Parkinson’s Disease and Rehabilitatio

(1)

Parkinson Hastal›¤› ve Rehabilitasyonu

Parkinson’s Disease and Rehabilitation

Ö Özzeett

Parkinson hastal›¤›, bradikinezi, rijidite, istirahat tremoru ve postüral instabilite ile karakterize, kronik progresif dejeneratif bir hareket bozuklu¤udur. Bu temel bulgular d›fl›nda fleksiyon postürü, mimiklerde azalma, dizartri, yürürken kol sal›n›m› kayb› gibi sekonder motor belirtiler ve kognitif bozukluklar, otonomik düzensizlikler, demans, uyku bozukluklar›, a¤r›, koku alma bozuklu¤u gibi belirtiler de Parkinson hastal›¤›nda görülebilir. Parkinson hastal›¤›n›n temel nöropatolojik bulgusu substansia nigrada bulunan dopaminerjik nöronlar›n kayb› ve sitoplazmik eosinofilik Lewy cisimciklerinin varl›¤›d›r. Hastal›k patogenezinden genetik ve çevresel faktörler birlikte sorumlu tutulmaktad›r. Medikal tedavi hastal›¤›n motor semptomlar›n› kontrol alt›na al›rken rehabilitasyon yaklafl›mlar› hastalar›n yaflam kalitesinin ve fonksiyonel kapasitelerinin iyilefltirilmesi aç›s›ndan önem tafl›r. Hastal›¤›n erken evrelerinde rehabilitasyon program›na bafllanmal›, her hastaya göre bireysel program haz›rlanarak tedavide süreklilik hedeflenmelidir.Türk Fiz T›p Rehab Derg 2011;57:38-44.

A

Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Parkinson hastal›¤›, patogenez, belirtiler, tedavi, rehabilitasyon

S

Suummmmaarryy

Parkinson’s disease is a chronic progressive neurodegenerative movement disorder, characterized by bradykinesia, rigidity, rest tremor and postural instability. In addition to these cardinal motor symptoms, secondary motor symptoms (e.g. flexion posture, hypomimia, dysarthria, loss of arm swing) and non-motor symptoms (e.g. cognitive impairments, autonomic disturbances, dementia, sleep disorders, pain, hyposmia) appear in Parkinson’s disease. The neuropathologic features of Parkinson’s disease are dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra and the presence of cytoplasmic eosinophilic Lewy bodies. Genetic susceptibility and environmental factors share the responsibility in the pathogenesis of the disease. Although medical therapy may provide an effective control of motor symptoms, rehabilitation is an important treatment approach for improvement of quality of life and functional capacity of the patients. Individual rehabilitation program should be initiated in the early stages of the disease and treatment continuity should be targeted.Turk J Phys Med Rehab 2011;57:38-44.

K

Keeyy WWoorrddss:: Parkinson’s disease, pathogenesis, symptoms, treatment, rehabilitation

Ayﬂe YALIMAN, Ekin ‹lke ﬁEN

‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye

Y

Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Ayfle Yal›man, ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye Tel: +90 212 414 20 00 E-posta: aysey@istanbul.edu.tr GGeelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: February/fiubat 2011 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: March/Mart 2011

G

Giirriiﬂ

ﬂ

Parkinson hastal›¤› (PH) 1817 y›l›nda James Parkinson taraf›ndan “An Essay of the Shaking Palsy” orijinal adl› bir yaz›da ilk kez klinik olarak tan›mlanm›fl, önceleri “paralysis agitans” olarak isimlendirilirken Jean Martin Charcot “maladie de Parkinson-Parkinson hastal›¤›” olarak adland›rarak J. Parkinson-Parkinson’a at›fta bulunmufltur (1). 1919 y›l›nda PH’da substantia nigrada hücre kayb› oldu¤u anlafl›lm›fl, 1957’de putatif nörotransmitter olarak

dopamin keflfedilmifltir (2). Daha sonraki y›llarda PH olanlarda striatumda dopamin konsantrasyonlar›n›n belirgin derecede azalm›fl oldu¤u bulgular› parkinsonlu hastalarda levodopa çal›fl-malar› için yönlendirici olmufl, bu alandaki çal›flçal›fl-malar› ile Carlsson 2000 y›l›nda Nobel T›p Ödülü alm›flt›r (1).

Parkinson hastal›¤› nörodejeneratif hastal›klar aras›nda Alzheimer hastal›¤›ndan sonra en s›k rastlan›lan ikinci hastal›kt›r. PH insidans› yaflla artmaktad›r. Görülme s›kl›¤› 50-59 yafl aras›n-da 100.000 kiflide 17,4 iken 70-79 yafl aras›naras›n-da 93,1, tüm yaflam

(2)

boyu ise %1,5 olarak bildirilmifltir (3). Hastal›¤›n ortalama bafllan-g›ç yafl› 60-80’dir; 65 yafl üzeri genel popülasyonun yaklafl›k %1’i etkilenmifltir, tan›n›n konulmas›ndan ölüme kadar geçen ortalama süre 15 y›ld›r (4). Prevalans› ilerleyen yaflla artmakla birlikte Parkinson hastal›¤› genç yafllarda da bafllayabilir; tüm hastalar›n %5'inde hastal›k 40 yafl›ndan önce bafllar, bu durumda genç bafllang›çl›, 20 yafl›n alt›nda bafllayan hastalarda ise juvenil parkinson hastal›¤›’ndan söz edilir.

E

Ettiiy

yo

op

pa

atto

og

ge

en

ne

ez

z

Parkinson hastal›¤› primer olarak sporadik karakterli nörodejeneratif bir bozukluk olmas›na ra¤men son y›llarda otozomal dominant veya resesif kal›t›m gösteren herediter parkinsonyen bozukluklara yol açan genler saptanm›flt›r. Resesif, genç bafllang›çl› parkinsonizmden sorumlu genler olarak parkin, PNK1, DJ-1 ve ATP132A, dominant PH’dan sorumlu genler olarak α-sinuklein (SNCA), LRRK2 ve GBA belirlenmifltir (5,6). Bu genler ve mutasyonlar göz önüne al›nd›¤›nda üç patogenetik yol üzerinde durulmaktad›r: proteinlerin kalite kontrolündeki bozuk-luklar, oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon, bozulmufl kinaz aktivitesi. Sonuç olarak eksitotoksisite, apopitoz ve otofaji ile gerçekleflen hücre ölümünün nöroenflamatuar süreç taraf›n-dan kolaylaflt›r›ld›¤› belirtilmektedir (7). Monogenik kal›t›msal tüm PH tiplerinde sorumlu genler y›pranm›fl proteinlerin y›k›m sürecinde rol alan molekülleri kodlamakta, hücre içinde y›pranm›fl proteinler ise hücre y›k›m sürecinde öngörülmemifl aksamalara yol açmaktad›r. Bu görüflle uyumlu olan bir bulgu da PH’n›n patognomonik bulgusu olan Lewy cisimciklerinin içinde protein birikintilerinin saptanmas›d›r. Bu süreçteki ana mekanizman›n y›p-ranm›fl proteinlerin y›k›m›ndan sorumlu olan ubikuitin-proteazom ve otofaji-lizozom yollar›n›n genetik ve/veya çevresel nedenlerle hasara u¤ramas› oldu¤u düflünülmektedir (8). Anormal proteinlerin birikiminin yol açt›¤› nörodejenerasyona ek olarak parkinsonyen bozukluklar›n patogenezindeki di¤er bir hipotez; dopaminerjik sistemin gelifliminden sorumlu faktörleri kodlayan genlerde anormallikler veya prenatal, perinatal olaylara ba¤l› olarak baz› bireylerin daha az dopaminerjik nöronla do¤mas›d›r (6,9).

Parkinson hastal›¤› sporadik bir bozukluk olarak kabul edilme-sine ra¤men, bugüne kadar birkaç çevresel veya tetikleyici faktör tan›mlanm›flt›r. Hastalar›n %10 kadar›n›n 45 yafl›n alt›nda olmas›, di¤er nörodejeneratif hastal›klara benzer flekilde yafllanman›n temel risk faktörü oldu¤unu düflündürür. Hiç sigara içmeyenlerde Parkinson hastal›¤› geliflme riski iki kez daha fazlad›r (10,11).

P

Pa

arrk

kiin

ns

so

on

n H

Ha

as

stta

all››¤

¤››n

nd

da

ak

kii P

Pa

atto

ollo

ojjiik

k D

De

e¤

¤iiﬂ

ﬂiik

klliik

klle

err

Parkinson hastal›¤› patolojisi substansia nigrada, spesifik olarak “pars kompakta”daki dopaminerjik, nöromelanin içeren nöronlar›n kayb›, kalan hücrelerin içinde Lewy cisimci¤i olarak adland›r›lan inklüzyon cisimciklerinin saptanmas›d›r (12). Bu cisimcikler bir ›s› ﬂok proteini olan ve di¤er proteinlerin y›k›m›n›n belirlenmesinde önemli rol oynayan ubikuitin ve α-sinuklein içerirler. PH’da patolojik evreleme Lewy cisimciklerinin da¤›l›m›na göre yap›l›r (13,14). Klinik belirtilerin ortaya ç›kmas› için dopaminerjik hücre kayb›n›n %60-70 seviyelerinde gerçekleﬂmesi gerekmektedir.

Çal›flmalar Parkinson hastal›¤›na ait ilk patolojik bulgular›n olfak-tor bulbus ve beyin sap› yap›lar›ndan bafllad›¤›n›, daha sonra substantia nigra pars kompaktaya yay›ld›¤›n› ve hastal›¤›n ileri evrelerinde ise kortikal yap›lara ulaflt›¤›n› göstermifltir. Braak ve

ark. α-sinuklein birikiminin progresyonunu klinik bulgularla

korele ederek PH’› preklinik, semptomatik ve ileri hastal›k evreleri olarak alt› evrede incelemiﬂlerdir (15). Erken evrelerde (Braak 1-2) hastalar presemptomatiktir, hastal›k ilerledikçe (Braak 3-4) substansia nigra, orta beyindeki bölgeler ve ön beynin bazali tutulur, son dönemde neokortikal ve premotor alanlarda patolojik de¤iﬂiklikler görülür.

K

Klliin

niik

k Ö

Öz

ze

elllliik

klle

err

PH’da dört temel belirti söz konusudur. TRAP olarak akronimlefltirilen bulgular; istirahatte tremor, rijidite, akinezi (bradikinezi), postural instabilitedir (9). PH’da klinik bulgular genellikle asimetriktir, hepsi birlikte bulunmayabilir. Sekonder motor semptomlar; hipomimi, disartri, disfaji, sialore, mikrografi, aya¤›n› sürüyerek yürüme, festinasyon, donma, günlük yaflam aktivitelerinin yavafllamas›, blefarospazm ve distonidir. ‹lk belirtiler bir ekstremitede istirahat tremoru, elin özellikle ince hareketlerde beceriksizleflmesi, yavafllamas› ya da tüm hareketlerin, özellikle yürümenin yavafllamas›, vücudun öne do¤ru e¤ilmesi fleklindedir. Bu belirtiler sinsi bafllay›p yavafl ilerlerler, koku alma duyusunda azalma veya omuz a¤r›s› fark edilmeyen ilk belirtiler olabilir. Zamanla rijidite ve bradikinezi belirginleflir ve postüral de¤ifliklik-ler oluflmaya bafllar. Gövde rotasyonu, yürüyüfl s›ras›nda kol sal›n›m› azal›r ve kaybolur, spontan yüz ifadesi kaybolur ve hareketi bafllatmak giderek daha zor hale gelir, giderek hastan›n mobilitesi azal›r (16,17).

B

Brraaddiikkiinneezzii

Bazal ganglion hastal›klar›n›n en tipik belirtisi olan bradikinezi, hareketlerin planlanmas›, amaçl› hareketi bafllatma, hareketin yönünü de¤ifltirme, sürmekte olan hareketi durdurma, bir hare-ketten di¤erine geçme, ayn› anda iki hareketi yapmadaki zorluk-tur. Genel olarak aktiviteler ve reaksiyon süreleri yavafllar, bu özellikle beceri gerektiren aletlerin kullan›m›nda güçlük fleklinde ortaya ç›kar. Spontan hareket kayb›, yutma güçlü¤ü nedeniyle a¤›zdan salya ak›nt›s›, monotonik ve hipokinetik dizartri, yüzde ifade kayb›, göz k›rpman›n azalmas›, yürürken kol sal›n›m›n›n azalmas› bradikinezinin klinik görüntüleridir; nörolojik muayene-de ekstremitelerin h›zl›, tekrarl› ve alterne hareketlerinmuayene-de kolayca ortaya ç›kar›labilir. Bradikinezi hastan›n emosyonel durumu ile yak›n iliflkilidir. Hastalar, marfl ritminde bir müzik veya görsel ipuç-lar› ile baz› h›zl› hareketleri yapabilirler (kinesia paradoxical), bu durum hastalar›n bir uyaran ile kolaylaflt›r›ld›¤›nda motor pro-gramlama yeteneklerinin sa¤lam oldu¤unu düflündürmektedir. Bradikinezi derecesi dopamin eksikli¤i ile iliflkili olup dopaminerjik fonksiyonun azalmas›na ba¤l› olarak motor korteks, premotor korteks ve suplamenter motor korteks aktivasyonun azalmas›n›n sonucu oldu¤u varsay›lmaktad›r (18).

R Riijjiiddiittee

Rijidite agonist ve antagonist kaslar›n efl zamanl› olarak kas›lma-lar›na ba¤l› olarak ortaya ç›kan kas tonusundaki art›fl› ifade eder; ekstremitelerin pasif fleksiyon, ekstansiyon, rotasyon hareketi s›ras›nda, “diflli çark” fenomeninin efllik etti¤i, artm›fl dirençtir.

(3)

“Froment manevras›” olarak da bilinen karﬂ›t ekstremitenin istemli hareketi s›ras›nda rijidite artar; bu güçlendirme etkisi hafif rijiditenin ortaya ç›kar›lmas› için önemlidir. Rijidite a¤r›l› olabilir ve omuz a¤r›s› PH’n›n ilk belirtilerinden biri olabilir (19). Aksiyal yap›larda eklem hareketinin azalmas›, postüral kontrolün, yürü-menin ve genel olarak fonksiyonlar›n azalmas›na neden olmakta-d›r. Rijiditenin önemli bir yönü de enerji harcamas›nda art›ﬂa neden olmas›d›r, hastalar yorgunluk hissederler.

T Trreemmoorr

Parkinson hastalar›nda tremor istirahatte gözlenir, hareketle azal›r veya kaybolur, 4-7 Hz gibi bir frekans› vard›r, ekstremitenin distalinde belirgindir ve genellikle tek tarafl›d›r. Eldeki tremor para sayma hareketine benzetilir, ayaklarda oldu¤u zaman pedal hareketi görünümündedir. ‹stirahat tremoru bazen dil, dudaklar ve çenede görülür ve esansiyel tremordan farkl› olarak baﬂ/boyun veya ses nadiren etkiler. Heyecanla ﬂiddetlenir, yani amplitüdü artar. ‹stirahat tremoru hareket s›ras›nda ve uykuda kaybolur.

P

Poossttüürraall DDeeffoorrmmiitteelleerr

Boyun ve gövdedeki aksiyal rijiditeye ba¤l› anormal aksiyal postür, anterokollis, skolyoz geliflir. Hastal›¤›n ileri evrelerinde fleksiyon postürü yerleflir. Baz› hastalarda ekstremite deformiteleri geliflebilir. Boyunda afl›r› fleksiyon ve torakolomber vertebran›n afl›r› fleksiyonu (kamptokorni) yürürken belirginleflir, otururken ve supin pozisyonda yatarken azal›r, kamptokorninin di¤er nedenleri distoni veya ekstansör trunkal myopati olabilir (20).

P

Poossttüürraall ‹‹nnssttaabbiilliittee

Postüral instabilite ayakta veya otururken normalde otomatik olarak devreye giren, al›nan vücut pozisyonun devam›n› sa¤layan postüral reflekslerin bozulmas› veya kayb›d›r, PH’n›n di¤er belirti ve bulgular›ndan sonra geliflir. Postüral instabilite sonucu hastalar otur-duklar› yerden desteksiz kalkmada zorluk çekerler; otururken veya ayakta omuzlardan h›zl› itmeler ile öne, arkaya veya yana düflme e¤ilimi gösterirler, propulsiyon ve retropulsiyon dereceleri de¤erlen-dirilir, arkaya do¤ru iki ad›mdan daha fazla hareket veya postüral bir cevab›n olmay›fl› anormal postural yan›t olarak de¤erlendirilir. Denge kayb›, düflme, özellikle geriye do¤ru düflme PH olanlarda yayg›n olarak görülür (21). Di¤er parkinsonyen semptomlar, ortostatik hipotansiyon, yafla ba¤l› duysal de¤ifliklikler, görsel, vestibüler ve propriyoseptif stimulasyonlar›n düzenlenmesindeki kinestetik yetersizlikler de postüral instabilite ile yak›n iliflkilidir. PH ile birlikte görülen tremor, rijidite, fleksiyon postürü, bradikinezi reaksiyon sürelerini uzat›r, denge stratejilerinin gelifltirilmesini olumsuz etkiler. Dopaminerjik tedavi, unilateral pallidotomi, derin beyin stimulasyonu baz› aksiyel bulgular aç›s›ndan olumlu etki gösterse de postüral bozuklu¤un düzeltilmesinde ve düflme insidans›n›n azalt›lmas›nda genellikle etkili bulunmam›flt›r (9,22).

D Doonnmmaa

Motor blok olarak da de¤erlendirilen donma bir akinezi tipidir; ani ve geçici olarak (10 sn’den k›sa) hareket edememe fleklindedir ve daha çok yürüme s›ras›nda bacaklar› etkiler. Bu durum yürü-meye bafllarken heyecan yarat›r, hasta karfl›dan karfl›ya geçerken, dar yerlerden geçerken, dönerken aniden hareket edemez, düflmelere neden olur.

Y

Yüürrüüyyüüﬂﬂ BBoozzuukklluukkllaarr››

Kas tonusu de¤ifliklikleri, otomatik hareketler ve postüral ayarlamalar›n bozulmas› nedeniyle durufl ve yürüyüfl bozulur. Hasta bafl ve gövdesi öne e¤ik olarak yavafl ve ufak ad›mlarla blok halinde yürür, kollar›n asosiye hareketi kaybolmufltur. PH’daki bu motor de¤ifliklikler fonksiyonel ba¤›ms›zl›¤› k›s›tlar, morbidite ve mortalite nedenidir (21,23). K›salm›fl çift ad›m uzunlu¤u, azalm›fl h›z, artm›fl kadans Parkinson yürüyüflü için tipiktir. Ço¤u hastada özellikle hastal›k ilerledi¤inde yürüyüfl h›z›nda art›fl olur ve kifli kendi a¤›rl›k merkezini yakalamaya çal›fl›rm›fl gibi yürür, buna “festinasyon” ad› verilir.

Dizartri, hipofoni, disfaji olarak ortaya ç›kan bulber disfonksiyon hastalar için önemli problemlerdir; orafasiyal-larengeal bradikinezi ve rijiditeye ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir (24). PH’da dizartri solunum, fonasyon ve artikulasyonda kullan›lan konuflma ile ilgili kaslar›n koordinasyonunun bozuk oldu¤u zay›f ve yavafl motor konuflma bozuklu¤udur ve hipokinetik dizartri olarak tan›mlan›r (25). Disfaji yutma refleksinin bafllat›lamamas› veya laringeal veya özofagial hareketin uzamas› nedeniyle geliflir. PH’da yutma-n›n her evresinde bozukluk söz konusu olabilir, a¤›zdan salya ak›fl› yutma bozuklu¤una ba¤l› olarak geliflir. Oral motor kontrol egzersizleri ve uygun beslenme sa¤lanmal›d›r. Medikal ve cerrahi tedaviler, subtalamik çekirdeklerin derin stimulasyonu ekstremite motor fonksiyonlar›nda yararl› olsa da dizartri kontrolunda pek etkili olmam›flt›r. Transkraniyal manyetik stimulasyonun PH’daki konuflma bozukluklar›na etkisi ile ilgili çal›flmalar da sürmektedir. Konuflman›n volüm ve kalitesini gelifltirmek üzere yo¤un ses tera-pisi teknikleri (örne¤in; “Lee Silverman Voice Treatment-LSVT”) kullan›lmakta, ayn› zamanda yutma güçlü¤ü için yararlar›ndan bahsedilmektedir. LSVT ile beyin aktivitesinde saptanan de¤iflik-likler nöral plastisiteyi iflaret etmektedir (26).

Nörooftalmolojik bozukluklar da baz› hastalarda gözlenebilir; göz k›rpma azalabilir, oküler yüzey irritasyonu, görsel halusinasyon-lar, blefarospazm ve konverjansta azalma, göz kapaklar›n› açmada beceriksizlik, yukar› bak›flta k›s›tl›l›k geliflebilir; dopaminerjik tedavi bu de¤ifliklikleri genellikle olumlu etkiler (9,13).

Parkinsonlu hastalarda morbidite ve mortaliteye etkili solu-num problemleri ortaya ç›kabilir. Rijidite, servikal artroz, boyun hareketlerinin k›s›tlanmas› ve gö¤üs duvar› rijiditesine ba¤l› olarak restriktif patern geliflir. PH’lar›nda görülen en ciddi kompli-kasyon bronkopnömonidir. Genel olarak azalm›fl aktivite ile bera-ber gö¤üs ekspansiyonundaki azalma bu komplikasyonu kolaylafl-t›r›r. Genel popülasyona göre mortalite oran› yüksektir ve ölüm genellikle pnömoni nedeniyle olur. Respiratuvar diskinezisi olan hastalarda levodopa kullan›m› solunumu olumlu etkileyebilir (27).

O

Ottoonnoommiikk DDiissffoonnkkssiiyyoonn

Hastalar›n yaklaﬂ›k yar›s› ortostatik hipotansiyon belirtileri gösterir, ayr›ca terlemede bozukluklar, sfinkter disfonksiyonu ve erektil disfonksiyon geliﬂebilir (9,28).

K

Kooggnniittiiff vvee NNöörrooddaavvrraann››ﬂﬂssaall BBoozzuukklluukkllaarr

Hastalar›n %84’ünde kognitif bozuklu¤un belirlendi¤i çal›fl-mada 15 y›ll›k takipte %47’sinde de demans saptanm›flt›r (29). PH’lar›nda görülen demans s›kl›¤› %30-93 aras›nda de¤iflmekte-dir. PH’da demans geliflimi kortikal Lewy cisimcikleri ve/veya Alzheimer patolojisi geliflimi ile iliflkilidir. Lewy cisimcikli demans teflhisi, demans parkinsonizmden önce veya ayn› dönemde

(4)

geliflti¤inde konur; Parkinson hastal›¤› demans› (PHD) teflhisi ise demans bafllang›c›ndan en az 12 ay önce ekstrapiramidal motor semptomlar›n var olmas› ile konur. Her iki tip demansta Lewy cisimcikleri, söz konusudur (13,30). PH’na ba¤l› demans yan›nda depresyon, apati, anksiyete ve halusinasyonlar da s›k görülen bozukluklard›r (31). “Hedonistik homeostatik disregulasyon” olarak da de¤erlendirilen davran›fl bozukluklar›n›n nigro-mezolimbik alanda dopaminerjik nöron kayb› ve dopaminerjik ilaçlar›n, özellikle de dopamin agonistlerinin kullan›m›na ba¤l› dopamin regulasyon bozuklu¤u nedeniyle geliflebilece¤inden bahsedilmektedir (9,13).

U

Uyykkuu BBoozzuukklluukkllaarr››

PH’da nokturnal uyku bozukluklar› ve gündüz afl›r› somnolans s›k görülür. Nokturnal uyku bozukluklar› hastal›k derecesi ve levo-dopa kullan›m› ile iliflkilidir. Gündüz uykular›n›n daha çok levo-dopamin agonistleri kullan›m› ile iliflkisinden söz edilmektedir. Hastalar›n bu aç›dan otomobil ve alet kullan›m› konusunda uyar›lmalar› önem tafl›r (13).

D

Duuyyuussaall BBoozzuukklluukkllaarr

Olfaktor fonksiyon bozuklu¤u, a¤r›, parestezi s›k, fakat parkinsonyen semptomlar olarak adland›r›lmayan belirtilerdir. Hiposmi PH’n›n ilk belirtisi olabilir; kortikomedial amygydalada nöronal kay›p veya olfaktor bulbusta dopaminerjik nöronlar›n azalmas›n›n neden olabilece¤i düﬂünülmektedir (32).

D

De

e¤

¤e

errlle

en

nd

diirrm

me

e

Parkinsonlu hastan›n teflhisi klinik kriterlere dayan›larak yap›-l›r. Lewy cisimciklerinin otopside patolojik olarak gösterilmesinin teflhis için standart kriter olmas›ndan bahsedilmiflse de günlük uygulamada teflhis temel motor bulgular, efllik eden semptomlar ve levodopaya yan›ta dayanmaktad›r ve teflhis kriterleri oluflturul-mufltur: “Parkinson’s Disease Society Brain Bank’s clinical criteria for the diagnosis of probable Parkinson’s disease” ve “National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) diagnostic criteria for Parkinson’s disease” (33,34).

Parkinsonlu hastan›n rijidite, bradikinezi, postüral instabilite derecesi ve bu semptomlar›n günlük yaflam aktiviteleri üzerindeki etkilerinin de¤erlendirilmesi çeflitli skalalarla yap›lmaktad›r (35). Bu skalalar içinde Hoehn ve Yahr Skalas› hastalar›n grupland›r›l-mas›, hastal›k progresyonun takibi aç›s›ndan en s›k kullan›lan skalad›r. Kognitif ve emosyonel durum, günlük yaflam aktivitelerin-de yeterlilik düzeyi, motor fonksiyon ve medikal tedavinin yan etkilerini de¤erlendiren en kapsaml› ve geçerli skalalardan birisi “Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)”dir. Hastan›n fonksiyonunu de¤erlendirirken aktiviteyi sonuçland›rabilmesi ve aktivitenin ne kadar sürdü¤ü de önemlidir. Yürüyüfl paterni, h›z ve uzakl›k, ileri ve geriye yürüyüfl de¤erlendirilmelidir. El yaz›s› periyodik olarak örneklenmelidir. Özellikle hastal›¤›n erken evrele-rinde postürografi, postüral instabiliteyi de¤erlendiren en hassas yöntemdir. Gö¤üs ekspansiyonu ve vital kapasite de¤erlendirilmesi olas› solunum komplikasyonlar›n›n takibi aç›s›ndan önemlidir.

A

Ay

y››rr››c

c›› T

Ta

an

n››

Parkinsonyen bozukluklar dört ana baﬂl›kta s›n›fland›r›labilir: primer (idiopatik) parkinsonizm, sekonder (edinsel, semptomatik)

parkinsonizm, heredodejeneratif parkinsonizm ve multipl sistem dejenerasyonu (parkinson art› sendromlar). Tremor, postural bozukluklar, yürüme özellikleri, donmalar, piramidal traktus bulgular› ve levodopaya yan›t PH’y› di¤er parkinsonyen bozukluk-lardan ay›rt etmede kullan›labilir. Nörolojik yap›lar›n görüntülen-mesinde kullan›lan alan gücü yüksek T2 a¤›rl›kl› manyetik rezonans görüntüleme, “F-florodopa” positron emisyon tomografi, dopamin D2 reseptörlerinin “C-raclopride” görüntüleme ve striatal dopa-min reuptake bölgelerinin “single photon emission computerized tomography (SPECT)” teknikleri ile belirlenmesi tan› ve ay›r›c› tan› aç›s›ndan umut vaat eden yöntemlerdir (9,36).

M

Me

ed

diik

ka

all v

ve

e C

Ce

errrra

ah

hii T

Te

ed

da

av

vii

Parkinson hastal›¤›n›n semptomlar› dopamin (DA) eksikli¤ine ba¤l›d›r ve yaklafl›k 40 y›ld›r levodopan›n DA’ya dönüflümünü önlemek için periferik dekarboksilaz inhibitörleri (benserazid, karbidopa) ile birlikte verilen levodopa PH tedavisinde alt›n standart olarak kabul edilmektedir. Levodopa ile tedavi bradikinezi ve rijiditenin azalt›lmas›nda etkilidir. Uzun süreli levodopa kullan›-m› diskinezi geliflmesine neden olabilir. Levodopa tedavisi ile stabilite sa¤lanan y›llardan sonra PH olan kiflilerde motor performansta fluktuasyonlar, tek doz levodopa tedavisinin etkisi-nin giderek k›salmas› (wearing-off fenomeni) söz konusu olabilir. ‹leri derecedeki olgularda levodopa kullan›m› süresinden ba¤›ms›z olarak immobilite dönemleri (on-off fenomeni) oluflur. Postsinaptik dopamin reseptörlerini stimule ederek dopaminerjik geçifli art›rmaya yönelik dopamin reseptör agonistleri de PH tedavisin-de kullan›lmaktad›r. Bromokriptinin düflük dozlar› wearing-off fenomeni süresini k›salt›r ve diskinezinin bafllang›c›n› geciktirir (13).

Antiviral bir ajan olarak geliﬂtirilen amantadinin PH’da donma, “off” dönemleri ve diskinezi gibi motor komplikasyonlar›n s›kl›¤›-n› azaltt›¤› tesadüfen bulunmuﬂtur. Bir dopamin agonisti olarak subkutan apomorfin uygulamas› “off” süresinin k›salt›lmas›nda yararl› olabilir.

Tedavide kullan›lan di¤er ilaçlar bazal gangliyonlarda dopamin ile asetilkolin aras›nda normalde varolan ve asetilkolin lehine bozulan dengeyi tekrar sa¤lamak için verilen antikolinerjik ajanlar (biperiden, bornaprin, triheksifenidil) ve dopaminin sinaptik aral›kta daha uzun süre kalmas›n› sa¤lamaya yönelik verilen dopamini y›kan ana enzim olan monoaminooksidaz-B (MAO-B)’yi inhibe eden ajanlard›r (selegilin ve rasagilin) (37). Çevre dokularda ve beyinde levodopay› metabolize eden bir di¤er enzim olan katekol-O-metil transferaz› (COMT) inhibe eden, plasma ve santral sinir sisteminde daha fazla ve sürekli dopamin miktar› sa¤layan entakapon ve tolkapon uzun süreli antiparkinsonyen etki ve motor fonksiyonda iyileﬂme sa¤larlar, levodopa dozunun azalt›lmas›na yard›mc› olurlar (12,13).

PH’da cerrahi uygulamalar 1950’li y›llarda a¤›r tremoru olanlarda kontralezyonal talamusa ablatif cerrahi uygulamalar› fleklindeydi. Levodopan›n tedaviye girifli ile cerrahi uygulamalar gözden düflmüfl, levodopaya ba¤l› komplikasyonlar›n anlafl›lmas› ile cerrahi uygulamalar yeniden gündeme gelmifltir. Globus pallidusun posteroventral bölgesinde oluflturulan boyut olarak küçük lezyon-larla rijidite, bradikinezi, akinezide iyileflme gözlenmifltir. Önceleri levodopaya ba¤l› diskinezinin kontrolünde etkili olan pallidotomi

(5)

fleklinde cerrahi uygulan›rken daha sonra stimulatörler gelifltirilmifl-tir. Yüksek frekansl› derin beyin stimulasyonu ile basal gangliyonda çeflitli bölgelerin fonksiyonel ve reversibl inhibisyonu sa¤lanmakta-d›r. Talamik derin beyin stimulasyonu FDA taraf›ndan onaylanm›fl-t›r. Bilateral subtalamik stimulasyonla bradikinezi, tremor ve rijidi-tenin azalt›lmas› sa¤lanmaktad›r (38). Derin beyin stimulasyonu sonras› psikiyatrik yan etkilerden, özellikle depresyondan söz edilmektedir; kognitif bozuklu¤u ve a¤›r depresyonu olanlar için uygun bir tedavi yöntemi olmayabilir. Yeni uygulamalar olarak fetal mezensefalik dopamin hücre implantasyonu ile fizyolojik dopamin sal›n›m› ve insan embriyonik kök hücreleri ile dopaminerjik nöron sa¤lanmas› araflt›r›lmaktad›r (39).

R

Re

eh

ha

ab

biilliitta

as

sy

yo

on

n H

He

ed

de

efflle

errii

Hastal›k progresyonu ve klinik özelliklerin hastadan hastaya farkl› olmas› nedeniyle rehabilitasyon hedefleri bireysel olarak belirlenmelidir. Hastal›k semptomlar›n›n düzenlenmesi, hastan›n e¤itimi, psikolojik destek sa¤lanmas›, stresin azalt›lmas›, egzersiz ve beslenmenin düzenlenmesi, sosyal iliflkilerin artt›r›lmas›, kondüsyonun korunmas›/artt›r›lmas›, günlük yaflam aktiviteleri becerilerinin sürdürülmesi, motor ve iletiflim yeteneklerinin yeniden e¤itimi gibi destekleyici yaklafl›mlar hastalar›n yaflam kaliteleri aç›s›ndan önem tafl›r. Yap›lan bir çal›flmada hastalar›n %75’i sosyal olarak hayata kat›l›mlar›n›n bozuldu¤unu bildirirken, %60 denge bozuklu¤u, %44 iletiflim bozuklu¤u ve %40 ba¤›m-s›zl›k kayb› bildirilmifltir (40). Hastalar›n fiziksel aktivitelerinin artt›r›lmas›, egzersiz al›flkanl›¤› kazand›r›lmas› ve bu aktivite düzeyinde düflmelerin önlenmesi de rehabilitasyon hedefleri olmal›d›r. Rehabilitasyonun bir di¤er hedefi dekondisyon, fiziksel aktivitenin azalmas›, ilerleyen yafl ve komorbid medikal duruma ba¤l› muskuloskeletal ve kardiyorespiratuvar sistemlerde gelifle-bilecek komplikasyonlar›n önlenmesidir. Rehabilitasyon bir ö¤ren-me sürecidir; hastaya kognitif ifllevlerini kullanarak nas›l daha kolay hareket edebilece¤i ve postüral stabiliteyi koruyabilece¤i ö¤retilir. Bu e¤itim bazal gangliyon, beyin sap› ve motor korteks-teki primer motor kontrol bozuklu¤unu hedef al›r. Hastalar›n e¤itimi ile ilgili iki yöntem söz konusudur; birinci yöntem bozuk olan bazal gangliyon göz ard› edilerek konpansatuvar yöntemler uygulanmas›, ikinci yöntem ise prati¤e dayal› ö¤renme yetenekle-rinin gelifltirilmesi, performans›n artt›r›lmas›d›r (41).

R

Re

eh

ha

ab

biilliitta

as

sy

yo

on

n Y

Ya

ak

klla

aﬂ

ﬂ››m

mlla

arr››

Rehabilitasyon yaklafl›mlar› hastal›k progresyonuna, hastan›n engellilik düzeyine göre düzenlenir. Egzersiz program› düzenlenir-ken hastan›n tolerans› göz önüne al›nmal›, grup egzersizleri tercih edilmelidir. Orta evredeki hastalarda tedavi hastaya egzer-sizleri ö¤retmeye odaklan›rken, ileri evrelerde tedavi hastaya ve yak›nlar›na kompansatuar stratejilerin ö¤retilmesi üzerine odaklanmal›d›r. Parkinson hastalar›nda fizyoterapist eflli¤inde ya-p›lan egzersiz program›n›n bireysel uygulanan ev egzersiz program› ile yaflam kalitesi üzerindeki etkilerinin karfl›laflt›r›lmas› amac›yla yap›lan çal›flmada fizyoterapist eflli¤inde yap›lan egzersizlerin daha etkin oldu¤u saptanm›flt›r. Yap›lan kontrollü çal›flmalarda alt ekstremite motor güçlendirme programlar›, yüksek yo¤unluklu

aerobik egzersizler, belirli sözel komutlar kullan›larak dikkati yo¤unlaflt›rma stratejileri, duyusal uyar›lar, aktif aksiyel rotasyon egzersizleri ve tekrarl› spesifik görevler, üzerinde durulan rehabilitasyon yaklafl›mlar›d›r (42,43). Parkinsonlu hastan›n özelliklerine ve ihtiyaçlar›na uygun bir program içinde relaksasyon egzersizleri, eklem hareket aç›kl›¤› egzersizleri, aerobik egzersiz-ler, solunum egzersizleri, güçlendirme egzersizleri, denge ve koordinasyon egzersizleri, ifl ve u¤rafl› terapisi, dans yer alabilir.

Relaksasyon egzersizleri ile rijiditede azalma sa¤land›ktan sonra rehabilitasyon program›nda daha kolay ilerleme sa¤lanabi-lir. Parkinsonlu hastalarda fleksör kontraktil elemanlar k›salma e¤ilimindedir, bunun engellenmesi önemlidir. Supin pozisyonda rijiditede art›fl olabilece¤inden dolay› hasta oturur pozisyonda gevfleme egzersizlerinde daha baflar›l› olacakt›r. Proksimal kaslar distal kaslara göre daha fazla etkilendi¤inden gevflemenin distalden proksimale do¤ru uygulanmas› daha etkili olur, gövde kaslar›na do¤ru hareket ilerletilir. Artan amptitüdlerde kollar› sallamakla bafllanarak diagonal paternlere geçirilir, proksimal rijiditeyi azaltacak olan gövde rotasyonu, propriyoseptif nöromüsküler fasilitasyon (PNF) paternleri eklenir, ritmik bafllatmalar kullan›labilir. Ritm ve duysal uyar›lar›n kullan›m› hareketi kolaylaflt›r›r. Hareketlerde iyileflme saptand›ktan sonra fonksiyonel aktivitelere geçilir.

Aerobik egzersizler ve solunum egzersizleri: Düflük yo¤unluk-lu aerobik egzersizler hastalar›n maksimum oksijen tüketim kapasitelerini, yürüme kinemati¤i ve mesafelerini olumlu etkile-mektedir. Mobilize olmayan hastalar oturdu¤u yerde tempolu ad›m alma egzersizleri yapabilirler. Parkinsonlu hastalarda treadmil e¤itiminin yürüme h›z›n›, çift ad›m uzunlu¤unu, yürüme mesafesini artt›rd›¤›, kadans› etkilemedi¤i, yürüyüfl hipokinezisin-de etkili oldu¤u gösterilmifltir (44). Hastalar›n aerobik kapasiteleri yafl gruplar›na göre düflüktür, fleksiyon postürü ve gövde rijidite-si restriktif bir solunum paternine neden olur. Hastal›¤›n erken dönemlerinde bafllanan solunum egzersizleri, do¤ru postür e¤iti-mi ve gövde ekstansiyonunun korunmas› kardiyopulmoner ve kas-iskelet sistemi komplikasyonlar›n›n önlenmesi aç›s›ndan önem tafl›r. ‹leri evrelerde solunum egzersizlerine öksürme tek-nikleri, spirometre kullan›m› ve solunum tedavisi teknikleri eklenir. Güçlendirme egzersizleri: PH’da kas zaaf› günlük yaflam akti-viteleri, yürüme, denge ve düflmelerle yak›n iliflkilidir. Yap›lan bir çal›flmada 12 haftal›k eksantrik kuadriseps güçlendirmenin kas a¤r›s› ve serum kreatin kinaz takibi ile kas hasar› oluflturmadan, kas hacmi, yürüme mesafesi ve merdiven inme süresine olumlu etkisinden bahsedilmektedir. Ekstremiteler yan›nda gövde güç-lendirme ve fleksibilite egzersizlerine de önem verilmelidir. (45).

Postüral stabilite ve denge e¤itimi: Hasta ve yak›nlar›na düflme ile ilgili risk faktörleri ve bu riski azaltacak çevresel önlem-ler anlat›lmal›d›r. Stabil ve daha az stabil yüzeyönlem-lerde ekstremite hareketleri de eklenerek denge çal›fl›l›r. Yatakta dönmek ve yatak-tan kalkmak giderek zorlafl›r, bu durumda gövde rotasyonuna önem verilmelidir. Postüral kontrol için ço¤u insan üst ekstremite reaksiyonlar› göstermesine ra¤men denge bozukluklar›na yan›t olarak en çok çal›fl›lan stratejiler üç temel alt ekstremite strateji-sini, ayak bile¤i, kalça ve ad›mlama stratejilerini içerir. Son y›llar-da kullan›lmaya bafllanan tüm vücut titreflim (TVT) egzersizinin hastalarda postüral stabiliteyi iyilefltirebildi¤i gösterilmifltir (46).

(6)

Parkinson hastal›¤›nda egzersizler postural instabilite, denge ve mobiliteyi olumlu etkilemektedir; bu konuda önemli olan çok genifl bir yelpazede yürüme band›ndan dansa, Tai Chi egzersizlerinden kas güçlendirmeye egzersiz çeflitleri aras›ndan hastan›n denge bozuklu¤u, düflme risk ve s›kl›¤›, yaflam tarz› ve tercihlerine göre kiflisel bir program oluflturulmas›d›r. Hastalar›n mobilitelerinin güvenle artt›r›lmas›na yönelik yürüme yard›mc›la-r›n›n kullan›m›nda gövde fleksiyonunundan kaç›nmak ve ekstansiyonu desteklemek üzere cihazlar›n yükseklikleri dikkatle ayarlanmal›d›r.

Çoklu duyusal ipuçlar› (multisensoriyal cueing), metronom, marfl fleklindeki ritm, el ç›rpma, müzik gibi ritmik duyusal, yere çizilen çizgiler gibi görsel, sözel, hastan›n büyük ad›m atmay› düflünmesi gibi kognitif, elbile¤ine pulse vibrasyon uygulanmas› gibi somatosensoriyel ve dans gibi kombine uyar›lar› içerir (47). Bu uyar›lar›n hastalarda anormal EMG aktivitesini azaltt›¤› göste-rilmifltir, dikkati yürümeye veya yap›lan ifle odaklayabilmek için yararl›d›r (43). Bir çal›flmada duysal uyar› ile 8 haftal›k yürüme e¤itiminin yürüme h›z›, çift ad›m uzunlu¤u ve kadans› olumlu etkiledi¤i saptanm›flt›r (48). Bir çal›flmada Parkinson hastalar›nda instabilite, düflme ve donma ile iliflkili olan dönme hareketine farkl› ritmik uyar›lar›n etkisini araflt›rmak üzere hastalar›n gözlük-lerine ›fl›k veren mekanizma yerlefltirilmifl, duyusal uyar› kulakl›k yard›m›yla, somatosensoriyel uyar› bilekten pulse titreflim ile sa¤lanm›fl, duyusal uyar› verilenlerde daha fazla olmak üzere uya-r› verilenlerin 180 derece dönme h›zlauya-r›n›n artt›¤› gözlenmifltir (49). Görsel stimulasyon yerdeki çizgiler ve merdivenlerden sa¤lanabilir, yürüyüflte donma ile bafla ç›kmada etkili oldu¤u gösterilmifltir. Baz› özel yap›m kendinden çizgili gözlükler, özel kanedyenler ve bozuk paralar› yere atarak üzerinden atlama gibi hastalar taraf›ndan uygulanan baz› yöntemler görsel uyar› olarak kullan›labilir; bu konuda hastalar›n bilgilendirilmesi üzerinde durulmal›d›r.

Dikkatin yo¤unlaflt›r›lmas› ile ilgili stratejiler internal ipuçlar›n›n oluflturulmas› için kognitif olarak çok gayret sarf edilmesini gerektirir. Bu nedenle kognitif yo¤unlaflman›n sadece önemli aktivitelerde kullan›lmas›, gün boyu kognitif yorgunluk oluflturul-mamas› dikkat edilmesi gereken önemli bir noktad›r. Parkinsonlu hastalarda mobilite sa¤lamak amac›yla kullan›lan bir di¤er uygulama dans ile tedavidir. Dans s›ras›nda pek çok uyar› sa¤lan›r, müzik iflitsel ipucu, partner somatosensoriyel ipucu sa¤larken kognitif hareket stratejileri, eklem hareketi, kas gücü, endurans egzersizleri de bir arada gerçeklefltirilir, ayr›ca hastalar›n e¤lenerek egzersize daha iyi kat›l›mlar› sa¤lan›r.

K

Ko

og

gn

niittiiff F

Fo

on

nk

ks

siiy

yo

on

n v

ve

e E

Eg

gz

ze

errs

siiz

z

Düzenli aerobik egzersizin beyin dokusu kayb›n› önlemede yararl› oldu¤u, alt› ayl›k genel egzersiz program›ndan sonra dik-kat, haf›za gibi üst düzey biliflsel fonksiyonlarda geliflme sa¤land›-¤› gösterilmifltir (50). PH’da erken dönemde uygulanan yo¤un egzersiz motor fonksiyondaki kazançlar yan›nda kortikomotor eksitabiliteyi de etkilemektedir. Korpus striatum, premotor alan, suplamenter motor alan ve serebellum muhtemelen yeni beceri-lerin elde edilmesi ile ilgilidir ve baz› uzmanlara göre striatum sa¤lam de¤ilse motor performanstaki geliflmeler kal›c› olmaya-cakt›r, ayr›ca PH’da ö¤renmenin yavafllam›fl olmas› nedeniyle yeterli duysal bilginin hastalara sunulmas› önemlidir (51). ‹leri

evrelerde, a¤›r düzeydeki hastal›kta, kognitif defisiti olanlarda, ileri yaﬂlarda kompansatuvar teknikler tercih edilmelidir. Bu yön-tem tekrarlar, tek hareketin çal›ﬂ›lmas› ve çok yönlü aktivitelerden kaç›n›lmas›, eksternal ipuçlar› ve hat›rlatmalar›n kullan›m›, hareketlerin basit bölümlere ayr›lmas›na dayan›r.

S

So

on

nu

uç

ç

PH s›k görülen nörodejeneratif bir hastal›kt›r. Genetik ve çevre-sel faktörlerin etkisi nöronlarda anormal protein aggregasyonu, hücre disfonksiyonu ve ölümüne yol açmaktad›r. Teflhis klinik olarak konur ve parkinsonizmin di¤er nedenlerinin ay›rt edilmesi önem tafl›r. Hastal›k belirtilerinin medikal ve cerrahi yöntemlerle kontrol alt›na al›nmas› sa¤lanabilmektedir. Kifliye özel rehabilitasyon ile hastan›n PH ile yaflant›s›n› mümkün oldu¤unca ba¤›ms›z ve emniyetli sürdürebilmesi, yaflam kalitesi aç›s›ndan büyük önem tafl›r.

K

Ka

ay

yn

na

ak

klla

arr

1. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002;14:223-36. [Full Text] / [PDF]

2. Björklund A, Dunnett SB. Dopamine neuron systems in the brain: an update. Trends Neurosci 2007;30:194-202. [Abstract] / [PDF] 3. de Rijk MC, Breteler MM, Graveland GA, Ott A, Grobbee DE, van der

Meché FG, et al. Prevalence of Parkinson’s disease in the elderly: the Rotterdam Study. Neurology 1995;45:2143-6. [Abstract]

4. Cookson MR, Xiromerisiou G, Singleton A. How genetics research in Parkinson’s disease is enhancing understanding of the common idiopathic forms of the disease. Curr Opin Neurol 2005;18:706-11. [Abstract]

5. Healy DG, Falchi M, O'Sullivan SS, Bonifati V, Durr A, Bressman S, et al. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson's disease: a case-control study. Lancet Neurology 2008;70:583-90. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

6. Hardy J. Genetic Analysis of Pathways to Parkinson Disease. Neuron 2010;68:201-6. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

7. Schulz JB. Update on the pathogenesis of Parkinson's disease. J Neurol 2008;255:3-7. [Abstract] / [PDF]

8. McNaught KS, Jnobaptiste R, Jackson T, Jengelley TA. The pattern of neuronal loss and survival may reflect differential expression of proteasome activators in Parkinson's disease. Synapse 2010;64:241-50. [Abstract] / [PDF]

9. Jancovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:368-76. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

10. Taylor KS, Counsell CE, Gordon JC, Harris CE. Screening for undiagnosed parkinsonism among older people in general practice. Age Ageing 2005;34:501-4. [Full Text] / [PDF]

11. Dick FD, De Palma G, Ahmadi A, Scott NW, Prescott GJ, Bennett J, et al. Environmental risk factors for Parkinson’s disease and parkinsonism: the Geoparkinson study. Occup Environ Med 2007;64:666-72. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

12. Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Parkinson's disease. Lancet 2009;13:2055-66. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

13. Davie CA. A review of Parkinson’s disease. Br Med Bull 2008;86:109-27. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

14. Greffard S, Verny M, Bonnet AM, Seilhean D, Hauw JJ, Duyckaerts C. A stable proportion of Lewy body bearing neurons in the substantia nigra suggests a model in which the Lewy body causes neuronal death. Neurobiol Aging 2010;31:99-103. [Abstract] / [Full Text] / [PDF] 15. Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rüb U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages). J Neurol 2002;249:1-5. [Abstract]

16. Jankovic J, Kapadia AS. Functional decline in Parkinson disease. Arch Neurol 2001;58:1611-5. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

17. Lang AE. The progression of Parkinson disease: a hypothesis. Neurology 2007;68:948-52. [Abstract]

(7)

18. Berardelli A, Rothwell JC, Thompson PD, Hallett M. Pathophysiology of bradykinesia in Parkinson’s disease. Brain 2001;124:2131-46. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

19. Stamey WP, Jankovic J. Shoulder pain in Parkinson’s disease. Mov Disord 2007;22:247-8.

20. Bloch F, Houeto JL, Tezenas du, Montcel S, Bonneville F, Etchepare F, et al. Parkinson’s disease with camptocormia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1223-8. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

21. Boonstra TA, van der Kooij H, Munneke M, Bloem BR. Gait disorders and balance disturbances in Parkinson's disease: clinical update and pathophysiology. Curr Opin Neurol 2008;21:461-71. [Abstract] 22. Maurer C, Mergner T, Xie J, Faist M, Pollak P, Lücking CH. Effect of

chronic bilateral subthalamic nucleus (STN) stimulation on postural control in Parkinson’s disease. Brain 2003;126:1146-63. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

23. Hausdorff JM. Gait dynamics in Parkinson's disease: common and distinct behavior among stride length, gait variability, and fractal-like scaling. Chaos 2009;19:026113. [Abstract] / [Full Text] / [PDF] 24. Hunker CJ, Abbs JH, Barlow SM. The relationship between

parkinsonian rigidity and hypokinesia in the orofacial system: a quantitative analysis. Neurology 1982;32:749-54. [Abstract]

25. Critchley EM. Speech disorders of Parkinsonism: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981;44:751-8. [Abstract] / [PDF]

26. Sapir S, Ramig L, Fox C. Speech and swallowing disorders in Parkinson disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2008;16:205-10. [Abstract]

27. Jankovic J, Nour F. Respiratory dyskinesia in Parkinson's disease. Neurology 1986;36:303-4. [Abstract]

28. Allcock LM, Ullyart K, Kenny RA, Burn DJ. Frequency of orthostatic hypotension in a community based cohort of patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1470-1. [Abstract] / [PDF]

29. Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson's disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord 2005;20:190-9. [Abstract] / [PDF]

30. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005;27:1863-72. [Abstract] 31. Aarsland D, Brønnick K, Ehrt U, De Deyn PP, Tekin S, Emre M.

Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson's disease and dementia: frequency, profile and associated care giver stress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:36-42. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

32. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, van Eck-Smit BL, Wolters ECh, Berendse HW. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Ann Neurol 2004;56:173-81. [Abstract] / [PDF]

33. Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol 2006;5:75-86. [Abstract] / [PDF]

34. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol 1999;56:33-9. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

35. Ramaker C, Marinus J, Stiggelbout AM, Van Hilten BJ. Systematic evaluation of rating scales for impairment and disability in Parkinson's disease. Mov Disord 2002;17:867-76. [Abstract] / [PDF] 36. Piccini P, Brooks DJ. New developments of brain imaging for

Parkinson's disease and related disorders. Mov Disord 2006;21:2035-41. [Abstract] / [PDF]

37. Ives NJ, Stowe RL, Marro J, Counsell C, Macleod A, Clarke CE, et al. Monoamine oxidase type B inhibitors in early Parkinson's disease: meta-analysis of 17 randomised trials involving 3525 patients. BMJ 2004;329:593. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

38. Moro E, Lozano AM, Pollak P, Agid Y, Rehncrona S, Volkmann J, et al. Long-term results of a multicenter study on subthalamic and pallidal stimulation in Parkinson's disease. Mov Disord 2010;25:578-86. [Abstract] / [PDF]

39. Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH, Stoessl AJ, Sossi V, Brin MF, et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson's disease. Ann Neurol 2003;54:403-14. [Abstract] / [PDF]

40. Buetow S, Giddings LS, Williams L, Nayar S; Parkinson's Society of New Zealand Members with Parkinson's Disease. Perceived unmet needs for health care among Parkinson's Society of New Zealand members with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2008;14:495-500. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

41. Morris ME, Martin CL, Schenkman ML. Striding out with Parkinson disease: evidence-based physical therapy for gait disorders. Phys Ther 2010;90:280-8. [Abstract] / [Full Text]

42. Dereli EE, Yaliman A. Comparison of the effects of a physiotherapist-supervised exercise programme and a self-physiotherapist-supervised exercise programme on quality of life in patients with Parkinson's disease. Clin Rehabil 2010;24:352-62. [Abstract]

43. Gracies JM. Neurorehabilitation in parkinsonian syndromes. Rev Neurol (Paris) 2010;166:196-212. [Abstract]

44. Mehrholz J, Friis R, Kugler J, Twork S, Storch A, Pohl M. Treadmill training for patients with Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2010;20:CD007830. [Abstract]

45. Dibble LE, Addison O, Papa E. The effects of exercise on balance in persons with Parkinson's disease: a systematic review across the disability spectrum. J Neurol Phys Ther 2009;33:14-26. [Abstract] 46. Ebersbach G, Edler D, Kaufhold O, Wissel J. Whole body vibration

versus conventional physiotherapy to improve balance and gait in Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2008;89:399-403. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

47. Lowry KA, Carrel AJ, McIlrath JM, Smiley-Oyen AL. Use of harmonic ratios to examine the effect of cueing strategies on gait stability in persons with Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2010;91:632-8. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

48. Ford MP, Malone LA, Nyikos I, Yelisetty R, Bickel CS. Gait training with progressive external auditory cueing in persons with Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2010;91:1255-61. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

49. Nieuwboer A, Baker K, Willems AM, Jones D, Spildooren J, Lim I, et al. The short-term effects of different cueing modalities on turn speed in people with Parkinson's disease. Neurorehabil Neural Repair 2009;23:831-6. [Abstract] / [PDF]

50. Tanaka K, Quadros AC Jr, Santos RF, Stella F, Gobbi LT, Gobbi S. Benefits of physical exercise on executive functions in older people with Parkinson's disease. Brain Cogn 2009;69:435-41. [Abstract] / [PDF]

51. Mochizuki-Kawai H, Kawamura M, Hasegawa Y, Mochizuki S, Oeda R, Yamanaka K, et al. Deficits in long-term retention of learned motor skills in patients with cortical or subcortical degeneration. Neuropsychologia 2004;42:1858-63. [Abstract] / [PDF]