ÇALIŞMAYA ALINAN PSÖRİATİK ARTRİTLİ OLGULARIN EKLEM TUTULUM ŞEKİLLERİNE GÖRE KARŞILAŞTIRILMAS

GEREÇ VE YÖNTEMLER

ÇALIŞMAYA ALINAN PSÖRİATİK ARTRİTLİ OLGULARIN EKLEM TUTULUM ŞEKİLLERİNE GÖRE KARŞILAŞTIRILMAS

Çalışmaya alınan PsA’lı olguların 37’si oligoartritli, 11’i poliartritliydi. PsA’li hasta gurubunda, eklem tutulum tipi poliartrit olanlarla oligoartrit olanlar arasında Tablo 12’de 1. sütunda gösterilen tüm değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. İL-22 düzeyleri poliartritli PsA grubunda yüksek olmakla birlikte fark anlamlı düzeyde değildi (p=0,077). Oligoartritli ve poliartritli PsA olgularının İL-17 (p=0,176), İL-23 (p=0,116), DKK-1 (p=0,567) ve sRANKL (p=0,407) düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı.

Tablo 12. Poliartritli psöriatik artritli hastaların, oligoartritli psöriatik artritli hastalarla karşılaştırılması

Poliartritli PsA Oligoartritli PsA p değeri

Olgu sayısı 11 37

PASİ 8,98±7,94 5,94±6,8 0,217

PsA süresi( ay) 78,36±75,59 82,64±101,74 0,898

Psöriazis süresi( ay) 173,91±95,61 198,32±111,67 0,515

Yaş 43,1±10,8 50,1±11,9 0,087 İL-17 (pg/ml) 7,32±5,59 5,52±3,13 0,176 İL-22 (pg/ml) 59,97±99,16 30,01±15,16 0,077 İL-23 (pg/ml) 476,1±170,13 368,97±200,69 0,116 DKK-1 (ng/ml) 5,65±2,89 6,22±2,86 0,567 sRANKL(pmol/l) 1223,78±923,13 1054,15±457,62 0,407 ESR (mm/h) 34,2±26,49 28,78±16,53 0,427 CRP (mg/dl) 1,14±1,58 1,11±1,58 0,956

PASİ: Psöriazis area severity index; PsA: Psöriatik artrit; İL: İnterlökin; DKK-1: Dickkopf-1; sRANKL:

“soluble” reseptör aktivatör nükleer faktör kappa B ligand; ESR: Eritrosit sedimentasyon hızı; CRP: C-reaktif protein.

Çalışmaya katılan tüm olguların demografik, klinik ve laboratuvar verileri Tablo 13’de gösterilmektedir.

Tablo 13. Çalışmaya katılan tüm olguların demografik, klinik ve laboratuvar verileri

NO _AD _SOY AD YA Ş C İNS İYET PROT PS. SÜRE - AY PAS İ

ESR CRP PsA SÜRES

İ AY HE S Ş ES _{İL-17 pg/ml} _{İL-22 pg/ml} _İL-23 _pg/ml _DKK-1 _ng/ml _sRANKL _pmol/l 1 AY 49 K 359396 120 2 23 0,3 12 2 3 2,80 10,03 285,38 5,02 818,69 2 AÇ 71 K 27759 636 2 16 0,6 588 10 8 2,64 15,64 322,04 5,06 435,51 3 AS 50 E 180084 120 27 4 0,5 60 0 0 5,36 26,84 235,96 2,26 998,13 4 AA 61 E 204394 228 18 29 1 36 0 0 2,22 15,23 181,88 5,16 723,36 5 BB 44 K 7471 180 2 9 0,3 74 1 2 1,78 15,23 238,78 15,45 822,43 6 DA 40 K 341696 108 8 24 0,3 48 1 5 3,02 9,66 366,60 5,74 1052,34 7 DK 43 E 14523 5 15 80 - 5 0 0 3,25 16,49 211,06 4,74 24,30 8 EÇ 53 E 102672 156 22 56 1,1 72 10 0 5,70 31,67 166,57 6,76 775,70 9 FT 23 E 341755 216 2 5 0,2 48 0 0 5,64 19,52 123,36 4,55 957,01 10 GK 32 E 310082 48 5 20 0,7 36 3 2 4,33 16,49 84,59 8,01 626,17 11 AD 74 K 138281 300 4 54 0,7 72 7 4 5,50 47,11 94,88 6,87 704,67 12 AK 52 E 34313 180 3 33 0,8 36 1 2 6,47 28,27 105,55 6,61 951,40 13 AT 55 E 91223 252 18 9 0,2 120 - 0 4,39 32,65 96,98 3,97 1299,07 14 AA 50 E 131000 240 0 10 4,6 48 0 0 5,03 37,17 103,38 11,77 743,93 15 FA 43 K 250363 192 0 58 4,8 36 0 0 9,28 41,29 303,53 4,78 471,03 16 GA 53 K 266958 300 12 29 1,2 72 6 1 2,86 10,03 1036,20 6,35 414,95 17 GU 42 K 189573 204 3 23 0,5 48 0 0 4,84 9,28 600,13 3,17 1528,97 18 HF 61 E 366225 144 6 32 1,8 6 0 0 5,03 13,99 804,39 3,42 1259,81 19 HS 39 E 76821 168 20 81 5,2 98 2 5 5,43 12,77 833,91 10,52 407,48 20 HÇ 52 E 249655 360 12 12 0,3 36 16 2 5,23 10,80 318,93 5,89 833,64 21 İA 41 E 324849 120 17 15 0,2 120 0 0 4,84 13,58 347,27 9,68 702,80

PROT: Protokol; PS: Psöriazis; PASİ: Psöriazis Area Severity İndex; ESR: Erythrocyte sedimentation rate (mm/h) ; CRP: C-reaktif protein (mg/dl) ; PsA: Psöriatik Artrit; HES:Hassas Eklem Sayısı; ŞES: Şiş Eklem Sayısı; İL: İnterlökin; DKK-1: Dickkopf-1; sRANKL:”soluble” reseptör aktivatör nükleer faktör kappa B ligand.

Tablo 13 (Devam). Çalışmaya katılan tüm olguların demografik, klinik ve laboratuvar verileri NO _AD _SOY AD YA Ş C İNS İYE T PROT PS.SÜ R E AY PAS İ

ESR CRP PsA SÜRE-A

Y HE S Ş ES _İL-17 _pg/ml _İL-22 _pg/ml _İL-23 _pg/ml _DKK-1 _ng/ml _sRANKL _pmol/l 22 İHK 54 E 16589 240 1 21 0,9 240 1 0 4,64 10,42 340,91 4,41 1500,93 23 KA 17 K 391111 120 1 21 0,1 24 0 0 6,76 14,81 558,68 3,84 990,65 24 MT 60 K 391963 192 1 38 0,4 12 22 2 4,08 71,95 440,28 9,44 1442,99 25 MB 37 K 197048 240 0 16 0,1 48 0 0 2,97 28,75 389,57 5,02 1136,45 26 MB 55 K 231035 180 2 25 0,3 60 0 0 3,77 41,29 369,85 8,86 1065,42 27 Mİ 51 E 242904 228 9 32 0,3 72 0 0 9,84 355,60 363,35 5,16 3480,37 28 NK 34 K 380080 312 16 5 0,8 180 0 5 4,90 36,66 373,11 4,41 1742,06 29 NT 40 K 108267 240 2 36 0,7 180 4 0 4,84 32,65 347,27 3,42 1009,35 30 NB 51 K 230765 240 0 28 0,4 60 0 1 4,58 35,65 379,67 4,23 734,58 31 Nİ 71 K 102250 180 5 74 1,3 72 6 3 5,91 39,22 340,91 3,05 1411,21 32 NT 49 K 389894 240 2 34 1 3 2 7 5,70 53,10 510,95 4,28 1285,98 33 NI 46 E 235871 72 6 18 0,7 36 1 0 4,39 30,20 507,34 2,66 1699,07 34 NÇ 41 K 274640 120 2 40 0,4 48 0 0 6,40 23,57 529,15 5,02 1125,23 35 NT 58 K 41229 300 4 40 0,2 96 4 0 7,57 44,98 454,14 3,75 912,15 36 NI 72 K 12708 108 6 28 0,1 108 0 0 6,54 30,69 315,83 4,74 766,36 37 RM 35 E 376188 108 10 60 7,9 24 0 8 6,54 28,27 416,36 11,71 1228,04 38 SP 44 K 300700 84 4 41 1,9 18 0 0 5,50 28,75 356,89 7,46 1188,79 39 SY 53 K 18513 120 0 11 0,2 120 0 0 6,54 43,92 363,34 8,06 678,50 40 SY 59 E 229078 300 4 30 2,3 288 0 0 7,05 40,25 485,83 5,55 747,66 41 ŞD 52 K 338927 18 0 23 0,3 18 0 0 20,4 24,03 489,39 10,95 1228,04 42 YK 38 E 133421 288 22 39 0,9 48 8 2 23,4 43,92 627,01 11,08 854,21 43 ZH 31 K 225406 216 0 36 1,4 36 3 3 8,96 38,70 634,76 3,84 1568,22 44 ZÖ 40 K 52368 180 1 29 1,5 72 1 1 4,52 35,65 399,55 4,10 1074,77 45 ZE 57 E 323620 120 10 36 . 120 0 0 3,89 54,20 471,66 5,55 1323,36

PROT:Protokol; PS:Psöriazis; PASI:Psöriazis Area Severity İndex; ESR: Erythrocyte sedimentation rate (mm/h) ; CRP: C-reaktif protein (mg/dl) ; PsA:Psöriatik Artrit; HES:Hassas Eklem Sayısı; ŞES:Şiş Eklem Sayısı; İL:İnterlökin; DKK-1: Dickkopf-1; sRANKL:”soluble” reseptör aktivatör nükleer faktör kappa B ligand.

45 NO _{AD S} O YA D YA Ş C İNS İYET PROT PS. S ÜRE- AY PAS İ ESR CRP PsA SÜ RE-A Y HE S Ş ES _İL-17 _pg/ml _İL-22 _pg/ml _İL-23 _pg/ml _DKK-1 _ng/ml _sRANKL pmol/l 46 SM 47 E 226136 48 3 8 0,3 50 0 0 4,14 47,65 581,17 7,46 2127,10 47 NS 58 K 1876 360 1 16 0,3 180 0 2 9,76 59,81 433,40 5,64 2794,39 48 NŞ 50 K . 120 6 . . 36 0 3 5,70 41,81 547,54 3,05 846,73 49 ZA 59 K 347631 72 10 37 0,2 . 0 0 7,20 34,14 347,27 8,23 607,48 50 NE 53 K 142734 180 0 51 0,5 . 0 0 11,78 36,15 350,47 5,02 596,26 51 RT 54 K 337660 36 2 9 0,1 . 0 0 12,48 44,98 532,81 10,95 542,06 52 İN 63 K 386844 36 7 18 0,2 . 0 0 9,60 46,58 429,98 4,06 960,75 53 AÇ 51 K 327986 480 16 35 0,6 . 0 0 13,01 27,79 783,52 5,59 1059,81 54 ZD 53 K 364993 24 2 8 0,2 . 0 0 11,35 36,15 619,29 6,87 1085,98 55 NA 33 K 356185 48 2 . 0,3 . 0 0 25,71 42,86 829,67 4,78 1194,39 56 EÇ 35 K 389139 240 4 21 0,2 . 0 0 15,78 29,23 353,68 8,80 585,05 57 DS 34 K 356507 240 5 . . . 0 0 10,34 32,65 269,85 5,11 721,50 58 SÇ 45 K 76419 120 9 23 . . 0 0 8,57 32,65 322,04 5,02 480,37 59 AÖ 46 E 391053 336 12 5 0,2 . 0 0 10,76 77,91 783,52 3,17 360,75 60 MK 50 E 369427 9 20 31 0,4 . 0 0 12,39 62,65 510,95 6,09 977,57 61 NŞ 45 E 369654 24 3 2 0,3 . 0 0 8,02 64,95 701,85 3,84 676,64 62 AZS 54 E 395204 48 6 19 0,5 . 0 0 11,52 55,31 911,37 4,78 945,79 63 EK 27 E 340202 24 16 9 0,4 . 0 0 7,05 77,91 482,27 14,83 992,52 64 VY 54 E 388909 240 21 6 0,2 . 0 0 12,65 258,60 547,54 . 1272,90 65 MEK 54 E 389499 24 4 6 0,7 . 0 0 6,40 65,53 426,56 8,06 1076,64 66 CT 61 E 391311 348 23 43 0,4 . 0 0 15,30 80,32 347,27 14,28 766,36

Tablo 13 (Devam). Çalışmaya katılan tüm olguların demografik, klinik ve laboratuvar verileri NO _{AD S} O YA D YA Ş C İNS İYET PROT PS. S ÜRE- AY PAS İ ESR CRP PsA SÜ RE- AY HE S Ş ES _İL-17 _pg/ml _İL-22 _pg/ml _İL-23 _pg/ml _{DKK-1 ng/ml} _sRANKL _pmol/l 67 MAI 50 E 316883 60 2 6 0,1 . 0 0 13,55 120,29 677,92 6,30 1153,27 68 BB 64 K 367771 180 2 42 0,4 . 0 0 14,74 104,00 464,63 5,74 . 69 ÖG 44 K 45086 - - 34 0,2 . . . 6,69 193,87 850,93 5,79 3474,77 70 ZC 45 K 40244 . . 30 1,7 . . . 7,20 232,21 924,49 4,78 2667,29 71 CPB 46 K 407506 . . . 0,1 . . . 7,95 235,28 1558,38 11,02 3020,56 72 HK 52 K 413818 . . 21 0,5 . . . 12,83 42,86 634,76 6,25 4594,39 73 NÖ 47 K 31805 . . 20 0,1 . . . 12,21 34,14 426,56 5,64 1611,21 74 CE 43 K 91710 . . 21 0,4 . . . 16,64 31,67 454,14 5,99 1112,15 75 AA 44 K 1866 . . 8 0,1 . . . 15,40 80,92 558,68 3,50 1173,83 76 HS 49 K 414735 . . 36 0,3 . . . 10,01 42,86 353,68 5,06 1117,76 77 ÖB 47 K 126791 . . 15 0,1 . . . 7,27 83,96 532,81 7,35 1981,31 78 MB 43 K 25810 . . 18 0,4 . . . 4,97 67,27 1879,92 8,01 2091,59 79 NA 62 K 335209 . . 13 0,1 . . . 5,36 85,80 986,54 12,94 2282,24 80 AS 48 E 334252 . . 9 0,1 . . . 8,57 58,68 554,96 13,47 2816,82 81 MA 43 E 7927 . . 10 0,3 . . . 8,41 33,64 615,44 4,55 1663,55 82 AK 44 E 419121 . . 3 0,2 . . . 6,83 39,22 730,10 6,14 796,26 83 İŞ 53 E 419292 . . 8 0,4 . . . 11,18 79,71 638,64 6,45 1278,50 84 AM 45 E 14435 . . 17 0,2 . . . 8,88 70,77 363,35 2,93 669,16 85 NT 47 E 419298 . . 24 0,2 . . . 9,76 172,06 514,57 6,92 2054,21 86 AFT 50 E 370651 . . 7 0,2 . . . 7,42 80,92 1031,65 11,27 1601,87 87 MD 46 E 31425 . . 14 1,5 . . . 8,96 100,81 1000,01 5,11 2269,16

TARTIŞMA

Çalışmamızda ön planda PsA’li olgularda Th17 sitokin profilini değerlendirmeye ve bu grup sitokinin klinik bulgularla ilişkisi belirlemeyi amaçladık. Ayrıca, Th17 grubu sitokinlerin PsA’in önemli bir bulgusu olan osteoklastogenez ve yeni kemik oluşumuyla ilişkisini değerlendirmeyi hedefledik. Çalışmada PsA’li hastaları sağlıklı kontrol grubu yanında pozitif kontrol grubu olarak sadece psöriazisi olan artriti olmayan hastalarla da karşılaştırdık. Böylece psöriasis yanında artritin Th17 profili ve osteoklastogeneze etkisini belirlemeye çalıştık.

Birçok proinflamatuvar sitokin ve kemokin infalamatuvar artrit patogenezi ile ilişkili olabilir. Son yıllarda, artritin ön planda T hücrelerinin IFN-γ üreten Th1 alt kümesi tarafından oluştuğu düşüncesi sorgulanmaktadır. EAE ile CIA gibi otoimmünite modellerinde, Th1 grubu IFN-γ’ya yönelik müdahalelerin hastalık seyrini olumsuz etkilemediği, aksine bu müdahalelerin hastalığı ortadan kaldırmaktan daha çok ciddi hastalıklarla sonuçlandığı gösterilmiştir (58,59). Bu bulgular yeni bir T hücre alt kümesi olan Th17 hücrelerinin keşfine, hedef sitokinlerinin İL-17 olmasına yol açmış ve de birçok otoimmünite modelinde bu alt kümenin sıklıkla inflamasyonun başlıca yürütücüsü olduğu ortaya konmuştur (60). Bu gözlem sonrasında Th17 grubu sitokinlerin insanlardaki otoimmun, inflamatuvar hastalıklarda oynadığı rolün belirlenmesi amacı ile birçok çalışma yapılmıştır. Ancak Th17 grubu sitokinlerin PsA’teki rolü konusunda ancak kısıtlı sayıda çalışma bulunmaktadır.

İnterlökin-17, T hücre kaynaklı bir sitokindir ve eklemde inflamasyon ve osteoklastogenezde önemli rol oynamaktadır (13). İL-12, İL-22 ve İL-23’te İL-17 üreten T hücrelerin oluşturduğu diğer önemli sitokinlerdir ve Th17 sitokin profilinde önemli yer

tutmaktadırlar (14). Son dönemde yapılan çalışmalarda psöriazisli hastaların serumlarında ve cilt lezyonlarında Th17 grubu sitokinlerin (farklı çalışmalarda İL-17, İL-22 ve İL-23) ekspresyonunun artmış olduğu gösterilmiş ve patogenezde rol oynadıkları önerilmiştir (61- 64).

Çalışmamızda, Th17 grubu temel sitokin olan İL-17 düzeylerinin PsA grubunda hem psöriasis hem de sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı düşük olduğunu saptadık. Bu bulgu başlangıçtaki beklentimize ters olarak Th17 grubu sitokinlerin, RA ve sistemik lupus eritamotozus gibi otoimmün hastalıkların tersine PsA patogenezinde önemli rol oynamadığını gösteren bir bulgudur. Ayrıca çalışmada İL-22 ve İL-23 gibi bu grupta yer alan önemli sitokinlerin de PsA grubunda psöriazis ve sağlıklı kontrol grubundan düşük olduğunu saptamamız İL-17 düşüklüğünü destekleyen önemli bir bulgudur. Th17 hücrelerinin insan otoimmün hastalıklarının patogenezinde rol oynadıkları oldukça akla yatkın olmakla birlikte henüz kesin olarak kanıtlanamamıştır. Hayvan çalışmalarındaki deneysel otoimmünite modellerinde Th17 hücrelerin orjinlerinin otoimmuniteyi baskılayan regulatuvar T hücreler ile benzer olduğu, ancak Th17 hücrelerin patojenik durumda iken Th1 hücrelerin Th17 hücrelere cevap açısından koruyucu rol oynadığı gösterilmiştir. Th17 hücrelerinin inhibe edilmeleri Treg hücre popülasyonunun gelişimini kolaylaştırmakta ve otoimmuniteyi baskılamaktadır. Buna karşın, insanlarda farelere kıyasla Th17 hücrelerinin kaynağının farklı olduğu görülmektedir (50,52,53). Th17’lerin patogenezdeki rolüne karşın Th1’in insanlarda bu durumda koruyucu rolünün olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir. Ayrıca insanlarda Th17 hücrelerinin gelişimsel olarak Th1 hücreleri ile ilişkili olup olmadıkları da henüz bilinmemektedir (50). Sonuçta çalışmamızda PsA’te RA ve sistemik lupu eritamotozus’dan farklı olarak Th17 yolağının baskılandığını saptadık. Bu sonuç PsA’in içinde yer aldığı SpA’lere de immun yanıt olarak daha çok benzediğini göstermektedir. Daha önce yapılan çalışmalarda başta AS olmak üzere diğer SpA’de Th17 sitokinlerle ilgili çelişkili sonuçlar bildirilmektedir (12,60,65). Çalışmaların bir kısmında AS’de Th17’lerin artmış olduğu gözlenirken bazı çalışmalarda Th17’lerin artmadığı gözlemlenmiştir (12,60,65).

Farklı hayvan çalışmalarında, Th17 hücreleri ortak şekilde aynı zamanda İL-10 sitokin ailesinin bir üyesi olan İL-22 de üretmektedirler (60). Fare çalışmalarında Th1 hücrelerin Th2’den daha fazla İL-22 ürettiği, ancak Th17 hücrelerin en belirgin İL-22 oluşturan hücre grubu olduğu gösterilmiştir (60). İL-22 farklı otoimmün inflamatuvar hastalıklarda artmıştır. Psöriaziste cilt lezyonlarında İL-22’nin upregüle olduğu ve İL-22’nin psöriazis patogenezinde

rol oynadığı önerilmektedir (60). Artmış İL-22 seviyeleri aynı zamanda Crohn hastalığında da tanımlanmış ve de İL-22 serum seviyelerinin de hastalık aktivitesi ile korele olduğu gösterilmiştir (60). Hem psöriazis hem de inflamatuar barsak hastalığı genel olarak PsA’in dahil olduğu SpA grubuna yakın özellikler göstermektedir. Çalışmamızda, İL-17’ye benzer şekilde İL-22’nin de PsA grubunda psöriazis ve sağlıklı kontrol grubundan düşük olduğunu saptadık. Bu bulgu da çalışmamızda gözlediğimiz Th17 cevabının PsA’te baskılandığını gösteren önemli bir kanıttır.

T helper-17 grubu hücreler membranlarında İL-23 reseptörünü eksprese etmektedirler ve Th17’lerin sağkalımları, gelişimleri ve farklılaşmaları büyük oranda İL-23’e bağlıdır (56). Buna dayanarak, İL-23’ü spesifik olarak hedef alan antikorlar deneysel otoimmün hastalıkların tedavilerinde etkin olurlarken, İL-12 ve İL-23 p40 subunitine karşı antikorlar da insan psöriazisi ve inflamatuar barsak hastalığında etkindirler (60). Yine son yıllarda, İL-23 reseptör knock-out (reseptör eksprese etmeyen) fareler geliştirilmiş ve bunlarda özellikle sistemik lupus eritamatozus klinik bulguları ve nefritin gelişmediği gösterilmiştir (66). Yakın zamanlı bir çalışmada, normal kontrollere kıyasla AS’li ve de Crohn hastalıklı hastalara ait intestinal biyopsi örneklerinde artmış İL-23 p19 alt ünitesi varlığı tespit edilmiştir. İlginç bir şekilde, artmış İL-23 ekspresyonunun AS’de değil, yalnızca Crohn hastalığında artmış İL-17 ekspresyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (67). Bunun yanında, birçok İL-23 reseptör genine ait polimorfizmin AS, inflamatuar bağırsak hastalığı ve de psöriazis ile bağlantılı olması nedeniyle bu durum özellikle ilginçtir. Bu polimorfizmlerin İL-23-aracılı Th17 hücrelerinin uyarılmaları açısından direnç ya da duyarlılık sunuyor olmaları olasıdır ancak henüz kanıtlanmamıştır. Bu bulgular, AS ve PsA dahil SpA’lerde disfonksiyonel bir İL-23/İL- 17 aksının olası rolünü desteklemektedir (13). Son olarak serum İL-23 seviyelerinin, aralarında PsA’li hastalarında bulunduğu SpA kohortunda değil de, RA kohortunda hastalık aktivitesi ile güçlü bir ilişkisinin olduğu gösterilmiştir (68). Bu çalışmada eklem inflamasyonunda ve kronik artritteki yeniden şekillenmede Th17 sitokin sisteminin potansiyel olarak önemli bir rolünün olduğu ve Th17 sitokin sisteminin düzenlenmesinin RA ve SpA sinoviti arasında farklılık gösterdiği gösterilmişdir (68). Çalışmamızda Th17 hücreleri için oldukça kritik olan İL-23 düzeylerinin PsA grubunda psöriazis ve kontrol grubuna göre anlamlı azalmış olduğunu saptadık. Ayrıca, sadece İL-17 düzeylerinin PsA aktivitesinin bir göstergesi olan hassas eklem sayısı ile ilişkili olduğunu gözlemledik. İL-22 ve İL-23 düzeylerinin ise PsA aktivitesi ile ilişkisinin olmadığını saptadık.

T helper-17 ve İL-17’nin otoimmun inflamatuvar hastalıkların gelişimindeki rolünün yanında kemik döngüsünde osteoklast aktivasyonunun güçlü bir uyaranı olduğu ve RA’li hastalarda sinovyum ve serumda artmış olduğu gösterilmiştir (12). Muhtemelen Th17 grubu sitokinler RA’daki kemik lezyonlarından önemli ölçüde sorumludur. AS’li hastalarda da İL- 17 nin yüksek olduğu ve RANKL düzeyi ile korele olduğu gösterilmiştir. Ancak, İL-17, AS’li hastalarda hastalık aktivitesi ile korele bulunmamıştır (12). Ayrıca, farklı çalışmalarda hem AS hem de RA hastalarında kontrole kıyasla artmış İL-17-pozitif CD4+ hücreler saptandığı, ancak bunların sayılarının AS’de değil RA’te hastalık aktivitesi ile korele olduğu bildirilmektedir (60). Yamada ve ark. (69) RA’li hastalarda yaptıkları bir çalışmada sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında RA hastalarının periferal kanlarındaki Th17 hücrelerinin sıklığında herhangi belirgin bir farklılık bildirmemişlerdir. Çalışmada ayrıca RA’lilerde hastalık aktivitesi ile Th17 hücrelerinin sıklığı arasında da bir ilişki saptanmamıştır. Sonuçta gerek PsA gerekse diğer SpA’lerde Th17 nin hastalık aktivitesi ve kemik lezyonları ile ilişkisinin aydınlatılması için daha çok çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.

Çalışmamızda ayrıca Th17 yanında osteoklastogenez ve Wnt yolağı parametrelerini değerlendirdik. Fizyolojik koşullar altında, osteoklast formasyonu için hemopoietik hücrelerle osteoblastik hücreler arasında, osteoblastik hücrelerin birçok kemik rezorbsiyon faktörüne yanıt olarak membrana bağlı bir faktör şeklinde RANKL ürettiği, hücreden-hücreye bir temasa ihtiyaç vardır. Buna karşın RA’te olduğu gibi, T hücreleri patolojik kemik rezorbsiyonu sırasında hücreden-hücreye temas olmaksızın direkt osteoklast öncülleri üzerine etki gösteren “soluble” bir RANKL formunu sekrete etmektedirler. Bunun yanında TNF-α, RANKL-RANK etkileşiminden bağımsız bir mekanizmayla direkt olarak osteoklast farklılaşmasını uyarmaktadır (70). Konuyla ilgili çalışmalarda osteoklast öncüllerinin sadece RANK ve c-Fms (M-CSF reseptörü) değil aynı zamanda da TNF reseptörü tip 1 (TNFR1, p55) ile TNF reseptörü tip 2 (TNFR2, p75) de eksprese ettiği, RANKL tarafından indüklenen osteoklast oluşumunun OPG’nin eklenmesiyle yarışmalı olarak tamamen inhibe edilebildiği ancak TNF-α tarafından indüklenen osteoklastegenezin inhibe edilemediği gösterilmiştir. Buna paralel bir şekilde TNFR1 ile TNFR2’ye karşı oluşturulmuş antikorların eklenmesi ise TNF-α tarafından indüklenen osteoklastegenezi bloke etmiş ancak RANKL tarafından indüklenen osteoklast oluşumunu bloke etmemiştir. Bu sonuçlar TNF-α’nın osteoklast formasyonunu RANKL yolağından bağımsız bir biçimde stimüle ettiğini düşündürmektedir (70). Buna ek olarak TRAF6 ekspresyonunun, TRAF6’nın IFN-γ için hedef bir molekül

olduğunu gösterir bir biçimde, RANKL ile M-CSF tarafından uyarılmış osteoklast öncüllerinde IFN-γ tarafından belirgin bir biçimde inhibe edildiği gösterilmiştir. IFN-γ, TRAF6’nın dekompozisyonu ile osteoklastogenezi inhibe ediyor gibi görünmektedir. Bu sonuçlar ise osteoklast formasyonunun IFN-γ-aracılı baskılanması açısından TRAF6’nın kritik bir hedef olduğunu ve de RANKL ile IFN-γ etkisi arasındaki dengenin ise (en azından RA’da) osteoklastogenezi düzenleyebiliyor olduğunu göstermektedir. Patolojik kemik rezorbsiyonuna RANKL’a-bağımlı ve de RANKL’dan-bağımsız yolakların katkı oranları şu anda bilinmemektedir (70). Bu noktada yantlanması gereken önemli sorulardan biri yukarıda sözü edilen bulguların PsA’da osteoklastogenez mekanizmaları açısından nekadar ilişkili olduğu ve diğeri ise PsA’te farklı mekanizmaların olup olmadığı sorularıdır.

Psöriatik artrit ile ilgili çalışmalarda, dolaşan OCP’lerinin PsA’te artmış olduğu ve bu artışın TNF-alfa ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (2). Ayrıca PsA’lilerde sinovyal mikroçevrede RANKL/OPG oranının artmış olduğu da gösterilmiştir. PsA’li bazı hastalarda RA’e göre daha belirgin agresif kemik erozyonu oluşması, OCP’lerinin RA’ya göre sayıca benzer olmasına karşın muhtemelen kemiğin bunlara daha fazla maruz kalması ve RANKL/OPG oranının PsA’te RA’ten biraz daha yüksek olması ile açıklanabilmektedir (2). PsA’te, sinovyal olarak RA’ten diğer önemli bir farklılık ise artmış vaskülarite, anjiyogenezin varlığı, PsA’te karakteristik olarak bulunan ancak RA’te olmayan sinovyumda tortuöz damarların varlığıdır. Sonuçta, PsA’te, RA’e göre anjiyogenezin artmış olması OCP’lerinin ekleme girişinin artmasını da kolaylaştırmış olabilir (2). Çalışmamızda üstte bahsettiğimiz çalışmanın tersine PsA lı hasta grubumuzda sRANKL düzeylerinin sağlıklı kontrol grubundan düşük olduğunu saptadık. Eklem hastalığı olmayan psöriazis grubunda da sRANKL düzeylerinin anlamlı düşük olduğunu saptadık. PsA hasta grubumuz için oligoartiküler hasta grubunun fazla oluşu, bunlarda osteoliz bulguları ve dolayısıyla osteoklast aktivasyonunun düşük olması muhtemelen bu sonuca katkıda bulunmuş olabilir. Ancak psöriazis hastalarında saptadığımız sRANKL düşüşünü açıklamak mevcut bulgularla oldukça zordur. Bu konuda daha ileri çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

İnterlökin-1 gibi diğer osteoklastogenezle ilgili inflamatuvar sitokinlerin de PsA’te eklemlerde daha fazla olduğu ve osteoklast aktivasyonu için bir uyarıcı olduğu önerilmektedir (2). RA’e benzer şekilde PsA’te de TNF-α’nın osteoklastogenezde önemli rolü olduğu gösterilmiştir (2). Anti-TNF tedaviyle hem RA’te hem de PsA’te kemik hasarının azaltıldığı bilinmektedir. Ayrıca, İL-17 nin TNF-α ve İL-1 ile sinerjistik etkileri olduğu,

osteoklastogenezde de rol oynadığı, MMP’larını indüklemesinin yanında T hücreden RANKL ekspresyonu ve mezenkimal hücreleri ve sinovyositleri uyarması sonucunda osteoklastogenezin artışına katkıda bulunduğu gösterilmiştir (3). RA’li hastalarda İL-17 düzeyinin osteoklastogenezi gösteren serum RANKL düzeyi ile ilişkisi bildirilmesine karşın (70), PsA’te bu ilişkiye ilişkin bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda sRANKL düzeylerinin İL-17 ve İL-23 ile ilişkisini saptamadık. Ancak PsA grubumuzda sRANKL düzeylerinin sadece İL-22 ile belirgin anlamlı ilişkili olduğunu saptadık. Sonuçta sRANKL düzeyi PsA te düşük olmakla birlikte en azından İL-22 gibi Th17 grubu bir sitokinle ilişki içerisinde görülmektedir. Ancak tüm patogenezi açıklamak halen zordur.

Romatizmal hastalıklarda eklem patolojilerinin iki önemli paterni vardır. Bunlardan biri eklem instabilitesine yol açan ilerleyici kemik ve eklem yıkımıdır. Bu patern RA’in mihenk taşıdır ve ilerleyici eklem deformitesine yol açar. Belirgin olarak, RA’in tuttuğu eklemlerde sıklıkla tamir bulguları gözlenmez ve bu da eklem yapısının hızlı kaybı ile sonlanır (11). Bunun aksine, AS ve PsA gibi hastalıklar RA’ten çok farklıdır ve eklem patolojisinin ikinci tutulum paterni olan yeni kemik oluşumu ile karakterizedirler. Başlangıçtaki yıkıcı hasarlardan sonra eklemler jukstra artiküler periostal çizgilenmeden kaynaklanan kemiksi oluşumlar olan osteofitlerin gelişimi ile yanıt verir (11) Bu kemik oluşumları endokondral ossifikasyon ile oluşur ve tüm eklem boşluğunu kaplayabilir ve de tutulan eklemin ankilozu ile sonuçlanır (11). RA’te, TNF ve RANKL yoluyla osteoklastların hızlı oluşumu ve artmış kemik rezorpsiyonu ile birlikte kemik oluşum cevabının azalması kombinasyonu söz konusudur. RA’te kemik oluşumunun azalmasının, TNF ilişkili DKK-1 artışı ve sonuçta da bu molekülün osteoblastları aktive eden Wnt proteinleri üzerindeki inhibe edici etkisiyle olduğu önerilmektedir (10). PsA’in de içinde yer aldığı SpA’lerde ise patolojik, kısmen de radyolojik tablo ön planda strese cevapla ilgilidir (10). Kronik inflamasyona karşın SpA’lerde RA’te olmayan periostal kompartmanda dramatik kemik oluşumu gözlenir. AS’te başlangıçtaki kemik rezorpsiyonunun stres faktörü olduğu sonrasında ise buna cevap olarak, periosttan kaynaklanan enkondral kemik oluşumu ve ankiloz oluştuğu önerilmektedir. Moleküler olarak bu lezyonlardaki artmış kemik oluşumu TGF/kemik morfogenik proteinleri (BMP) yanında Wnt grubu proteinlerle de ilişkilidir (10). Wnt proteinlerinin osteoartritteki osteofit oluşumunda da düzenleyici olduğu önerilmektedir (11). Wnt sistemi, RANKL/OPG sistemi ile de karşılıklı etkileşim içerisindedir ve Wnt sinyali OPG’yi aktive eder, RANKL’ın indüklediği osteoklast aktivasyonunu inhibe eder. DKK-1 gibi Wnt inhibitörleri, TNF

genlerinin temel hedefidirler. Bu durum TNF ve diğer proinflamatuvar sitokinlerin kemik oluşumundaki negatif etkisini açıklar. (10). Konuyla ilgili çalışmalarda DKK-1 in AS’te düşük, RA’te ise yüksek olduğu ve RA’te hastalık aktivasyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. TNF blokeri verilmesi ile de RA’te DKK-1 düzeylerinin normale döndüğü gösterilmiştir (11). Yeni bir çalışmada ise AS’lilerde DKK-1’in artmış olduğu ancak fonksiyonel olmadığı saptanmıştır (71).

Kemik rezorpsiyonuna karşın, aşırı kemik oluşumuna neden olan kemik erozyonunun etkin bir biçimde inhibisyonu; kemik ankilozu, sindesmofit oluşumu gibi yeni kemik oluşumuyla ilgili mekanizmaların anlaşılması açısından önemlidir. PsA, yeni kemik oluşumu ve aşırı yapımı gibi süreçlerin iç içe geçtiği bir hastalık olduğundan bu hastalıkta osteoklastogenez, Wnt yolağı ve Wnt inhibitörlerinin ilişkisinin anlaşılması önem taşımaktadır. Çalışmamızda PsA’teki bu karmaşık süreçteki en azından bazı soruların çözülmesine yarayacak cevaplar elde etmeye çalıştık. PsA’te Wnt yolağı ve DKK-1 düzeylerini değerlendiren şimdiye dek yayınlanmış bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda PsA grubunda DKK-1 düzeylerinin psöriazis ve sağlıklı kontrol grubundan düşük olduğunu ancak farkın anlamlı olmadığını saptadık. Sonuçta en azından bizim PsA hasta grubumuzda Wnt inhibitörü olan DKK-1’in belirgin aktive olmadığını ve hastalık patogenezi ile ilişkili olmadığını önerebiliriz. DKK-1 ile ilgili dikkat çekici bir bulgumuz PsA grubunda DKK-1’in CRP düzeyi ile çok zayıf ilişkisinin olması idi. Ancak DKK-1‘in diğer PsA aktivasyon parametreleri ve Th17 sitokinleri ile ilişkisini saptamadık.

Psöriatik artritin oldukça kompleks heterojen bir hastalık olduğu bilinmektedir. Hastalık seyrinde 5 tip eklem tutulumu görülmektedir ve bunlar oldukça farklıdır. Çalışmamıza katılan hasta grubumuzun çoğunluğunu oligoartiküler ve poliartiküler tutulumlu olgular oluşturmaktaydı. Th17 grubu sitokinler, sRANKL ve DKK-1 düzeyleri açısından

Belgede Psöriatik Artritte T helper 17 Sitokin profili ve klinik bulgularla ilişkisi (sayfa 48-65)