Psöriatik Artritte T helper 17 Sitokin profili ve klinik bulgularla ilişkisi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi

Doç. Dr. Ömer Nuri PAMUK

PSÖRİATİK ARTRİTTE T HELPER-17 SİTOKİN

PROFİLİ VE KLİNİK BULGULARLA İLİŞKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Ömür KAYIKÇI

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi

Doç. Dr. Ömer Nuri PAMUK

PSÖRİATİK ARTRİTTE T HELPER-17 SİTOKİN

PROFİLİ VE KLİNİK BULGULARLA İLİŞKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

TEŞEKKÜR

Tez konusu seçimimde ve oluşturulmasında emeği geçen sevgili hocam Sayın Doç.Dr. Ömer Nuri PAMUK’a, tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Sayın Prof.Dr. Muzaffer DEMİR’e, asistan arkadaşlarım Elif ÜMİT ve Beril KARAHAN’a, uzmanlık eğitimime katkılarından dolayı İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanımız Sayın Prof. Dr. Gülbin DÖKMECİ’ye ve bu süre içerisinde tecrübe ve bilgileri ile yetişmemde emeği geçen tüm değerli hocalarıma saygılarımla teşekkürlerimi sunarım.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

PSÖRİATİK ARTRİT... 3

EKLEM VE KEMİĞİN ŞEKİLLENMESİNDE RESEPTÖR AKTİVATÖR NÜKLEER FAKTÖR KAPPA BETA LİGAND/RESEPTÖR AKTİVATÖR NÜKLEER FAKTÖR KAPPA BETA/OSTEOPROTEGERİN AKSI VE WİNGLESS YOLAĞI... 14

T HELPER 17 SİTOKİN PROFİLİ... 23

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

AS : Ankilozan spondilit CD : Cluster designation CIA : Collagen-induced arthritis CRP : C-reaktif protein

DKK-1 : Dickkopf-1

EAE : Experimental autoimmune encephalomyelitis

ELISA : Enzyme-linked immuno sorbent analysis ESR : Erythrocyte sedimentation rate

FoxP3 : Forkhead box P3 HLA : Human lökosit antijen İFN-γ : İnterferon gama İNFR : İnterferon reseptörü İL : İnterlökin

M-CSF : Macrophage colony stimulating factor MHC : Major histocompatibility complex MMP : Matriks metalloproteinazı

NF-κB : Nuclear factor- kappa B OCP : Osteoclast precursor OPG : Osteoprotegerin

PASİ : Psoriazis area severity index PsA : Psöriatik artrit

PUVA : Psoralen Ultraviyole-A RA : Romatoid artrit

RANK : Receptor activator of NF-κB

RANKL: Receptor activator of NF-κB ligand RF : Romatoid faktör

ROR-γt : Retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt RORC : Retinoic acid receptor-related orphan receptor C SpA : Spondilartropati

STAT : Signal transducer and activator of transcription T-bet : T box expressed in T cells

TGF : Transforming growth factor Th : T helper

TNF-α : Tümör nekrozis faktör alfa

TRAF : Tumour necrosis factor receptor-associated factor

TRAIL : Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand Treg : T regulatory

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Psöriatik artrit (PsA), eklem destrüksiyonu ve hem lokal hem de sistemik kemik kaybı ile karakterize kronik inflamatuar bir hastalıktır (1). PsA, romatoid faktörün (RF) negatif olması ve karakteristik radyografik bulguların varlığı ile romatoid artritten (RA) ayırt edilebilir. RA’ten farklı olarak, PsA’te periartiküler kemik mineralizasyonunda, eşzamanlı periostit ve belirgin ankiloz şeklindeki yeni kemik oluşumu sonucunda belirgin kayıp olmaz. PsA’te aynı parmakta, eklemde hem belirgin kemik rezorpsiyonu hem de yeni kemik oluşumu gözlenir ve bu durum, hastalıkta kemik döngüsünde meydana gelen bozukluktan kaynaklanır (2).

1990’ların ortalarında, kemik rezorpsiyonunun düzenlenmesinde reseptör aktivatör nükleer faktör kappa beta ligand (RANKL)/reseptör aktivatör nükleer faktör kappa beta (RANK)/Osteoprotegerin (OPG) sisteminin keşfi, kemik şekillenmesinin ve yeniden şekillenmesinin nasıl düzenlendiğini anlamamıza büyük katkılar sağlamıştır (3,4). RANKL/RANK sinyalizasyonu osteoklast oluşumunu, normal kemik şekillenmesinin ve yeniden şekillenmesinin aktivasyonunu, osteoklastların sağ kalımını ve de artmış kemik turnoveri ile karakterize bir dizi patolojik durumu düzenler. OPG, kemiğin aşırı rezorbe olmasını RANKL’a bağlanarak ve de RANK’a bağlanmadan da koruyarak sağlamaktadır. Bu sebepten dolayı, RANKL’ın ve OPG’nin kemik içerisindeki rölatif konsantrasyonları kemik kütlesinin ve gücünün ana belirleyicisi olmaktadır (3).

Eklem remodelinginin anlaşılmasında yakın dönemdeki bir ilerleme de kemik formasyonunda wingless (Wnt) yolağının rolünün keşfi olmuştur (5). Glikoproteinlerin Wnt

ailesi, kemik formasyonunu ve de remodelingini de içeren birçok hücresel aktivitenin düzenlenmesinde yer almaktadırlar (6-8). Wnt yolağını düzenleyen bir inhibitör molekül olan Dickkopf-1 (DKK-1), son dönemlerde artrit ve eklem hasarı hayvan modellerinde kilit bir oyuncu olarak bilinmektedir. Artmış DKK-1 seviyeleri kemik rezorpsiyonu ile ilişkiliyken azalmış seviyeler yeni kemik formasyonu ile ilişkilidir (9).

Wingless sistemi, RANKL/OPG sistemi ile de karşılıklı etkileşim içerisindedir ve Wnt sinyali OPG’yi aktive eder, RANKL’ın indüklediği osteoklast aktivasyonunu inhibe eder. DKK-1 gibi Wnt inhibitörleri, tümör nekrozis faktör (TNF) genlerinin temel hedefidirler. Bu durum TNF ve diğer proinflamatuvar sitokinlerin kemik oluşumundaki negatif etkisini açıklar (10). Konuyla ilgili çalışmalarda DKK-1 in ankilozan spondilit’te (AS) düşük, RA’te ise yüksek olduğu ve RA’te hastalık aktivasyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. TNF blokeri verilmesi ile de RA’te DKK-1 düzeylerinin normale döndüğü gösterilmiştir (11). AS’te de RA’e benzer şekilde TNF, inflamasyonu sürdüren ana sitokindir. AS’te DKK-1 düzeyi düşüktür ve Wnt aktivasyonu artmış OPG yoluyla RANKL üzerinden osteoklast farklılaşmasını bloke eder ve osteoblastik yeni kemik oluşumunu sağlar. Sindesmofit oluşumundaki temel mekanizmanın bu olduğu önerilmektedir (10). PsA’te DKK-1’i değerlendiren bir çalışma olmamakla birlikte benzer bir mekanizma ile yeni kemik oluşumunun olabileceği öngörülebilir.

Son dönemde interlökin-17 (İL-17) üreten, T helper-1 (Th1) ve T helper-2 (Th2)’den farklı bir T helper subgrubu olduğu (Th17) ve İL-17’nin kemik döngüsünde osteoklast aktivasyonunun güçlü bir uyaranı olduğu ve RA’li hastalarda sinovyum ve serumda artmış olduğu gösterilmiştir (12). İL-17, T hücre kaynaklı bir sitokindir ve eklemde inflamasyon ve osteoklastogenezde önemli rol oynamaktadır (13). İL-12, İL-22 ve İL-23’de İL-17 üreten T hücrelerin oluşturduğu diğer önemli sitokinlerdir ve Th17 sitokin profilinde önemli yer tutmaktadırlar (14). Ayrıca, İL-17’nin TNF-alfa ve İL-1 ile sinerjistik etkileri olduğu, osteoklastogenezde de rol oynadığı, matriks metalloproteinazları (MMP) indüklemesinin yanında T hücreden RANKL ekspresyonu ve mezenkimal hücreleri ve sinovyositleri uyarması sonucunda osteoklastogenezin artışına katkıda bulunduğu gösterilmiştir (3).

Çalışmamızda PsA’li olgularda Th17 sitokin profili değerlendirilecek ve bu grup sitokinin klinik bulgularla ilişkisi değerlendirilecektir. Ayrıca Th17 grubu sitokinlerin PsA’te osteoklastogenez, RANKL yanında Wnt inhibitörü DKK-1 ile de ilişkisinin bilinmesi bu hastalıktaki yeni kemik oluşumunu açıklama bakımından değer taşıyacaktır.

3

GENEL BİLGİLER

PSÖRİATİK ARTRİT Giriş ve Tarihçe

Psöriatik artrit, ‘psöriazis ile ilişkili, genellikle romatoid faktörün (RF) negatif olduğu inflamatuar bir artrit’ şeklinde tanımlanabilir. ‘Psöriazis arthritique’ terimi ilk kez 1860’da Bazin tarafından kullanıldığı halde, ilk kez 1818’de Alibert psöriazis ile artrit arasındaki ilişkiyi tanımladı (15). Fakat uzunca bir süre pek çok yazar psöriazis ve RA’in (RA) rastlantısal olarak bir arada bulunduğunu düşünmüş, PsA'in ayrı bir antite olduğunu kabul etmemiştir. 1948'de serumda RF'ün tesbi, RF ve RA arasındaki ilişkinin tanımlanması ve RA tanı kriterlerinin belirlenmesi ile PsA kavramı üzerinde yeniden durulmaya başlanmıştır (16). 1964’te, Amerikan Romatizma Birliği PsA’i farklı bir kavram olarak onayladı (15).

Daha sonraları ise (1976) Moll ve Wright seronegatif spondiloartropatiler kavramı üzerinde durmuş ve PsA'in bu grup hastalıklar içersinde incelenmesi gerektiğini vurgulamışlardır(16). Bu araştırıcılar, bazı ortak klinik, radyolojik ve serolojik özellikleri taşıyan ve çarpıcı ailesel ve genetik ilişkiler gösteren bir grup romatizmal hastalığı tanımlamak için “seronegatif spondiloartrit” (SpA) adını ortaya atmıştır (17,18). RA’ten farklı bir hastalık grubu olduğuna işaret etmek için, RF negatifliğine vurgu yapmak amacıyla seronegatiflik kavramına vurgu yapılmıştır. Bugün için biliyoruz ki, RF negatifliği dışında pek çok ortak özelliğe sahitirler (17).

Spondiloartropatilerin ortak klinik özellikleri şunlardır: a) hastaların büyük kısmının erkek olması, b) cilt altı romatoid nodüllerin bulunmayışı, c) tendon ve ligamanların yapıştığı entezis bölgelerinde inflamasyon (entesitis) olması, d) sakroiliak eklem tutuluşunu gösteren radyolojik ve klinik kanıtların varlığı, e) alt ekstremite ağırlıklı oligoartritin bulunması f) deri, mukoza, göz, ürogenital sistem ve bağırsak gibi eklem dışı sistemlerin tutuluşu, g) RF’ün negatif olması ve h) HLA-B27 ile güçlü beraberlik bu ortak özelliklerin belli başlılarıdır (17,19-21).

Epidemiyoloji

Psöriazis, beyaz ırkta prevalansı %1-2 olan yaygın bir hastalıktır. Toplumda artrit prevalansı %2-3 iken, psöriazisli olguların %6-42’sinde (ortalama %5-8) PsA gelişebilir (19). Şiddetli deri tutulumlu vakalarda özellikle püstüler psöriaziste bu oran %30-40'a kadar yükselmektedir. PsA prevalansı ise, %0,02-0,1’dir (16). PsA genellikle (%70) psöriazisden sonra ortaya çıkar. Ancak eş zamanlı olarak saptanması (%10-15) veya artropatinin psöriazise ait cilt bulgularından önce başlaması da mümkündür (%15-20) (22). PsA'te erkek/kadın (E/K) oranı farklı çalışmalarda büyük değişiklikler gösterse de ortalama olarak 1:1 olarak tesbit edilir. Bu oran hastalığın farklı paternlerinde değişiklik göstermektedir. Örneğin simetrik poliartrit gösteren grupta kadın, spinal tutulum gösteren grupta erkek baskınlığı söz konusudur (16).

Patogenez

Psöriatik artritin nedeni tam olarak bilinmese de genetik, immünolojik ve çevresel faktörlerin patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir (22).

a) Genetik faktörler: PsA’li hastaların birinci derecede akrabalarında psöriazis,

PsA’nın kendisi ve diğer SpA formları riski artmıştır. Monozigot ikizlerde, psöriazis konkordansı ≥ %65 vePsA konkordansı ≥ %30’ dur (23). Ancak genetik geçiş kompleks bir olay olup, tek bir gen ile açıklanması mümkün değildir. Bazı human lökosit antijen (HLA) grupları ile hastalığın ilişkisi üzerinde durulmaktadır. HLA-B13, -B16, -B17, -B38, -B39 ve -Cw6 artrit eşlik etsin veya etmesin psöriazis ile ilişkili bulunmuştur. HLA-B27 spinal tutulum ve sakroiliit ile, HLA-B38 ise daha çok poliartrit şeklinde seyreden PsA formu ile ilişkilidir (22). Ayrıca sınıf II ana doku uyuşum antijenlerinden HLA-DR4 RA’i taklit eden

5

poliartrit şeklinde seyreden PsA formu ile ilişkili bulunmuştur (24). Yakın zamanda gerçekleştirilmiş olan bir çalışmanın sonuçları, Cw*0602 geni taşıyan psörazis hastalarında, major histokompatibilite (MHC) class I zincir ilişkili A (MICA)-A9 polimorfizminin, poliartiküler hastalık gelişimine ek risk oluşturduğuna işaret etmiştir (25).

Psöriatik artrit görülen bireylerde, HLA-Cw6 ilişkisi bir miktar daha düşük olmakla birlikte, özellikle predominant spinal hastalığı bulunan olgularda HLA-B27 ilişkileri, ayrıca HLA-B38 ve HLA-B39 ilişkilerinin tespit edilmesi; psöriazis ile olan MHC ilişkisinin, HLA-C bölgesine yakın olduğu, bununla birlikte artiküler belirtilerin daha çok HLA-B bölgesine yakınlık gösterdiği şeklinde yorumlanmıştır (26). Elimizdeki bulgular, HLA-C’nin kendisinin, psöriazis yatkınlık geni olmadığını fakat, bu bölgeye 100 kb telomerik uzaklıkla, 170 kb uzunluğunda bir kritik yatkınlık bölgesi bulunduğunu düşündürmektedir (27).

b) İmmünolojik faktörler: Psöriatik plaklarda, epidermal hiperplazi, inflamatuar

hücre birikimi ve papiller dermal damar anomalileri gözlenmektedir. PsA’lı olgularda gözlenen, inflamasyonlu sinovyal dokuya ait temel patolojik özellikler, eklemi saran tabakada hiperplazi, inflamatuar hücre birikimi ve belirgin vaskülarite artışıdır. İnflamatuar hücre infiltratları, enteseal tutulum bölgelerinde, özellikle komşu kemik iliğinde gözlenmektedir (27).

1-Sellüler immünopatoloji: Hem psöriazis, hem de PsA’de inflamatuar infiltratların yapısında dair kapsamlı araştırmalar gerçekleştirilmiştir. Cilt, sinovyal doku ve entesial bölgelerde, yoğun lenfositik infiltrasyonlar gözlenmiştir. Her üç alanda, B hücreleri varlığı net olarak görülmektedir, bununla birlikte, genellikle otoantikor üretimi ile ilişkili olmayan durumlarda, genellikle büyük ve fokal olan B-hücre infiltratlarının rolü belirsizdir. CD4+ T hücreleri, inflamasyonlu psöriatik deri ve sinovyal dokuda, en sık görülen hücre türü olup, CD8+ T hücrelerin iki katı kadardır. Bu durumun tersine entezis ve sinovyal sıvıda, CD8+ T hücreleri en sık görülen hücreler olup, CD4:CD8 oranı 1:2’ye dönmüştür(27).

Psöriatik olguların sinovyal sıvısında, CD8+ T hücrelerin daha baskın oluşu, PsA sırasında immün yanıtı oluşturan hücrelerin CD8+T hücreler olabileceği varsayımına yol açmıştır. Bu durum, Psöriazis, HLA class I ile olduğu bilinen ilişkisine uyum göstermektedir. Ayrıca, selektif olarak CD 4+ T hücrelerin sayısında azalmaya yol açan insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonun, hem psöriazis hem de PsA için hastalık

prevalansı ve hastalık şiddetinde artışa yol açtığına dair klinik gözlemlerde bu varsayımı desteklemektedir (22,27).

2-Sitokinler: Psöriazis ve PsA olgularında, sitokin dengesine dair çalışmalar da Th1 sitokinlere doğru eğilimle benzer sonuçlar göstermektedir. Deride, CD+8 T ve CD4+ T hücrelerinin büyük bir kısmında, IFN-γ, TNF-α ve İL-2 üretimi yeteneği bulunmakla birlikte, İL-4 veya İL-10 ekspresyonu yoktur veya çok azdır (27). PsA sinovyumunda, Ritchlin ve ark. (28) IFN-γ, İL-2 ve İL-10 seviyelerini çok yüksek olduğunu, fakat bu durumun İL-4 için geçerli olmadığını bildirmiştir.

Yukarıda tanımlanan T hücre infiltrasyonu ve takip eden sitokin artış paterni, psöriazis ve PsA’te inflamasyon bölgelerinde, benzer patofizyolojik süreçlerin rol oynadığına işaret etmektedir. Bu patolojik süreçler benzer olmakla birlikte, ayrıca net bir şekilde farklıdır. Kutanöz lenfosit ilişkili (CLA) antijen, lenfositlerde bulunan ve deriyi tanıyıp, birikim sağlayan bir adhezyon molekülüdür (27). Psöriazis teki cilt lezyonlarındaki lenfositlerde CLA ekspresyonunun arttığı bildirilmiştir fakat PsA’lı olguların sinovyumunda CLA ekspresyonu yoktur ya da çok azdır (19,27).

Sinovyal sıvıda interferon (IFN)-γ, TNF-α, İL-1, İL-2, İL-6, İL-8 ve İL-10 seviyeleri artmaktadır. Bu sitokinler cilt ve sinovyumdaki enflamasyonu tetikler; intracellular adhesion molecule (ICAM)-1, vascular cell adhesion molcule (VCAM)-1 ve endothelial adhesion molecule (ELAM)-1 gibi bazı hücresel adezyon moleküllerinin salınımını uyarır. Salınan adezyon molekülleri aktive T hücrelerinin vasküler endotelden sinovyuma göçünü hızlandırır, lökositten zengin sinovyum oluşur. Aktive T hücrelerden ve mezenkimal hücrelerden salınan TNF-α ve İL-1 sinovyal hücre proliferasyonunu ve eklem yıkımında rol oynayan MMP’larının salınımını da uyarır. Proinflamatuvar sitokinlerden TNF-α’nın psöriyazis ve PsA’te önemli rol oynaması anti-TNF tedavinin önemini de ortaya koymaktadır (22).

3-Vasküler immünoloji: Artrit sırasında sinoval membran da dahil olmak üzere çok çeşitli inflamatuar lezyonlarda, endotelyal hücre (EC) aktivasyonu gerçekleştiğine şüphe yoktur ve bu durum hücresel infiltrasyonların görülmesi için temel süreçlerden biridir. Kronik inflamasyonun önemli öğelerinden biri olan endotelyal hücre büyümesi veanjiyogenezin uyarılmasının, hem psöriazisli deride hem de PsA sinovial membranında

7

önem taşıyan temel bir süreç olduğu düşünülmektedir. Uzayıp kıvrılmış olduğu görülen, kendine özgü vasküler kalıplara sahip kan damarları, yeni fakat immatür damar gelişimi ile sonuçlanan anjiyogenezin hem patolojik hem de düzensiz olduğunu düşündürmektedir (27).

Psöriazisli hastalarda, TNF-α, transforming growth faktör beta (TGF-β), platelet-kaynaklı growth faktör (PDGF) ve vasküler endotelyal growth faktörün (VEGF) içinde bulunduğu çok sayıda molekülün ekspresyonu belirgin olarak yüksek bulunmuş olup, bu durum endotelial hücrelerde fonksiyon ve anjiyogenez için gerekli olan büyüklüğün de içinde bulunduğu çok sayıda değişimden sorumlu tutulmaktadır. Bu büyüme faktörlerinin varlığı lezyonal psöriazis derisinde de bildirilmektedir. Psöriazis deri bulguları ve PsA eklem bulgularında, anjiyogenezi düzenleyen büyüme faktörlerinin, vasküler morfolojiye dair bulguların, ayrıca ekspresyon gösteren nöropeptidlerin benzer oluşu ortak bir nörovasküler yolağı yansıtıyor olabilir (27).

4-Anormal kemiğin yeniden yapılanması: Eklem aralığında daralma, büyük periferik erozyonlar, artritis mutilans durumunda distal falanks rezorpsiyonu ve hokka içinde kalem deformitesi kemik ankilozuyla beraber psöriatik eklemlerde disregüle kemiğin yeniden yapılanmasının varlığını göstermektedir. Psöriatik eklemlerde pannus kemik birleşiminde osteoklast sayısının arttığı gösterilmiştir. Osteoklastogenezi ilerleten molekül olan RANKL psöriatik sinovyal membranın subintimal tabakasında upregüle iken, osteoklastogenezi inhibe eden osteoprotegerin perivasküler bölgede düşük düzeyde bulunmuştur (2). Yapılan paralel çalışmalarda, PsA hastalarında sağlıklı kontrollere göre periferik kandaki osteoklast prekürsör (OCP) sayısının artmış olduğu gösterilmiştir (29). OCP’leri psöriatik ekleme göç ederler ve RANKL maruziyeti sonrası osteoklastlara diferensiye olurlar. TNF-α ve İL-1, osteoklast aktivasyonunu ve osteolizisini tetiklemektedir (30).

c) Çevresel faktörler:

Enfeksiyonlar: Psöriatik artritin patogenezinde infeksiyonun potansiyel rolü, ilk olarak seronegatif artropatilerin diğer formlarının sıklıkla infeksiyonlar ile ilişkili olmasından ve ikinci olarak guttat psöriazisin streptokokkal üst solunum yolu infeksiyonu ile bağlantılı olmasından ileri gelmektedir (31).

Virüs enfeksiyonlarının, psöriazis ve PsA için ortak bir etiyolojik temel oluşturabileceği görüşü ilk kez insan immün yetmezlik virüsünün (HIV) tanımlanmasının

ardından ortaya atılmıştır. HIV enfeksiyonlu hastalarda, Psöriazis ve PsA prevalansının yükseldiği bildirilmiş ve inefektif patojenik bir ilişki varlığı öne sürülmüştür (27).

Travma: Koebner, travma veya kutanöz hasar, papiller tabakaya ulaştığı takdirde, hasar, yara veya farklı bir cilt hastalığı bölgesinde, psöriazis lezyonlarının gelişebileceğini belirtmiştir (27). Fizik travma sonrası akro-osteoliz veya artrit başlaması derin Koebner fenomenini yansıtır (19,27). Bu olayda muhtemelen travma ile aktive olan inflamasyon hücrelerinin, hasarlanmış eklem ve tendonlara gitmesi ve substans P’nin katkısı rol oynamaktadır (19).

Klinik

Psöriatik artrit klinik ve laboratuvar özellikleri itibariyle SpA’ler arasında sayılmaktadır (22). Psöriatik artritte eklem tutulumu, izole monoartritten geniş yıkıcı artrite kadar oldukça farklıdır. Değişik sıklıklarla periferal eklemleri ve aksiyal omurgayı tutabilir (15). Moll ve Wright (32) tarafından 1973’de 5 değişik klinik tutulum şekli tanımlanmıştır ve Tablo 1’de gösterilmektedir. Bu sınıflandırma içerisinde kategoriler arasında yüksek derecede kesişme mevcuttur ve dolayısıyla uygulamada sınırlamaları vardır.

Tablo 1. Psöriatik artritte eklem tutulum şekilleri (32) Eklem tutulum tipi Sıklığı (%)

Simetrik poliartrit 25

Asimetrik oligoartrit veya monoartrit 70 Distal interfalangeal eklem tutulumu 25-60

Spondiloartropati (Aksiyel tutulum) 30-40 (sakroiliak), 40 (spondilit)

Artrit mutilans <10

Psöriatik artritte eklem tutulum şekilleri:

1-Distal interfalangeal eklem predominant artriti: PsA’te distal interfalangeal (DİF) eklemlerin tutulumu, bu durumun ayırt edici özelliği olarak düşünülür. Böylece bu eklemler, psöriatik artritli hastalarda psöriazis dışında inflamatuar artriti olan hastalardakinden daha sık tutulur (15). Simetrik veya asimetrik olabilir, bir veya daha fazla DİF eklemi tutulabilir,

9

diğer eklem tutulum şekilleriyle birlikte olabilir (22). DİF eklem tutulumu aynı zamanda genellikle PsA’in diğer iki önemli özelliği daktilit ve tırnak distrofisi ile de ilişkilidir (15).

2-Artritis Mutilans: Sıklıkla kullanılan bu terim için net bir tanımlama yoktur. Genelde, subluksasyona, hasarlanmış eklemlere ve teleskopik parmaklara yol açan ve bu nedenle ‘doigt en lorgnette’ (opera dürbünü parmak) olarak adlandırılan eklemlerin bozukluğu olduğu destrüktif eroziv artritin son dönemi olarak tanımlanır (2). Artritis mutilans, uzun süren hastalık ve kadın hakimiyeti ile ilişkilidir (15).

3-Simetrik poliartiküler form: RA’e benzer. RA ile mukayese edildiğinde DİF eklemlerin daha sık tutulduğu, DİF ve proksimal interfalangial (PİF) eklemlerde kemik ankilozuna eğilim olduğu gözlenir (16). Kadın hakimiyetine sahiptir. Poliartiküler hastalığı olan hastalar, diğer daha farklı paternlerden daha uzun hastalık süresine sahiptir (15).

4-Asimetrik oligoartiküler artrit veya monoartrit: Eklem tutulumunun genellikle simetrik ve poliartiküler olduğu RA’in aksine, asimetrik, oligoartiküler veya monoartiküler tutulum görülmesi PsA’i çağrıştırmaktadır (26). Psöriaziste eklem tutulumunun en karakteristik şeklidir. Diz gibi büyük eklemler yanısıra DİF, PİF, metakarpofalangial (MKF) ve metatarsofalangial (MTF) eklemleri asimetrik olarak tutar. Daktilite yol açabilir (16). Aynı zamanda, bu patern erkek hakimiyetine sahiptir (15).

5-Spondiloartropati (aksiyel tutulum): PsA’in spondiloartropatisi, predominant özellik olarak nadirdir. Bununla beraber, dikkatli klinik ve radyolojik değerlendirme, olguların %20-40’ında aksiyal omurga tutulumunu ortaya çıkarır; uzun süreli izlemde bu oran %51’e kadar artar (15).

Psöriatik artrit her iki cinste eşit görülmesine rağmen psöriatik spondilartropati erkeklerde ve daha yaşlı hastalarda daha sık görülme eğilimindedir (E/K: 6/1). Psöriatik spondilartropati, AS'ten daha az şiddetlidir. Psöriatik spondilartropatinin en önemli özelliği pek çok vakada olaya periferik artritinde katılmış olmasıdır. Bu özellik AS ile ayırıcı tanıda önemli bir faktördür (16).

Psöriatik artritin heterojen özellikleri nedeniyle tanı ve sınıflamasında güçlükler vardır. Tarihsel olarak ilk sınıflama daha önce değinildiği gibi 1973’de Moll ve Wright (32)

tarafından yapılmıştır. Bu kriterlere göre hastada psöriazis tanısı bulunmalıdır. Oysa bazı olgularda artrit cilt tutulumundan önce ortaya çıkmaktadır (33). En sık görülen senaryo PsA başlamasından ortalama 10 yıl önce psöriazis başlamasıdır (34). CASPAR (Classfication of Psoriatic Arthritis) grubu 2006 yılında 588 PsA ve 536 diğer inflamatuvar artritlilerde (kontrol grubu) yaptığı çalışma sonrası yeni bir sınıflama geliştirmiştir. CASPAR kriterlerine göre PsA tanısı için psöriazis varlığı zorunlu değildir. Tablo 2’de CASPAR kriterleri görülmektedir (35).

Tablo 2. Psöriatik artritte “Classfication of Psoriatic Arthritis” kriterleri (35)

İnflamatuvar artiküler hastalığa (eklem, omurga veya entezis) ilaveten aşağıdakiler;

Psöriazis; varlığı (2), öyküsü (1), aile öyküsü (2)* Tırnak değişikliği (1)

Romatoid faktör negatifliği (1) Daktilit; varlığı (1), öyküsü (1)**

Radyografide (el veye ayak) jukstaartiküler yeni kemik formasyonu (1)*

Psöriatik artrit 2006 ‘’Classfication of Psoriatic Arthritis’’ kriterlerini taşımak için hasta inflamatuvar artiküler hastalığa ilaveten kalan kriterlerden parantez içinde belirtilen puanlamaya göre ≥3 puan almalıdır.

Kriterlerin özgüllüğü% 98,7 duyarlılığı %91,4’ tür.

*Hastanın birinci veya ikinci derece yakınlarında öykü bulunmalıdır ;**Romatolog tarafından saptanmalıdır; ***Osteofit formasyonu dışlanmalıdır.

Diğer muskuloskeletal özellikler

1-Daktilit: Genelde daktilit ya da ‘sosis parmak’, SpA’lerin bir özelliğidir. Elde ya da ayakta tek bir parmağın tamamının şişliğini anlatır. Daktilit, hastalıklarının seyri sırasında hastaların %30-40’ında ortaya çıkan, PsA’in sık bir özelliğidir. DİF eklemlerin tutulumu ile arasında bir ilişki vardır (15).

2-Entezit: Tendonun kemiğe tutunduğu yerlerdeki inflamatuar lezyonlar, SpA’lerin ayırıcı bir klinik özelliğidir ve gerçekten tüm SpA’lerde bu inflamatuar lezyonun anahtar patogenik proçes olduğu varsayılmaktadır (15). Entesopati, hastalığın oligoartiküler formunda daha sık ve genellikle simetrik olarak gözlenir (16).

11

3-Tırnak tutulumu: Artrit komplikasyonu olmayan psöriazis hastalarındaki %41’lik orana kıyasla, PsA gelişen hastalarda tırnak tutulumu %67-90 arası oranlarda görülmektedir (27). En yaygın bulgular el parmağı tırnaklarında çukurlaşmalar (nail pitting), ayak tırnaklarında subungual hiperkeratozdur. Pitting normal bireylerde de bulunabilir fakat bunlar daha yüzeyel ve düzensizdir. Sayıları 20'nin üzerinde ise PsA için destekleyici, 60'ın üzerinde ise diagnostik anlam taşır. Diğer tırnak lezyonları onikolizis, tırnakta transvers kabarıklaşma, diskolarasyon, ufalanma ve tırnak kaybıdır (16). Tırnaklar ve eklemler arasındaki ilişki özellikle DİF eklem artritinin varlığında görülür ve böyle hastaların %80-100’ünde sıklıkla bitişik tırnakta ortaya çıkan tırnak tutulumu vardır (15).

Laboratuvar Bulguları

Psöriatik artrit için tanısal bir laboratuvar testi yoktur. Çeşitli çalışmalar, akut faz reaktanlarının hastalık aktive olduğunda tipik inflamatuar değişiklikleri ortaya çıkardığını göstermektedir. Özellikle, kronik hastalık anemisi, hipoalbuminemi, artmış eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), C-reaktif protein ve fibrinojen düzeyleri hastalık aktivitesi ile ilişkilidir (15).

Deri lezyonunun şiddeti ile orantılı olarak %10-20 vakada hiperürisemi tesbit edilir. Bu durum muhtemelen hızlı hücre döngüsüne bağlı artmış nükleoprotein katabolizması sonucudur (16). RF pozitifliği hastaların %5-10’unda rapor edilmektedir. Antinükleer antikor pozitifliği de PsA’li hastaların %10-14’ünde saptanır (16).

Radyografik Değişiklikler

Diğer SpA’lerden daha sık ufak eklem tutulumu vardır. Sık görülen DİF tutulumu RA’ten ayrımında önemlidir. Radyolojik bulgular RA’te sinovit ile oluşurken, PsA’te hem sinovit, hem de entezis ile meydana gelir. PsA için tipik kabul edilen kalem hokka görünümü “pencil in cup” (distal falanksın genişlemesi, proksimal falansın incelmesi) entezis sonucunda ortaya çıkar. Entezis ile ilgili fleksör tenosinovit gibi değişiklikler Manyetik rezonans (MRI) incelemesi ile erken dönemde saptanabilir. Böylece erken dönemde PsA RA’ten ayırt edilebilir. Spinal tutulum hastaların %40 kadarında görülür (22). Omurgadaki ek bir özellik, paravertebral ossifikasyon ya da ‘tıknaz’ sindesmofittir. Bunlar, AS’te görülen klasik ‘marjinal’ sindesmofitten farklı ortaya çıkar. Tıknaz sindesmofit yine aksiyal omurga boyunca yamalı ve asimetrik bir biçimde ortaya çıkar (15,22).

Tanı ve Ayırıcı Tanı

Deri ve tırnak hastalığının klinik bulguları olmayan hastalarda, PsA’in diğer artropatilerden ayırımı özellikle zordur (15). Cilt bulgusu olmadan artrit saptanan hastalarda DİF eklem tutulumu olması, sosis parmak, asimetrik eklem tutulumu, aksiyal tutulum ile enfeksiyon hikayesi olmadan periferik ufak eklem tutulumu olması ve tırnak değişiklikleri PsA’i düşündürür (22).

Reiter sendromu ile birçok ortak bulgusu vardır. Her iki hastalıkta da asimetrik oligoartrit, entezis, sosis parmak ve bel-sırt ağrısı olabilir. Reiter sendromunun genitoüriner ve gastrointestinal enfeksiyonlarla ilişkisi ve psöriazisin cilt bulguları, ayırımda yardım eder. Ayrıca HLA-B27 Reiter sendromunda daha sık saptanır (22).

Psöriatik artriti RA’ten ayıran özelliklerin belli başlıları; genellikle RF’ün negatif olması, eklem tutulumunun asimetrik olması, DİF eklemlerini tutabilmesi, sakroiliak eklemi ve omurgayı tutması (RA’te hastalığın geç döneminde servikal omurga tutulumu olabilir) deri ve tınak değişikliklerinin olması, entezit ve daktilit varlığı sayılabilir (15).

Primer osteoartrit (OA), PsA'daki DİF eklem tutulumuna yüzeyel benzerlik gösterir. Böyle durumlarda Heberden ve Bouchard nodülü mevcudiyeti ve 1. karpometakarpal eklem tutulumu OA teşhisinin sağlanmasına yardım eder (16).

Hiperürisemi sıklığı göz önünde tutulursa, kristal artropatilerinin de dışlanması gerekmektedir (15). Psöriyazis 1. meta-tarsofalengeal eklemi tuttuğunda gut hastalığı ile karışabilir. Gut hastalığı daha akut gelişir ve lokal hassasiyet daha belirgindir. Gut hastalığı genellikle günler içinde yatışır (22). Ayrıca akut gut artriti tedavi edilmezse bile 1-2 hafta içinde tümüyle gerileyecektir. PsA’in eklem travmasını takiben gelişebileceği ve alevlenebileceği bilinmektedir. Bu nedenle bir hastada travmatik artritin kalıcı olması hastanın erken bir PsA vakası olduğunu gösterebilir (16).

Tedavi

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve glukokortikoidler: Nonsteroid anti

inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) en çok muskuloskeletal ağrı semptomları olan PsA hastalarında kullanılmaktadır. NSAİİ’lerin PsA’teki etkinliğine ilişkin bildirilmiş klinik tecrübe az olduğundan kullanımları RA ve OA’e ait çalışmalar ile desteklenmektedir (36). Psöriatik artrit tedavisinde kortikosteroidlerin sistemik kullanımından kaçınılmalıdır.

13

Kortikositeroidlerin doz azaltılmasında cilt lezyonları aktive olabilmekte, ufak dozda verildiklerinde bile uzun etkili ilaçların cilt üzerine olumlu etkilerini önleyebilmektedir (22).

Geleneksel oral hastalık düzenleyici antiromatik ilaçlar : Metotreksat (MTX) PsA

tedavisinde en sık kullanılan sistemik ilaç olup kontrollü çalışmalarda etkinliğine ilişkin kanıt sayısı çok azdır (36). Diğer geleneksel oral hastalık düzenleyici antiromatik ilaçlar

(DMARD) ile kombine kullanılabilir. MTX 7,5-15 mg/hafta olarak önerilmektedir. Daha

yüksek dozlarda yan etkileri de artmaktadır. Böbrek fonksiyon bozukluğu doz azaltılmasını gerektirir (22).

Sülfasalazin (2-3gr/gün) ile yapılan çalışmaların sonuçları farklı olmakla birlikte, kısmen etkili bir ilaç olarak kabul edilmektedir. Bu konuda Clegg ve ark. (37) yaptığı retrospektif, plasebo kontrollü 221 hastanın alındığı bir çalışmada, hastalık aktivite indekslerindeki düzelme çok az anlamlı bulunmuştur; ancak ağrı bir kriter olarak alınmamıştır. Ayrıca, cilt bulgularına yanıt görülmemesi ve gastrointestinal intolerans diğer bir sorundur (36).

Psöriatik artritte kullanılabilecek diğer bir uzun etkili ilaç siklosporindir (Cys). Hem cilt, hem de eklem bulguları üzerine etkilidir (22). Cys’nin yan etkileri RA ve diğer romatolotojik hastalıklarda olduğu gibi; gingival hiperpalzi, hipertrikoz, nefrotoksisite, hipertansiyon olabilir ve ilaç kesildiğinde, tümü geri dönüşlüdür (19).

Psöriatik artrit için sık kullanılan bir diğer ilaç grubu sıtma ilaçlarıdır. Bu amaçla klorokin <3,5 mg/kg/gün, hidroksiklorokin ise <6,5 mg/kg/gün dozunda kullanılmaktadır. Ciddi yan etki olarak çok nadiren retinada birikim yaparlar. Bu açıdan 9-12 ayda bir göz hekimi muayenesi önerilmektedir (22).

Biyolojik yanıt düzenleyiciler: Antitümör nekroz faktör alfa (TNF-alfa) bileşenleri

etanercept (Enbrel), infliksimab (Remicade) ve adalimumab (Humira) gibi biyolojik ajanlar PsA tedavisinde yapılan faz 2 ve faz 3 çalışmalar ile RA ve PsA üzerinde yapılmış çalışmalardaki güven profiline dayanılarak yeni onay almışlardır. T hücre düzenleyici ajanlar alefasept ve efalizumab üzerinde kontrollü faz 2 çalışmaları devam etmektedir (36).

Antitümör nekroz faktör alfa ilaçlarının PsA’in çeşitli klinik tablolarında etkinliği en yüksek tedavi olduğu gösterilmiştir. Eklem hastalık aktivitesi, yapısal hasarın inhibisyonu, fonksiyon ve hayat kalitesinde etkinlikleri benzerdir. Bu ajanlar belirgin etkinin yaşanması

ile hastalar tarafından daha iyi tolere edilmekte ve hastalar parenteral uygulamalarına kolay adapte olmaktadır. İnfeksiyon riski gibi endişeler söz konusudur ancak RA tecrübesinden farklı ve yeni bir endişe söz konusu değildir (36).

EKLEM VE KEMİĞİN ŞEKİLLENMESİNDE RESEPTÖR AKTİVATÖR NÜKLEER FAKTÖR KAPPA BETA LİGAND/RESEPTÖR AKTİVATÖR NÜKLEER FAKTÖR KAPPA BETA/OSTEOPROTEGERİN AKSI VE WİNGLESS YOLAĞI

Kemiğin Şekillenme Sürecinde Reseptör Aktivatör Nükleer Faktör Kappa Beta Ligand/Reseptör Aktivatör Nükleer Faktör Kappa Beta/Osteoprotegerin Sistemi

Kemiğin dört temel fonksiyonu vardır. Ekstremiteler ve hayati organların bulunduğu vücut boşluları için katı bir destek sağlarlar, hareket sırasında etkili destek noktaları olarak görev yaparlar ve kaslar için bağlanma bölgeleri sağlarlar, kemik hayatın devam ettirilmesi için kritik önemde olan, kalsiyum, fosfor, mağnezyum ve sodyum gibi iyonların, dış çevreden yeterince elde edilemedikleri durumda kullanılmak üzere saklandıkları büyük bir depo görevi görürler ve son olarakta hemopoietik elemanlara ev sahipliği yaparlar (38,39).

Diş, tendon, kartilaj gibi diğer kalıcı yapılardan farklı olarak trabeküler ve kortikal kemik yüzeylerinden osteoklastlar aracılığıyla kemik rezorbsiyonu ve osteoblastların tekrar yeni kemik oluşturması şeklinde tanımlanabilecek remodelling süreci ile sürekli yenilenmektedir (4). Bölgeye spesifik bir biçimde kemik oluşumunu takiben rezorpsiyonu içeren sıkıca düzenlenmiş bir süreçtir ve de erişkin iskeletinde herhangi bir anda bir 1 milyondan fazla bu mikroskopik remodelling odaklarından mevcuttur (3).

Osteoprotegerin, RANK ve RANKL’ın keşfi ve osteoklastogenezdeki rollerinin belirlenmesi kemik biyolojisinin anlaşılmasına çok önemli katkılar sağlamıştır (40). Rodan ve Martin (41) 1981 yılında, kemikte osteoklastların aktivasyonu ve düzenlenmesinin osteoblast veya stromal hücreler tarafından üretilen bölgesel etkili faktörler aracılığıyla düzenlendiğini öne sürdü. Bundan 10 yıl sonra osteoklast uyarılmasının osteoblast hücre yüzeyi ile ilişkili olduğu gösterildi (42). Daha sonra da osteoklastogenezin uyarılması için osteoklastlarla, osteoblast ve kemik iliği hücreleri arasında bağlantı olması gerektiği savunuldu (43). Daha sonra yapılan incelemelerde bu hücreler arası bağlantının, dolayısı ile

oste (44 oste RA RA gös oste met koş bulu akti hüc tran RA Şekil eoklastogen 4). RANKL eoklastlara ANKL için t ANK’ın ost sterilmekted eoprotegerin tabolik kem şullarda os unan RAN ivasyonuna crelerinin nskripsiyonu ANKL’a bağ OPG: Resept c-FOS l 1. Osteo resep ve hü nezin düzen L preosteok dönüşmesin tuzak resep teoklastogen dir. Kemik b n, RANK v mik hastalı teoblastlar NKL’a bağla a sebep olu nükleer fa unu tetikle ğlanarak onu Osteoprotege tör aktivatör n S: Cellular pro oprotegerin ptör aktivat ücre içi siny

nlenmesinin klastların ü ni sağlar ve ptör görevi nezdeki ro biyolojisinin ve RANKL ığı ile de tarafından anması TR ur. NF-κB a aktörü (N er ve böyl un RANK’a erin; RANKL nükleer faktör otooncogene; N n, reseptör tör nükleer yal iletimi ( 15 n OPG/RAN üzerindeki e böylece ke görür, kem lleri ve hü n anlaşılma L’ın immün ilgili olab üretilen R RAF6’yı uya aktivasyonu NFATc1) i lece uyarı a bağlanmas L: Reseptör a kappa beta; T NF-κB: Nükle r aktivatör r faktör ka (40) NK/RANKL reseptörü R emik yıkım mik yıkımın ücre içi s asına sağlad n sistem, ar bilecekleri b RANKL’ın ararak Nük u aracılığı le etkileşe çekirdeğe sını engelle aktivatör nükl TRAF: Tümö

eer faktör kap

r nükleer appa betan L sistemi i RANK’a b mı gerçekleşi ı baskılar ( inyal iletim ıkları bu tem rteryel kals bildirilmekt öncül os kleer faktör ile artan c-erek osteo iletilmiş o r (40). leer faktör ka ör nekrozis fak ppa beta. faktör ka nın osteokl ile sağlandı bağlanarak, ir. Osteopro (5). OPG, R m yolları mel bakış a sifikasyon v tedir (40). steoklastlar r kappa bet -Fos sentez oklastogenik olur (Şekil

appa beta lig ktör reseptör-appa beta lastogenezd ığı bulundu hücrelerin otegerin ise RANKL ve Şekil 1’de açısı dışında ve pek çok Fizyolojik yüzeyinde ta (NF-κB) zi aktive T k genlerin 1). OPG, gand; RANK: ilişkili faktör; ligand ve deki rolleri u n e e e a k k e ) T n , : ; e i

Osteoklast Formasyonunun Regülasyonu ve Reseptör Aktivatör Nükleer Faktör Kappa Beta Ligand/Reseptör Aktivatör Nükleer Faktör Kappa Beta/ Osteoprotegerin Tarafından Aktivasyonu

Osteoklastlar hematopoietik sistemde ayrıca makrofajlarada öncülük eden miyeloid seri öncüllerinin stoplazmik füzyonları ile oluşan multinüklear kemik rezorbe edici hücreleridir. Kemiği etkili bir şekilde rezorbe edebilmek için osteoklastlar kemik matriksine stoplazmalarının kabaca yuvarlak olan uzantılarındaki özelleşmiş aktinden zengin podozomlar aracılığıyla sıkıca bağlanırlar. Bu süreçte osteoklastlar, RANKL ve de bizzat kemik matriksindeki integrin aracılı sinyaller ile aktive olurlar.Osteoblastik-stromal hücreler tarafından makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-CSF) ekspresyonu, progenitör hücrelerin osteoklastlara farklılaşmaları için gerekmektedir, ancak tek başına M-CSF bu süreci tamamlamak için yeterli değildir. OCP farklılaşmasının tamamlanması, osteoblastik stromal hücrelerce RANKL ekspresyonuna ve OCP’lerce RANK ekspresyonuna ihtiyaç duyar (3,4).

Osteoklast prökürsörlerinin farklılaşması RANKL/RANK karşılıklı etkileşimi ile aktive olan bir dizi transkripsiyon faktörü ve sinyalizasyon yolu tarafından düzenlenmektedir. RANKL tarafından OCP farklılaşmasının tamamlanması, NF-κB, c-Fos ve NFATc1’in ardışık ekspresyonuna ihtiyaç duyar. İlginç bir biçimde RANKL’a benzer bir biçimde TNF, OCP’lerden direkt olarak osteoklast diferansiyasyonunu indükleyebilir ve de aynı zamanda NF-κB, c-Fos ve NFATc1 ardışık ekspresyonunu indükleyebilir. Böylece TNF, RANKL’ın osteoblastik hücre ekspresyonunun indüksiyonu ile olan diğer faktörler ile ve de indirekt olarak kendisi tarafından osteoklast oluşumunu arttırabilir. NFATc1 veya c-Fos , RANKL ve TNF tarafından yapılan bu sekansal aktivasyon programında OCP’lerdeki NF-κB yerine geçebilir ve bu transkripsiyon faktörlerinin her ikisi de OCP’lerde aşırı eksprese edildikleri zaman, İL-1 aynı zamanda onlardan direkt olarak osteoklast formasyonunu indükleyebilmektedirler. Bunun, kemikteki İL-1 konsantrasyonlarında artışın gözlendiği inflamasyon bölgelerindeki sitokinler için önemli bir rolü olabilir çünkü bu, İL-1 ile oluşan osteoklast oluşumunun direkt indüksiyonunu kolaylaştırabilir ve böylece sitokinlerin osteogenez üzerindeki etkilerini arttırabilir (3). NFATc1 aktivasyonuna yol açan hastalık durumlarında osteoklastogenezi içeren sinyalizasyon yolakları Şekil 2’de gösterilmektedir.

Romatoid artrit gibi inflamatuar durumlarda, etkilenmiş eklemlerde immün ve yardımcı hücrelerin sayıları artar (Şekil 2). Bu hücrelerden bazıları proinflamatuar sitokinler

ve d RA (IK κB’ akti NFA pro Şek oste rese c-Ju ayn (Şe diğer inflam ANKL, osteo KK’lar) ve ’nın aktivas ivasyonuna ATc1 ve t omotoru ile RAN TNF TRA kapp differ Cellu kil 2. Akti duru Bu hü eoklastlarda eptörüne ba un N-termin nı zamanda ekil 2’de nok

matuar medi oklast prekü de NF-κB syonuna yo a yol açar. N transkripsiy etkileşime g NKL: Reseptö FR: Tümör ne AF: Tümör ne a beta; İKK rentiation prim ular proto-onc ive T hüc umlarında ücreler RA aki olduğu ağlanır ve bu nal kinaz (J kendi eksp ktalı çizgile Aktive T hücrel hücreleri, kans Osteoklast ön iyatörlerin l ürsörleri yü inhibitör k ol açarak ad NF-κB ve c on genlerin girer (3). ör aktivatör nü ekrozis faktör ekrozis faktör K: İnhibitör k mary respons ogene NFAT creleri nük osteoklasto ANKL eks gibi kendil u aynı zama JNK) yolakl presyonunu er). İL-1 cF eri, sinoviyal hüc er hücreleri  Aksesuar hücrel cüllerinin farklı 17 lokal artmış üzeyinde RA kinazın fosf daptör prote c-Fos, farklı nin otoamp ükleer faktör reseptörü; R r reseptör-iliş kappa kinaz; se gene (88); Tc1: Nuclear fa kleer faktö ogenezi içe spresyonun leri büyük anda osteok ları yoluyla u ve OCP’le os’u aktive creler, endotel  er ılaşması  ş seviyelerin ANK’a bağl forilasyonu ein olan TR ılaşma süre plifikasyonu

kappa beta lig

RANK: Resep şkili faktör; I JNK: c-Jun Erk: Extrace factor of activa örünün akt eren sinyal a ek ola oranlarda T klast öncüler a aktive ede er tarafında etmez, fak Osteo ne cevap ola anır ve inhi ve inaktiv RAF6’yı dev cinin tamam unu tetiklem gand; TNF: tü tör aktivatör n IL: İnterlökin n N-terminal ellular signal-ated T-cells. tivasyonun izasyon yol rak, ma TNF üretim rinde c-Fos r (Şekil 2’d an İL-1 ile at c-Fos’un klast öncülleri  arak RANK ibitör kappa vasyonu y vreye sokar mlanmasına me amacıyl tümör nekroze nükleer faktö n; NF-κB: N kinaz; MyD -regulated kin na yol aça lakları (3) akrofaj/mon mi sağlarlar. s’u hem NF-de gösterilm ekspresyon n mesela RA Otoampli KL üretirler. a kinazların oluyla NF-r. Bu c-Fos a aracı olan la NFATc1 e edici faktör; ör kappa beta; Nükleer faktör D88: Myeloid nases c-FOS: an hastalık nositler ve TNF TNF -κB hem de miştir). TNF nunu uyarır ANKL veya ifikasyon . n -s n ; ; r d : k e F e F r a

TNF ile aktive edildiği OCP’lerde, İL-1 osteoklastogenezi direkt olarak indükleyebilir. Bu RANKL’a benzer biçimde aynı NFATc1 aktive mekanizmayı kullanarak daha fazla osteoklast oluşumuna yol açar. Bu modelde, TNF sinyalizasyonu inflamatuar kemik hastalıklarında majör bir rol oynuyor gözükürken, OCP farklılaşması için hem fizyolojik (osteoblastik hücreler yoluyla), hem de patolojik koşullar altında (aksesuar hücreler yoluyla ve OCP kendi kendilerine) RANKL/RANK sinyalizasyonu esansiyeldir .

Reseptör aktivatör nükleer faktör kappa beta inflame eklemlerde, sinovyal hücreler tarafından eksprese edilir ve aktive T hücreler tarafından sekrete edilir. Bu nedenle, RANKL en azından kısmen RA’li hastalarda eklem destrüksiyonuna sebep olur. TNF ayrıca, RA’da eklem destrüksiyonunu sistemik olarak dolaşan osteoklast öncüllerinin sayısını artırarak, kemik iliğinden periferik kana çıkışlarına ve daha sonra da inflame eklemlere gidişine ve bu hücrelerin osteoklastlara füzyonuna RANKL ve İL-1 ile birlikte yardımcı olur (3,4).

Reseptör aktivatör nükleer faktör kappa beta’ya RANKL ligasyonu sonrasında aşağı doğru sinyalizasyonda hazırlayıcı bir anahtar adım, TNF reseptörü-ilişkili faktörlerin (TRAF’lar) RANK’ın stoplazmik domainları içindeki spesifik bölgelerine bağlanmasıdır (3). TRAF2, TRAF5 ve TRAF6 hepsi RANK’a bağlanmasına rağmen bunlardan sadece TRAF6’nın osteoklastlar için önemli olduğu anlaşılmıştır. Çünkü, sadece TRAF6 delesyonun, diğer TRAF’lar hariç osteopetrozis ile sonuçlanmamasından ötürü, sadece TRAF6’nın OCP’lerinde ve osteoklastlarda esansiyel fonksiyonu mevcut gözükmektedir (3,4,40).

Reseptör aktivatör nükleer faktör kappa beta ligandı: Normal ve patolojik

durumlarda kemik yıkımının anahtar mediyatörü olan RANKL, TNF ligand ailesinin bir üyesidir (40). RANKL’nin protein ve mRNA’sı kemik, beyin, kalp, böbrek, karaciğer, akciğer, bağırsak, iskelet kası, meme, plasenta, dalak, timus ve testis gibi çok sayıda dokuda ve aktif T-lenfositlerinde gösterilmiştir. Bu da RANKL’nin çok sayıda fonksiyonu olduğuna işaret etmektedir, ancak en önemli işlevi osteoklastogenez indüksiyonudur (45). Osteoklast formasyonunu ve aktivitesini stimüle ettiği bilinen faktörlerin çoğu, osteoblastik stromal hücreler tarafından yapılan RANKL ekspresyonunu indüklemektedir (3). RANKL; öncül ve olgun osteoklastlar, uyarılmış T ve dendritik hücrelerin yüzeyinde bulunan kendine ait reseptörü RANK’a bağlanarak bu hücreleri uyarır (40).

19

Osteoblastlar yanında T hücrelerinden de artmış miktarda RANKL salgılanması artrit ve diğer inflamatuar hastalıklara bağlı kemik kaybında RANKL’ın rol oynayabileceğini düşündürmektedir (40). OPG/RANKL oranının kemik kütlesini belirleyen esas faktör olduğu belirtilmiştir (3,4,40). Genellikle RANKL seviyesindeki artma OPG seviyesindeki azalma ile birliktedir (3,4). RANKL’ın osteoporotik etkisi yanında,bazı malign tümör hücrelerinin RANKL yanında RANK da sentezlemesi tümör hücre proliferasyonunun uyarılmasında rol oynayabileceklerini düşündürmektedir (3,40).

Reseptör aktivatör nükleer faktör kappa beta: RANK TNF reseptörü süper

ailesinin bir transmembran proteini üyesidir. Protein seviyesinde RANKL’a nazaran daha az dokuda eksprese ediliyor gözükmektedir ancak OCP’lere, matür osteoklastlara ve dendritik hücrelere ek olarak meme bezlerinde ve her ikisinin de yüksek kemik metastazı potansiyelinin olduğu meme ve prostat kanserlerini içeren bazı kanser hücrelerinde de eksprese edilmektedir (3,4). RANK, preosteoklastlara RANKL’ın bağlanmasını sağlayan tek reseptördür (40). RANKL, RANK’a bağlandıktan sonra oluşacak sinyallerden ilki TRAF’ların RANK’ın sitoplazmik kısmındaki kendine özgü bölüme bağlanmasıdır. TRAF’lar aracılığıyla uyarının iletimi için pek çok adaptör molekül RANK’a bağlanır (3,4,40).

Osteoprotegerin: OPG, TNF reseptörleri süper ailesinin bir üyesi olup TNF süper

ailesinin diğer reseptörlerinden farklı olarak transmembran ve sitoplazmik kısımlar içermez (45). OPG yedi yapısal bölgeden oluşur. OPG’nin 1. ve 4. bölgeleri osteoklastogenezi inhibe edici aktiviteye sahiptir. Proteinin 5. ve 6. bölgelerinin bulunduğu C-terminalinde ölüm bölgeleri bulunmaktadır. Bu tip ölüm bölgeleri TNF ilişkili apoptozisi indükleyen ligand (TRAIL) gibi apoptozis mediyatörlerinin sitoplazmik bölgesinde bulunur. OPG’nin 4., 5. ve 6. bölgelerinin apoptotik sinyalin iletimi ile ilişkili olduğu ve OPG’nin TRAIL’e bağlanarak TRAIL’le indüklenen apoptozisi inhibe edebileceği belirtilmiştir. TRAIL de OPG’nin osteoklastogenez üzerine olan inhibitor etkisini engelleyebilir. Proteinin 7. bölgesinde heparin bağlayan bir kısım bulunur (40).

Osteoprotegerin, RANKL’a bağlanarak bir tuzak reseptör gibi fonksiyon görür ve RANK’a bağlanmasını engeller (Şekil 1). Sonuç olarak osteoklast farklılaşması ve aktivasyonu inhibe olur ve RANKL kemik rezorpsiyonu oluşturamaz (3,4,46).

Salgılanması pek çok sitokin, peptid, hormon ve ilaç tarafından düzenlenir. TGF-α, TGF-β, İL-1α, İL-18, kemik morfogenetik proteinleri ve OPG mRNA seviyelerini artıran 17β-östradiol bunlardan birkaçıdır (40).

Osteoprotogerin ekspresyonu sadece bir dizi sitokin, hormon ve büyüme faktörü tarafından değil, aynı zamanda Wnt/β-catenin yolağı tarafından da düzenlenmektedir (3,40). Wnt/β-catenin yolağı aynı zamanda osteoblastik kemik formasyonunu ve mezenkimal hücrelerin osteoblastik seriye bağlanmasını da düzenler (3). Sonuç olarak; kemik kütlesi osteoblast ve osteoklastların birlikte çalışması ile belirlenir ve bunu etkileyen RANKL/RANK ve Wnt/β-katenin yolağıdır (40).

Wingless/βeta Catenin Yolağı

Wingless glikoprotein ailesi, büyüme, gelişme, farklılaşma, ölüm gibi hücresel fonksiyonların kilit yönlerini düzenleyen ve postnatal durumda, kemik oluşumu ve remodellingi dahil pek çok hücresel aktivitede rol oynayan pratikte her organizmada da saptanmış bir sekrete büyüme faktörleri ailesidirler (5,9). Bugüne kadar bir düzineden fazla Wnt ailesi üyesi ve de en azından 4 ayrı sinyalizasyon yolağı tanımlanmıştır. Bunlar şu şekilde listelenmiştirler: (i) en iyi çalışılan ve de muhtemelen biyolojik olarak da en önemli olanını temsil eden Wnt/β-catenin yolağı; (ii) planar hücre polaritesi; (iii) Wnt/Ca+2; ve de (iv) protein kinaz A yolağı (47,48).

Wingless/βeta catenin yolağının anlaşılması: Bu yolak, düşük-dansiteli lipoprotein

reseptör-ilişkili protein 5 (LRP5) ya da LRP6 ve de bir kıvrımlı (frizzled-Fz) protein ailesinin bir üyesini kapsayan bir koreseptör kompleksine Wnt proteinlerinin bağlanmasından oluşmaktadır. Bu karşılıklı etkileşim sonuç olarak β-catenin degradasyon kompleksinin inhibe edilmesi yoluyla hücre içi β-catenin seviyelerinde bir artışa yol açmaktadır (5). Wnt’nin reseptörlerine bağlanması ile doğal yolağın aktivasyonu B-catenin’in defosforilasyonu ve nükleer translokasyonu ile sonuçlanırki bu da β-cateinin hedef genlerin ekspresyonunu kontrol etmek için T-hücre faktör (Tcf)/ lenfoid artırıcı faktör (lef) transkripsiyon faktörleri ile etkileşimini sağlar (9).

Son dönemlerde kemik biyolojisine ait olan kemik kütlesinin düzenlenmesinin ve de osteoklastogenezin yanında RA ve OA gibi bazı romatik hastalıkları da içeren bazı birçok kritik yön açısından Wnt/β-catenin yolağının rol oynadığına dair gittikçe artan miktarlarda

kan ana geç B deg böy deg kom de G de mo Şek nıtlar elde e a hatları T çirmesi de Ş Tüm yo sırasıyla in gradasyon k ylece de düş gradasyon i mpleksi ile GSK3β inak birçok tran difiye eden DKK LRP prote T-hü kil 3. Sitop duru edilmektedir Tablo 3’de Şekil 3’te gö olak sitopla naktif ve a kompleksi st şük sitoplaz çin bunu iş birleşme so ktif hale ge nskripsiyon β-catenin’i K-1: Dickkop P5/6: Low-den eini; PP2A: P ücre faktör; Le plazmik βe umda, B-A r (5). Wnt/β özetlenmek österilmekte azmik β-cate aktif durum tabil ve akti zmik β-caten şaretleyen g onrasında β elmektedir. B faktörüne in sitoplazm f-1; sFRP: S nsity lipoprote Protein fosfata

ef: Lenfoid art

eta-catenin Aktif durum Proteozo 21 β-catenin yo kte ve de edir (5). enin seviye mlardaki y iftir. Bu kom nin seviyele glukojensen -catenin de Bu durum s bağlanan v mada birikim Secreted frizz ein receptor-r az 2A; GSK3 tırıcı faktör. seviyeleri mda (5) omal yıkım  olağında me Wnt/β-cate elerinin etra yolağı göste mpleksin ki eri ile sonuç ntazkinaz 3

gradasyon k sonuç olarak ve ardından mine yol açm

zled related p related protein β: Glukojense nin wingle erkezde rol enin yolağ fında oluşm ermektedir. lit üyesi β-c çlanacak bir β (GSK3β) kompleksi d k, nükleus i n da birçok maktadır (5) proteins; Wnt n 5/6; APC: A entazkinaz 3β ess yolağı i alanlarla b ğının kısa b muştur. Şeki Normalde catenini fos r biçimde p )’dır. LRP/F destabilize içine translo genin eksp ). t: Wingless; Adenomatöz p β; Dsh: Dishe ile ilişkisi: bu rollerinin bir gözden il 3’te A ve e β-catenin forile eden, proteozomal Fz reseptör olmakta ve oke olan ve presyonunu Fz: Frizzled; polipozis koli eveled; TCF: A-İnaktif Gen  ekspresyonunun  düzenlenmesi  n n e n , l r e e u ; i : f

Tablo 3. Wingless yolağının kilit oyuncuları (5) Reseptörler:

Low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6: Reseptör aracılı endositoz

ile ligandları bağlayabilme ve içeri alabilme yeteneğine sahip wingless sinyalizasyonuna aracı asıl reseptörler bunlardır.

Frizzled protein ailesi: Bu hücre yüzeyi protein ailesi düşük-dansiteli lipoprotein

reseptör-ilişkili protein 5 ya da 6’nın koreseptörü rolündedir.

Kremen: Dickkopf-1 için bir reseptördür. Dickkopf-1 hem Kremen’e hem de

düşük-dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein 5 ve de 6’ya bağlanmakta ve de kompleksler içeri alınmakta böylece düşük-dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein 5 ve de 6 reseptörlerini hücre yüzeyinden eksilterek Wingless sinyalizasyonunu inhibe etmektedir.

Wingless sinyalizasyonuna aracı olan hücre içi proteinler:

Disheveled: Wingless sinyalizasyonunun hücre içi transdüksiyonunda kilit bir

proteindir. Aktive olduğunda β-catenin kompleksinin bir kilit üyesi olan Glukojensentazkinaz 3β’nın inhibisyonuna yol açmaktadır. Net sonuç β-catenin aktivasyonudur.

β-catenin degradasyon kompleksi: Bu kompleks glukojensentazkinaz 3β’yı da

içeren birçok proteinden oluşmaktadır. Lipoprotein reseptör-ilişkili protein/ Frizzled koreseptör aktivasyonu sonrasında iskelet proteini axin düşük-dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein 5’in sitoplazmik kuyruğu ile birleşmekte ve de degradasyon kompleksinin birçok komponentine bağlanarak bunu destabilize etmektedir. β-catenin degradasyon kompleksinin inhibisyonu sonuçta β-catenin sitoplazmik seviyelerinde bir artışa yol açmaktadır.

İnhibitörler:

Dickkopf proteinler : Bu ailenin bilinen 4 ailesi mevcuttur. Dickkopf-1,-2, -3 ve -4.

Secreted frizzled-related protein: Bir wingless bağlayıcı bölge taşıyan sekrete

proteinlerdir. Wingless proteinlerini bağlayabilme, böylece de Wingless/β-catenin yolağının aktivasyonunu kompetitif biçimde inhibe edebilme kapasitesine sahiptirler.

Sclerostin: Düşük-dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein 5 bağlarlar ve böylece

23

Wingless yolağı ve osteoklastogenez: Osteoklastogenez ve osteoblastogenez ayrı

süreçler olarak değerlendirilmektedirler. Daha önceden iyi bir biçimde karakterize edilen RANK-RANKL-OPG aksı ilkini (osteoklastogenez), Wnt yolağı ise sonrakini (osteoblastogenez) kontrol etmektedir. Son dönemde yapılan çalışmalar bu 2 farklı biyokimyasal yolak arasındaki potansiyel bağlantılara odaklanmaktadır (5). Wnt sinyalizasyonu sekrete edilen negatif regülatörlerden oluşan çeşitli gruplar tarafından düzenlenir. Bunlar arasında DKK sisteinden zengin proteinlerdir ve en az dört değişik formda bulunur (DKK-1, DKK-2, DKK-3, DKK-4). Bunların en çok çalışılmış olanı Wnt sinyalizasyonunda bir doğal inhibitör olarak görev yapan DKK-1’dir (11).

Dickkopf-1, LPR5/6 reseptörüne ve hücre yüzeyinde bir koreseptör olan kremen-1/2’ye bağlandığında reseptör kompleksinin hücre içine alınmasını uyarır ve Wnt sinyalini azaltır (9,11). TNF gibi sitokinler DKK-1’i indüklemekte ve inflamasyon sırasında kemik oluşumu bozulmaktadır; artrit sırasında ağır eklem harabiyeti bu veriyi destekleyen bir bulgudur (11). Wnt proteinleri gibi kemik oluşumunda yer alan proteinlerle DKK gibi kemik oluşumunu baskılayanlar arasındaki denge, açık bir biçimde eklemin yeniden şekillenmesinde, özellikle de etkilenmiş bir eklem yüzünün eroziv hasar mı yoksa kemiksi çıkıntımı yaratacağının belirlenmesinde nihai adımlardan birisidir (49).

T HELPER-17 SİTOKİN PROFİLİ

Adaptif efektör CD4+ T helper aracılı immün yanıt, birçok sitokin üretimi profili ile karakterize farklı alt kümelerin gelişmesine dayalı oldukça heterojen bir yanıttır (50). Öncülük eden çalışmalara dayanarak, yaklaşık 20 yıl önce Mosmann ve Cofmann Th hücrelerinin, ayrı sitokin profillerine ve efektör fonksiyonlarına sahip 2 ayrı alt kümeye, Th1 ve Th2’ye bölünebildiğini öne sürmüşlerdir (14,51,52).

T helper-1 hücreleri oldukça büyük miktarlarda IFN-γ üretmenin, gecikmiş-tip hipersensitivite yanıtlarını ortaya çıkarmanın, makrofajları aktive etmenin yanı sıra hücre içi patojenlerin temizlenmelerinde de oldukça etkindirler. Diğer taraftan Th2 hücreleri İL-4, İL-5, İL-13 ve İL-25 üretmekle birlikte IgE üretimi, eozinofilik inflamasyon ve de helmintik parazit enfeksiyonlarının temizlenmeleri açısından da önemlidirler (50,51).

T helper-1 ve T helper-2 hücreleri birçok transkripsiyon faktörünün aktivasyonu yoluyla gelişmektedirler ki bunlar arasında Th1 hücreleri açısından en önemlileri transkripsiyon aktivatörü ve sinyal transdüktörü (STAT)-4 ile T hücrelerinde eksprese edilen

T box (T-bet) sayılmakla birlikte, Th2 hücreleri açısından da en önemlileri STAT-6 ve GATA-3’tür (14,51,52). T-bet IFN-γ’nın promotoruna bağlanırken, GATA-3 ise Th2 sitokin kümesindeki epigenetik değişiklikleri yürütmekte (İL-4, İL-5 ve İL-13) ve dolayısıyla da sırasıyla Th1 ve Th2 hücrelerinin gelişimlerine yol açmaktadır. Doğal T hücrelerinin Th1 ya da Th2 sitokin profiline doğru polarizasyonlarından sorumlu olan mekanizmalar henüz tam olarak açığa kavuşturulamamıştır. Bununla birlikte, doğal immün sisteme ait hücreler tarafından IFN-γ’nın, IFN-α’nın ya da İL-12’nin erken dönemde üretilmesi Th1 farklılaşmasına yönlendirirken, İL-12’nin yokluğunda İL-4’ün erken dönemde üretilmesi ise Th2 farklılaşmasını sağlamaktadır (50).

Son dönemde, Th17 hücreleri olarak adlandırılan, üçüncü bir Th hücre grubunun varlığı belirlenmiş ve de IFN-γ ya da İL-4 değil de, İL-17 sekrete edebilme kapasitelerine dayanarak tanımlanmışlardır (53). Th17 hücrelerinin farklılaşma programını yöneten ana düzenleyicisi orphan retinoid nükleer reseptörü ROR-γt iken, bu fonksiyon için ne GATA-3’e ne de T-bet’e ihtiyaç vardır (50). Th17 hücreleri haline gelmek için, transkripsiyon faktörü ROR-γt ekspresyonuna yol açacak biçimde doğal murin CD4+ T hücrelerinin TGF-β ve İL-6 varlığında T hücre reseptörü yoluyla aktive edilmeleri gerekmektedir. Direkt olarak İL-17 ekspresyonunu indüklemeleri yoluyla, TGF-β, İL-6 ve de RORγt, doğal CD4+ T hücrelerini en azından bir parça Th17 subgrubuna doğru yönlendirmektedirler (51). Efektör T hücrelerine ek olarak, CD4+ Th hücreleri aynı zamanda, forkhead box P3 (FoxP3) ekspresyonuna ve/veya TGF-β, İL-10 ve İL-35 gibi sitokinleri üretme kapasitelerine bağlı olarak da ayrılmış çok çeşitli regülatuar (Treg hücreleri) alt kümelere de gelişebilirler (53). T helper hücrelerinin farklılaşması ve düzenlenmesi Şekil 4’te gösterilmektedir.

Şek aras mek den oto mur çün fare gec pro haf ters üni hed ilişk İL-ned aile yür gös oto TH: T edici f factor recepto Yeşil o seriler kil 4. T help T helpe sında feno kanizmaları neysel otoim immünite m rin otoimm nkü anti IF eler,Th1 iliş Böyleli cikmiş tip ototipi- EA fifletebileceğ siydi (52). E

tesi için spe deflendiği kilendirilmi 12 heterod deniyle, İL-esi üyİL-esinin rütülmüş ve sterilmiştir. immünite i helper; İL: İn faktör; T-bet: STAT: Sign

or; Treg: T reg

oklar yukarıya için transkrip per hücrele er-17 hücre otipik ve f ı da farklı mmün ense modellerind münite mode FN- muam şkili iki klas ikle daha ön hipersensit AE’yi kötül

ği öngörüle EAE ile CIA esifik nötra defektli fa iştir (50). B dimerinin p4 12 ile p40 n keşfedilm e İL-23p19 a Bu durum le kritik bir nterlökin; TGF T box expre al transducer gulatory; FoxP a doğru regüla siyon faktörle erin farklıla

leri hem far fonksiyonel gibi gözük efalomiyelit

en gelmekte elleri ile tar

mele edilm sik hastalık nce Coffma tiviteye ara eştirebilece ebilir. Aslın A murin mo lizan antiko arelerde, ta Bu hastalıkl 40 ve p35, alt ünitesin mesiyle bir alt ünitesini m ise en r bağlantısın 25 F-B: Transfor essed in T cel and activato P3: Forkhead asyonu gösteri eri çekirdeğin aşması ve d relerde hem özellikleri kmektedir. t (EAE) ile edir (50). K rtışılır hale miş fareler olan CIA v an ve Mosm acılık edeb eği ve -IF nda bu öng odellerinde, orlar kullan arihsel olar larda İL-12 , IL-23 het ni paylaşan rlikte ortay in defektif o azından b nın olduğun

rme edici büy lls; GATA: T or of transcrip box P3; IFN-irken kırmızı o içine yerleştir düzenlenme m de insanla i yanı sıra Th17 nesli e kollajenle Klasik Th1/T gelmiştir. T veya İFN ve EAE geli mann tarafın bilirse IFN FN’ye karş görüler tam büyük oran ıldığında ya rak kontro bağlantısın terodimerini ve İL-23 o ya çıkmıştır olduğu fare bu modelle nu gösterm üme faktörü-b Trans-acting T ption; RORγt γ: İnterferon oklar inhibisy rilmiştir. esi (52) arda bulunm a gelişimle inin keşfine e-indüklenm Th2 paradig Th1/Th2 pa NR (interfe ştirirler (14 dan bildirild N- uygulam şı geliştirile mamıyla yan nda hastalık a da İL-12 p ol edilmem nın var olup in ise p40 olarak adlan r. Dolayısı lerde EAE erde İL-12 ektedir (14, beta; TNF: Tü T-cell-specific t: Orphan ret gama. yona işaret etm

maktadır. An erinden sor e yol açan miş artrit (C gmasının do aradigması p eron resept 4). diği gibi Th masının -T en antikoru nlıştı ve so k gelişimi, İL p40 alt ünit miş Th1 y p olmadığı ve p19’da ndırılan yen ıyla, bir se ve CIA’in g 2’nin değil ,50,52,54). ümör nekroze c transcription tinoid nuclear mektedir. Özel ncak iki tür rumlu olan n hamle ise CIA) murin oğruluğu bu paradokstur törü) eksik h1 hücreleri Th1 sitokin un EAE’yi onuçlar tam L-12p40 alt tesi geninin anıtları ile sorusu ise, an oluşması ni bir İL-12 eri çalışma gelişmediği , İL-23’ün Bundan da e n r l r n e n u r k i n i m t n e , ı 2 a i n a

fazlası, İL-23 ile İL-17 üreten efektör T hücrelerinin mevcudiyeti ile hastalık gelişimi arasında pozitif bir korelasyon varlığı ortaya konmuşken, İL-12 ile IFN-γ üreten Th1 hücrelerinin mevcudiyeti ile hastalık gelişimi arasında negatif bir korelasyon varlığı ortaya konmuştur. Arkasından gelen çalışmalarla birlikte, İL-12 polarizeli hücrelerin IFN-γ’yı, Fas ligandını ve granzimleri kodlayan sitotoksisite ile ilişkisi olan genleri eksprese etmelerine rağmen, İL-23 polarize hücreler ise İL-17, İL-17F, İL-6, TNF-α ile proinflamatuar sitokinler gibi kronik inflamasyonla ilişkili genleri eksprese etmişlerdir. Bu bulguların temelinde, Th17 hücrelerinin immünopatoloji açısından yeni bir role sahip oldukları öne sürülmüştür (50).

Her ne kadar Th17 aracılı immünopatoloji açısından İL-23 gerekli gibi gözükse de, değişik raporlar tarafından Th17 için İL-23’ün elzem olmadığı gösterilmiştir ve de sadece Th17 fenotipinin amplifiye edilmesi ve/veya stabilize edilmesi için gerekli gözükmektedir (14,50). Daha da önemlisi, TGF-β’nın başlangıç için gerekli olduğu ve de Th17 farklılaşmasında İL-6’nın kritik bir kofaktör olduğu gösterilmiştir (50). İL-1β ile TNF-α’nın da aynı zamanda TGF-β ve İL-6 ile indüklenen Th17 yanıtını amplifiye ettikleri bulunmuştur. Dikkat edilmesi gereken bir nokta da, Th17 polarize edici sitokin olan TGF-β’nın ayrıca Foxp3+ regulatuar T hücrelerinin (Treg) gelişimini tetikleyebilme yeteneğinin olduğunun bilinmesidir. Bununla birlikte, İL-17 ya da Foxp3 ekspresyonu ayrı alt kümelerle sınırlandırılmıştır, öyle ki TGF-β ile aracılı Th17 ve Treg gelişimi karşılıklı bir özellik arzetmektedir (50). Önemli bir biçimde, İL-6 varlığında TGF-β ile indüklenen Treg hücrelerinin gelişimi bloke edilirken, İL-6’nın bloke edilmesi de Foxp3+ Treg hücrelerinin gelişimine izin vermektedir ki bu durum ise İL-6’nın Treg gelişimini inhibe ederken bir yandan da TGF-β ile indüklenmiş Th17 gelişimini arttırdığını göstermektedir (14,50,54).

Regulatuar T hücreleri, baskın bir biçimde self-agresif T efektör hücrelerinin immün aktivasyonunu baskılayarak self-toleransın sürdürülmesi açısından önemli bir rol üstlenmektedirler. Treg hücre fonksiyonunun upregüle edilmesinin ya da hücre sayılarının arttırılmasının ise otoimmün hastalıkların ve alerjilerin tedavi edilmeleri ve de allograft rejeksiyonundan korunulması açısından yararları olabilir. Bunun tersine, Treg hücre fonksiyonunun inhibe edilmesi ya da hücre sayılarının azaltılması ise tümörlere ve mikroorganizmalara karşı immüniteyi kuvvetlendirebilir (51).

İnsan efektör T hücre farklılaşmasında, Th17 hücrelerinin üretiminde TGF-β ve İL-6 önemlidir ama ROR-γt’nin indüklenmesi için de İL-1β önemli bir rol oynamaktadır. Bu

27

olaylar İL-23 tarafından daha da belirgin bir biçimde arttırılır. İL-23’ün İL-17 üretimini upregüle ettiğini ve de aktive bellek Th17 hücrelerinin sürvilerini ve yayılımlarını tetiklediğini destekler bir biçimde, farelerde İL-23 reseptörünü eksprese eden aktive T hücreleri açısından İL-23’ün bir rolü var gibidir, ki böylece de doğal T hücrelerinde değil ama bellek T hücrelerinde Th17 farklılaşmasını indükleyebilmektedir. Eğer bu varsayım doğruysa İL-23’ün otoimmün inflamasyonun sürdürülmesi açısından önemli olması gerekir. Yakın dönemde yapılan kapsamlı bir analiz ise TGF-β, İL-23 ve de proinflamatuar sitokinler olan İL-1β ve İL-6’nın aslında insan Th17 hücre farklılaşması açısından esansiyel mediyatörler olduklarını ve de İL-17, İL-23 reseptörü ve de ROR-γt ekspresyonları açısından da gerekli olduklarını ortaya koymuştur. Bu gözlemler ise hem insan hem de fare deneklerinde Th17 gelişimi için TGF-β’nın ve İL-6’nın önemli roller üstlendiğini gösterirken, İL-1β ve İL-23’ün ise farelerden çok insanlarda önemli bir rol oynadığını göstermektedirler (51).

Doğal murin CD4+ hücreleri, TGF-β ve İL-6 ile birlikte kültürlerinin yapılması halinde Th17 hücrelerine farklılaşırlarken, TGF-β ve İL-2 maruziyeti Foxp3 ekspresyonunuda içeren ve de süpresif fonksiyonu da olan bir Treg hücre fenotipine doğru farklılaşmaya neden olmaktadırlar (51,55). Bu dönüşüm ise, adaptif immünitenin proinflamatuar ve antiinflamatuar doğasının yönetilmesinde TGF-β’nın merkezi bir rolünün olduğunu göstermektedir (55). Bunun da ötesinde, bu kültüre retinoik asidin eklenmesi ise Treg hücrelerinin üretilmelerini güçlendirmekte ve Th17 hücrelerinin farklılaşmalarınıda inhibe etmektedir (51).

T Helper-17 Hücre Gelişiminde Yer Alan Transkripsiyon Faktörleri

Farelerde yapılan çalışmalar, Th17 hücre gelişimi ve fonksiyonu açısından önemli olan en az beş transkripsiyon faktörü belirlemişlerdir: ROR-γt, ROR-αd, IFN-regülatuar faktörü 4 (Irf-4), STAT-3 ve de aryl-hidrokarbon reseptörü (AhR). Bu proteinler arasından, Th17 hücreleri için en spesifik olanı Ror-γt gibi gözükmektedir ve de şimdilerde yaygın olarak Th17 hücre soyu tanımlayıcı transkripsiyon faktörü olarak adlandırılmaktadır. STAT3 aynı zamanda Th17 soyunun oluşumunda erken dönemde önemlidir. STAT-3’ten yoksun fareler bozuk Ror-γt ve İL-23R ekspresyonu ve daha az Th17 hücresi göstermektedirler (53). Fare karşılıklarına benzer bir biçimde, insan Th17 hücreleri insan ROR-γt ortologu olan RORC2’yi de aynı zamanda eksprese etmektedir. Yakın bir dönemde

erişkin CD4+ hücrelerinde RORC2’nin Th17 hücre gelişimindeki rolü incelenmiş ve aşırı RORC2 ekspresyonunun ise, Th17 ile bağlantılı bir sitokin profilinin indüksiyonunu ve birçok açıdan Th17 hücre fenotipini indüklediği bulunmuştur. İnsan Th17 hücrelerinin gelişiminde diğer Th17-ile bağlantılı transkripsiyon faktörlerinin rolleri yeterli şekilde belirlenememişlerdir (53).

T Helper-17 Hücreleri Tarafından Sitokin Üretimi

T helper-17 imzalı sitokinler olan İL-17 (İL-17A) ve İL-17F yakın ilişkide olan ve de biyolojik olarak aktif olan homodimerler ya da heterodimerlerdir (51). İL-17’nin farklı biyolojik fonksiyonları vardır ancak en en iyi karakterize edilmiş olan bağlantısı proinflamatuar etkileridir (53). İL-17 ayrıca TNF-alfa ve İL-1 Beta’yı içeren diğer sitokinlerle daha fazla kemokin ekspresyonunu indüklemek için sinerjitik etkileşim kurar (56).

Kendi reseptörü ile karşılıklı etkileşimi sayesinde İL-17, doğal immünitede yeri olan multipl hedef genlerin transkripsiyonuna yol açan nüklear NF-κB aktivasyonunu başlatmaktadır. Bunlar arasında ise CXCL8 (İL-8) ve CCL20 gibi kemokinler; İL-6, TNF-α gibi sitokinler, granülosit koloni-stimülan faktör (G-CSF) ve GM-CSF; C-reaktif protein gibi akut faz proteinleri; ve de antimikrobiyal peptidler ve musinler yer almaktadırlar (51). Dolayısıyla, nötrofil soyunun toplanması ve yayılması ve de antimikrobiyal faktörlerin üretimi ile birlikte antimikrobiyal savunmalar açısından İL-17 önemli bir rol oynamaktadır (50,51).

Tüm CCR6+ hücrelerinin Th17 hücreleri olmamalarına rağmen, hem insan hem de murin Th17 hücreleri de CCR6 ekspresyonu yapmaktadırlar. CCR4 ile birlikte CCR6 koekspresyonunun olması ise, aralarında RORγt ve İL-17 üretiminin de bulunduğu klasik bir Th17 fenotipi varlığı ile bağlantılı gibi gözükmektedir. CCR6 ligandı olan CCL20 ise Th17 hücreleri tarafından eksprese edilmekte ve de ek Th17 hücrelerinin inflame dokuya doğru çekilmelerine olanak sağlayacak biçimde İL-17 tarafından stromal hücrelerde upregüle edilmektedir (51).

T helper-17 hücreleri aynı zamanda TNF-α’nın, İL-6’nın, İL-22’nin yanı sıra , İL-21 ve İL-26 üretme kapasitesine de sahiptirler (53,57). İL-17’e ek olarak, Th1 hücrelerinin üretimlerindeki IFN-γ’nın otokrin fonksiyonuna ve de İL-4’ün Th2 hücrelerini tetiklemesine benzer bir biçimde, aktif murin Th17 hücreleri Th17 hücre farklılaşmasının idamesinde