Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda ateroskleroz ve ilişkili faktörlerin değerlendirilmesi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Doç. Dr. Ömer Nuri PAMUK

SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZUSLU

HASTALARDA ATEROSKLEROZ VE İLİŞKİLİ

FAKTÖRLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Elif Gülsüm ÜMİT

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Doç. Dr. Ömer Nuri PAMUK

SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZUSLU

HASTALARDA ATEROSKLEROZ VE İLİŞKİLİ

FAKTÖRLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Elif Gülsüm ÜMİT

TEŞEKKÜR

Tez konusu seçiminde ve oluşturulmasında emeği geçen değerli hocam Sayın Doç. Dr. Ömer Nuri PAMUK’a, uzmanlık eğitimime katkılarından dolayı İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Gülbin DÖKMECİ’ye, tüm İç Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri’ne, tezimin hazırlanmasında emeği geçen Hematoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Muzaffer DEMİR ve Biyolog Şennur AZCAN’a, Radyoloji Anabilim Dalı Öğretim üyesi Doç.Dr. Ercüment ÜNLÜ’ye ve Dr. Harun Mesut GÜVEN’e, tüm İç Hastalıkları uzman, asistan ve hemşirelerine, uzmanlık eğitimim süresince desteğini eksik etmeyen Doç. Dr. Hasan ÜMİT’e teşekkürü

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZUS VE ATEROSKLEROZ İLİŞKİSİ... 25

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

TÜRKÇE ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

ACR

_:

APA

_:

_:

CRP

_:

_:

ESH

_:

HDL

_:

_:

HVEM

_:

_:

_:

iL

_:

İMK

_:

_:

_:

LT βR

_:

MHC

_:

_:

_:

NIH

_:

NSAİİ

_:

RA

_:

SLE

_:

_:

SLEDAI

_:

_:

TNF

_:

_:

_:

GİRİŞ VE AMAÇ

Sistemik lupus eritematozus (SLE) toplumda 5-15/100.000 sıklıkta görülen, birçok organ ve sistemi etkileyen, kronik seyirli otoimmün bir hastalıktır. Karmaşık ve multifaktöriyel etiyolojisi ve vücudun hemen tüm organ ve sistemlerinin inflamatuvar tutulumu ile karakterize olan SLE seyrinde çeşitli otoantikorlar gözlenmektedir (1).

Günümüzde kronik inflamatuvar bir hastalık olarak görülen ateroskleroz, gelişimine neden olduğu kardiyovasküler hastalıklar nedeni ile genel toplumda mortalitenin önde gelen nedenlerinden biri olarak kabul edilmekte; inflamasyon ile ilişkisinden dolayı kronik inflamatuvar hastalıklarda klinik olarak aşikar ya da subklinik aterosklerozun tespiti ve tedavisi ile toplum geneline göre artan mortalitenin önüne geçilmesi hedeflenmektedir.

Makrofaj migrasyon inhibe edici faktör (MIF), astma, inflamatuvar barsak hastalığı, romatoid artrit gibi kronik inflamatuvar süreçlerin bir çoğunda tespit edilmiş, çok sayıda sitokinin salınımını arttırıcı rolü nedeni ile inflamasyon-ateroskleroz ilişkisindeki yeri bu yol üzerinden ortaya konmuştur (2).

Endotelyal lipaz (EL), yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) metabolizmasında rolü olduğu gösterilmiş ve kolesterol metabolizmasındaki etkilerinden ve kendisinin inflamasyon ile etkilenmesinden ötürü ateroskleroz gelişiminde rol aldığı düşünülmektedir (3).

LIGHT, tümör nekroze edici faktör (TNF) ailesinden bir moleküldür ve inflamasyon sürecinde T hücrelerinin toplanması, makrofajların migrasyonu gibi düzeylerde etkili olduğu bilinmektedir. Aynı zamanda lipid homeostazında da etkili olduğu düşünülen bu molekülün ateroskleroz ile ilişkisi halen araştırılmaktadır (4).

Sistemik lupus eritematozuslu hastalar ile yapılan çalışmalarda kardiyovasküler mortalitenin toplum genelinden daha sık görüldüğü, bu artışın geleneksel kabul edilen

hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi gibi kardiyovasküler risk faktörleri ile açıklanamadığı bilinmektedir. İnflamasyon ve ateroskleroz arasındaki yakın ilişkiden ötürü SLE seyrinde kronik inflamasyonun ateroskleroza katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

Subklinik aterosklerozun gösterilmesinde karotis arterlerin ultrasonografik incelemesi etkinliği bilinen bir görüntüleme yöntemidir.

Çalışmamızda SLE tanısı ile takip edilen hastalarda geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri ile açıklanamayan sıklıktaki subklinik aterosklerozun inflamasyon göstergeleri olarak kabul edilen MIF, EL, LIGHT moleküllerinin serum düzeyleri ile ilişkisini göstermeyi amaçladık.

GENEL BİLGİLER

TANIM

Sistemik Lupus Eritematozus, organ ve hücrelerin doku bağlayıcı otoantikorlar ve immün kompleksler aracılığı ile hasar gördüğü kronik otoimmün bir hastalıktır. Hastaların yüzde doksanı doğurganlık çağındaki kadınlar olmakla birlikte, her yaş, her cinsiyet ve her etnik gruptaki insanlar bu hastalık açısından duyarlı kabul edilmektedir (1). Amerika Birleşik Devletleri’nde SLE’nin prevalansı 100.000’de 15-50 bulunmuş ve etnik gruplar arasında en yüksek prevalans siyah ırkta gözlenmiştir.

SLE için uygun bulunan diğer bir tanım ise, karmaşık ve multifaktöriyel etiyolojisi olan ve vücudun hemen tüm organ ve sistemlerinin tutulumu ve inflamasyonu ile karakterize bir klinik sendromdur. Bir çok remisyon ve alevlenmeler ile seyretmekle birlikte kas iskelet sistemi ve cilt hemen daima etkilenmiştir; böbrek, akciğer ve merkezi sinir sistemi de sıklıkla tutulmaktadır. Klinik özelliklerindeki bu değişkenlik aynı şekilde serumda tespit edilen otoantikorlarda da söz konusudur.

Amerikan Romatizma Cemiyeti (yeni adı ile Amerikan Romatoloji Koleji, ACR) 1971 ve 1982’de iki grup kriter tanımlamış ve bu kriterler dünya çapında kabul görmüştür (5). Hastalığın tanınmasında sınıflandırmadan ziyade, tanı sırasında kullanımı hedeflenen bu kriterler Tablo 1’de özetlenmiştir.

Değişken klinik ve serolojik bulguları sayesinde hastalık hakkındaki bilgiler karmaşıktır. Hastalar farklı spektrumlardan hastalığı gözlemleyecek bir çok uzman hekime farklı şikayetler ile başvurmaktadır. Tablo 2’de geniş 5 hasta serisinde hastaların hangi lupus genel özellikleri ile hangi sıklıkta başvurduğu özetlenmiştir.

Tablo 1. ACR tarafından önerilen 1982 SLE tanı kriterleri 1.Malar raş 2.Diskoid raş 3.Fotosensitivite 4.Oral ülserler 5.Artrit 6.Serozit: a)Plörit ya da b)Perikardit 7.Renal Hastalık:

a)Proteinüri >0.5 g/24 saat ya da sürekli 3+, ya da

b)İdrar sedimentinde silendirler; lökosit, eritrosit ya da granüler 8.Nörolojik Hastalık

a)Nöbetler ya da

b)Psikoz (ilaçlar gibi diğer nedenler dışlandıktan sonra) 9.Hematolojik hastalık a)Hemolitik anemi ya da b)Lökopeni (<4000/mL), c)Lenfopeni (<1500/mL), d)Trombositopeni (<100.000/mL) 10.İmmünolojik hastalık

a)Nativ DNA’ya karşı antikor ya da b)AntiSm antikorları ya da

c)Antifosfolipid antikor pozitifliği:

1)Antikardiyolipin İgG/İgM yüksek düzeyleri 2)Lupus antikoagülan pozitifliği

d)Sfiliz testlerinin yalancı pozitifliği 11.Anti nükleer antikor pozitifliği

İg: immünglobulin.

137 Çinli hastada yapılan bir çalışmada hastaların çoğunda artrit (%71) ön planda gözlemlenmiş iken, diğer gruplarda böbrek tutulumu ön planda bulunmuştur (%70) (6).

Tablo 2. Sistemik lupus eritematozusun genel özelliklerinin görülme sıklıkları Özellik Dubois ve Tuffanelli (7) Estes ve Christian (8) Thumboo ve ark. (9) Tan (5) Moss ve ark. (10) Olgu sayısı 520 150 381 177 300 Kadın cins 89 91 93 94 92 Malar raş 72 81 63 57 74 Diskoid döküntü 72 81 7 18 74 Fotosensitivite 33 38 32 43 48 Alopesi 21 37 41 56 17 Oral ülser 9 7 19 27 28 Artrit/artralji 92 95 62 86 96 Plörezi 45 45 21 52 51 Perikardit 31 45 21 18 51 Renal 40 53 56 51 31 Nöropsikiyatrik 26 59 14 20 25 Hemolitik anemi 12 14 8 18 2 Antinükleer antikor 91 87 93 99 94 Anti-dsDNA antikor 74 82 86 67 60 Romatoid faktör 57 21 27 34 20 Lökopeni 43 66 80 46 42 Lenfopeni 76 81 80 78 77 Trombositopeni 7 19 80 21 18 EPİDEMİYOLOJİ

Sistemik lupus eritematozus dünya çapında bir hastalıktır. Amerika Birleşik Devletleri’nde siyah kadınlar arasında ve Batı Hindistan’da sıklığı 250’de 1 iken, Çin’de 1000’de 1 bulunmuştur. İlginç olarak, SLE Afrika’nın bir çok kısmında nadir bulunmuştur. İngiltere’de yapılan iki güncel çalışmada aynı çevrede yaşayan farklı etnik gruplarda lupus sıklığı incelenmiş ve prevalans kadınlar arasında yılda 45,4/100.000 (erkeklerde yılda 3.7/100.000) bulunmuştur (8). Johnson ve ark. (11,12) tarafından 1995’te yapılan bir çalışmada prevalans oranları beyaz ırkta 36.2/100.000, Asyalılarda 90.6/100.000, ve siyah ırkta ise 206/100 000 bulunmuştur.

Etyolojisine genetik faktörlerin katkısı Deapen ve ark. (13) tarafından 1992’de ikiz kardeşler üzerinde yapılan bir çalışmada incelenmiş ve çalışılan 107 ikizde konkordans monozigotik ikizlerde %24, dizigotik ikizlerde ise %2 bulunmuştur. Kadınlarda erkeklerden 10-20 kat daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Vakaların çoğunun tanı anında 15-45 yaş arasında olduğu gözlenmektedir.

Yirminci yüzyılın başında lupus ciddi ve sıklıkla ölümcül bir hastalık olarak kabul görmekte iken günümüzde bu görüşler mevcut tedaviler ile değişmektedir. Bununla birlikte, SLE tanılı hastalarda 10 yıllık takipte gerek hastalığın kendisinden gerekse tedavilerin yan etkilerinden dolayı morbidite %10-20 olarak bildirilmektedir.

KLİNİK ÖZELLİKLER Özgün Olmayan Özellikler

Sistemik lupus eritematozus, diğer kronik hastalıklarda olduğu gibi çeşitli özgün olmayan ya da genel kabul edilebilecek özellik gösterir. Bunlar arasında letarji en çok özürlülüğe yol açan ve aynı zamanda hekimin ilgisinden kaçan semptomdur. Bununla birlikte bu semptom aktif SLE’de hemen daima gözlenir. Boyunda ya da kol altında uzun süre sebat eden lenfadenopatinin diğer olası patolojilerin dışlanması amacı ile eksize edilmesi gerekebilir. Aktif SLE’li hastalarda kilo kaybı ya da zaman zaman bulantı görülebilir. Bu genel özelliklerin çoğu tedavi başlanması ile düzelir.

Kas-İskelet Sistemi Tutulumu

Artralji SLE’li hastaların yaklaşık %90’ında gözlenen bir bulgudur. Eklem ağrısı poliartikülerdir ve sıklıkla simetrik, epizodik ve gezicidir. Hastaların yarısında artraljiye sabah tutukluğu eşlik eder. Sıklıkla hastaların semptomları objektif olabilecek bulguların önündedir ve majör sinoviyal efüzyonlar nadirdir. Ağır ve klinik olarak aşikar artrit ve eklem deformitesi %5-10 hastada gözlenmektedir (14). Bununla birlikte, romatoid artritli hastaların aksine deformiteler sıklıkla yoğun bir tenosinovite ve daha az sıklıkla sinoviyal hipertrofiye bağlıdır ve kemik erozyonu her zaman gözlenmeyebilir. Ellerdeki bu deformitelere Jaccaud artropatisi adı verilir ve sıklıkla geri dönüşlü bir subluksasyondan ibarettir.

Eklem tutulumu göreceli olarak hafiftir ve sinoviyumda minör bir hücresel inflamasyon ile yer yer hematoksilen cisimleri ve nonspesifik vaskülit ile perivaskülit gözlenir. Elektron mikroskopi çalışmaları ile vasküler endotel hücrelerinde yer yer

sitoplazmik inklüzyonlar gösterilmiştir. Sinoviyal sıvı incelemesinde sıklıkla düşük beyaz küre sayısı (3000 hücre/mm3 altında) gözlenir ve bunlar arasında mononükleer hücreler ağırlıktadır. Sıvı zaman zaman romatoid faktör ya da antinükleer antikorlar açısından pozitif bulunabilir. Sinoviyal dokularda immün kompleks birikimi tanımlanmış ve bunların gözlenen inflamatuvar lezyonlardan sorumlu olduğu düşünülmüştür.

Diğer ve daha az sıklıkla gözlenen kas-iskelet sistemi bulguları subkutan nodüller (SLE’li hastalarda yaklaşık %5 sıklıkta görülür ve romatoid artritte gözlenen nodüllerden ayırt edilemez), kalsinozis (skleroderma ya da dermatomiyozitten daha düşük sıklıkta), kondrit ve avasküler nekrozdur. Avasküler nekroz, SLE hastalarının %5-10’unda gözlenir ve çoğu kortikosteroid tedavisi sonucudur; bir çok olguda avasküler nekroz birden çok sahada gözlenmektedir. Avasküler nekrozun diğer nedenleri arasında küçük damar vasküliti ya da yağ embolisine bağlanmıştır.

Miyalji, kas güçsüzlüğü, ve hassasiyet SLE’li hastalarda %60’a varan sıklıkta bildirilmiş olup gerçek bir miyozit bu hastaların %5’inde tespit edilmiştir (15). Kortikosteroid ve klorokin tedavisi miyopatiye yol açabilir ancak bu hastalardaki miyaljinin temel sebebi komşu eklem tutulumunun bir komplikasyonu gibi gözükmektedir.

Histolojik olarak SLE’de vakuoler miyopati tanımlanmıştır. Vakuoler miyopati büyük, şiş bir sarkolemmal nukleus ve diğer belirgin vakuoler nukleusun yanında merkezde yer alan bir kas lifi olarak tanımlanmaktadır ve klorokin kullanımına bağlı olabileceği düşünülmektedir. İmmünglobulin birikimi lupuslu hastaların kaslarında sıklıkla gözlenmektedir (16) ancak bu tespit klinik olarak aşikar kas hastalığından bağımsız bir gözlemdir ve primer bir miyopatiden ziyade sekonder bir minör kas lif hasarı gibi gözükmektedir.

Dermatolojik Bulgular

Sistemik lupus eritematozus adını burun ve elmacık kemiklerin üzerindeki kelebek tarzındaki raştan alıyor olmasına karşın bu bulgu SLE’li hastaların 3’te birinde görülür. Ancak dermatolojik tutulumun bir çok tipi vardır (17). Bunlar arasında makülopapüler raşlar ve diskoid lezyonlar, splinter hemorajiler, tırnak diplerinde dilate damarlar, büllöz lezyonlar, anjionörotik ödem ve bukkal ve nazal ülserasyonlar yer alır. Bir çok lupus raşı net olarak fotosensitiftir ve güneşe maruz kalan bölgeler ile sınırlıdır. Şaşırtıcı olmayarak, fotosensitivite beyaz kadınlarda en sıktır. Bu nedenle SLE’li hastalara güneşten korunmaları önerilmelidir.

Alopesi SLE’nin sık görülen bir bulgusudur. Yorumlanmasında ve bildirilmesinde kesinlik olmaması nedeni ile Amerikan Romatizma Cemiyeti’nin 1982 SLE kriterlerinden çıkartılmış olması yanında halen hastalığın önemli bir parçasıdır. Sıklıkla diffüz ama skar bırakmaz. Ağır ve skar bırakan alopesi daha az sıklıkla görülür ve hasta için oldukça rahatsızlık vericidir.

Daha az sıklıkta ama önemli SLE dermatolojik bulguları arasında en çok güneşe maruz kalan bölgelerde ve ekstansör yüzlerde belirgin olan diffüz hiperpigmentasyon ve lupus panniküliti yer alır. SLE panniküliti bir tür lipoatrofidir ve sıklıkla relapslarla seyreden, nodüler, süpuratif olmayan lezyonlardır. Bu nodüller Weber-Christian hastalığındaki nodülleri andırmaktadır. SLE’nin bir varyantı da subakut kutanöz lupus eritematozustur. Önceki verilere göre, anüler ve papuloskuamöz olarak iki tipi olduğu ve bu tablonun anti-Ro antikorları ve HLA DR3 ile ilişkili olduğu bilinmekteydi. Geniş hasta serilerine dayanan çalışmalara göre subakut kutanöz lupus daha nadir görülmekte ve kolayca tedavi edilmektedir (18).

Dermal/epidermal bileşkede immünglobulin birikimi yaklaşık 40 yıldır bilinmektedir. Bu immünglobulinler sıklıkla IgG ya da IgM izotipindedir. İlginç olarak bu birikimlerin güneşe maruz kalmayan (kalça gibi) ve raş görülmeyen bölgelerde yer aldığı gösterilmiştir.

Kardiovasküler ve Solunum Sistemi Bulguları

Kalp tutulumu Osler’in pankarditi tanımlaması ile yaklaşık 100 yıldır bilinmektedir. Bakteriyel olmayan endokarditi tanımlayan Libman ve Sacks isimleri kardiyak tutulum için eş anlamlı olarak düşünülmektedir. SLE’nin kalbe etkilerine ilişkin bir çok çalışma mevcuttur. Bu tutulum perikardiyal, miyokardiyal ya da endokardiyal/valvüler tutulum olarak ayrılmaktadır.

Perikardiyal Hastalık

Perikardiyal hastalık SLE seyrinde görülen kalp tutulumunun en sık görülen bileşenidir. Bununla birlikte, altta yatan patolojinin gösterilmesine yönelik yapılan çalışmalar ile klinik olarak kanıtlanmış tutulumdan daha sık patoloji olduğu gösterilmiştir. Perikardiyal frotman belirgin perikardiyal sıvı birikiminden daha sık görülür. Mandell (19) SLE seyrinde kalp tutulumuna ilişkin yapılmış 22 çalışmayı derlemiş ve %29 hastada hastalığın klinik kanıtlarının olduğunu, ekokardiyografi ile %37, otopsi sonucunda ise %66 hastada perikardiyal tutulum olduğunu bildirmiştir. Elektrokardiyografik olarak görülebilen

patolojilerden en belirgin olan T dalga değişikliği %75 hastada görülmektedir. Ekokardiyografik bulgular arasında en sık görüleni büyük miktarda efüzyondan ziyade perikardiyal kalınlaşmadır. Perikardiyal sıvı analizlerinin sonuçları bakteriyel perikardit sonuçlarına benzerdir ve böylece iki tanının ayrılması güçtür. Perikardiyal sıvıda antinükleer antikorlar, LE hücreleri ve hatta hipokomplementemi gösterilmiştir.

Masif perikardiyal efüzyon görüldüğünde üremi ve viral ya da bakteriyel infeksiyonlar gibi komplike edici faktörler dışlanmalıdır. Perikardiyal efüzyonun ilk gözlenmesinden bir kaç hafta sonra konstrüktif perikardit gelişebilir. Kortikosteroid tedavisinin konstruksiyon gelişimine katkısı olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur.

Miyokardiyal Hastalık

Gerçek miyokardiyal tutulum perikardiyal hastalıktan daha az sıklıkta görülür. Yine araştırmalar ve otopsi çalışmaları ile klinik olarak şüphelenilenden daha sık miyokardiyal hastalık olduğu gösterilmiştir. Klinik miyokardit, sıklıkla açıklanamayan taşikardi, konjestif kalp yetmezliği, elektrokardiyografide PR aralığında uzama ya da perikardiyal efüzyon veya valvüler hastalık olmaksızın kardiyomegali olması gibi bulgular varlığında düşünülmelidir ve SLE için sıklığı %15’tir.

Ekokardiyografik çalışmalar miyokardiyal fonksiyonun generalize SLE aktivitesinde alevlenmeler ile paralel olarak bozulduğunu göstermektedir. Bu bozukluklar normotansif hastalarda hipertansif hastalara nazaran daha kolay düzeltilebilmektedir. Böylece geçici miyokardit ya da vaskülite bağlı küçük damarlarda tıkanmaya sekonder artmış lokal iskemi olasılığı akla gelmektedir. Miyokardiyal iskemi riskinin eşzamanlı steroid tedavisi ile arttığı düşünülmektedir.

Kapaklar

İleti defektleri ve ritm bozuklukları SLE hastalarında %10’dan fazla görülmez. Libman ve Sacks tarafından tanımlanan klasik endokardit otopsi serilerinde %50 hastada gösterilmiş olmakla birlikte klinik olarak anlamlı lezyon sıklığı çok azdır. Histolojik olarak küçük (1-4 cm) vejetasyonlar (verrüler) prolifere olan ve dejenerasyona uğramış kapak dokusu ile fibrin ve trombüsten oluşmaktadır. Bir çalışmada 132 hasta prospektif olarak ekokardiyografi ile incelenmiş ve valvüler lezyonların prevalansı %22,7 bulunmuştur (20). Bu lezyonlar en sık mitral ve aort kapaklarının kenarlarına komşu olarak yerleşmektedir. Verrüköz endokardiyal lezyonların içerisindeki küçük damarlarda immünglobulin ve

kompleman bileşenleri gösterilmiştir. Aynı çalışmada kapak vejetasyonlarının antifosfolipid antikorları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Leung ve ark. (21) benzer şekilde antifosfolipid antikorları ile hem kapak bozuklukları hem de izole sol ventrikül disfonksiyonu arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte Libman-Sacks endokarditine ilişkin lezyonların ekokardiyografi ile gösterilemeyecek kadar küçük olması itibariyle vejetasyon gösterilen her hastada ateş yüksekliği var ise bakteriyel endokardit olasılığı daha öncelikli olarak akla gelmelidir.

Pulmoner Hastalık

En sık görülen özellik plöreziden dolayı ağrıdır ve %50 hastada gözlenmiştir. Ağrı tek ya da çift taraflı olabilir ve sıklıkla kostofrenik açıda anterior ya da posterior yüzde olabilir. Plevral efüzyonlar sıklıkla miktar olarak azdır ve tek ya da çift taraflı olabilir, rengi saman rengidir. Protein miktarı genellikle 3g/dl’den fazladır. Hastaların %25’inde yüksek mononükleer hücre sayısı ve normal glukoz düzeyi gözlenir. Kalp yetmezliği ya da kanserde görüldüğü gibi masif efüzyonlardan ziyade sıvı miktarı daha azdır ve antinükleer antikor pozitifliği sık değildir.

Parankimal tutulum SLE hastalarında %18 sıklıkta bildirilmiştir (22). Bu hastalarda interstisyel fibrozis, pulmoner vaskülit ve intestinal pnömonitis gözlenmiştir. Gerçek bir lupus pnömonitisi tanımlanmış olmakla birlikte nadirdir (%2’den az)(23). Antifosfolipid antikorlar ile trombotik olaylar arasındaki ilişki itibariyle SLE seyrinde %10 hastada trombofilebit ve/veya pulmoner emboli gözlenmiştir.

Böbrek Tutulumu

Yayınlanan serilerde böbrek hastalığı SLE’li hastalarda ölümün en sık nedeni olarak gösterilmiştir. Bununla birlikte, böbrek tutulumunu düşündüren ayak bileklerinde şişme, sekonder kalp yetersizliğine bağlı nefes darlığı ve köpüklü idrar gibi klinik semptomlar belirgin hasar olana dek gözlenmez. Bu nedenle hipertansiyon açısından kan basıncı ölçümü, protein, eritrosit ya da silendirler açısından idrar incelemesi ve kreatinin ile üre yüksekliği açısından plazma değerlendirmelerinin belirli aralıklar ile yapılması önerilmektedir. Nefritin bir SLE organ tutulumu olduğu 1902’de İngiltere’de gösterilmiş ancak ciddi böbrek hastalığının olduğu ancak 1940’larda ortaya konmuştur. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından SLE böbrek tutulumu biyopsilere dayanan bilgiler ışığında beş büyük sınıfa ayrılmıştır. Özetle, majör bulgular minimal ya da mezangial değişiklik; hafif ya da fokal

proliferatif; ağır ya da diffüz proliferatif ve membranöz olarak tanımlanmıştır. DSÖ sınıflandırmasının eksikleri arasında tubulointerstisyel hastalığı ele almaması ve antifosfolipid antikorlara bağlı küçük multipl trombüsleri gözden kaçırması yer almaktadır.

Sinir Sistemi Tutulumu

Merkezi sinir sistemi tutulumunu ilk düşündüren bulgular değişmiş zihinsel fonksiyonlardır ve Kaposi tarafından 19. yüzyılın sonunda tanımlanmıştır ve bu yüzyılın başında Osler tarafından ispatlanmıştır.

Nörolojik hastalığın özellikleri arasında en sık ve göreceli olarak zararsız kabul edilebilecek olan migren tipi başağrısı yer alır. Bununla birlikte SLE sinir sistemi tutulumu merkezi ya da serebral ve periferik lezyonlar ve psikolojik etkilenme olarak ayrılmaktadır.

Merkezi Sinir Sistemi/Serebral Tutulum

Sistemik lupus eritematozuslu hastalarının %40’ında migren gözlenmiştir. %5 hastada başlangıç bulgusu olarak grand mal tipte nöbetler bildirilmiş ve genel sıklığı %20 olarak belirtilmiştir.

Oküler lezyonlar da iyi tanımlanmıştır. Bunlar arasında konjunktivit, episklerit ve sitoid cisimler (retinal muayenede beyaz yamalı görünüm) yer alır. Buna ek olarak retinal kanama ve zaman zaman papilödem (sıklıkla malin hipertansiyon ile ilişkilidir) ve maküler dejenerasyon tanımlanmıştır (1).

Periferik Nöropati

Yaklaşık %10 hastada hastalığın seyri süresince periferik nöropati gözlenir. Bunlar sıklıkla duyusal ve bazen de duyusal-motor tiptedir. Kraniyal sinir tutulumu daha nadirdir ve aktif sistemik hastalık ile ilişkilidir.

Psikolojik Etkilenme

Yaklaşık %70 SLE hastasında çeşitli psikiyatrik bozukluklar bulunduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte bu tanım içerisinde depresyon ve anksiyeteyi de barındırmaktadır. Emosyonel labilite, kişilik değişikliği, yargılamada bozukluk ve kognitif fonksiyonlara ilişkin basit testleri yapamama organik SLE tutulumunu düşündürmelidir. Paranoya, şizofreni ve hipomani gibi majör psikozlar da SLE tutulumu olarak tanımlanmıştır. Steroid kullanımının

da geçmişte psikoza katkıda bulunduğu belirtilse de yeni çalışmalarda bu etkinin minimal olduğu gösterilmiştir (1).

Genel görüş serebrosipinal sıvı incelemelerinin yararlı olmadığı yönündedir. Anti-Sm, antinöronal, antilenfotoksik ve en yeni olarak da antiribozomal P antikorları sinir sistemi tutulumu ile ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte beyin infarktüsü görüldüğünde antifosfolipid antikorlar taranmalıdır. Elektroensefalografik incelemelerin serebral hastalık alevlenmelerinde faydalı olduğu gösterilmiştir. En sık gözlenen patoloji diffüz yavaş dalga aktivitesidir.

Hematopoetik Tutulum

Hastalarının %70’inde normokrom normositik, “kronik hastalık anemisi” görülür. Bu hastalarda ferritin düzeyleri sıklıkla normaldir. Bazı hastalarda anemiye katkıda bulunan başka faktörler söz konusu olabilir. Bu faktörler arasında son dönem böbrek yetmezliği ve gastrointestinal kanamaya yol açabilen nonsteroid antiinflamatuvar ilaç tedavisi yer alır. Tüm hastaların %10’unda Coombs pozitif hemolitik anemi gözlenir. Daha az sıklık ile mikroanjiopatik hemolitik anemi ve yaygın damar içi pıhtılaşma bildirilmiştir. Coombs testi pozitifliğinin her zaman hemoliz ile ilişkili olmadığı göz önünde bulundurulmalıdır. Yeni olarak saf eritroid aplazi ve SLE ilişkisi tanımlanmaktadır.

Lökopeni (<4000/mm3) ve lenfopeni (<1500/mm3), SLE seyrinde gözlenen en sık beyaz seri hücre patolojileridir. Lökopeni sıklığı yaklaşık %45-65 ve lenfopeni yaklaşık %80 olarak gözlemlenmiştir. SLE’li hastaların üçte birinde lenfotoksik antikorlar tespit edilmiştir. Bunun aksine, lökositozis infeksiyon ya da majör kortikosteroid tedavisi yok ise nadir gözlenir.

Hastalık ile ilişkili trombositopeninin üç tipi vardır. Bunlar arasında kronik trombositopeni (100.000/mm3) çoğu seride yaklaşık %20 sıklıkta gözlenmiştir. Bu prezentasyon SLE’li hastalarda akut trombositopenide görüldüğü gibi kanama atakları ile seyretmez. Son olarak bazı hastalarda başlangıçta idiyopatik trombositopeni olarak gözlemlenen ve sıklıkla kortikosteroidler ile kolayca tedavi edilen ve yıllar sonra hastalığın diğer tutulumlarının gözlendiği bir tablo gözlenebilir.

Sistemik Lupus Eritematozusun Diğer Bulguları

Vasküler lezyonlar, özellikle Raynaud fenomeni, kutanöz vaskülit, el ve ayak parmaklarında ülser ve gangrenler SLE hastalarında iyi tanımlanmış bulgulardır.

Hastaların yarısından fazlasında hastalık süresince anoreksi, bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal yakınmalar gözlenebilir. Karın ağrısı gözlenme sıklığı bu hastaların %10-20’dir. Bu ağrının nedeni hafif nonspesifik gastroenteritten hayatı tehdit edici mezenterik vaskülite kadar değişik bir yelpazede gözlenir. Aseptik peritonit gözlenebilir.

Eritrosit sedimentasyon düzeyi çoğu hastada yüksek bulunmuştur ve bazı serilerde sıklığı %90’ı geçmektedir. Zaman zaman aktif hastalık varlığında dahi normal düzeyler gözlenebilmektedir. Bunun aksine C-reaktif protein genel olarak, ancak her zaman olmamakla birlikte, SLE’li hastalarda eş zamanlı infeksiyon ya da eroziv artrit dışında normal düzeylerdedir. Bu nedenle bu hastalarda infeksiyonun dışlanması konusunda yol göstericidir. Bununla birlikte C-reaktif protein düzeyleri bazı hastalarda hastalık aktivitesi ile uyumlu seyretmektedir.

Sistemik Lupus Eritematozus ve Eşlik Eden Hastalıklar

Sjögren hastalığının SLE hastalarında görülme sıklığı %20’dir. Göz ve ağız kuruluğu primer hastalığa bağlı olabileceği gibi, anti-Ro ve La antikorları ile birlikte ağız ve göz kurluğu görülmesi daha nadirdir. Otoimmün tiroid hastalığı (sıklıkla hipotiroidi) SLE’li hastaların %5-10’unda bildirilmiştir. Bununla birlikte anti-tiroglobulin ve tiroid mikrozomal antikorları hastaların üçte birinde gözlemlenmektedir. SLE hastalarında az ya da çok çalışan otoimmün tiroid hastalığının tedavisi SLE olmayan hastalardaki ile aynıdır. Benzer şekilde miyozit, SLE’li hastaların %5’inde gözlenir ve tedavisi idiyopatik olan miyozit ile aynıdır. SLE’li hastaların çok azında (belki de %1’den azında) miyastenia gravis bildirilmiştir. Bu hastalık SLE’nin öncesinde ya da sonrasında gözlenebilir.

Romatoid artrit ve SLE birlikteliği konusunda çok sayıda düşünceler ortaya konmuştur. Seropozitif eroziv romatoid artriti olan hastalarda lupus glomerulonefriti oldukça nadirdir. Bununla birlikte, %5 SLE hastasında eroziv artropati gözlenir ve bu iki hastalık arasında bir kesişme olduğunu düşündürmektedir.

Özel Durumlarda Sistemik Lupus Eritematozus Erkeklerde sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar SLE erkeklerde ve özellikle beyaz erkeklerde sık görülmese de bir çok çalışmada SLE’li erkek hastaların kadın hastalardan farklı özellikleri araştırılmıştır. Bu seriler

ile net olarak tanımlanmış bir kriter ortaya konamamıştır. Erkeklerde SLE prognozunun daha kötü olduğu gösterilmiştir (1).

Antifosfolipid Antikor Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus

Antikardiyolipin antikorları ve lupus antikoagülanı ve SLE arasında bir ilişki olduğu son 15 yıldır gözlemlenmektedir. Lupus antikoagülanı ya da antikardiyolipin antikorları ile yaş, hastalık süresi veya SLE genel özellikleri ile ilişkili bulunmamıştır.

Sistemik Lupus Eritematozus Hastalık Aktivitesinin Değerlendirilmesi

Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi SLE’de hastanın yönetiminde oldukça önemlidir. Ancak bu ölçüme yönelik günümüze kadar net bir konsensus bulunmamakta idi. Liang ve ark tarafından yapılan bir derlemede 60’dan fazla hastalık aktivitesi indeksi oluşturmaya yönelik çalışma incelenmiştir (24). Bu sayı bile bir sistemin net kabul görmediğine dair kanıt sayılabilir. Ayrıca bireysel hastalık değerlendirilmesinin gerekliliğinden dolayı altın standart bir sistemin kurulmasının olası olmadığı da ortadır.

Son 12 yılda hastalık aktivitesinin değerlendirilmesine yönelik çok sayıda denemeler ortaya konmuştur. SLAM (Sistemik Lupus Aktivite Ölçütleri), SLEDAI (Sistemik Lupus Eritematozus Hastalık Aktivite İndeksi) ve ECLAM (Avrupa Birliği Lupus Aktivite Ölçütü) birbiri ile korele olduğu gösterilmiş global sistemlerdir (25). Bunlar ayrıca hastalık aktivitesinin her sekiz ogan ve sistemde değerlendirilmesi konusunda oldukça detay ile geliştirilen BILAG (İngiliz Adaları Lupus Değerlendirme Grubu) sistemi ile oldukça koreledir (26). Bu indekslerin hastalık aktivitesindeki değişiklikler ile korele olduğu gösterilmiştir (27).

Sistemik Lupus Eritematozus’da Otoantikorlar

Sistemik lupus eritematozusun temel taşlarından biri dolaşımda nükleer, sitoplazmik ve plazma membran antijenlerine karşı gelişen antikorların varlığıdır. Güncel bir çalışmada, %98 hastada antinükleer antikorlar, %56 hastada ise dsDNA’ya karşı gelişmiş antikorlar olduğu gösterilmiştir (1). dsDNA’ya karşı gelişen antikorlar sıklıkla IgG izotipindedir. Glomerulonefritli hastalardan alınan böbrek biyopsilerinde lokal bir immün yanıt ve bunu takip eden inflamasyonu gösteren IgG ve kompleman bileşenleri gözlemlenmiştir. Etkilenen böbrekteki IgG’nin dsDNA’ya özgün olduğu gösterilmiştir. Ek olarak, antikorlar katyonik, klonal olarak kısıtlı ve yüksek afinite göstermektedir (28).

Dolaşımdaki tüm anti-DNA antikorları bu özellikleri göstermez ve bu da bir “patojenik” altgrup antikorların olduğunu ve bunların özellikle böbrekte lokalize olduğunu düşündürmektedir. Bu birikime ilişkin iki mekanizma söz konusu olabilir. Birincisi, dolaşımda DNA-anti-DNA antikorlarından oluşan immün komplekslerin glomerülde tutulduğunu, komplemanı aktive etmesi ve lokal inflamasyon ve doku hasarına yol açmasıdır.

İkinci olarak, bileşim oluşturmamış anti-DNA antikorları heparan sulfat proteoglikanın glikozaminoglikan yan zinciri olan ve glomerüler bazal membranın temel bileşenlerinden olan heparan sulfat ile çapraz reaksiyona girebilir. Güncel olarak bu bağlanmanın hem DNA hem de histonları içeren kompleksler aracılığı ile gerçekleştirildiği bildirilmektedir. Histonların heparan sulfata afinitesi oldukça yüksektir ve antihiston antikorları da SLE’nin özelliklerinden biridir. İnsan anti-ds-DNA antikorlarının direkt patolojik sonuçlarına ilişkin kanıtlar güncel olarak Ehrenstein ve ark tarafından ortaya konmuştur (29).

DNA’ya karşı antikorlar bir çok hastada gözlemlenir iken bazı diğer nükleer antijenler etnik kökenler ile ilişki göstermektedir. Sm’ye karşı antikorlar beyaz ırktan ziyade siyah ırkında gözlenmektedir. Bu ilişki bireyin İnsan lökosit antijeni (HLA) durumu ile de ilişkilidir. Benzer şekilde Afrika-Karayipli hastaların çoğunda DR2 haplotipi olduğu bildirilmiştir (30). U1RNP’ye karşı antikorlar sıklıkla hafif hastalık ile ilişkilidir, böbrek tutulumu insidansı düşüktür ve DR4 Majör histokompatibilite kompleksi (MHC) haplotipi ile ilişki söz konusudur.

Ro ve La’ya karşı antikorlar sıklıkla SLE tanısından çok Sjögren sendromu tanısı ile birlikte görülür. Zaman zaman bu antikorların tükrükte de gözlendiği ancak tükrük bezi infiltrasyonu yok iken semptomlardan önce gözlenmediği bildirilmiştir. Ribozomal P’ye karşı gelişen antikorların SLE ve serebral tutulum ve psikoz ile ilişkili olduğu bildirilmekte ise de bulgular çelişkilidir. C1q’ya karşı antikorlar SLE’de yükselebilir ve proliferatif glomerulonefritin bir göstergesi olduğu bildirilmiştir (31). Bu antikorlar Tablo 3’te özetlenmiştir.

TEDAVİ

Sistemik lupus eritematozus tedavisinde dört ana grup ilaç sıklıkla kombinasyon halinde kullanılır. Hangi semptoma, ne zaman, hangi dozda ve hangi süre ile tedavinin verileceğine ilişkin ortaya konulan öneriler farklılıklar göstermektedir.

Tablo 3. Sistemik Lupus Eritematozus’da otoantikorlar

Antikor Antijen/epitop Sıklık % Klinik Özellikler

Hücre içi

DNA dsDNA 40-90 Lupus nefriti

Histon H1, 2A, 2B, 3, 4A 30-80 İlaca bağlu lupus Sm B/B 29kDa/28 kDa

D 16kDa N 13kDa

35 Nefrit, nörolojik tutulum

U1RNP 68kDa RNP Mikst konnektif doku hastalığı Ro/SS-A 60, 52 kDa

protein/sitoplazmik RNA’ya bağlı

25-40 Subakut deri lupusu

Neonatal lupus (Konjenital kalp bloğu)

La/SS-B 47 kDa protein çeşitli RNA’lara bağlı 10-15 Isı şok proteinleri HSP70 HSP 90 40 50 Ribozomal RNP 30 kDa fosfoprotein <10 PCNA/Siklin 36 kDa protein <10 Ku 86 kDa protein

Hücre Membranı

Kardiyolipin Fosfolipidler DNA

20-40 Tromboz, trombositopeni, düşük

Nöronal antijen Nöronal hücre yüzeyi 10

70-90 Lupus psikozu

Lenfosit T hücresi > B hücresi HLA CD4+ CD8+ 74 47 Lenfopeni Eritrosit <10 Trombosit <10 Hücre Dışı

Romatoid faktör IgG’nin Fc bölgesi 25 C19 Kompleman bileşeni

Genel olarak hafif aktif SLE hastaları nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİ) ve antimalaryallerin kombinasyonu ile tedavi edilebilir. SLE hastaları NSAİ’lere ilişkin gastrointestinal ve renal komplikasyonlar açısından normal populasyona göre daha riskli değildir ve komplikasyonların taranması açısından genel kurallar dışında önleme gerek yoktur. Hidroksiklorokin tercih edilen ve kullanımda olan antimalaryal ilaçtır. Halen retinal hasara yönelik 6 ayda bir oftalmolojik muayene yapılması önerilmektedir.

Kortikosteroidler, semptomların düzelmesinde NSAİ ve antimalaryal ilaçlar yetersiz kaldığında endikedir. Ancak ağır artrit, plörit, perikardit, otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni, nefrit ve bazı nöropsikiyatrik problemlerde kortikosteroid tedavisi gereklidir.

Kortikosteroidler sıklıkla oral kullanılırken intramuskuler ve intravenöz olarak da uygulanabilir. İntravenöz ya da pulse tedavi geçtiğimiz 15 yılda yaygın olarak kullanılmaktadır. Eğer 15 ya da 20 dakikalık infüzyon ile verilir ise reaktif artropati gelişme riski olduğundan 3-4 saatlik uzun infüzyonlar yapılması önerilmektedir.

Bazı merkezlerde günaşırı oral alım önerilmekte iken bunun tercih edilme nedeni olan düşük yan etki profili günlük kullanımınki ile hemen hemen benzerdir. Majör yan etkiler arasında infeksiyon riski, osteoporoz, diyabet, hipertansiyon, cushingoid görünüm, abdominal strialar ve uykusuzluk yer alır.

Sitotksik ilaç kullanımına ilişkin bir çok kontrollü çalışma yapılmıştır. Ulusal Sağlık Örgütü (NIH) tarafından ağır renal tutulumu olan hastalar için 2 yıl süre ile ilk 6 ay ayda bir sonra 3 ayda bir intravenöz siklofosfamid kullanımı önerilmektedir (32). Bu ilacın yan etkileri ile ilgili problemler (ciddi bulantı, alopesi, 30 yaş üzeri hastalarda infertilite ve kemik iliği supresyonu) nedeni ile diğer merkezler rutin kullanımı konusunda tereddüt bildirmişlerdir. Bir çok Avrupa grubu hafif/orta renal tutulumda steroid ile idame olarak azatiopirin kullanımını tercih etmektedir. Bunun yanında diğer bulgular nedeni ile steroid ve azatiopirin kullanmakta iken ağır renal hastalık nedeni ile acilen siklofosfamid gerekliliği görülmektedir. Son dönem böbrek hastaları için hemodiyaliz ve transplantasyon tedavileri söz konusudur. SLE nefriti ile transplantasyon yapılan bir hastada yeni organda tekrar SLE nefriti görülmesinin nadir olduğu bildirilmiştir.

Diğer Tedaviler

1970’lerin sonu ve 1980’lerin başında plazma değişimine ilgi oldukça fazla idi. Dolaşımda olan ve patojenik olduğu ön görülen immün komplekslerin bu değişim ile vücuttan uzaklaştırılmasının bir terapötik avantaj sağladığı düşünülmekte idi. Pratikte ise bazı

hastalarda bu tedavi ile semptom ve bulguların gerilemesinden bir kaç gün ya da hafta içinde bir “rebound” fenomeni, bulguların tekrar görülmesi bildirilmektedir. Bu tedavi için geniş bir venöz yol, hem hasta hem de hekimin sabrı gereklidir ve tedavi maliyeti oldukça yüksektir. Günümüzde bir çok merkez plazma değişimini konvansiyonel tedavilere yanıt alınamadığı özel durumlarda uygulamaktadır. Güncel olarak otolog kök hücre nakli de SLE tedavisinde gündemdedir (1).

Prognoz ve Sürvi

Hastalığın süreci ve genel sürvi oranlarına ilişkin çalışmalar takibi kaybedilen hastalar, etnik gruplar, başlangıç yaşı, hastanın sosyo-ekonomik durumuna yeterince ilişki gösterilmemiş olması nedeni ile yeterli değildir. Bu zorlaştırıcı faktörler dikkate alındığında ve aşikar nefriti olan ve olmayan hastaların ayrılması ile 5 yıllık sürvi %90 ve üzeri iken 15. yılda nefriti olan hastalarda sürvi beklentisi %60 ve nefriti olmayanlarda ise %85 olarak bildirilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde siyah ırk, erkek cinsiyet, düşük sosyo-ekonomik durum, ve yüksek olasılık ile çocuklarda özellikle nefrit var ise sürvi daha düşük beklenmektedir.

Mortalite için iki yönlü bir eğrinin olduğu varsayılmaktadır. İlk 5 yılda hastaların çoğu aktif hastalık nedeni ile hayatını kaybetmekte ve ciddi miktarda kortikosteroid ve immünosupresif tedavi almakta iken daha ileri dönemlerde hastalar sıklıkla kardiyovasküler hastalıklar ve infeksiyonlar nedeni ile kaybedilmektedir. Genel ortalamada SLE’de başlıca mortalite nedenleri generalize hastalık, nefrit, sepsis ve kardiyovasküler hastalıktır (1).

İNFLAMASYON VE ATEROSKLEROZ İLİŞKİSİ

Güncel araştırmalar ışığında inflamasyonun koroner arter hastalığı (KAH) ve aterosklerozun diğer tutulumlarında anahtar role sahip olduğu bilinmektedir (33). İmmün hücreler erken aterosklerotik lezyonlarda ön planda yer almakta ve bunların efektör molekülleri lezyonların ilerlemesini arttırmakta ve böylece inflamasyonun aktive olması ile akut koroner sendromlar görülmektedir.

Geçen yüzyılda hiperkolesterolemi ve hipertansiyonun tedavisi ile KAH’ın 21. yüzyılda ortadan kalkacağı düşünülmekte idi. Kardiyovasküler hastalıkların gelişmekte olan ülkeler, doğu Avrupa ve Batı dünyasında obezite ve diyabet insidansının giderek artması ile önümüzdeki 15 yılda dünya çapında ölümün birinci nedeni olacağı ön görülmektedir (34). Kuzey Amerika’da kardyovasküler hastalıklar tüm ölümlerin %38’inden sorumlu bulunmuş

ve Avrupa’da ise 65 yaş altı erkeklerde birinci, kadınlarda ise ikinci en sık ölüm nedeni olarak gösterilmiştir.

Aterosklerotik Lezyonların Temel Özellikleri

Aterosklerotik lezyonlar (ateromlar) arterlerin en iç tabakası olan intimada yerleşen asimetrik fokal kalınlık artışları şeklinde gözlenir. Bu lezyonlarda hücreler, bağ doku elemanları, lipidler ve debris yer alır (35). Kan ile bölgeye ulaşan inflamatuvar ve immün hücreler ateromun önemli bir kısmını oluştururken kalan kısmı vasküler endotel ve düz kas hücrelerinden oluşmaktadır. Ateromu endotel altında lipid kökenli hücrelerin birikimi olan yağlı çizgilenme izlemektedir (36). Yağlı çizgilenme içinde bulunan hücrelerin çoğu makrofaj olup bir kısım T hücresi de bulunmaktadır. Yağlı çizgiler genç hastalarda sıktır ve semptoma yol açmazlar ve ateroma ilerleyebilir ya da kaybolabilir.

Ateromların merkezinde köpük hücreleri ve ekstrasellüler lipid damlacıkları tarafından bir çekirdek bölgesi oluşur ve bunu düz kas hücreleri ve kollojenden zengin bir matriks tarafından oluşan bir şapka çevreler. Bir çok immün hücre aktivasyon bulguları göstermekte ve inflamatuvar sitokinler üretmektedir. (37-40).

Ateromatöz süreç koroner arterlerde kan akımını engellediğinde miyokard infarktüsü gelişir. Daha önceden plaktaki düz kas hücrelerindeki büyümenin ilerleyici lümen daralmasına yol açmasının infarktüsün temel nedeni olduğu düşünülmekte idi. Ancak anjiografik çalışmalarda belirgin stenoza yol açmayan lezyonlar tanımlandı ve böylece stenozdan ziyade plak aktivasyonunun iskemi ve infarktüse yol açtığı aşikar hale geldi. Koroner spazm da iskemiye belirli miktarda katkıda bulunabilmekte ancak bir çok infarktüsün plak yüzeyindeki tıkalı trombüs oluşumuna yol açtığı bilinmektedir (41).

Endotel aktivasyonu, lipoprotein retansiyonu ve immün hücrelerin aktivasyonu

Hayvanlarda ve insanlarda yapılan çalışmalarda hiperkolesteroleminin küçük ve orta çaplı arterlerin endotelinde fokal aktivasyonlar oluşturduğu gösterilmiştir. LDL’nin arteriyel intimada infiltrasyonu ve retansiyonu ile arter duvarında bir inflamatuvar yanıt oluşmaktadır (42,43). İntimada oksidasyon ya da enzimatik saldırı yoluyla LDL’nin modifikasyonu, hemodinamik bozukluğun olduğu alanlarda endotel hücreleri aktive eden fosfolipidlerin salınımına yol açar (43,44). Ateroskleroza yatkın segmentlerde hemodinamik akım paternleri, adhezyon moleküllerinin ve endotel hücrelerden inflamatuvar genlerin ekspresyonunu arttırır.

Bununla birlikte, hemodinamik bozukluk ve lipid birikimi arterde inflamatuvar bir süreci başlatabilir.

Trombositler endotel aktivasyonu alanına ilk ulaşan kan hücresidir (45). Glikoprotein Ib ve IIb/IIIa endotel hücresi yüzeyinde tutulur ve bunun endotel aktivasyonuna katılımı söz konusu olabilir. Trombosit adhezyonunun inhibisyonu hiperkolesterolemik farede lökosit infiltrasyonu ve aterosklerozu azaltır (45).

Aktive endotel hücreler bir çok tipte lökosit adhezyon molekülü eksprese eder ve bunlar da kan hücrelerinin vasküler yüzeyden yuvarlanarak aktivasyon alanına adhezyonuna neden olur. Vasküler hücre adhezyon molekülü 1 (VCAM-1) hiperkolesterolemiye cevaben tipik olarak upregüle olur ve VCAM-1 için karşı reseptör taşıyan hücreler (örneğin monositler ve lenfositler) tercihen bu alanlara tutunurlar (46). Kan hücreleri yapıştığında altta yatan intimadan kemokinler salınır ve interendotelyal bileşkelerden subendotelyal aralığa migrasyonunu uyarır. Bazı kemokinlerin ve adhezyon moleküllerin genetik ya da farmakolojik olarak bloke edilmesi ile farelerde aterosklerozun inhibe edildiği gözlemlenmiştir.

Gelişen Plakta Makrofajlar

İnflame olmuş intimadan salınan bir sitokin ya da büyüme faktörü olan makrofaj koloni-stimülan faktör plağa giren monositlerin makrofajara farklılaşmasını indükler. Bu basamak ateroskleroz gelişimi için önemlidir (47) ve doğal immünitenin radikal temizleyici reseptörleri ve “toll-like” reseptörler gibi patern-tanıyıcı reseptörlerinin upregüle olmaları ile ilişkilidir (48,49).

Radikal temizleyici reseptörler oldukça geniş bir yelpazede molekül, partikülleri ve patojen benzeri moleküler yapıları yakalar (48). Bakteriyel endotoksinler, apopitotik hücre fragmanları ve okside LDL yapıları yakalanır ve bu yol ile yok edilir. Sonuçta hücre bir köpük hücresine dönüşür ve bu hücre de aterosklerozun prototipik hücresidir. “Toll-like” reseptörler ayrıca patojen benzeri moleküler yapıları da bağlarlar ancak radikal temizleyici reseptörlerin aksine, hücre aktivasyonuna varan bir dizi sinyal yolunu başlatırlar (49). Aktive makrofaj inflamatuvar sitokinler, proteazlar ve sitotoksik oksijen ile nitrojen radikal molekülleri üretir. Benzer etkiler toll-like reseptör eksprese eden dendritik hücreler, mast hücreleri ve endotelyal hücrelerde gözlenir. Bakteriyel toksinler, stres proteinleri ve DNA motiflerinin tümü çeşitli toll-like reseptörler tarafından tanınır. Ek olarak insan ısı-şok proteini 60 (HSP60) ve okside LDL partikülleri bu reseptörleri aktive edebilir (50,51). İnsan

atero inflam gibi Atero ağırlı sunu LDL edilm olduk hayv hücre bulun arteri (40,5 eden interl hücre işlem atero farm azald olara mole 10) v osklerotik l masyonu bu T Hücre T hücrel immün hü osklerotik l ıklı olarak m ulan protein L, ısı şok p miştir (50,53 Erken le kça sıktır. N van modelle eleri de a nabilen vir iyel hücrele Ateroskl 58). Aktive n interferon lökin-1 sent elerde bir ç mler ateros osklerozun makolojik ya dığı gösteril T hücre ak çevresel k Antiinfla İmmün eküller bulu ve TGF- lezyonlarınd u yolağa ba e Aktivasyo eri, antijen ücreler atero lezyonlarda majör histok n antijenleri protein 60 v 3,54). ezyonlarda m NK T hücrel erinde göst ateroskleroti ral antijenle erin ölümün lerotik lezyo T hücreleri n-γ üretir. tezini arttırı çok inflama sklerozu u inhibe ol a da gene lmiştir (62-6 sitokinleri kanda artmı amatuvar F sistemde unmaktadır. yer alır. A daki hücrel ğlı olabilir ( onu ve Vask sunan dend osklerotik a a T hücre i kompatibili tanıyan CD ve klamidy minör bir T leri lipid an terilmiştir ik lezyonl eri tanır. H ne yol açtığı onda Th2’d daha sonra İnterferon-γ ır (59). Sine atuvar ve s uyarır. İnte lduğu göst tik olarak 65). oldukça y ış interlökin Faktörler v aterosklero Bunlar aras Antikor yan ler bazı to (52). küler İnfla dritik hücrel arterler gib infiltratı he ite komplek D4+ T hüc ya proteinle T hücre altg ntijenleri tan (55). MHC arda bulun Hayvan den ı ve ateroskl den ziyade T a Th1 efektö γ antijen s erjistik olar sitotoksik m erferon-γ terilmiştir inhibe edi yüksek mik n-6 ve CRP ve Hastalık za karşı k sında antiin nıtları ve m oll-like res amasyon ler, monosit bi çeşitli do emen daima ksi (MHC) s creleri bulun erine karşı grubu olan nır ve aktiva C Sınıf I a nmaktadır neylerinde lerozu hızla Th1 yanıtın ör hücrelerin sunumunun ak çalışan b moleküllerin ya da re (60,61). B ildiği hayv ktarda sitoki düzeyleri g k Aktivitesi koruyucu r nflamatuvar metabolik fa eptörleri b tler, makrof okularda do a mevcuttu sınıf II mole nur. İnsan reaktif CD doğal öldür asyonları ile antijenlerind (56). Bu CD8+ T h andırdığı gö ı uyaran sit ne dönüşür etkinliğini bu sitokinler n üretimini eseptöründe Benzer şek vanlarda ha in salınımın gözlenir. rol oynaya sitokinler o aktörler de bulundururla fajlar ve ma olaşır ve a ur. Böyle in eküllerine b lezyonların D4+ T hücr rücü (NK) e ateroskler den yoksun hücreler l hücre aktiv österilmiştir tokinler bul ve makrofa i arttırır v r makrofaj uyarır (56 en yoksun kilde Th1 astalığın ya na yol aça an güçlü olan interlö immün dü ar ve plak ast hücreleri ntijen arar. nfiltratlarda bağlı olarak ndan okside releri tespit T hücreleri ozun arttığı n CD8+ T lezyonlarda vasyonunun (57). lunmaktadır ajları aktive ve TNF ve ve vasküler 6). Tüm bu n farelerde yolağının aygınlığının r ve sonuç düzenleyici ökin-10 (İL-üzenlemeye k i . a k e t i ı T a n r e e r u e n n ç i -e

katkıda bulunur. Genetik ya da fatmakolojik yol ile İL-10 inhibisyonunun hiperkolesterolemik farede aterosklerozu şiddetlendirdiği ve koroner tromboza yol açtığı bildirilmiştir (66-68).

Antikor üreten B hücreleri, lezyonlarda çok miktarda bulunmasa da, aterosklerotik aktiviteye katkıda bulunur. Bunun muhtemel nedenleri arasında plak antijenlerine karşı gelişen özgün antikorlar, antikorların inhibitör Fc resepotörlerine bağlanması ya da B hücreleri tarafından sitokin üretimi yer almaktadır. Dalak B hücreleri aterosklerozun özellikle etkin inhibitörleridir (69); bunun muhtemel nedeni bu hücrelerin bazılarının okside LDL’de bulunan bir molekül olan fosforilkolini, apopitotik hücre membranlarını ve Streptococcus

pneumoniae’i tanımasıdır (70). Bu antikorlar okside LDL’ye ve pnömokokkal infeksiyonlara

karşı korunmadan da sorumludur. İlginç olarak, splenektomili hastalarda pnömokokal infeksiyonlar kadar KAH yatkınlığı da söz konusudur (71).

İnflamasyon ve Metabolizma Arasındaki İletişim

İnflamatuvar ve antiinflamatuvar aktivite arasındaki denge ateroskleroz gelişimini kontrol altında tutar. Metabolik faktörler bu süreci çeşitli yollardan etkiler. Arterde lipid birikiminin immün hücre toplanmasını başlatarak sürece katkıda bulunduğu bilinmektedir. Bunun yanında, metabolik sendromlu ve obez hastalarda adipoz dokudan inflamatuvar sitokinler, özellikle TNF ve İL-6 salınmaktadır (72,73). Adipokinler ya da adipoz dokunun sitokinleri arasında leptin, adiponektin, rezistin yer alır ve inflamatuvar yanıtı organizmanın her düzeyinde etkiledikleri gösterilmiştir (72). Son olarak, aterosklerotik hastalıkta lipid peroksidasyonu sırasında ortaya çıkan moleküller hem koruyucu hem de inflamatuvar yanıtları uyarmaktadır.

İnfeksiyonlar ve Kardiyovasküler Hastalıklar

Bir çok çalışmada infeksiyon ile ateroskleroz ve koroner arter hastalığı (KAH) arasında ilişki bildirilmiştir. KAH hastalarında klamidyaya karşı antikorlar yüksek titrede bulunmuş (74), ve bu mikrobun ateroskleroza neden olduğu öne sürülmüştür. Bununla birlikte, Chlamydia pneumoniae infeksiyonu hayvanlarda ateroskleroza yol açmamakta ancak hastalığın ilerlemesini ve plak aktivasyonunu uyarmaktadır (75,76). C.pneumoniae antijenleri ve insan molekülleri arasındaki moleküler taklit, inflamasyonun aktive olmasına katkıda bulunabilir (77). Bununla birlikte, bir çok ikincil koruma çalışmasında C.pneumoniae’ye yönelik antibiyotik uygulaması ile akut koroner sendrom önlenememiş ve böylece C.pneumoniae infeksiyonunun bu sendromların temel hedefi olmadığı düşünülmüşür.

İnflamatuvar Göstergeler ve Kardiyovasküler Hastalık Riski

Akut koroner sendromlu hastalarda aktif plak içinde yüksek derecede aktif inflamasyon gösterilse de sessiz plaklarda inflamasyonun sürdüğü bildirilmektedir. Böylesi lezyonlar sistemik dolaşıma da inflamatuvar mediyatörler salabilir. Yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin artışı sağlıklı populasyonda KAH için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (78,79). Bu testin asemptomatik bireylerde tarama testi olarak kullanılıp kullanılmaması halen tartışılmaktadır (79). Eritrosit sedimentasyon hızı (ESR) ve fibrinojen ya da diğer plazma proteinlerinin ölçümü gibi diğer akut faz reaktanlarının değerlendirilmesi KAH’ın inflamatuvar riskleri konusunda bilgi verebilir (80), benzer şekilde dolaşan ve çözünür adhezyon molekülleri olan solubl intersellüler adhezyon molekülü-1, “soluble” VCAM-1, ve “soluble” P-selektin de değerli ölçümlerdir (81).

Tedaviye Yönelik Hedefler

İnflamatuvar hastalıklarda ateroskleroz ile ilişkili bilgiler KAH tedavisi ve önlenmesinde yeni fırsatlar doğrumaktadır. Güçlü immünsupresif ya da antiinflamatuvar ajanlar akut koroner sendromlarda ilgi çeken tedaviler olarak ön plana çıkmaktadır (82).

Siklosporin ve sirolimus gibi immünsupresif ilaçlar T hücre aktivasyonunu durdurarak düz kas proliferasyonuna engel olur (83). İntimal lezyonları inhibe ederler ve sirolimus kaplı stentler anjioplasti sonrası restenozun önlenmesi amacı ile güncel olarak kullanılmaktadır (83-85).

Antiinflamatuvar bileşikler arasında siklooksijenaz-2 inhibitörleri ve diğer eikozanoid sentez inhibitörleri yer alır. Bu bileşikler ile inhibe olan enzimler arasında trombositlerden salınan protrombotik eikozanoidler kadar antitrombotik eikozanoidler de yer almaktadır. Örneğin bir siklooksijenaz-2 inhibitörü olan rofekoksibin kardiyovasküler hastalıklarda dikkatle kullanımı önerilmektedir (86).

Lipid düşürücü statinlerin de antiinflamatuvar özellikleri olduğu bilinmektedir (87-89). Bu özellikler statinlerin pleotropik etkilerinden en önemlisidir (direkt olarak kolesterol düzeyi düşürücü etkisinden bağımsız etkiler). Bu özellikler statinlerin mevalonik asit üretimini inhibe etmesi ile ilişkilidir. Bu molekülden sonraki ürünler arasında yalnızca son ürün olan kolesterol yer almaz; lipidlerin bir çok intrasellüler sinyal moleküllerine bağlanmasında kullanılan bir çok izoprenoid arabileşikleri yer alır (87). İzoprenoidlerin intrasellüler proteinlere enzimatik eklenmesi hücre bölünmesi ve antijen sunumu gibi bir çok sinyal yolakların aktivitesini kontrol etmektedir. Buna ek olarak statinlere maruz kalan

hücrelerin membranlarında azalmış kolesterol düzeyleri immün aktivasyon sırasında T hücre-antijen reseptörlerinin kümeleşmesini bozmaktadır (90).

Statinlerin bir çok olumlu etkisi antiinflamatuvar özelliğinden kaynaklanmaktadır. Örneğin, atorvastatin deneysel otoimmün ensefalomiyeliti hafifletmekte (91), ve güncel bir klinik çalışmada atorvastatinin romatoid artritli (RA) hastalarda yararlı etkileri bildirilmiştir (92). Bu etkinin olası nedeni statinlerin antijen bağımlı T hücre aktivasyonunu inhibe etmesidir (93). Diğer önemli hedefler arasında endotelyal nitrik oksit üretimi ve fibrinoliz yer alır ki her iki süreç de statinler ile artırılırken trombosit aktivitesi azaltılmaktadır (87). İnflamasyon inhibisyonu statinlerin KAH üzerindeki lipid düşürücü etkilerine bir katkıda bulunmaktadır. Güncel iki çalışmada CRP düzeyleri ile takip edilen inflamasyonun statin tedavisi ile azaltılması serum kolesterol düzeylerinden bağımsız olarak klinik gidişi olumlu etkilediği gösterilmiştir (94,95).

Son olarak aşılama da koruyucu immünitenin uyarılması için dikkat toplayan bir yaklaşım olarak ön plandadır (96). Hayvan deneyleri ile okside LDL, modifiye fosfolipidleri barındıran bakteriler ya da ısı şok protein 60 ile yapılan aşılama ile aterosklerozun azaldığı gösterilmiştir (70,97-101) Bunun nedeni koruyucu antikor ya da T hücrelerinin indüksiyonu olabilir.

SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZUS VE ATEROSKLEROZ İLİŞKİSİ

Sistemik lupus eritematozusda artmış ateroskleroz riski ve özellikle ateroskleroza bağlı ölümlere ilişkin ilk görüş 1976’da Urowitz ve ark. tarafından bildirilmiştir (102). Bunu takip eden çalışmalar ile bu bilgi desteklenmiş ve SLE’lilerde ölüm nedenlerinin %30’unun KAH olduğu bildirilmiştir (103,104). Son 50 yılda sürvinin giderek artmasına rağmen SLE halen belirgin morbidite oluşturan bir sendromdur. Bir çok organ tutulumuna yönelik oldukça etkin tedaviler bulunmasına karşın SLE halen bir kronik hastalık antitesi olarak kabul edilmektedir. Genç kadınlarda dahi aterosklerotik vasküler hastalıklar bu kronik hastalık üzerinden hastalar için bir yük oluşturmaktadır. 1997’de Manzi ve ark (105) Framingham kohortu ile aynı yaştaki SLE’li kadın hastaları karşılaştırmış ve miyokard infarktüsü insidansı 5 kat yüksek bulunmuştur.

Hipertansiyon, obezite, diyabetes mellitus, sigara, hiperlipidemi, hiperhomosisteinemi ve sedanter yaşam gibi ateroskleroz için geleneksel risk faktörleri SLE’li hastalardaki artmış riski açıklamaya yeterli değildir (106-108). Bununla birlikte, bu faktörlerin de kontrol altına alınmasından sonra SLE tanısının kendisi kardiyovasküler hastalıklar için en güçlü risk

faktörü olarak bulunmaktadır (105,109). Hemen tüm SLE hastalarının almakta olduğu kortikosteroid tedavisi de uzun dönemde kötü prognoza katkıda bulunmaktadır Kortikosteroidler direkt aterojenik (plazma proteinleri üzerine etki ile) ya da hipertansiyon, hiperlipidemi ve diyabet gibi klasik risk faktörlerini ağırlaştırarak etki edebilir (106). Ancak büyük ve kümülatif dozda kortikosteroid ihtiyacı olan daha agresif seyirli hastalıkta hastalık şiddetinin aterosklerozun daha büyük bir bileşeni olduğu düşünülmektedir (106).

Aterosklerozun bir inflamatuvar hastalık olduğu düşünülmektedir. Plak oluşumu immün sistemin bileşenleri arasında karmaşık bir ilişki göstermekte ve yalnızca lipid birikimi değil farklı paternde genlerin ekspresyonunu gerektirmektedir (110). CRP’nin hem bir gösterge hem de yükseldiğinde diğer klasik kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (111). Bu fenomen SLE’li hastalarda da ortaya konmuştur (112).

Ateroskleroz ve SLE ile ilişkili çalışmaların çoğu klinik kayıtlara dayanmaktadır. Göreceli bir yüksek sıklığa karşın SLE’li hastalardaki mutlak klinik olay sayısı düşüktür ve böylece gerçek ateroskleroz prevalansı düşük gözükmektedir. Bu nedenle geleneksel (Framingham) göstergeleri ötesinde göstergelerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. B-mod ultrasonografi ile karotislerin ateroskleroz açısından incelenmesi KAH ile oldukça yakından ilişkili bulunmuştur (112). Manzi ve ark (112) tarafından yapılan bu çalışmada geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri ile kümülatif prednizolon dozu karotis plak oluşumu ile ilişkili önemli göstergeler olarak bildirilmiştir. Elektron Beam Tomografi (EBT) karotis arter kalsifikasyonu bulunan hastalarda oldukça yararlı bulunmuş ve subklinik koroner arter hastalığı ile ilişkili bulunmuştur (113). SLE’li hastalarda miyokard perfüzyon sintigrafisi ile yapılan bir çalışmada KAH ile ilgili bir diğer potansiyel gösterge olan anormal miyokardiyal perfüzyon düzeyleri gösterilmiştir (114). SLE’li hastalarda el bileği-brakiyal indeksin de normal populasyona göre sıklıkla anormal olduğu bildirilmiştir (%37-<%4) (115). Bu teknikler ile hesaplanan sıklıklar %28-40 arası değişmekte olup diğer klasik ateroskleroz risk faktörü olan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır (112,113,115).

Kronik endotelyal disfonksiyon aterogenezde önemli bir rol oynar ve en erken gösterilebilen anormalliktir. Genel populasyonda hiperlipidemi, sigara, diyabet, hipertansiyon ve hiperhomosisteinemi gibi faktörler endotelyal disfonksiyona katkıda bulunmaktadır. Endotelyal disfonksiyon akım aracılı dilatasyon yöntemi ile ölçülür ve SLE’li hastalarda normal kontrollere göre sıklıkla anormal bulunmuştur. Geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri rol oynamakla birlikte, bu faktörlerin bulunmadığı hastalarda da benzer patolojik

sonuçlar gözlenmektedir. Nabız dalga velosite analizi bir vasküler sertlik ölçüm yöntemidir ve erken vasküler hastalığın olası göstergesidir. SLE’li hastalarda bu ölçüt de anormal bulunmuştur (116). Bununla birlikte, SLE’li hastaların serumunda anti-endotelyal hücre antikorları gösterilmiş ve hastalık aktivitesi ile ilişkili bulunmuş ancak patogenezdeki rolü henüz kanıtlanmamıştır (117).

Uzun süredir kortikosteroid tedavisine sekonder olduğu düşünülen proaterojenik lipid profili gözlenmektedir. Bu profil yüksek plazma trigliseridleri, düşük-dansiteli lipoproteinler (LDL) ve çok-düşük-dansiteli lipoproteinler (VLDL) ve düşük yüksek-dansiteli lipoproteinler (HDL) ile karakterizedir. Bununla birlikte, SLE’li hastalarda plazma proteinlerine karşı antikor bulunduğu ve bu antikorların mevcut dislipidemik durumu kötüleştirdiği bildirilmektedir. 1993’te SLE’li hastalarda okside LDL (oxLDL)’ye karşı antikorlar tanımlanmış ve antikardiyolipin antikorları (APA) ile çapraz reaksiyona girdiği gözlemlenmiştir (118). OxLDL’ye karşı antikorların aterosklerozun bir göstergesi olduğu ve gelecek olayları ön görmede kullanılabileceği düşünülmüştür (119). Güncel olarak hem apolipoprotein A-I (HDL kompleksinin majör bir bileşeni) hem de HDL’nin kendisine karşı antikorlar tanımlanmış ve yine APA ile çapraz reaksiyona girdiği gösterilmiştir (120). Bu lipoproteinlerin ateroskleroza karşı koruyucu olduğu düşünülmekle birlikte, böylesi antikorların varlığı hem SLE hem de antifosfolipid sendromunda hızlanmış ateroskleroza katkıda bulunduğu düşünülmektedir (121). HDL, antioksidan bir enzim olan ve ve LDL’nin oksidasyonunu önleyen paraoksonazı içerir. SLE’li hastalarda paraoksonaz aktivitesinde belirgin bir düşüş gözlenmiş, bu düşüşün anti-HDL antikorlarının titresindeki düşüş ile korele olduğu gözlenmiştir (122). Paraoksanazın lipid oksijenasyonunu düzenlemesinin antikor gelişmesi gibi herhangi bir nedenle bozulması proaterojenik olabilmektedir. Bununla birlikte TNF-α düzeylerinin SLE’li hastalarda plazma trigliserid düzeyleri ve KAH öyküsü ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. TNF-α’nın hipertrigliseridemi ve vasküler inflamasyonu kolaylaştırarak lupus-ilişkili aterogenezi uyardığı düşünülmektedir (123).

Sistemik lupus eritematozuslu kadın hastalarda ateroskleroz prevalansına yönelik olarak vasküler hastalığın göstergeleri (karotis ultrasonu ve EBT) incelenmiştir. Her iki çalışmada da ateroskleroz düzeyleri her yaş grubunda artmış (hasta gruplarında %31-37 ve kontrol grubunda %9-15) olarak bulunmuştur. Yaş, hipertansiyon ve SLE’nin kendisi ile ateroskleroz arasında bağımsız ilişkiler gözlemlenmiştir. Bununla birlikte her iki çalışmada kümülatif kortikosteroid dozu arasında ilişki bulunmamıştır. Roman ve ark. (124) tarafından yapılan çalışmada yüksek dozda steroid ve immünosupresif ilaçlar (hidroksiklorokin ve

siklofosfamid) ile daha düşük ateroskleroz ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgu ışığında daha agresif tedavinin aterogenezi önlemekte rol oynadığı düşünülebilir. Hidroksiklorokin kullanımı ile ateroskleroz arasında aterosklerozdan koruyucu yönde bir etki ile lipid düşürücü etkileri daha önceden bildirilmiştir (103). Bununla birlikte, Roman ve ark. (124) tarafından yapılan çalışmada hidroksiklorokin ile lipid düzeyleri arasında ilişki gösterilmemiştir. Plak olmayan hastalarda otoantikor profili farklılık göstermektedir. Plak bulunmayan hastalarda daha düşük anti-Sm, anti-RNP ve APA antikorları bildirilmiştir. Yazarlar bu farklılıkların iki farklı SLE paterni olması ile açıklamaktadır. Biri daha kronik ve daha az agresif ancak sürekli düşük düzeyde inflamasyonun olduğu bir hastalık iken diğeri daha otoimmün ve agresif ancak aterosklerozun daha az sıklıkta görüldüğü hastalık olmuştur. İkinci hastalık grubu daha güçlü immünosupresif ajanlar ile tedavi edilmektedir.

Migrasyon İnhibe Edici Faktör, Sistemik Lupus Eritematozus ve Ateroskleroz Patogenezindeki Yeri

Biyolojik aktivitesi ilk kez 1966 yılında tanımlanmış olan inflamatuvar barsak hastalığı, multipl skleroz, astım, psöriyazis ve inflamatuvar karaciğer hastalığı gibi bir çok inflamatuvar hastalıkta patogenetik rol oynadığı gösterilmiş bir proteindir. RA patogenezinde, sinoviyal lökosit toplanması, sinoviyosit MAP kinaz aktivasyonunun indüklenmesi, sinoviyosit apopitozunun bozulması, matriks metalloproteinazları aktivasyonu, siklooksijenaz ekspresyonu ve TNF, IL-6, IL-1 ve IL-8 gibi sitokinlerin ekspresyonunun düzenlenmesi gibi basamaklarda MIF’in katkısı ve rolü bulunduğu bilinmektedir. SLE’li hastalarda MIF düzeylerinin serumda arttığı ve hastalık aktivitesi ile paralellik gösterdiği bildirilmiştir. Aterosklerozun inflamasyon patogenezi ile açıklanması ardından inflamatuvar hastalıklarda MIF’in de rolü dikkat çekmiştir. MİF’in aterogenezdeki rolü, hayvan deneyleri ile ortaya konmuş ve tedavi hedefi olabileceği düşünülmüştür.

Endotelyal Lipazın Aterosklerozda Yeri

Endotelyal lipaz (EL), lipaz ailesinin yeni tanımlanmış üyelerindendir ve HDL fosfolipidlerinin hidrolizinden ve HDL’nin dolaşımdan temizlenmesinden sorumludur (125,126). Güncel olarak, EL metabolik sendrom, inflamasyon, hipertansiyon, ve Ankilozan spondilit (AS) ile ilişkisi araştırılan bir konu olarak ön plana çıkmıştır (127).

Human LIGHT’ın Ateroklerozda Yeri

Tümör nekroze edici faktör superfamilyasından bir sitokin olan lenfotoksin benzeri bir sitokin olan LIGHT, T lenfositleri tarafından eksprese edilen bir reseptör olan herpes simpleks virüs (HSV) giriş mediyatörü (HVEM) glikoprotein D (gD) ile yarışır ve indüklenebilir bir ekspresyon gösterir. Doğal ve adaptif immünite yanıtları ve hücre sağkalımı ve proliferasyonunda rol oynar. LIGHT sinyalizasyonu TNF reseptör superfamilyasının 2 üyesi olan HVEM ve lenfotoksin β reseptörü (LTβR) üzerinden sağlanır ve ayrıca soluble decoy reseptörü 3’e de bağlanabilir. Hayvan çalışmalarında LIGHT’ın inflamatuvar barsak hastalığı ve RA gibi birçok otoimmün hastalık gelişiminde T hücreleri ve inflame dokulara T hücre homing’i aracılığı ile önemli rol oynadığı ortaya konmuştur. Güncel bilgilere göre bu sitokinin makrofajlarda matriks metalloproteinazların ve endotel hücrelerinden inflamasyonun uyarılması ile aterogenezde rol oynadığı düşünülmektedir (128). Son olarak, LIGHT’ın lipid homeostazının düzenlenmesinde rol oynadığı bildirilmiştir (129).

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı’nda, Haziran 2009 – Haziran 2010 tarihleri arasında gerçekleştirildi.

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı polikliniğinde takip edilen 1997 düzeltilmiş ACR Sistemik Lupus Eritematozus sınıflaması kriterlerinden en az dördünü karşılamakta olan 84 hasta çalışmaya alındı. Dışlama kriteri olarak ise malinite varlığı kabul edildi. Bilinen kardiyovasküler risk faktörü olmayan 87 aynı yaştaki kişi kontrol grubu olarak alındı.

Çalışma protokolünün amacı, gereç ve yöntemleri, gönüllü bilgilendirme metninin gözden geçirilmesi sonucunda, Helsinki Deklarasyonu Kararlarına, Hasta hakları Yönetmeliği’ne ve etik kurallarına uygun olarak tasarlandığına ilişkin Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 28.05.2009 tarihinde etik kurul onay belgesi alındı (Ek I). Çalışma, Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından desteklenmiştir (Proje No: TÜBAP-2009/57).

Çalışmaya alınan SLE’lı hastalar ve kontrol grubundan çalışmaya katıldıklarına dair yazılı onay alınmıştır (Ek II). Değerlendirmeye alınan SLE’li hastaların yaş, cins, hastalık süreleri, ilaç kullanımları, hastalıkları ile ilgili diğer bilgiler ve primer hastalık dışındaki bilgiler hastalardan direk sözel bilgiyle ve dosyalarından hasta takip formuna kayıt edildi.

Hastaların hastalık aktivitelerinin tespiti için hastalık aktivite skorlaması olarak SLEDAI kullanıldı. Kontrol grubunun yaş, cins, özgeçmişleri kan alımı sırasında kayıt edildi.