarının kullanımı ve ndeksle arası çekilmeler gibi diğer fizik bakı bulguları vardır (88).
2.1.7. Tanı ve izleme testleri
2.1.7.1. Akciğer fonksiyonu değerlendirmeleri
Akciğer fonksiyonu ölçümü hava akımı kısıtlanmasının ağırlığının, geri dönüşlülüğünün ve değişkenliğinin değerlendirilmesini ve astım tanısının doğrulanmasını sağlar. Hava akımı kısıtlanmasının değerlendirilmesinde kullanılan çeşitli yöntemler vardır; ancak 5 yasın üzerindeki hastalarda kullanım için yaygın kabul gören iki yöntem bulunmaktadır. Bunlar spirometri ve zirve ekspirasyon akımı (PEF) ölçümleridir. Yaş, cinsiyet ve boya göre beklenen normal değerler toplum çalışmalarından elde edilmiştir (89). Geri dönüşlülük ve değişkenlik terimleri ile yakınmalarda ve hava akımı kısıtlanmasındaki değişmeler sonucu kendiliğinden ya da tedavi ile ortaya çıkan değişiklikler kastedilmektedir. Geri dönüşlülük terimi, genellikle hızlı etkili bir bronkodilatatörün inhale edilmesinden sonra dakikalar içinde akciğer fonksiyonlarında ortaya çıkan hızlı düzelmeler ya da inhale glukokortikosteroidler gibi etkili bir kontrol edici tedavi başlatıldıktan sonraki günler ya da haftalar içinde görülen daha sürekli bir düzelme için kullanılmaktadır (89). Değişkenlik terimi ile akciğer fonksiyonlarında ve yakınmalarda zaman içinde meydana gelen düzelme ve kötüleşmeler kastedilmektedir.
Spirometri
Hava akımı kısıtlanmasını ve geri dönüşlülüğü ölçmek suretiyle astım tanısını belirlemek için kullanılan bir yöntemdir. Spirometri kullanılarak gerçekleştirilen bir zorlu ekspirasyon manevrası sırasında zorlu ekspiryum 1. Saniye hacmi (FEV1), zorlu vital kapasite (FVC) ve zorlu vital kapasitenin %25’i ile %75’i arasındaki zorlu ekspiratuvar akım (FEF25-75) ölçümleri yapılır. Spirometrinin tüm dünyada aynı
konulabilmesi için genel olarak FEV1 değerinin bronkodilatatör kullanımı öncesinde saptanan değere göre geri dönüşlülük derecesinin %12 ve üzerinde ve/veya küçük havayollarında ki tıkanıklığı daha iyi gösteren FEF25-75’in geri dönüşlülük derecesinin %25 ve üzerinde olması önemli bulgulardır (89). Ancak çoğu astım hastasında, özellikle tedavi uygulanan bireylerde, her değerlendirmede geri dönüşlülük görülmez, bu nedenle testin duyarlılığı düşüktür. Farklı zamanlarda ölçümlerin tekrarlanması önerilmektedir. Spirometri tekrarlanabilir bir testtir ama efora bağımlıdır. Bu nedenle hastalara zorlu ekspirasyon manevrasının nasıl yapılacağı iyi anlatılmalıdır ve üç ölçümde elde edilen en yüksek değer kaydedilmelidir. Çocuklarda normal değer aralıkları daha geniştir ve beklenen değerler daha az güvenilirdir. Birçok akciğer hastalığı FEV1 değerinde azalmaya yol açtığından, hava akımı kısıtlanmasının değerlendirilmesinde FEV1/FVC oranı yararlı olmaktadır. FEV1/FVC oranı normal kişilerde 0,75- 0,80’den ve çocuklarda da genellikle 0,90’dan büyüktür. Bunların altındaki değerler, hava akımı kısıtlanmasına işaret eder (88).
Zirve ekspirasyon akımı ölçümü
Zirve akım ölçer (PEF-metre) kullanılarak gerçekleştirilir ve astım tanısında ve izlenmesinde önem taşır. Hava akımı kısıtlanmasını ev ortamında ölçebilmek için ideal aygıtlardır. Bununla birlikte, erişkinlerde ya da çocuklarda PEF ölçümleri FEV1 gibi diğer akciğer fonksiyonu ölçümlerinin yerine geçemez (91).
2.1.7.2. Havayolu enflamasyonunun invazif olmayan göstergeleri
Astıma bağlı havayolu enflamasyonu, kendiliğinden ya da hipertonik sodyum klorür ile uyarılarak elde edilen balgamda eozinofilik ya da nötrofilik enflamasyon belirtileri aranarak değerlendirilir (92). Ayrıca ekspirasyon havasında bulunan nitrik oksit ve karbon monoksit düzeylerinin astımdaki havayolu enflamasyonunun invazif olmayan göstergeleri olarak kullanılması önerilmiştir (93). Balgamda eozinofili ve ekspirasyon havasında nitrik oksit ölçümleri en uygun tedavinin belirlenmesinde kullanım için araştırılmaktadır (94).
2.1.7.3. Laboratuvar testleri
Alerji intradermal deri testleri, kanda eozinofil sayımı, serum total IgE ve spesifik IgE düzeyleri atopi varlığını değerlendirerek astım tanısını desteklemek amacıyla kullanılırlar.
Diğer immun globulin düzeyleri, ter testi ve PPD ile astımın ayırıcı tanısına giren önemli hastalıklar taranabilir.
2.1.7.4. Akciğer röntgeni
Hafif astımlı hastalarda genellikle normal bulgular vardır. Ağır astımda peribronşiyal kalınlaşma, hava hapsi, atelektazi bulguları saptanabilir. Astımın ayırıcı tanısına giren hastalıkların tanınmasında da yararlıdır.
2.1.8. Tedavi
Uluslararası Astım Uzlaşı Raporlarında (GINA) başarılı bir astım tedavisinin ana hedefleri şu sekilde belirtilmiştir:
1. Semptomların kontrol altına alınması veya minimuma indirilmesi.
2. Akciğer fonksiyonların normal veya normale yakın tutulması (FEV1 ve/veya PEF’in beklenen değerin %80’inin üzerinde olması).
3. Normal fiziksel aktivite seviyesinin sağlanması.
4. Geri dönüşümsüz havayolu obstrüksiyonunun gelişiminin önlenmesi, kurtarıcı tedaviye ihtiyaç duyulmaması veya nadiren duyulması dolayısıyle ilaç yan etkilerinden uzaklaşılması.
5. Astım morbiditesinin azaltılması (ataklar, acil servis başvuruları ve hastaneye yatışlar).
6. Astım mortalitesinin önlenmesi.
Tedavinin ana esasları tetik çeken etkenlerden uzaklaşma (alerjenler, kimyasallar, enfeksiyonlar, ilaçlar, gastrik reflü vb.), enflamasyonun önlenmesi ve bronkodilatasyondur (7, 95, 96).
Medikal tedavinin yanı sıra hastanın eğitimi de (astımın nedenleri, ilaçların özellikleri, atak nedenleri ve belirtileri, PEF metre kullanımı, ilaç dozları ve gerektiğinde artırımı konusunda) olumlu sonuçların alınabilmesi için oldukça
