Sistemik lupus eritematozusda artmış ateroskleroz riski ve özellikle ateroskleroza bağlı ölümlere ilişkin ilk görüş 1976’da Urowitz ve ark. tarafından bildirilmiştir (102). Bunu takip eden çalışmalar ile bu bilgi desteklenmiş ve SLE’lilerde ölüm nedenlerinin %30’unun KAH olduğu bildirilmiştir (103,104). Son 50 yılda sürvinin giderek artmasına rağmen SLE halen belirgin morbidite oluşturan bir sendromdur. Bir çok organ tutulumuna yönelik oldukça etkin tedaviler bulunmasına karşın SLE halen bir kronik hastalık antitesi olarak kabul edilmektedir. Genç kadınlarda dahi aterosklerotik vasküler hastalıklar bu kronik hastalık üzerinden hastalar için bir yük oluşturmaktadır. 1997’de Manzi ve ark (105) Framingham kohortu ile aynı yaştaki SLE’li kadın hastaları karşılaştırmış ve miyokard infarktüsü insidansı 5 kat yüksek bulunmuştur.
Hipertansiyon, obezite, diyabetes mellitus, sigara, hiperlipidemi, hiperhomosisteinemi ve sedanter yaşam gibi ateroskleroz için geleneksel risk faktörleri SLE’li hastalardaki artmış riski açıklamaya yeterli değildir (106-108). Bununla birlikte, bu faktörlerin de kontrol altına alınmasından sonra SLE tanısının kendisi kardiyovasküler hastalıklar için en güçlü risk
faktörü olarak bulunmaktadır (105,109). Hemen tüm SLE hastalarının almakta olduğu kortikosteroid tedavisi de uzun dönemde kötü prognoza katkıda bulunmaktadır Kortikosteroidler direkt aterojenik (plazma proteinleri üzerine etki ile) ya da hipertansiyon, hiperlipidemi ve diyabet gibi klasik risk faktörlerini ağırlaştırarak etki edebilir (106). Ancak büyük ve kümülatif dozda kortikosteroid ihtiyacı olan daha agresif seyirli hastalıkta hastalık şiddetinin aterosklerozun daha büyük bir bileşeni olduğu düşünülmektedir (106).
Aterosklerozun bir inflamatuvar hastalık olduğu düşünülmektedir. Plak oluşumu immün sistemin bileşenleri arasında karmaşık bir ilişki göstermekte ve yalnızca lipid birikimi değil farklı paternde genlerin ekspresyonunu gerektirmektedir (110). CRP’nin hem bir gösterge hem de yükseldiğinde diğer klasik kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (111). Bu fenomen SLE’li hastalarda da ortaya konmuştur (112).
Ateroskleroz ve SLE ile ilişkili çalışmaların çoğu klinik kayıtlara dayanmaktadır. Göreceli bir yüksek sıklığa karşın SLE’li hastalardaki mutlak klinik olay sayısı düşüktür ve böylece gerçek ateroskleroz prevalansı düşük gözükmektedir. Bu nedenle geleneksel (Framingham) göstergeleri ötesinde göstergelerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. B-mod ultrasonografi ile karotislerin ateroskleroz açısından incelenmesi KAH ile oldukça yakından ilişkili bulunmuştur (112). Manzi ve ark (112) tarafından yapılan bu çalışmada geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri ile kümülatif prednizolon dozu karotis plak oluşumu ile ilişkili önemli göstergeler olarak bildirilmiştir. Elektron Beam Tomografi (EBT) karotis arter kalsifikasyonu bulunan hastalarda oldukça yararlı bulunmuş ve subklinik koroner arter hastalığı ile ilişkili bulunmuştur (113). SLE’li hastalarda miyokard perfüzyon sintigrafisi ile yapılan bir çalışmada KAH ile ilgili bir diğer potansiyel gösterge olan anormal miyokardiyal perfüzyon düzeyleri gösterilmiştir (114). SLE’li hastalarda el bileği-brakiyal indeksin de normal populasyona göre sıklıkla anormal olduğu bildirilmiştir (%37-<%4) (115). Bu teknikler ile hesaplanan sıklıklar %28-40 arası değişmekte olup diğer klasik ateroskleroz risk faktörü olan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır (112,113,115).
Kronik endotelyal disfonksiyon aterogenezde önemli bir rol oynar ve en erken gösterilebilen anormalliktir. Genel populasyonda hiperlipidemi, sigara, diyabet, hipertansiyon ve hiperhomosisteinemi gibi faktörler endotelyal disfonksiyona katkıda bulunmaktadır. Endotelyal disfonksiyon akım aracılı dilatasyon yöntemi ile ölçülür ve SLE’li hastalarda normal kontrollere göre sıklıkla anormal bulunmuştur. Geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri rol oynamakla birlikte, bu faktörlerin bulunmadığı hastalarda da benzer patolojik
sonuçlar gözlenmektedir. Nabız dalga velosite analizi bir vasküler sertlik ölçüm yöntemidir ve erken vasküler hastalığın olası göstergesidir. SLE’li hastalarda bu ölçüt de anormal bulunmuştur (116). Bununla birlikte, SLE’li hastaların serumunda anti-endotelyal hücre antikorları gösterilmiş ve hastalık aktivitesi ile ilişkili bulunmuş ancak patogenezdeki rolü henüz kanıtlanmamıştır (117).
Uzun süredir kortikosteroid tedavisine sekonder olduğu düşünülen proaterojenik lipid profili gözlenmektedir. Bu profil yüksek plazma trigliseridleri, düşük-dansiteli lipoproteinler (LDL) ve çok-düşük-dansiteli lipoproteinler (VLDL) ve düşük yüksek-dansiteli lipoproteinler (HDL) ile karakterizedir. Bununla birlikte, SLE’li hastalarda plazma proteinlerine karşı antikor bulunduğu ve bu antikorların mevcut dislipidemik durumu kötüleştirdiği bildirilmektedir. 1993’te SLE’li hastalarda okside LDL (oxLDL)’ye karşı antikorlar tanımlanmış ve antikardiyolipin antikorları (APA) ile çapraz reaksiyona girdiği gözlemlenmiştir (118). OxLDL’ye karşı antikorların aterosklerozun bir göstergesi olduğu ve gelecek olayları ön görmede kullanılabileceği düşünülmüştür (119). Güncel olarak hem apolipoprotein A-I (HDL kompleksinin majör bir bileşeni) hem de HDL’nin kendisine karşı antikorlar tanımlanmış ve yine APA ile çapraz reaksiyona girdiği gösterilmiştir (120). Bu lipoproteinlerin ateroskleroza karşı koruyucu olduğu düşünülmekle birlikte, böylesi antikorların varlığı hem SLE hem de antifosfolipid sendromunda hızlanmış ateroskleroza katkıda bulunduğu düşünülmektedir (121). HDL, antioksidan bir enzim olan ve ve LDL’nin oksidasyonunu önleyen paraoksonazı içerir. SLE’li hastalarda paraoksonaz aktivitesinde belirgin bir düşüş gözlenmiş, bu düşüşün anti-HDL antikorlarının titresindeki düşüş ile korele olduğu gözlenmiştir (122). Paraoksanazın lipid oksijenasyonunu düzenlemesinin antikor gelişmesi gibi herhangi bir nedenle bozulması proaterojenik olabilmektedir. Bununla birlikte TNF-α düzeylerinin SLE’li hastalarda plazma trigliserid düzeyleri ve KAH öyküsü ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. TNF-α’nın hipertrigliseridemi ve vasküler inflamasyonu kolaylaştırarak lupus-ilişkili aterogenezi uyardığı düşünülmektedir (123).
Sistemik lupus eritematozuslu kadın hastalarda ateroskleroz prevalansına yönelik olarak vasküler hastalığın göstergeleri (karotis ultrasonu ve EBT) incelenmiştir. Her iki çalışmada da ateroskleroz düzeyleri her yaş grubunda artmış (hasta gruplarında %31-37 ve kontrol grubunda %9-15) olarak bulunmuştur. Yaş, hipertansiyon ve SLE’nin kendisi ile ateroskleroz arasında bağımsız ilişkiler gözlemlenmiştir. Bununla birlikte her iki çalışmada kümülatif kortikosteroid dozu arasında ilişki bulunmamıştır. Roman ve ark. (124) tarafından yapılan çalışmada yüksek dozda steroid ve immünosupresif ilaçlar (hidroksiklorokin ve
siklofosfamid) ile daha düşük ateroskleroz ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgu ışığında daha agresif tedavinin aterogenezi önlemekte rol oynadığı düşünülebilir. Hidroksiklorokin kullanımı ile ateroskleroz arasında aterosklerozdan koruyucu yönde bir etki ile lipid düşürücü etkileri daha önceden bildirilmiştir (103). Bununla birlikte, Roman ve ark. (124) tarafından yapılan çalışmada hidroksiklorokin ile lipid düzeyleri arasında ilişki gösterilmemiştir. Plak olmayan hastalarda otoantikor profili farklılık göstermektedir. Plak bulunmayan hastalarda daha düşük anti-Sm, anti-RNP ve APA antikorları bildirilmiştir. Yazarlar bu farklılıkların iki farklı SLE paterni olması ile açıklamaktadır. Biri daha kronik ve daha az agresif ancak sürekli düşük düzeyde inflamasyonun olduğu bir hastalık iken diğeri daha otoimmün ve agresif ancak aterosklerozun daha az sıklıkta görüldüğü hastalık olmuştur. İkinci hastalık grubu daha güçlü immünosupresif ajanlar ile tedavi edilmektedir.
Migrasyon İnhibe Edici Faktör, Sistemik Lupus Eritematozus ve Ateroskleroz Patogenezindeki Yeri
Biyolojik aktivitesi ilk kez 1966 yılında tanımlanmış olan inflamatuvar barsak hastalığı, multipl skleroz, astım, psöriyazis ve inflamatuvar karaciğer hastalığı gibi bir çok inflamatuvar hastalıkta patogenetik rol oynadığı gösterilmiş bir proteindir. RA patogenezinde, sinoviyal lökosit toplanması, sinoviyosit MAP kinaz aktivasyonunun indüklenmesi, sinoviyosit apopitozunun bozulması, matriks metalloproteinazları aktivasyonu, siklooksijenaz ekspresyonu ve TNF, IL-6, IL-1 ve IL-8 gibi sitokinlerin ekspresyonunun düzenlenmesi gibi basamaklarda MIF’in katkısı ve rolü bulunduğu bilinmektedir. SLE’li hastalarda MIF düzeylerinin serumda arttığı ve hastalık aktivitesi ile paralellik gösterdiği bildirilmiştir. Aterosklerozun inflamasyon patogenezi ile açıklanması ardından inflamatuvar hastalıklarda MIF’in de rolü dikkat çekmiştir. MİF’in aterogenezdeki rolü, hayvan deneyleri ile ortaya konmuş ve tedavi hedefi olabileceği düşünülmüştür.
Endotelyal Lipazın Aterosklerozda Yeri
Endotelyal lipaz (EL), lipaz ailesinin yeni tanımlanmış üyelerindendir ve HDL fosfolipidlerinin hidrolizinden ve HDL’nin dolaşımdan temizlenmesinden sorumludur (125,126). Güncel olarak, EL metabolik sendrom, inflamasyon, hipertansiyon, ve Ankilozan spondilit (AS) ile ilişkisi araştırılan bir konu olarak ön plana çıkmıştır (127).
Human LIGHT’ın Ateroklerozda Yeri
Tümör nekroze edici faktör superfamilyasından bir sitokin olan lenfotoksin benzeri bir sitokin olan LIGHT, T lenfositleri tarafından eksprese edilen bir reseptör olan herpes simpleks virüs (HSV) giriş mediyatörü (HVEM) glikoprotein D (gD) ile yarışır ve indüklenebilir bir ekspresyon gösterir. Doğal ve adaptif immünite yanıtları ve hücre sağkalımı ve proliferasyonunda rol oynar. LIGHT sinyalizasyonu TNF reseptör superfamilyasının 2 üyesi olan HVEM ve lenfotoksin β reseptörü (LTβR) üzerinden sağlanır ve ayrıca soluble decoy reseptörü 3’e de bağlanabilir. Hayvan çalışmalarında LIGHT’ın inflamatuvar barsak hastalığı ve RA gibi birçok otoimmün hastalık gelişiminde T hücreleri ve inflame dokulara T hücre homing’i aracılığı ile önemli rol oynadığı ortaya konmuştur. Güncel bilgilere göre bu sitokinin makrofajlarda matriks metalloproteinazların ve endotel hücrelerinden inflamasyonun uyarılması ile aterogenezde rol oynadığı düşünülmektedir (128). Son olarak, LIGHT’ın lipid homeostazının düzenlenmesinde rol oynadığı bildirilmiştir (129).