Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı’nda, Haziran 2009 – Haziran 2010 tarihleri arasında gerçekleştirildi.
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı polikliniğinde takip edilen 1997 düzeltilmiş ACR Sistemik Lupus Eritematozus sınıflaması kriterlerinden en az dördünü karşılamakta olan 84 hasta çalışmaya alındı. Dışlama kriteri olarak ise malinite varlığı kabul edildi. Bilinen kardiyovasküler risk faktörü olmayan 87 aynı yaştaki kişi kontrol grubu olarak alındı.
Çalışma protokolünün amacı, gereç ve yöntemleri, gönüllü bilgilendirme metninin gözden geçirilmesi sonucunda, Helsinki Deklarasyonu Kararlarına, Hasta hakları Yönetmeliği’ne ve etik kurallarına uygun olarak tasarlandığına ilişkin Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 28.05.2009 tarihinde etik kurul onay belgesi alındı (Ek I). Çalışma, Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından desteklenmiştir (Proje No: TÜBAP-2009/57).
Çalışmaya alınan SLE’lı hastalar ve kontrol grubundan çalışmaya katıldıklarına dair yazılı onay alınmıştır (Ek II). Değerlendirmeye alınan SLE’li hastaların yaş, cins, hastalık süreleri, ilaç kullanımları, hastalıkları ile ilgili diğer bilgiler ve primer hastalık dışındaki bilgiler hastalardan direk sözel bilgiyle ve dosyalarından hasta takip formuna kayıt edildi.
Hastaların hastalık aktivitelerinin tespiti için hastalık aktivite skorlaması olarak SLEDAI kullanıldı. Kontrol grubunun yaş, cins, özgeçmişleri kan alımı sırasında kayıt edildi.
Kan Analizi
Çalışmaya katılan tüm olgulardan antekubital brakial venden 10 ml periferik kan örneği alındı. 15.000 devirde 15 dakika kadar soğuk santrifüj edilerek elde edilen plazmalar - 86ºC’de saklandı. Tüm hastaların kan alım gününde karotis ultrasonları yapıldı.
Çalışmaya alınan tüm hastaların dosyalarından daha önce yapılmış açlık lipid düzeyleri, açlık kan şekerleri ve insülin düzeyleri, lupusa ilişkin cilt, böbrek, santral sinir sistemi tutulumu gibi genel özellikleri önceden belirlenmiş olan bir forma kayıt edildi. Hastaların otoantikor pozitiflikleri de dosyalarından kayıt edildi.
Subklinik Hastalık Ölçütleri
Hastaların işlem gününde tek bir radyoloji hekimi tarafından B (parlaklık)-mod gri- renkli ve spektral Doppler teknikleri ile daha önceden standardize edilmiş bir protokole göre karotis arterleri incelendi (130). Aynı Radyoloji hekimi tarafından tüm hastalarda aynı ultrasonografi ünitesi ve cihazi ile (Esaote CA 11) sağ ve sol karotis arterlerin ölçümleri yapıldı. Aterosklerotik plak açısından belirli bölgeler incelendi. Çevreleyen duvarda en az %50’yi bulan arteriyel lümene fokal protruzyon (intima-media kalınlaşması) anlamlı kabul edilerek, bilateral ortak karotis arterleri, karotis bulbusu, bilateral internal karotis arterileri, bilateral eksternal karotis arterleri ve bilateral vertebral arterler tarandı. Distal ortak karotis arterin uzak duvarındaki intima-media kalınlığı (IMK) ölçüldü ve a) akım ayrıştırıcısının 1 cm proksimali, b) cineloop real-time playback ile diyastol sonu, ve c) otomatize QLAB software (Philips Medical Systems, Bothell, WA) kullanıldı. Sağ ve sol segmentlerden alınan üç ölçümün ortalaması not edildi. Amerikan Ekokardiyografi Cemiyeti 2008 Konsensus bildirgesine göre 1 mm üzeri olan değerler kardiyovasküler olaylar için risk faktörü ve subklinik ateroskleroz olarak değerlendirildi (131).
Kardiyovasküler Risk Faktörleri
Kardiyovasküler risk faktörleri plazmanın alındığı gün değerlendirildi. BMI≥30 olan hastalar obez olarak değerlendirildi. İstirahatte ve oturur pozisyonda iken her iki koldan sfigmomanometre ile arteriyel tansiyon ölçümü yapıldı. Güncel ve geçmişe yönelik sigara kullanımı, kardiyovasküler hastalık öyküsü (örneğin inme, miyokard infarktüsü), diyabet, dislipidemi, hipertansiyon, böbrek yetmezliği ve ailede kardiyovasküler hastalık öyküsü sorgulandı. Hipertansiyon tanısı için, daha önceden antihipertansif ilaç kullanımı (Raynaud fenomeni için kullanılan kalsiyum kanal blokerleri dışında) ve/veya sistolik ve diyastolik kan
basıncının iki ayrı poliklinik ziyaretindeki ölçümde ≥140/90 mm Hg olması kabul edildi. Yüksek LDL (≥160 mg/dL), düşük HDL (<50 mg/dL) ya da yüksek trigliserid düzeyleri (≥150 mg/dL) kaydedildi.
Human MIF ELİSA Yöntemi
Bütün reaktifler, standartlar ve örnekler talimatlara uygun olarak hazırlandı.
Mikroplaktaki her bir çukura 100 µl standart eklendi. Oda sıcaklığında 2,5 saat bekletildi.
Her çukur 300 µl yıkama solusyonu ile 4 kez yıkandı.
Her çukura 100 µl biyotinlenmiş antikor eklendi. Bir saat oda ısısında bekletildi. Plağın tamamı 4 kez yıkandı.
Her bir çukura 100 µl Streptavidin solusyonu eklendi. Oda ısısında 45 dakika bekletildi.
Plağın tamamı 4 kez yıkandı.
Her bir çukura 100µl TMB One-Step alt reaktif eklendi. Oda sıcaklığında ve karanlıkta 30 dakika bekletildi.
Her bir çukura 50 µl reaksiyon durdurucu solüsyon eklenerek reaksiyon durduruldu. Biotek instruments 309 ELİSA okuyucusu ile 450 nm dalga boyunda okunarak
sonuçlar değerlendirildi.
Human LIGHT ELISA Yöntemi
Bütün reaktifler, standartlar ve örnekler talimatlara uygun olarak hazırlandı.
Mikroplaktaki her bir çukura 100 µl standart eklendi. Oda sıcaklığında 2,5 saat bekletildi.
Her çukur 300 µl yıkama solusyonu ile 4 kez yıkandı.
Her çukura 100 µl biyotinlenmiş antikor eklendi. Bir saat oda ısısında bekletildi. Plağın tamamı 4 kez yıkandı.
Her bir çukura 100 µl Streptavidin solusyonu eklendi. Oda ısısında 45 dakika bekletildi.
Plağın tamamı 4 kez yıkandı.
Her bir çukura 100µl TMB One-Step alt reaktif eklendi. Oda sıcaklığında ve karanlıkta 30 dakika bekletildi.
Biotek instruments 309 ELİSA okuyucusu ile 450 nm dalga boyunda okunarak sonuçlar değerlendirildi.
Human Endotelyal Lipaz ELISA Yöntemi
Bütün reaktifler, standartlar ve örnekler talimatlara uygun olarak hazırlandı. Mikroplaktaki her bir çukura 100 µl standart eklendi. 37 °C ısıda 2 saat bekletildi. Tüm çukurlardaki sıvılar boşaltıldı.
Her bir çukura 100 µl Ayraç A konuldu. 37 °C ısıda 1 saat bekletildi. Plağın tamamı yıkama solusyonu ile 3 kez yıkandı.
Tüm çukurlara 100 µl Ayraç B konuldu. 37 °C ısıda 30 dakika bekletildi. Plağın tamamı yıkama solusyonu ile 5 kez yıkandı.
Tüm çukurlara 90 µl Substrat Solusyonu konuldu. 37 °C ısıda 15-25 dakika bekletildi. Her bir çukura 50 µl reaksiyon durdurucu solüsyon eklenerek reaksiyon durduruldu. Biotek instruments 309 ELİSA okuyucusu ile 450 nm dalga boyunda okunarak
sonuçlar değerlendirildi.
Kullanılan Kitler
LIGHT: RayBio Human LIGHT ELISA Kit. Katalog numarası: ELH-Light-001 kullanılmıştır.
MIF: RayBio Human MIF ELISA Kit. Katalog numarası: ELH-MIF-001 kullanılmıştır.
Endotelyal Lipaz: Uscn Life Science Inc. Wuhan ELISA Kit for Human Endothelial Lipase, EL Katalog numarası: E0469Hu kullanılmıştır.
İstatistiksel Değerlendirme
Verilerin istatistiksel değerlendirilmesi, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezi’ndeki S0064 Minitab Release 13 (Lisans No: wcp1331.00197) programları kullanılarak yapıldı.
İstatistiksel değerlendirmede, gruplara ilişkin kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında, ki-kare testi, uygun durumda “Fisher’s exact test” kullanıldı. Gruplara ait sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında ise normal dağılıma uyan parametrelerde ʽʽeşlenmemiş t testiʼʼ normal dağılıma uymayan parametrelerde “Mann-Whitney-U” testi kullanıldı. 0.05’in altındaki p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Çalışmamızda 83 kadın, 4 erkek toplam 87 hasta alındı. Sağlıklı kontrol grubunu ise toplam 84 kadın hasta oluşturuyordu.
Hastaların yaş ortalaması 39,2 (17-60), kontrol grubunun yaş ortalaması ise 37,2 (27- 41) idi, her iki grup arasında anlamlı farklılik bulunmuyordu (p>0.05).
Hastalarda ortalama hastalık süresi 58,4 ay idi (12-156) idi. SLE’li hastalarda siklofosfamid kullanımı %35,6 , steroid kullanımı % 97,8, antimalaryal kullanımı %100 , azatiopirin kullanımı ise %29,9 idi.
Hastalarda fotosensitivite görülme sıklığı %73,6, diskoid döküntü görülme sıklığı %17,2, anti-nükleer antikor pozitifliği sıklığı %100, hematolojik tutulum %70,1, serozit %13,8, böbrek tutulumu %43,7, artrit %70,1, nörolojik tutulum %20,7, oral aft görülme sıklığı %62,1, raynaud pozitifliği %63.2, ağız kuruluğu % 55,2, göz kuruluğu %67,8, antifosfolipid antikor pozitifliği %8, anti-DNA pozitifliği %34,5 hastada gözlenmiştir. Hastaların genel özellikleri Tablo 4’de özetlenmiştir.
Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinin değerlendirilmesi
Hastalar içerisinde 4 hastada diyabet (%4,6), 12 hastada obezite (%13,8), 2 hastada hipertansiyon (%2,28) gözlendi. Trigliserid düzeyi ortalama 108 mg/dL (25-243), LDL kolesterol düzeyi ortalama 105 mg/dL (45-236), total kolesterol düzeyi ortalama 179 mg/dL (92-326), HDL kolesterol düzeyi ise ortalama 45 mg/dL (19-103) bulundu.
Tablo 4. Sistemik lupus eritematozuslu hastaların klinik ve demografik özellikleri
Hasta sayısı (Erkek/Kadın) 87 (4/83)
Yaş 39,25 (17-60)
Hastalık süresi (ay) 58,48 (12-156) Antinükleer antikor pozitifliği 87 (%100)
Anti-DNA pozitifliği 30 (%34.5) Fotosensitivite 64 (%73.6) Diskoid döküntü 15 (%17.2) Oral aft 54 (%62.1) Artrit 61 (%70.1) Raynoud fenomeni 55 (%63.2) Böbrek tutulumu 38 (%43.7) Merkezi sinir sistemi tutulumu 18 (%20.7)
Serozit 12 (%13.8)
Hematolojik tutulum 61 (%70.1) Antifosfolipid antikor pozitifliği 7 (%8)
Ağız kuruluğu 48 (%55.2)
Göz kuruluğu 59 (%67.8)
İnsülin düzeyi ortalama 10,62 µU/mL (aralık 3-45 µU/mL) ve hesaplanan HOMA-IR skoru ortalama 1,43 (0,4-6,5) bulundu. Hastalardan 8’i sigara kullanmakta idi (%9,2). Framingham risk skoru ortalama 2,6 (1-15) olarak hesaplandı. Hastalık aktivite skoru olan SLEDAİ ise ortalama 2,4 (0-17) olarak hesaplandı. SLE’li hastaların ile kontrol grubunun kardiyovasküler risk faktörlerinin karşılaştırılmasına ilişkin veriler Tablo 5’de özetlenmiştir.
Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda genel özellikler ve karotis intima-media kalınlığının karşılaştırılması
Hasta ve kontrol grubu arasında intima-media kalınlığı (İMK) arasında anlamlı farklılık gözlendi (p=0,043). SLE ve kontrol grubu ile subklinik ateroskleroz göstergesi olan İMK arasındaki ilişki Tablo 6’de özetlenmiştir. Hasta grubunda İMK’nın patolojik ölçülerde (>1mm) saptanma oranı %12,6 iken kontrol grubunda %3,2 bulundu (p=0,136). Hastaların yaşları ile İMK arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p=0,71). Hastaların almakta oldukları antimalaryal ilaçlar, kortikosteroid doz ve süreleri ile İMK arasında ilişki gözlenmedi.
Tablo 5. Sistemik lupus eritematozusluhastalar ile kontrol grubunda kardiyovasküler risk faktörlerinin karşılaştırılması
Hasta* Kontrol * p değerleri
Olgu sayısı 84 30
Cinsiyet (Erkek/Kadın) 4/83 0/30 0,12
Yaş 39,25 (9,7) 37,3(7,4) 0,126
Sigara içme sıklığı %9,2 %22,6 0,016
Diyabet sıklığı %4,6 %0 0,572
Obezite (Vücut kütle indeksi>30kg/m2) %13,8 %12,9 0,9 Total kolesterol (mg/dL) 178,51 (43,2) 177,25 (20,7) 0,835 HDL kolesterol (mg/dL) 44,97 (18,8) 51,57 (15,7) 0,096 Framingham risk skoru 2,68 (2,83) 1 (0) <0,001 LDL kolesterol ortalama (mg/dL) 105
Trigliserit ortalama (mg/dL) 108
İnsülin ortalama (µU/mL) 10.62 (3-45) HOMA-IR ortalama 1.43 (0.4-6.5)
HOMA-IR>2.24 sıklık 13 (%14.9)
HOMA-IR:İnsülin direnci;*Değerler ortalama ± standart sapma şeklinde verilmiştir.
Tablo 6. Sistemik lupus eritematozus ve kontrol grubunda subklinik aterosklerozun karşılaştırılması Olgu sayısı Ortalama± Standart Sapma Minimum İMK Maksimum İMK p değeri Hasta grubu 87 0.73±0.44 0.37 3.25 0.043 Kontrol grubu 31 0.63±0.13 0.41 1.05 İMK:intima-media kalınlığı.
Subklinik aterosklerozu olan SLE’lilerde azatiopirin kullanım süresi diğerlerinden anlamlı ölçüde yüksekti (p=0,05). Aynı grupta siklofosfamid kullanımı anlamlı olmamakla birlikte artmıştı ve yüksek olma eğiliminde idi (p=0,09). Hastaların tedavi ile ilişkili genel özellikleri ve İMK arasındaki ilişki Tablo 7’de özetlenmiştir.
Hastaların SLE genel özellikleri ile İMK arasında anlamlı farklılık gözlenmedi. Antikardiyolipin antikor pozitifliği ile İMK arasında anlamlı ilişki olduğu gözlendi (p<0,001). Hastaların SLE genel özellikleri ile İMK’nın karşılaştırılması Tablo 8’de özetlenmiştir. Hastaların diyabetik olması, obezitesi olmasının İMK artışında anlamlı yükselmeye yol açtığı
kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri ile İMK’da anlamlı farklılık gözlenmedi. İnsülin düzeyleri ile İMK’da anlamlı artış gözlenir iken (p=0,027) HOMA-İR skoru ve Framingham risk skoru ile İMK değişmemekte idi. Hastaların kardiyovasküler risk faktörleri ve İMK’nın karşılaştırılmasına ilişkin veriler Tablo 9’da özetlenmiştir.
Tablo 7. Sistemik lupus eritematozusluhastaların özellikleri ile subklinik aterosklerozun karşılaştırılması
IMK<1mm* IMK > 1mm* p değeri Yaş 40,2 (9,7) 39,1 (10,4) 0,71 Hastalık süresi (ay) 58,9 (37,7) 58,4 (28,1) 0,97 Steroid kullanım süresi (yıl) 4,7 (3,2) 4,6 (2,3) 0,9 Siklofosfamid dozu 1,2 (4,2) 2,7 (2,4) 0,09 Azatiopirin kullanım süresi (yıl) 0,45 (2,8) 1,58 (1,5) 0,05 Antimalaryal kullanım süresi (yıl) 4,73 (3,0) 4,66 (2,3) 0,94 SLEDAI 2,9 (3,1) 2,42 (4,9) 0,66
İMK:intima-media kalınlığı; SLEDAI: Hastalık aktivite indeksi; *Değerler ortalama ± standart sapma şeklinde
verilmiştir;
Tablo 8. Sistemik lupus eritematozus hastalarının genel özellikleri ve karotis intima- media kalınlığının karşılaştırılması
İMK<1 mm İMK>1 mm
Hasta sayısı % Hasta sayısı % p değeri
Fotosensitivite 45 59,2 9 81,8 0,15 Diskoid raş 15 19,7 0 0 0,1 Artrit 56 73,7 5 45,5 0,05 Raynaud fenomeni 47 61,8 8 72,7 0,49 Oralaft 45 59,2 9 81,8 0,15 Nörolojik tutulum 14 18,4 4 36,4 0,17 Böbrek tutulumu 34 44,7 4 36,4 0,6 Serozit 10 13,2 2 18,2 0,65 Hematolojik tutulum 54 71,1 7 63,6 0,61 Majör organ tutulumu 39 51,3 5 45,5 0,72
Antifosfolipid antikor pozitifliği 3 3,9 4 36,4 <0,001
Anti-DNA pozitifliği 28 36,8 2 18,2 0,22
Tablo 9Sistemik lupus eritematozuslu hastaların kardiyovasküler risk faktörleri ile karotis intima-media kalınlığının karşılaştırılması
İMK<1 mm* İMK >1 mm*
p değeri Hasta sayısı Hasta sayısı
Yaş 39,1 40,2 0,71 Diyabet 2 (%2,6) 2 (%18,2) 0,02 Sigara 8 (%10,5) 0 (%0) 0,26 Obezite 8 (%10,5) 4 (%36,4) 0,02 Hipertansiyon (>130/80 mmHg) 2 (%2,6) 0 (%0) 0,81 Kolesterol (mg/dL) 179 (43,9) 173 (38,9) 0,669 HDL(mg/dL) 46 (19,3) 35 (10,98) 0,078 Trigliserid(mg/dL) 108 (50,3) 102 (40,7) 0,709 LDL(mg/dL) 105 (32,1) 103 (23,1) 0,875 Sedimentasyon hızı (mm/saat) 31,5 24,3 0,362 Framingham risk skoru 2,64 2,9 0,77
İMK:intima-media kalınlığı; HDL:Yüksek dansiteli lipoprotein; LDL:Düşük dansiteli lipoprotein;
*Değerler ortalama ± standart sapma şeklinde verilmiştir.
Migrasyon inhibe edici faktör, LIGHT, endotelyal lipaz ve subklinik aterosklerozun değerlendirilmesi
Hastalar ve kontroller kıyaslandığında MİF ve LIGHT düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı. SLE’li hastalar ve kontroller ile MİF ve LIGHT değerlerine ilişkin veriler Tablo 10’de özetlenmiştir. İntima-media kalınlığı ile MİF, LIGHT ve EL karşılaştırıldığında anlamlı bir ilişki gözlenmedi. İMK ile MİF, LIGHT ve EL arasındaki ilişki Tablo 11’de özetlenmiştir.
Tablo 10. Sistemik lupus eritematozus ve kontrol grubunda LIGHT ve MIF değerlerinin karşılaştırılması
LIGHT* MİF* p değerleri
Hasta 101,9 (195,9) 148,3 (182,4) 0,591 Kontrol 86,2 (185,2) 181,2 (174,12) 0,233
MIF:Migrasyon inhibe edici faktör; *Değerler ortalama ± standart sapma şeklinde verilmiştir.
Antifosfolipid antikor varlığının İMK’nın yüksek saptanmasını 21,9 kat, diyabetin ise 20,3 kat arttırdığı gözlendi. Lojistik regresyon analizi ile değerlendirilen faktörler ile İMK’nın karşılaştırılmasına ilişkin veriler Tablo 12’de özetlenmiştir.
Tablo 11. Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda subklinik ateroskleroz ile LIGHT, EL ve MIF arasındaki ilişki
İMK<1 mm* İMK>1 mm* p değerleri LIGHT 107,3 (206,8) 64,67 (88,5) 0,5
EL 1,21 (0,21) 1,27 (0,17) 0,41 MİF 156,56 (192,5) 93,39 (71,8) 0,28
İMK:intima-media kalınlığı, EL:endotelyal lipaz, MIF: migrasyon inhibe edici faktör; *Değerler ortalama ±
standart sapma şeklinde verilmiştir.
Hastalarda subklinik ateroskleroz göstergesi olan İMK’nın >1mm olmasında risk faktörü kabul edilen faktörlerin tek değişkenli analizinde p değeri 0,1’in altında saptanan parametrelerle lojistik regresyon analizi yapıldığında antifosfolipid antikor varlığı ve diyabetin İM kalınlığı için bağımsız risk faktörleri olduğu gözlendi.
Tablo 12. Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda subklinik ateroskleroz gelişimini etkiliyen faktörlerin saptanmasında çoklu lojistik regresyon analizi sonuçları
Odds oranı %95 Güven aralığı p değeri
Azatiopirin kullanımı 1,14 0,71-1,84 0,58 Siklofosfamid kullanımı 1,39 0,96-2,01 0,08
Artrit 0,53 0,09-3,09 0,48
Antifosfolipid antikor varlığı 21,97 2,2-216 0,008
Diyabet 20,38 0,96-430,86 0,05
Obezite 6,3 0,53-73,70 0,14
HDL (mg/dL) 1,06 0,98-1,15 0,09
TARTIŞMA
Sistemik lupus eritematozus genetik ve çevresel bir arkaplanı olan ve oluşturduğu sistemik klinik tabloların cilt, eklemler, böbrekler, sinir sistemi, serozal yüzeyler ve kan elemanlarını içerdiği otoimmün romatizmal bir hastalıktır (132). SLE’li hastaların prognozundaki ilerlemeler ile birlikte hastalığın “bimodal mortalite paterni” çizdiği; hastalığın erken mortalite fazında kontrol altına alınamayan hastalık ve infeksiyöz komplikasyonlardan bahsedilirken geç mortalite fazı ise ağırlıklı olarak kardiyovasküler komplikasyonlara bağlanmıştır (102,133-135).
Ateroskleroz, kardiyovasküler hastalıkların çoğunda temel etiyolojiyi teşkil etmektedir. KAH, iskemik gangren, abdominal aort anevrizması, kalp yetersizliği, ve inme bu ilişkinin iyi bilindiği hastalıklardır (136). Ateroskleroz ile romatizmal hastalıklar iyi dokümante edilmiş ve çalışılmıştır. SLE, RA ve antifosfolipid sendromu gibi otoimmün hastalıklarda aterosklerozun hızlandığı gösterilmiştir (137). Ateroskleroz arteriyel intimanın etkilendiği inflamatuvar bir tablodur ve adaptif ve doğal immünite rol oynamaktadır (138,139).
Günümüzde, aterosklerozun kendisinin immün sistemin koordine olmayan aktivasyonundan kaynaklanan inflamatuvar bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Witebsky ve Rose (140) tarafından otoimmün hastalık kriterleri ortaya konmuştur. Bu kriterler arasında 1)spesifik otoantijenlerin varlığı; bunlar ateroskleroz sürecinde ısı şok proteini HSP60/65, okside LDL ve B2-glikoprotein1’dir. 2) hayvan deneylerinde aktif immünizasyon ile hastalığın başlatılması; HSP60, oksideLDL ve β2 glikoprotein-1 ile immünizasyon sonrası
spesifik antikorlar oluşturulabilir. 3) otoantikorların patogenetik rolüne dair kanıtların varlığı; HSP60 ve β2 glikoprotein-1’e karşı otoantikorlar aterosklerozun ilerlemesini arttırırken, oksideLDL’ye karşı otoantikorların koruyucu fonksiyonu vardır. 4) T lenfositleri ile hastalığın pasif olarak transfer edilebilmesi; farelerde spesifik anti-HSP60 ve anti- β2 glikoprotein-1 T lenfositlerinin verilmesi ile aterosklerozun başlama ve gelişmesinin uyarıldığı gösterilmiştir. 5) immünomodulatuvar tedavi ile sürecin durdurulması; farelerde immunomodulatuvar tedavi ile deneysel aterosklerozun gelişimi ve ağırlığının azaldığı gösterilmiştir (141). Bununla birlikte, aterosklerozun yalnızca bir otoimmün olarak tanımlanması uygun değildir; zira metabolik ve hemodinamik faktörler gibi diğer tetik mekanizmaların aterromatöz plak gelişiminde devreye girdiği bilinmektedir (139).
Sistemik lupus eritematozus seyrinde hızlanmış ateroskleroz gelişimine ilişkin mekanizmalar Tablo 13’de özetlenmiştir(142). SLE ve seyrinde artmış ateroskleroz ile ilgili çok veri bulunmaktadır. Bunlar arasında SLE’li hastaların kontroller ile karşılaştırıldığı ve kardiyovasküler hastalık sıklığının arttığını gösteren klinik çalışmalara ait kanıtlar yer almaktadır. SLE’li hastalarda prospektif çalışmalara dayanan tahmini ateroskleroz sıklığı %6- 10 arasındadır (105,109,143). Genel toplumla karşılaştırıldığında SLE’li hastalarda koroner kalp hastalığı gelişme riski 5-6 kat artmıştır (105). Özellikle 35-44 yaş arası kadın hastalar aynı yaştaki sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek KAH riski taşımaktadır.
Çalışmamızda SLE’li olgularımızda karotis ultrasonografisi ile saptanan ve subklinik ateroskleroz göstergesi olan İMK’nın kontrol grubuna göre anlamlı derecede artmış olduğunu saptadık. Ayrıca 2 SLE’li olgumuzda (%2,4) klinik aterosklerotik komplikasyon gelişimini kaydettik. Premenopozal dönemdeki SLE’li hasta grubumuzda bu oranın önemli olduğunu düşünüyoruz.
Akut miyokard infarktüsü (Mİ) riski aynı özelliklere sahip sağlıklı bireylerle kıyaslandığında SLE’li hastalarda daha belirgindir. California Hospital verilerine göre 1991 ve 1994 arasında genç kadınlarda (18-44 yaş arası) akut MI insidansı 2,27 kat fazla idi (144). Benzer sonuçlar Pittsburg Lupus Kohortunda gözlendi ve 35-44 yaş arası SLE’li kadın hastalarda kardiyovasküler olay sıklığında 52 kat artış ortaya kondu (105). Framingham Kalp Çalışması risk faktörlerinin kontrol altına alınmasından sonra daki SLE’de kardiyovasküler olaylardaki artışlar şu şekildedir: nonfatal MI için rölatif risk 10,1, koroner kalp hastalıklarına bağlı ölüm için rölatif risk 17.0 ve genel KAH için rölatif risk 7,5 (109).
Romatoid artrit ve SLE için gözlenen kardiyovasküler morbidite ve mortalite yalnızca geleneksel risk faktörleri ile açıklanamamakta, bu hastalıklar seyrindeki kronik
inflamasyonun ateroskleroz gelişimini hızlandırdığı ve böylece kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi arttırdığı bilinmektedir. Gerçekten de ağır ekstra-artiküler tutulumlar artmış kardiyovasküler olaylar ile ilişkili bulunmuştur (145).
Tablo 13. SLE seyrinde hızlanmış ateroskleroz ve ilişkili mekanizmalar
Risk faktörü Hızlanmış AS mekanizması “Geleneksel risk faktörleri”: yaş, aile öyküsü
ve cinsiyet, kolesterol, LDL, VLDL, TG yüksekliği, hipertansiyon, diyabet, sigara, obezite, postmenopozal durum, erkek cinsiyet
Tanı sırasında ileri yaş Hastalık süresinin uzunluğu Steroid tedavisi
Bir çok mekanizma söz konusu
Vücut yağ dağılımı, kan basıncı ve glukoz metabolizması gibi metabolik faktörleri değiştirerek etkili olur
Renal hastalık (renal yetersizlik, nefritik sendrom ve proteinüri dahil)
Lipid profili değişir, protrombotik etkiler Isı şok proteinleri HSP65 ve HSP60’ karşı
otoantikorlar
Stres altındaki endotel hücrelerinin lizisi, aterosklerotik plaklardaki spesifik T hücrelerinin bu antikorları tanıması
OksideLDL’ye karşı antikorlar Bazı anti-oksideLDL antikorları anti- aterojenik iken bazıları ise aterosklerozu ve köpük hücrelerinin oluşumunu uyarır
Antifosfolipid antikorlar (β2GP1’e karşı gelişen antikorlar dahil)
APA’lar damar duvarına monositleri toplayarak oksideLDL’nin makrofaja geçişini uyarır. oksideLDL ve β2GP1’e karşı gelişen antikorlar ile köpük hücresi oluşumu uyarılır
Kompleman aktivasyonu Endotel hücre aktivasyonunun uyarılması, lökositlerin toplanmasının artması, kolesterol 27-hidroksilazın inhibisyonu, endotel hücrelerinden VCAM-1 ekspresyonunun uyarılması
Transforme edici büyüme faktörü beta-1’in aktivasyonundaki yetersizlik
Düz kas ve endotel hücre proliferasyonunun inhibisyonu üzerinden antiaterojenik etkilerin azalması
Yüksek C-reaktif protein düzeyleri Kompleman aktivasyonu ve İnterlökin-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimi
LDL:yüksek dansiteli lipoprotein, APA:Antifosfolipid antikor, VCAM:Vascular cell adhesion molecule; β2GP1:Beta2 glikoprotein-1
Sistemik lupus eritematozusda kardiyovasküler risk faktörleri Framingham ya da geleneksel olarak tanımlanan risk faktörleri ile geleneksel olmayan risk faktörlerinin bir kombinasyonudur. Klasik risk faktörleri arasında yaş, cinsiyet, aile öyküsü,
hiperkolesterolemi, hiperhomosisteinemi, hipertansiyon, diyabet, sigara, sedanter hayat tarzı, artmış kreatinin, artmış bel-kalça oranı, ve post-menapozal durumdur (146,147).
Sistemik lupus eritematozus ile ilişkili ateroskleroz seyrinde geleneksel risk faktörlerinin arttığına ilişkin veriler çelişkilidir; bazı çalışmalarda daha yüksek LDL ve trigliserid düzeyleri ve daha düşük HDL, daha yüksek folat düzeylerine rağmen daha yüksek homosistein düzeyleri ve prematür menapoz, sedanter hayat tarzı gibi klasik risk faktörlerinde artış bildirilmiştir. Bazı çalışmalarda SLE’li hastalarda daha yüksek insülin düzeyleri ve metabolik sendrom sıklığı bildirilmiştir (148). Bazı çalışmalarda ise bahsettiğimiz geleneksel risk faktörlerinin artmadığı, SLE’li hastalarda kontrollere benzer Framingham skorları bildirilmiştir. Bu sonuçlar, SLE’nin ağırlıklı olarak genç kadınlarda görülmesi ve Framingham skorlamasının yaş ve cinsiyetten çok etkilenmesi ile açıklanmaya çalışılmıştır. Bununla birlikte, genç hastalar için alternatif bir modifiye skorlama sistemi olan ve ateroskleroz risk faktörlerinden türetilen Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Bileşenleri (PDAY) skoru geliştirilmiştir. PDAY skoru bünyesinde yaş, cinsiyet, kolesterol düzeyi, sigara kullanımı, hipertansiyon, obezite ve hiperglisemi yer almaktadır ve ilerlemiş koroner ateroskleroz gelişimi olasılığını yakaladığı düşünülmektedir. Framingham skoruna benzer şekilde, sağlıklı bireyler ve SLE’li hastalar arasında bu skorlama sisteminde de anlamlı