T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Prof. Dr. Savaş KANSOY
OBEZ ÇOCUK VE ADÖLESANLARDA KAN PCB DÜZEYİ
ve METABOLİK SENDROM, İNSÜLİN DİRENCİ
ARASINDAKİ İLİŞKİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Sinem KAYGISIZ
Tez Danışmanı
Prof. Dr. Damla Gökşen ŞİMŞEK
ii ÖNSÖZ
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile eğitimime katkıda bulunan başta Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Savaş Kansoy olmak üzere, değerli öğretim üyelerine, kıdemlilerime, uzmanlarıma ve birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Tez çalışmalarım sırasında yardımlarını esirgemeyen; en zor anlarımda bana yol gösteren; desteğini ve güvenini benden esirgemeyen; beni her zaman yüreklendiren değerli hocam, tez danışmanım Sn. Prof. Dr. Damla Gökşen Şimşek'e teşekkürü bir borç bilirim.
Tezimin oluşturulması ve hazırlanmasındaki katkı ve yardımları için öncelikle Sn. Prof. Dr. Şükran Darcan'a, Sn. Doç. Dr. Samim Özen'e, Sn. Uzman Dr. Özlem Korkmaz'a, Çocuk Endokrinoloji Laboratuarı Laborant Emine Akagündüz ve Birgül Ergün'e teşekkürlerimi sunarım.
Bugünlere gelmemde sonsuz emeği ve desteği olan anneme, babama ve kardeşime; tanıdığım günden beri desteği, sevgisi ve dostluğuyla her zaman yanımda olan ve tüm hayatım boyunca yanımda olmasını istediğim sevgili eşim Op. Dr. Mustafa Kaygısız’a, üniversitede sınıf arkadaşlığı, ev arkadaşlığından sonra asistanlıkta da eşkıdem olarak hep birlikte olmaktan mutluluk, huzur ve güven duyduğum; dostum, kardeşim Dr. Merve Tosyalı'ya sonsuz teşekkürler.
Dr. Sinem Kaygısız Ağustos 2016 - İZMİR
iii ÖZET
OBEZ ÇOCUK VE ADÖLESANLARDA KAN PCB DÜZEYİ ve METABOLİK SENDROM, İNSÜLİN DİRENCİ ARASINDAKİ İLİŞKİ
Giriş: Obezite; vücut yağ miktarındaki veya adipoz dokudaki artış olarak tanımlanır; kalori alımı ile kullanımı arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkan multi-faktoriyel bir durumdur.Çocuklarda obezite ile ilgili en önemli sorun; glukoz homeostaz bozukluğu, santral obezite, trigliserid yüksekliği, hipertansiyon birlikteliği ile tanımlanan metabolik sendrom açısından risk faktörü oluşturmasıdır. PCBs(poliklorlu bifeniller ) maruziyeti; atmosferden inhalasyon, deriden temas yolu ile ve belediye, hastane ve fabrika atık suları ve toprak ile temas etmiş olan balık, sebze, yumurta tüketimi ile gerçekleşmektedir. Maruziyetin büyük çoğunluğu diyetle alımdan kaynaklanmaktadır ve erişkinlerde yapılan çalışmalarda maruziyetin serum PCB düzeyleri ile ilişkili olduğu saptanmıştır.PCB’ler; lipofilik olmaları nedeniyle vücutta adipoz doku, karaciğer, pankreas beta hücrelerinde birikmekte, obezite ve insülin direnci ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Amaç: Çalışmamızda ekzojenobezite tanısı almış çocuk ve adölesanlarda, obezogen, endokrin bozucu olan kan PBC düzeylerinin ölçülmesi ve anket çalışmasında elde edilen olası temas öyküsü ile birlikte obezite ve insülin direnci gelişimi üzerine etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Hipotez: PCB obeziteye, insülin direncine ve metabolik sendroma neden olmaktadır. PCB düzeyleri ile VKİ SDS'si ve adiponektin düzeyleri arasında korelasyon vardır.
Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı polikliniğine ekzojen obezite nedeni ile başvuran, herhangi bir kronik hastalığı olmayan 6-18 yaş arası 50 olgu ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Genel Pediatri polikliniği veya Çocuk Acil polikliniğine başvuran herhangi bir kronik hastalığı olmayan 6-18 yaş arası 50 kontrol olgu rastlantısal olarak çalışmaya dahil edildi.İlk başvuruda sabah poliklinik başvurusunda hasta grubundan; ekzojen obezite nedeni ile başvuran olgularda rutin olarak yapılmakta olan glukoz tolerans testi uygulandı. Olguların açlık ve tokluk kan şekeri
iv
düzeyleri, açlık ve tokluk insülin düzeyleri, kan lipitleri (Total kolesterol, Trigliserid, LDL ve HDL),adiponektin ve PCB düzeyleri için kan örnekleri alındı. Herhangi başka bir nedenle genel pediatri polikliniğe başvuran, kronik hastalığı olmayan, açlık kan şekeri, kan lipitleri(Total kolesterol, Trigliserid, LDL ve HDL) bakılmak üzere hali hazırda kan alınacak olan kontrol grubundan; açlık insülin, adiponektin ve PCB düzeyleri için aynı kandan serum örnekleri ayrıldı.
Bulgular: Hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında VKİ SDS, AKŞ, HOMA-IR, total kolesterol, LDL, adiponektin düzeyleri arasında anlamlı fark saptandı, HDL ve TG düzeyleri arasında anlamlı fark saptanamadı. Hasta ve kontrol grubunda kanda PCB tespit edilemedi. Hasta grubunda metabolik sendrom olan ve olmayanlar arasında bakılan değişkenler açısından anlamlı fark saptanamadı. Adiponektinin obeziteyi predikte etme yeteneği ROC analizi ile değerlendirildiğinde eğri altında kalan alan istatistiksel olarak anlamlı saptandı.
Sonuç: PCB; obezite, insülin direnci ve metabolik sendroma neden olmaz. Yağ dokusundan PCB düzeyi bakılması yararlı olabilir. Adiponektin obezite ile ilişkilidir ve VKİ ile arasında negatif korelasyon vardır. Adiponektin ile metabolik sendrom arasında ilişki yoktur. Beslenme alışkanlıklarından cips tüketimi obeziteye neden olur, obezitenin anne sütü alım süresi ile ilişkisi saptanmadı.
Anahtar kelimeler: obezite, PCB, adiponektin, insülin direnci, metabolik sendrom
v ABSTRACT
Introduction: Obesity is a multi-factorial condition, which is defined as accumulation of excess body fat and adipose tissue due to the imbalance between caloric intake and burn. The main problem associated with obesity is the risk factor of metabolic syndrome, which is accompanied by glucose homeostasis problems, central obesity, increased triglyceridesand hypertension. People are exposed to PCBs through inhalation, dermal contact, and ingestion of fish, vegetables and eggs contacted with municipal, hospital and industrial waste waters. The main resource of exposure is through ingestionand serum level of PCBs are affected mainly by environmental exposure through food. Because of their lipophilic character PCBs are deposited in adipose tissue, liver and pancreatic β-cells. As a result of this accumulation PCBs are associated with obesity and insulin resistance. The aim of this study is to show the relationship between obesity, insulin resistance and metabolic syndrome.
Objective: To compare the blood level of obesogenic and endocrine disrupting chemical PCB in between children with exogenous obesity and control group and to Show the effect of PCB on the indices of insulin resistance and metabolic syndrome. The participants filled out a questionnaire to show the possible contact with PBC.
Hypothesis: PCB exposure causes obesity, insulin resistance and metabolic syndrome.Serum PCB levels correlate with BMI SDS and adiponectin levels.
Methods: This study included 50 exogenous obese patients without any chronic diseases between ages of 6-18 who admitted to Ege University Children Hospital Department of Pediatric Endocrinology and 50 control patients without any chronic diseases between ages of 6-18 who admitted to Ege University Children Hospital Department of Pediatric Emergency and Department and General Pediatrics. All patients who fulfilled this criterion were asked to participate in the study and the tests were performed at the first medical visit. Obese patients are routinely being tested for glucose tolerance. From all blood samples of the obese patients, basal and postprandial insulin levels, fasting and postprandial blood glucose, serum lipids (total cholesterol, triglycerides, LDL and HDL), serum
vi
adiponectin levels and serum PCB levels were studied. The same parameters in the fasting state were studied in the control group.
Conclusions: BMI SDS, fasting blood glucose, HOMA-IR, total cholesterol, LDL and adiponectin levels were significantly different in between the two groups. PCB levels were negative in all of the patients and controls. Parameters of insulin resistance, lipids and adiponectin were not different between patients with and without metabolic syndrome. ROC analysis has proved that adiponectin can predict the obesity.
vii İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ... ii ÖZET ... iii ABSTRACT ... v TABLO LİSTESİ ...x KISALTMALAR ... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 6 2.1. Obezite Tanımı ... 6
2.2.Çocukluk Çağı Obezitesi ... 7
2.2.1. Basit Obezite (Ekzojen Obezite) ... 7
2.2.2. Obezite Bozuklukları (29) ... 8
2.3. Prevelans ... 9
2.4. Etiyopatogenez ... 11
2.4.1. Enerji Metabolizmasında Yer Alan Faktörler ... 13
2.4.1.1. Leptin... 13 2.4.1.2. İnsülin ... 13 2.4.1.3. Ghrelin ... 14 2.4.1.4. Nöropeptid Y ... 14 2.4.1.5.Serotonin ... 14 2.4.1.6. Opoidler ... 14
2.4.1.7. Melanokortin Reseptörleri ve AgutiRelated Protein (AGRP) ... 15
2.4.1.8. İnterlökin 6 ve Tümör Nekrozis Faktör Alfa ... 15
2.4.1.9. Adiponektin ... 15
2.4.2. Yağ Hücresi ve Yağ Dokusu ... 18
viii
2.5.1.Obeziteyi Etkileyen Risk Faktörleri ... 19
2.5.1.1. Genetik ... 19 2.5.1.2. Yaş ... 20 2.5.1.3. Cinsiyet ... 20 2.5.1.4. Beslenme Alışkanlıkları ... 20 2.5.1.5. Endokrin Bozucular ... 21 2.5.1.5.1. Bisfenol A ... 22 2.5.1.5.1.1. Bisfenol A Metabolizması ... 23
2.5.1.5.1.2. Bisfenol A toksik ve Endokrin Bozucu Etkileri ... 23
2.5.1.5.1.3. Bisfenol A ve Obezite ... 24
2.5.1.5.2.Poliklorlu Bifeniller (PCB): ... 24
2.5.1.5.2.1. Poliklorlu Bifenillerin Metabolizması ... 25
2.5.1.5.2.2. Poliklorlu Bifenillerin Toksik ve Endokrin Bozucu Etkileri .... 26
2.5.1.5.2.3. Poliklorlu Bifeniller ve Obezite ... 26
2.5.1.6. Fiziksel Aktivite ... 27
2.5.1.7. Sosyoekonomik Düzey ... 28
2.5.1.8. Psikolojik Etkiler: ... 28
2.6. Obezitenin Değerlendirilmesi ... 29
2.6.1. Vücut Yağının Direkt Ölçümü ... 29
2.6.2. Vücuttaki Yağın İndirekt Ölçümü ... 30
2.6.2.1. Boya Göre Ağırlık (Rölatif Ağırlık-RA) ... 30
2.6.2.2. Çevre Ölçümleri ... 30
2.6.2.3. Cilt Kıvrım Kalınlıkları... 30
2.6.2.4. Vücut Kitle İndeksi (VKİ), “Quetelet İndeks” ... 31
2.7. Obezite Komplikasyonları ... 31
2.8. Obezitenin Korunma ... 33
3. MATERYAL VE METOD ... 34
3.1. Çalışma Grubunun Oluşturulması ... 34
3.1.1. Hasta Grubu ... 34
3.1.2. Kontrol Grubu ... 34
3.2. Örneklerin Elde Edilmesi ... 35
ix 4. BULGULAR ... 38 5. TARTIŞMA ... 50 6. SONUÇ ... 58 KAYNAKÇA ... 60 EKLER ... 73
x TABLO LİSTESİ
Tablo 1 : Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) Metabolik Sendrom Tanı
Kriterleri... 4
Tablo 2 : Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri ... 4
Tablo 3 : Yüksek ve düşük adiponektin düzeyi ile ilişkili durumlar ... 17
Tablo 4 : Demografik özellikler ... 38
Tablo 5 : Hasta ve kontrol grubunun OGTT-lipit-Adiponektin ve PCB sonuçları ... 39
Tablo 6 : Hasta grubunda cinsiyete göre demografik özellikler ... 40
Tablo 7 : Hasta grubunda cinsiyete göre laboratuar verileri ... 40
Tablo 8 : Kontrol grubunda cinsiyete göre demografik özellikler ... 41
Tablo 9 : Kontrol grubunda cinsiyete göre laboratuar verileri ... 41
Tablo 10 : MS olan ve olmayan olguların demografik ve laboratuar verileri ... 42
Tablo 11 : Hastalarda gelir düzeyine göre demografik öxellikleri ve laboratuar verileri... 43
Tablo 12 : Kontrol grubunda gelir düzeyine göre demografik özellikleri ve laboratuar verileri ... 43
Tablo 13 : VKİ SDS’nin lipid profili ile ilişkisi ... 44
Tablo 14 : Hasta ve kontrol gruplarında adiponektinin ağırlık-boy-VKİ ile ilişkisi ... 44
Tablo 15 : Hastalarda VKİ SDS’nin ailede obezite ve DM varlığı ile ilişkisi ... 45
xi KISALTMALAR
AKŞ : Açlık Kan Şekeri
BPA : Bisfenol A
DM : Diabetes Mellitus
HDL : Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein
LDL : Düşük Yoğunluklu Lipoprotein
MS : Metabolik Sendrum
NPY : Nöropeptid Y
OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi PCB : Poliklorlu Bifenil
POPs : Persistant Organic Pollutants
SDS : Standart Deviasyon Skoru
TG : Trigliserit
TKŞ : Tokluk Kan Şekeri
VKİ : Vücut Kitle İndeksi
VLDL : Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein
1 1. GİRİŞ VE AMAÇ
Obezite, kalori alımı ile kullanımı arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkan multi-faktoriyel bir durumdur. Tüketilenden daha fazla enerji alınması obezitenin en önemli nedenidir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından vücut kompozisyonunda insan sağlığını olumsuz şekilde etkileyecek düzeyde yağ miktarının artışı veya adipoz dokudaki artış olarak tanımlanmıştır(1).
Genel olarak vücut kitle indeksi (VKİ) >85persantil (>+1 SDS) fazla tartılı ('overweight’), >95 persantil (>+2SDS) obez ve >99 persantil (>+3SDS) şiddetli obez olarak tanımlanmaktadır(2).
Son 20-30 yılda başta endüstrileşmiş ülkeler olmak üzere çocukluk çağındaki obezitesinde 2-3 kat artış saptanırken; erişkinlerde obezite ile ilişkili olduğu bilinen tip 2 DM; çocuklarda artan oranlarda görülmeye başlanmıştır (3,4). Çeşitli çalışmalarda obezitenin tüm çocuk ve ergen grubunun % 10,9-20'sini etkilediği bildirilmektedir. Obezitenin tüm dünyadaki prevelansının % 8,2 olduğu belirlenmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması (NHANES) sonuçlarına göre 1988–94 ve 2003–04 dönemi arasında 2-5 yaş grubu için aşırı kilolu olma sıklığı % 7,2’den % 13,9’a yükselmiştir (5). Dünya Sağlık Örgütü 5 yaş altında fazla tartılı çocuk sayısının tüm dünyada 22 milyona ulaştığını bildirmektedir (6). Verilerden de anlaşılacağı gibi obezite hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkeler için anaokulu döneminde bile önemli bir halk sağlığı sorunu olma özelliğini korumaktadır. Amerika birleşik Devletlerinde(ABD) Ulusal Sağlık İstatistik Merkezinin 2011-2014 yılları arasındaki sonuçlarına göre ABD gençleri arasında obezite prevalansı 2011-2014 yılında % 17,0, okul öncesi yaş arası çocuklar arasında (2-5 yaş) obezite prevalansı % 8,9, okul çağındaki çocuklarda (6-11 yaş) % 17,5 ve ergenlerde (12-19yaş) % 20,5 olarak saptanmıştır (7).
Ülkemizde okul çağındaki çocuklarda obezite prevalansını ve etkileyen faktörleri araştıran ülke genelinde yapılmış çalışmalar olmasa da, çeşitli illerde yapılan çalışmalarda okul çağındaki çocuklarda fazla tartılı çocuk oranının %4-13 arası, obez çocuk oranının ise % 9-27 arası olduğu bildirilmektedir (8). 2015 yılında Ankara da ilkokul çağındaki çocuklarda yapılan bir araştırmada yaş ve cinsiyet açısından gruplandırılmış VKİ değerlerine göre çocukların % 11,1’i aşırı kilolu ve
2
%7,5’i obez olarak saptanmıştır, buna göre obezite sıklığı erkeklerde 6 yaşta (% 14,8), kızlarda ise 8 yaşta (% 11,9) en fazla olarak saptanmıştır (9). Gelişmekte olan ülkelerde okul öncesi çocuklar üzerinde 50 ülkenin incelendiği geniş çaplı bir çalışmada Türkiye’deki obezite prevalansı % 2,2 olarak belirlenmiştir. Aynı çalışmada ABD’de okul öncesi obezite prevalansı % 3,1 olarak bildirilmektedir (10). Bu sonuçlar, sınırlı araştırma sonuçlarına rağmen ülkemizde tüm dünyada olduğu gibi okul öncesi dönemdeki çocuklarda obezite prevalansının artış eğiliminde olduğunu düşündürmektedir. Obezite prevalansının giderek artmasını etkileyen en önemli faktörlerin; yaş, cins ve ırk olmakla birlikte sosyokültürel düzey, ailede obez bireylerin varlığı ve beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite ve günlük enerji harcamasının azalmasının da etkili olduğu bilinmektedir(11).
Vücut yağ miktarını ölçmek için; hidrodansitometre, bilgisayarlı tomografi, magnetik rezonans görüntüleme, DEXA (dual enerji X-ışını absorptiyometre), biyoelektrik empedansve antropometrik ölçümler gibi farklı yöntemler kullanılmaktadır. Antropometrik ölçümler kolay uygulanabilmesi, ölçüm aletlerinin ucuz ve kolay elde edilebilir olması, kişiye zarar vermeden ve girişim yapılmadan uygulanabilir olması nedeni ile klinikte tercih edilir. Vücut ağırlığı, boy, deri kıvrım kalınlığı, kolçevresi, bel ve kalça ölçümü direkt vücut yağ miktarını ölçmese de indirekt olarak obezite hakkında bilgi vermesi ve yağ dağılımını değerlendirmesi bakımından önemlidir (12).
Vücut ağırlığı tek başına, vücut yağ miktarını değerlendirmede yetersizdir, çünkü ağırlık boy ile yakın ilişkilidir. Boy ve vücut ağırlığının birlikte değerlendirildiği yöntemlerden biri vücut kitle indeksidir (VKİ). VKİ, vücut ağırlığının (kg), boyun metre cinsinden karesine (m2) bölünmesi ile elde edilir. Vücut kitle indeksi, vücut yağmiktarını belirlemek için ideal bir yöntem değildir. Vücut ağırlığı değerlendirilirken yağ miktarı yanında yağsız kitle miktarı da ölçülür. Kas kitlesi fazla olan bireyler yağ dokusu az olduğu halde vücut kitle indeksleri yüksek çıkabilir. Ayrıca boy da VKİ değerlerini etkilemektedir. Kısa boylu çocuklarda VKİ yüksek hesaplanıp beslenme hakkında yanlış bilgi verebilmektedir. Etnik kökene göre de VKİ değerlerinde değişim söz konusudur. Ödem, gebelik ve tümör yükü olan bireylerde de VKİ ölçümünde yanıltıcı sonuçlar elde edilebilir. VKİ spesifisitesi yüksek ancak sensitivitesi düşük bir yöntemdir. Obezitesi olmayan bireyleri belirlemede daha
3 güvenilir olup, obez olan bazı hastaları normal saptayabilmektedir. Tüm bu olumsuzluklarına rağmen özellikle 2 yaş üstü bireylerde obezite değerlendirmesinde ilk aşama tetkiklerinden en önemlisidir. Vücut ağırlığı değerlendirilirken yağ miktarı yanında yağsız kitle miktarı da ölçülür. Kas kitlesi fazla olan bireyler yağ dokusu az olduğu halde vücut kitle indeksleri yüksek çıkabilir (13).
Çocukluk çağındaki obezite sıklığındaki artış; bir taraftan erişkin çağı obezitesi için en önemli risk faktörünü oluştururken öte yandan non alkolik karaciğer yağlanması, siroz ve tip 2 DM sıklığını belirgin olarak arttırmaktadır. Sonuç olarak çocuklardaki obezite, vücut ağırlığından bağımsız olarak erişkin sağlığının olumsuz etkilenmesine, tip 2 DM‘un erken yaşlara kayması ile son dönem böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların erkene kaymasına ve bunlara bağlı doğumda beklenen yaşam süresinin kısalmasına neden olmaktadır (14).
Çocuklarda obezite ile ilgili en önemli sorun; glukozdenge bozukluğu, santral obezite, trigliserid yüksekliği, hipertansiyon birlikteliği ile tanımlanan metabolik sendrom açısından risk faktörü oluşturmasıdır. Obez olguların hepsinde metabolik sendrom gelişmez. Metabolik sendrom gelişimini kolaylaştıran bazı risk faktörleri tanımlanmıştır. Bu risk faktörleri intrauterin dönemden itibaren tanımlanmıştır (15,16). İntrauterin büyüme geriliği; insulin direnci ve metabolik sendrom açısından risk oluşturan bir durumdur. Sorunun temelinde, fetal dönemde besinlerin transplasental geçişinin yetersiz olması ve buna bağlı kas, karaciğer ve yağ dokusunda insülin direnci oluşturularak yaşamın sürdürülmeye çalışılması yatar. Buna “fetal programlanma” denir. Postnatal dönemde ise olgularda insülin direnci ve glukoz metabolizmasında bozulma kolaylıkla gelişebilmektedir (15,16).
Bebeklik döneminde hızlı kilo alımı; normalde 4-5 yaşından sonra görülen yağ dokusu artışının erkene kayması; puberte döneminde görülen insülin direncinin artışı metabolik sendrom için risk oluşturan faktörlerdir. Genetik faktörlerin katkısı da metabolik sendrom gelişimine katkıda bulunmaktadır (15). Metabolik sendromun patogenezindeki en önemli faktör olan insülin direnci, plazmada normal konsantrasyonda bulunan insülinin, periferik glukoz alımını yeteri kadar uyaramaması, karaciğerden glukoz ve VLDL üretimini baskılayamaması durumudur (16). İnsulin direnci ateroskleroz ve diyabet gelişimine yol açmaktadır. İnsulin direncini arttıran faktörlerin başında visseral yağ dokusunun artışı (abdominal
4
obezite) gelmektedir. Vücut yağının santral dağılımı visseral yağ dokusunu yansıtır. Bel çevresi ölçümünün, bel/kalça oranının yüksek olması ile santral yağ dağılımı ortaya konmaktadır (16). İnsulin direncini arttıran faktörler arasında genetik yatkınlık, insülin reseptör sorunları, steroid vb ilaç kullanımı, generalize lipodistrofi gibi bozukluklar bulunmaktadır (16).
Günümüzde metabolik sendromun değerlendirilmesi amacıyla sıklıkla kullanılan tanımlamalar ‘National Cholesterol Education ProgramAdult Treatment Panel III’ (NCEPATP III), Dünya Sağlık Örgütü (WHO), Uluslararası Diyabet Federasyonu, American College of Endocrinology (AACE) tarafından belirlenmiştir.
Tablo 1: Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri Santral obezite varlığında iki veya daha fazla kriter: metabolik sendrom Obezite Bel çevresi Trigliserid (mg/dl) HDL (mg/dl) Kan basıncı (mmHg) Glukoz (mg/dl) ≥90p ≥90p yada
Erişkin cutt off ≥150 <40
Sistolik >130 yada diastolik >85 AKŞ >100 veya Tip 2 DM E:≥94 K:≥80 ≥150 E:<40 K:<50 Sistolik >130 yada diastolik >85 AKŞ >100 veya Tip 2 DM
Tablo 2: Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri
Metabolik sendrom bileşeni Tanım
Obezite Yaşa ve cinisyete göre ≥95p
Anormal glukoz dengesi
Açlık hiperinsülinemisi Bozulmuş açlık glukozu Bozulmuş glukoz toleransı Dislipidemi
Yüksek TG: (<10y:> 105mg/dl, >10y:136) Düşük HDL (<35mg/dl)
Yüksek Total kolesterol (>95p)
Hipertansiyon Yaşa ve cinsiyete göre >95p sistolik kan basıncı
Obezite etyolojisinde genetik, istirahat metabolik hızı, kalori alımı, yağ hücreleri, yeme alışkanlıkları, fiziksel aktivite ve çevresel etkenlerin rolü vardır.
Endokrin bozuculardan olan Bisfenol A (BPA); dünya çapında yüksek miktarda üretilen, epoksi reçine, polikarbonat plastik ve yiyecek-içecek kapların imalinde yaygın olarak kullanılan bir kimyasaldır (17). ABD’de yapılan son biyolojik çalışmalarda tespit edilebilir idrar BPA düzeyi ile gösterilmiştir ki; insanların yaygın
5 olarak maruz kaldıkları çevresel kimyasallardan biri BPA’ dır (18). BPA maruziyetinin insülin direnci oluşumuna sebep olduğu ve kilo alımı, obezite gelişiminde rolü olduğu yapılan hayvan çalışmalarında saptanmıştır (19,20). Ayrıca BPA maruziyetinin; yüksek lipit seviyeleri ve serumda (21) inflamasyon, oksidatif stres belirteçlerinin artışı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Poliklorürlü bifeniller (PCB); doğada yaygın olarak bulunan biyobirikimli toksik bileşiklerdendir, yalıtım ve yanıcı özellikleri nedeniyle sanayide kullanılır (22). PCB maruziyeti; atmosferden inhalasyon, deriden temas yolu ile ve belediye , hastane ve fabrika atık suları ve toprak ile temas etmiş olan balık, sebze, yumurta tüketimi ile gerçekleşmektedir. Maruziyetin büyük çoğunluğu diyetle alımdan kaynaklanmaktadır ve serum PCB düzeyleri ile ilişkili olduğu saptanmıştır (23). Lipofilik olmaları nedeniyle vücutta adipoz doku, karaciğer, pankreas beta hücrelerinde birikir. Bu nedenle de obezite ve insülin direnci ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca üreme fonksiyon bozuklukları, immuntoksisite, nörodavranışsal bozukluklar ve endokrin bozukluklara neden olmaktadır (24,25).
Çalışmamızda ekzojen obezite tanısı almış çocuk ve adölesanlarda; obezogen, endokrin bozucu olan PBC düzeylerinin ölçülmesi ve kontrol grubu ile karşılaştırmalı olarak incelenmesi ve anket çalışmasında elde edilen olası temas öyküsü ile birlikte değerlendirilmesi hedeflenmiştir. Aynı zamanda obezite tanısı aldıkları anda bakılan bazal ve tokluk insülin düzeyleri, açlık ve tokluk kan şekeri düzeyleri, serum lipitleri ve adiponektin ile birlikte değerlendirilerek insülin direnci, metabolik sendrom ile ilişkinin incelenmesi VKİ ile bu parametreleri karşılaştırılması amaçlanmıştır.
6 2. GENEL BİLGİLER
2.1. Obezite Tanımı
Obezite vücutta aşırı yağ depolanması ile ortaya çıkan, fiziksel ve ruhsal sorunlara neden olabilen bir enerji metabolizması bozukluğudur. Kalori alımı ile kullanımı arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkan multi-faktoriyel bir sorundur. Tüketilenden daha fazla enerji alınması obezitenin en önemli nedenidir.
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından vücut kompozisyonunda insan sağlığını olumsuz şekilde etkileyecek düzeyde yağ miktarının artışı olarak tanımlanmıştır. Vücut yağ oranı, yaygın olarak vücut kitle indeksi (VKİ) ile değerlendirilir ve vücut ağırlığı (kg) / boy (m²) formülü ile hesaplanır. Çocukluk ve adölesan dönem için VKi; persantil çizelgesinin % 85-95 aralığını kilolu, % 95'in üzerini ise obez olarak tanımlamaktadır (26).
Obezite olgularının büyük çoğunluğunda altta yatan bir patoloji bulunmaz. Bunlar ‘basit obezite, eksojen obezite' olarak adlandırılır. Çocukluk çağı obezitesinin en sık nedeni ekzojen obezitedir. Ekzojen obezite kalori alımı ile harcanan kalori arasındaki dengenin alınan kalori lehine bozulmasıdır. Bu durum ya kalori alımının fazlalığı veya kişinin daha az egzersiz yaparak normal veya fazla alınan kalorinin az harcanması şeklinde olabilir. Genellikle çocukluk çağında alım fazlalığı ve kullanım azlığı birliktedir. Özellikle şehir merkezinde yaşayan çocukların beslenme modellerine “batılılaşma tipi” diyet olan basit karbonhidrat ve yağ içeriği yüksek diyetlerin (fastfood tipi) okul yaşamlarında, eğlence yerlerinde ve evde televizyon, bilgisayar başında fazla oranda yer verilmesi obezite için bilinen en önemli risk faktörlerinden birisidir (27).
Endokrin, genetik veya diğer nedenler etyopatogenezde rol aldığında ise 'Obezite Bozuklukları' olarak sınıflandırılmaktadır.
7
2.2.Çocukluk Çağı Obezitesi
2.2.1. Basit Obezite (Ekzojen Obezite)
- Hareketsiz yaşam - Alışkanlıklar o Beslenme bozuklukları o Alkol - İlaçlar: o Steroidler, antipsikotikler o Antidepresanlar o Antiepileptik o Serotoninantagonistleri - Çevresel Faktörler - Obezogenler
o BPA (bisfenol A)
o PCB (Polikloridli bifeniller) o Fitalatlar
o Pestisitler
o Perfluorooctanic Acid (PFOA) o Soya
o Nikotin
Obez çocukların büyük bir kısmında altta yatan tıbbi bir problem yoktur ve bu grup basit obezite veya ekzojen obezite olarak isimlendirilir. Bu gruptaki çocukların çoğunda belirti yoktur. Az bir kısmında çabuk yorulma, nefes almada güçlük ve ekstremite ağrıları mevcuttur. İştah genellikle iyidir ancak anormal artmış da değildir. Beslenme öykülerinde çok miktarda şeker, şekerli gıda, yağlı gıda ve hazır gıda tükettikleri öğrenilir. Genellikle eti hamburger, sosis veya diğer hazır gıdaların içinde tüketirler (28).
Yapılan çalışmalar basit obezitesi olan çocukların doğum ağırlığının diğer çocuklardan farklı olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte doğumdan itibaren kilolu ve uzun boylu olan bir grup çocuk da mevcuttur. Bir çalışma obez çocukların %
8
21'inin doğum ağırlığının 90.persentilin üzerinde olduğunu göstermiştir. Basit obezitesi olan çocuklar prepubertal dönemde yaşıtlarına göre uzundurlar ancak pubertenin erken başlaması ve büyümenin erken sonlanması nedeni ile erişkin boyları ortalama civarı veya altında olabilir (28).
2.2.2. Obezite Bozuklukları (29)
- Endokrin bozukluklar: o Cushing sendromu o Growth hormon eksikliği o Hipotroidizm
o Psöodohipoparatroidizm - Monogenik Obezite
o Leptin eksikliği
o Leptin reseptör eksikliği o POMC mutasyonu
o Prohormon konvertaz -1 eksikliği o MC3R-MC4R mutasyonu
o SIM-1 mutasyonu o BDNF eksikliğ
- İnsülin Dinamik bozukluklar o Hipotalamik obezite o İnsülin direnci o Leptin direnci
- Sendromik Bozukluklar (mental retardasyon ön planda) o Alstrom sendromu o Bardetbiedle sendromu o Carpenter sedromu o Cohen sendromu o Prader-willi sendromu o TrkB mutasyonu
9 - Diğer
o ROHHAD sendromu
Obezite tanısı konan hastada altta yatan endokrin veya endokrin dışı neden olup olmadığı dikkatle incelenmeli ve patolojik durumlar ekarte edilmelidir. Çocukluk çağı obezitesine neden olan sekonder nedenler % 2'den daha az bir grubu oluşturmaktadır. Hormonal yetmezliklerden, hipotiroidide enerji harcanımının azalması, büyüme hormonu eksikliğinde ise lipolitik etkinin olmaması obezite nedenidir. Cushing sendromu, glukokortikoid düzeylerinde artış sonucu obezite gelişen ve sıklıkla hipertansiyonun eşlik ettiği bir tablodur. Basit obeziteden ayrımında; yağ depolanmasının tipik olarak gövdede olması, boy kısalığı, idrar serbest kortizolün atılımının fazlalığı ve kortizol diurnal ritminin bozulması önemli kriterlerdir. Hipotalamik tümörler, kistler, infeksiyonlar ve infiltrasyonlar da obezite nedeni tokluk merkezinin hasarıdır. Prader-Willi ve psödohipoparatiroidizmde
obeziteye neden olan patolojinin hipotalamustaki bozukluk olduğu
düşünülmektedir. Prader-Willi sendromunda obezite 1-4 yaşları arasında başlar. Polifaji, hipotoni, gelişme geriliği, hipogonadizm ve kısa boyla karekterizedir (30). Laurence-Moon-Biedl sendromunda obezite 1-2 yaşlarında ortaya çıkar. Retinitis pigmentoza, hipogonadizm, zeka geriliği ve polidaktili görülür (31). Alström sendromunda obezite ile birlikte retinopati, sensorinöral işitme kaybı, insülin direnci, nöropati ve erkek cinsiyette hipogonadizm vardır.
2.3. Prevelans
Obezite başta gelişmiş ülkeler olmak üzere tüm dünyada prevalansı giderek artan bir sağlık sorunudur. Çeşitli çalışmalarda obezitenin tüm çocuk ve ergen grubunun % 10,9-20’sini etkilediği bildirilmektedir. Yapılan birçok çalışmada çocukluk çağı obezitesinin prevalansının son yıllarda artmakta olduğu gösterilmiştir. Obezitenin tüm dünyadaki prevelansının (çocuk ve erişkin) % 8,2 olduğu belirlenmiştir. Obezite sıklığı ırk, yaş ve cinsiyete göre farklılık göstermektedir (32).
Ülkemizde tüm ülke genelini yansıtan yeterli sayıda çalışma bulunmamakta fakat çeşitli illerde yapılan ve yerel prevalansı bildiren çalışmalar bulunmaktadır.
10
Aydın ilinde, 9-10 yaşındaki çocuklarda obezite prevalansı % 10,2 olarak saptanmış ve yüksek sosyoekonomik düzey ile obezite arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur (33). Ankara'da 9-16 yaş grubunda 6462 adölesanda çocukta VKİ kullanılarak yapılan değerlendirmede obezite prevalansı % 2,3 olarak saptanmıştır (34). Diğer bir çalışmada 1647 adolesan çocukta VKİ'ye göre obezite insidansı % 3,6 olarak saptanmıştır (35). Edirne'de 12-17 yaş arasında 989 çocukta obezite prevalansı kızlarda % 2,1, erkeklerde ise % 1,6 olarak tespit edilmiş ve obezitenin kentsel kesimde biraz daha yaygın olduğu bildirilmiştir (36). Orta Anadolu’da, Tokat’ta, 8-9 yaş arasındaki çocuklarda obezite prevalansı, Aydın iline benzer bir oranda, % 10,9’dur. İstanbul'da 7-9 yaş arasındaki çocukların % 16,9'unun obez, % 6,8'inin de aşırı obez olduğu saptanmış ve obez çocukların diğer çocuklara göre daha fazla televizyon seyrettiği belirlenmiştir (37). Cinaz ve arkadaşlarının 6-14 yaş arası 12.600 okul çocuğunu kapsayan geniş saha çalışmasında obezite prevelansı % 7,5 ve fazla tartılı çocuk prevelansı % 6,3 olmak üzere toplam % 13,8 olarak saptanmıştır (38). 2015 yılında Ankara'da ilkokul çağındaki çocuklarda yapılan bir araştırmada yaş ve cinsiyetler açısından gruplandırılmış VKİ değerlerine göre çocukların % 11,1’i aşırı kilolu ve %7,5’i obez olarak saptanmıştır, buna göre obezite sıklığı erkeklerde 6 yaşta (% 14,8) kızlarda ise 8 yaşta (% 11,9) saptanmıştır (9).
ABD'de gerçekleştirilen beslenme ve sağlık taramaları (NHANES) obezite prevalans hakkında güvenilir bilgiler vermektedir (39). NHANES II dönemine denk gelen 1976 ve 1987 yıllar arasında saptanan obezite prevalans 6-11 yaş grubunda % 54 oranında artış göstermiştir. ABD'de çocukluk çağı obezitesi bir halk sağlık problemi olarak algılanmaktadır. NHANES III 1988-1994 yıllar arasında gerçekleştirilen taramadır. NHANES III çalışmasında obezite prevelansı zencilerde daha yüksek bulunmuştur. Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) çocuk nüfusunun % 25'inin obezite kapsamına alınabileceği ifade edilmektedir. Sonuçları itibarı ile VKİ'i 95.persentil üzerinde olan 6-11 yaş çocukların oranı % 13,7 (erkeklerde % 14,7, kızlarda % 12,5) ve 12-17 yaş çocukların ise % 11,5 (erkeklerde % 12,3, kızlarda % 10,7) olarak bulunmuştur. Amerika Birleşik Devletleri’nde; Ulusal Sağlık İstatistik Merkezinin 2011-2014 yılları arasındaki sonuçlarına göre ABD gençleri arasında obezite prevalansı 2011-2014 yılında % 17,0, okul öncesi yaş arası çocuklar arasında
11 (2-5 yaş) obezite prevalansı % 8,9, okul çağındaki çocuklarda (6-11 yaş) % 17,5 ve ergenlerde (12-19 yaş) % 20,5 olarak saptanmıştır (7).
Avrupa ülkelerinde ise Norveç, Hollanda, Rusya gibi kuzey Avrupa ülkelerinde obezite oranları, Almanya, Macaristan, Hırvatistan, Almanya gibi Orta ve Doğu Avrupa ülkelerinden daha düşüktür. Avrupa'da, 7-11 yaş arası çocuklar incelendiğinde, Rusya % 10 ile en düşük, İtalya ise % 36 ile en yüksek obezite oranına sahip ülkeler olarak bildirilmiştir. İtalya'nın hemen ardından sırayla Malta, İspanya ve Yunanistan gibi Akdeniz ülkelerinin gelmesi dikkat çekicidir. İngiltere'de ise 2002 yılına ait sağlık raporlarında çocukluk çağında, her 4 kız çocuğun ve her 5 erkek çocuğun birinin obez olduğu görülmektedir. Tüm Avrupa' da 12-17yaş arası adölesanlarda saptanan obezite prevalansı % 8-25 arasında değişmektedir (40).
Dünya çapında verilerin toplandığı ''Global Burden of Disease'' 2013 çalışmasının verileri kullanılarak oluşturulan raporda 2-9 yaş arası çocuk ve adolesanlarda gelişmiş ülkelerde 1980 yılından beri aşırı kilolu ve obezite prevelansında dikkat çeken artış saptanmıştır, 1980 yılında kızlarda % 16,2 (% 15,5-17,1) olan oran 2013 de % 22,6 (% 21,7-23,6) ya, erkeklerde ise 1980 yılında % 16,9 (% 16,1-17,7) iken 2013 yılında % 23,8 (% 22,9-24,7)e yükselmiştir. Gelişmekte olan ülkelerde ise kızlarda % 8,4 (% 8,1-8,8) den % 13,4 (% 13,0-13,9) a, erkeklerde % 8,1 (% 7,7-8,6) dan %12,9 (% 12,3-13,5) a yükselmiştir. Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde de her iki cinsiyette de artış trendi açısından anlamlı fark saptanmamıştır (41).
2.4. Etiyopatogenez
Obezite enerji alımı ve tüketimi arasındaki dengenin enerji alımı lehine bozulması sonucunda ortaya çıkmaktadır. Obeziteye neden olan çok yemenin mekanizmasında; hipotalamus iştah merkezi önemli rol oynamaktadır. İnsan ve hayvanlarda ventromedial hipotalamusun tokluk, lateral hipotalamusun ise açlık sinyallerini alan merkez olduğu gösterilmiştir (42). Besin alımını etkileyen peptidler; kolesistokinin, ürokortin ve nöropeptid Y (NPY)’dir. Kolesistokinin ve ürokortin besin alımını azaltırken, NPY ise besin alımını artırmaktadır. NPY beynin pek çok
12
bölgesinde, özellikle de hipotalamus, hipokampus, korteks ve beyin sapı nukleuslarında bulunur.
Obez çocuklarda hiperinsülinemiye rağmen normal glukoz düzeyleri insülin direncinin varlığını gösterir. Önlem alınamadığı durumda insülin direnci nedeniyle glukoz toleransı bozulup hiperglisemi gelişebilecektir. Vücut ağırlığının artması ile birlikte insülinde de belirgin artış olmaktadır. Yağ hücre kütlesinin büyümesi ve insülin gereksiniminin artmasına karşın reseptör sayısının azalması insülin direncine yol açmaktadır. Bu nedenle özellikle son yıllarda sıklığının gittikçe artmasıyla gündeme gelen adölesan çağda tip II diyabetes mellitus hastalığının obez çocuklarda ortaya çıkışı kolaylaşmaktadır. NPY'nin sentez ve salınımını inhibe ederek kilo alınımını engelleyen ve ob geni tarafından kodlanan leptin vücut ağırlığı ve metabolizmasının düzenlenmesinde önemli rol oynar. Tokluk faktörü olarak leptin besin alımını azaltır ve enerji harcanmasını artırır. Leptin; NPY sentezini ve salınımını azaltarak iştahı azaltmaktadır. Obezlerde leptin sinyalinde bir bozukluğa ya da leptin etkisine oluşan dirence bağlı serum leptin düzeyleri artmıştır(43).
13
2.4.1. Enerji Metabolizmasında Yer Alan Faktörler
2.4.1.1. Leptin
Leptin, obezite geni (ob geni) tarafından kodlanarak adipoz dokuda sentezlenen, 16 kDa ağırlığında bir polipeptid hormondur. Dolaşımda serbest ve proteine bağlı olmak üzere iki şekilde bulunan leptin, aktif transport sistemi ile kan beyin bariyerini geçerek leptomeninks, koroidpleksus ve hipotalamustaki spesifik reseptörleri ile etkisini göstermektedir. Ob-Rb, leptin reseptörlerinden hipotalamusta yoğun olarak bulunan şeklidir. Adipoz dokuda sentezlenen leptinhipotalamusu “negatif feedback” ile etkileyerek iştahı azaltıcı ve enerji kullanımını artırıcı bir rol oynamaktadır. Enerji dengesindeki görevini hipotalamus arkuat nukleus (ARN), ventromedial (VMN) ve dorsomedial (DMN) hipotalamusta bulunan reseptörü (Ob-Rb) aracılığı ile yapar ve nöropeptit-Y (NPY) sentez ve salgılamasını inhibe eder ve enerji harcanmasını artırırken besin alımını azaltır. Açlıkta leptin sentez ve salınımı azalır. Endotoksinler, tümör nekrozis faktör-α, interlökin-1'in leptin sentezini uyardığı gösterilmiştir (44).
2.4.1.2. İnsülin
Enerji metabolizmasının kontrolünde rol alan primer düzenleyici hormonlardan biri insülindir. İnsülinin etkisi esas olarak kas, yağ dokusu ve karaciğer üzerindedir. Anabolik bir hormon olan insülin, enerji substratlarının depolanmasını ve protein sentezini uyarır. Özellikle kaslarda ve yağ dokusunda hücre membranını etkileyerek glukozun hücre içine girişini ve kullanımını arttırır (45). Karbonhidratların fazlası karaciğer ve yağ dokusunda insülin etkisi ile trigliseridlere dönüşür. Sonuçta insülin dolaşımdaki lipid seviyesini azaltıp, fazla kalorinin depolanmasını sağlar. Hücrelerde aminoasit geri alımını ve protein sentezini artırır. Kan glukozu düştüğünde insülin sekresyonu bazal düzeye iner. Glikojen glukoz oluşturmak üzere parçalanır (glikojenoliz), proteinler katabolize olur ve açığa çıkan aminoasitler glukoza çevrilir (glukoneogenezis), trigliseridler serbest yağ asitlerine, onlar da asetil CoA yolu ile glukoza ve ketoasitlere dönüşür (46).
14
2.4.1.3. Ghrelin
Bir açlık uyarıcısı olup peptit yapısında büyüme hormonu salgılatıcı reseptör ligandıdır. Açlıkta, hipoglisemide mide mukozasından salınımı artar. Özellikle karbonhidrat ile beslenmede salınımı azalır. Obezlerde ghrelin düzeyleri düşük olarak tespit edilmiş ve kilo kaybıyla normale döndüğü gösterilmiştir. Obezlerde ghrelin düşük bulunmasının nedeninin pozitif enerji dengesine adaptasyon ve leptin ile insülin salınımlarının artması olduğu düşünülmektedir (47).
2.4.1.4. Nöropeptid Y
Periferik ve santral sinir sisteminden salgılanan, pankreatik polipeptid ailesinden bir hormondur. Oreksijenik faktörlerin en önemlisidir. Açlık ve kilo kaybı NPY salınımını arttırırken, leptin azaltır. NPY ayrıca enerji harcanımını azaltır, lipoproteinlipazı aktive ederek yağ depolanmasını arttırır (48).
2.4.1.5.Serotonin
Serotoninin gıda alınımını inhibe edici, doygunluğu arttırıcı etkisi vardır. Serotonin doygunluk sinyali iletiminde hem santral hem periferal etkisi vardır. Yemek sırasında kana salınan intestinal 5- hidroksitriptamin (5-HT) gastrointestinal, nöronal fonksiyonları ve kas tonusunu etkileyebilir ve tokluk sağlamak için 5-HT reseptörlerine ve nükleus traktus solitariusta bağlanabilir (43,49).
2.4.1.6. Opoidler
Opioidler; oreksijenik sinyallerdendir. POMC geni POMC prekürsör polipeptidini kodlar ve bundan bir opioid olan beta endorfin ve non-opioid olan ACTH ve alfa–melaninstimüle edici hormon (alfa–MSH) oluşur. Başlıca opioidler b-endorfin, dinorfin α ve enkefalinlerdir (41).
15
2.4.1.7. Melanokortin Reseptörleri ve AgutiRelated Protein (AGRP)
Melanokortinler AGRP ve alfa–MSH'yı da içeren bir hormon grubudur. Günümüze kadar tanımlanmış beş melanokortin reseptörü mevcuttur. MC4R ve MC3R vücut ağırlığının düzenlenmesi ile ilgilidir. Alfa-MSH'ın MC4R'ye bağlanmasıyla tokluk hissi oluşur. AGRP' nin varlığında α- MSH MC4R'ye bağlanamaz. Obezlerde en sık görülen genetik defekt MC4R mutasyonlarıdır. Bu mutasyon sıklığının obezlerde % 5 olduğu bildirilmiştir.
2.4.1.8. İnterlökin 6 ve Tümör Nekrozis Faktör Alfa
Lipolizi aktive, lipogenezi inhibe ederler. Ayrıca adiposit yıkımını sağlarlar. Bu özellikleri ile obeziteyi önleyici etki gösterirler. IL-6 tarafından stimüle edilen CRP; obezite ve insülin direnci ile ilişkilidir (50).
2.4.1.9. Adiponektin
Yağ dokusundan sentezlenen anti-aterojenik ve anti-inflamatuvar bir adipokindir. Aterosklerozu önleyici ve antiinflamatuar etkiye sahiptir. Obezlerde adiponektin düzeyi düşük bulunmuştur ve insülin direnci ile yakın korelasyon göstermektedir.
Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve kompleman C1'e benzeyen bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar bulunan adiponektin salgılandıktan sonra plazmada kollejen I, III, V'e bağlanır, II ve IV'e ise bağlanmaz. Adiponektin endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-selektin ile ilişkisini inhibe eder ve inflamatuar sitokinler (TNF-α gibi) ile ilişkiyi tetikler. Yağ depolanması üzerinde (-) feedback mekanizmaya sahiptir. Obezite, tip 2 diyabet ve koroner arter hastalıklarında ve insülin direncinde serum seviyesi düşüktür. İnvivo koşullarda, kronik uygulamalarda, adiponektin enjeksiyonları plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı gösterilmiştir. Adiponektin insülin direncini birçok dokuda düzelttiği saptanmıştır. İskelet kasındaki serbest yağ asitlerinin β oksidasyonunu arttırır. Adiponektin; IL-6 ve TNF-α düzeyini düşürüken,
16
IL-10 ve IL-1 reseptör agonistlerinin indüksiyonunu üstlenir. ICAM-1 ve VCAM-1'in indüksiyonunu azaltarak ateroskleroza karşı korur. Düşük adiponektin seviyesi ile birlikte damar düz kas hücrelerinin proliferasyonu artar (50).
Adiponektin ekspresyonunda visseral yağ dokusu subkutan yağ dokusundan daha fazla anahtar role sahiptir. Plazma adiponektin düzeyleri erkeklerde kadınlardan belirgin olarak daha düşüktür (52). Adiponektin açlıkta daha yüksek konsantrasyonda iken yemekten sonra düzeyleri düser (53). İnsülin adiponektin üretimini arttırır (54). Tip 1 diyabetiklerde ve anorektik hastalarda düzeylerinin arttığı tespit edilmistir (55,56). Adiponektin tip 2 diyabetlilerde erkeklerde kadınlardan daha düşük bulunmuştur ve intraabdominal yağ kitlesi, yaş, VKİ, insülin rezistansı, plazma insülin, TG, glukoz, HsCRP düzeyleri ile negatif korelasyon göstermektedir (57). Bunun tersi olarak adiponektin ile HDL arasında pozitif korelasyon vardır ve tip 1 diyabetiklerde ve renal fonksiyonları bozulan bireylerde artmaktadır (58). Adiponektin düzeylerinin anahtar belirleyicisi intrabdominal yağ kitlesidir. Diyabetik ve nondiyabetik bireyler arasında yağın dağılım ve fonksiyonundaki farklılıklar bu iki grup arasındaki adiponektin düzeyi farklılığını açıklayabilir. Bu konudaki hipotez visseral yağın serum adiponektin düzeylerinin etkilediği ve artmış viseral yağ dokunun içerdiği büyük adipositlerin daha az adiponektin ürettiği ve bu nedenle daha fazla viseral yani abdominal obezitesi olanlarda daha düşük adiponektin düzeyi olduğu yönündedir (59). Adiponektin şu ana kadar obezitede negatif olarak regüle olan tek adiposit spesifik proteindir. Obezlerde kilo kaybı ile adiponektin düzeyini artırmaktadır. Yapılan bir çalışmada gastrik cerrahi ile % 21 kilo kaybı sağlandığında serum adiponektin düzeyinin %46 oranında arttığı tespit edilmiştir. Longitudinal izlenen 5-10 yaş arası çocukların yağ dokusundaki artışın adiponektin düzeyi ile negatif korele olduğu tespit edilmiştir (60). Adiponektin serum düzeyi yalnız obezlerde değil aynı zamanda obezite ile seyreden tip 2 diyabet hastalarında ve koroner arter hastalarında da önemli oranda düşük bulunmuştur (61). Adiponektin düzeyleri vücut yağ oranı, bel- kalça oranı ve intraabdominal yağ miktarıyla negatif korelasyon gösterir (62). Kilosu normal bireylerde serum adiponektin düzeyinin vucut kitle indeksi, açlık plazma insülin konsantrasyonu, açlık glukoz konsantrasyonu, glukoz tolerans testinin 2. saatindeki glukoz konsantrasyonu, sistolik ve diastolik kan basıncı, total ve LDL-kolesterol
17
konsantrasyonları, trigliserid ve ürik asit düzeyleriyle negatif, insülin duyarlılıgı ve HDL-kolesterol düzeyiyle pozitif korelasyon gösterir (63,64).
İn vitro çalışmalarda, leptinin etkilerine ters olarak, adiponektin miyelomonositer seri hücrelerinin öncülerinin gelisimini inhibe eder, B lenfositlerin gelisimini bloke eder ve olgun makrofajların fonksiyonlarını baskılar. Bu şekilde hematopoez ve immünite üzerinde de etkiler gösterir. Karaciğerde adiponektin insülin duyarlılıgını arttırarak, non-esterifiye yağ asidi çıkısını azaltır, yağ asidi oksidasyonunu arttırır ve karacigerde glukoneogenezi de ‘peroxisome proliferator- activated reseptor’ (PPAR- gama)‘nın etkinliğini artırarak inhibe eder ve karaciğer kaynaklı glukoz üretimini azaltır (65,66). Çizgili kasda ise glukoz kullanımını ve yağ asidi oksidasyonunu uyarır. Glukoz klirensini arttırarak plazma glukoz düzeylerinde düsmeye yol açar. Dolayısıyla insülin duyarlılığını arttırıcı etkiye sahiptir (67,68). İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar olan ve PPAR- gama‘nın sentetik spesifik ligand aktivatörü olan “thiazolidinedionlar” insülin rezistansı bulunan insan ve kemiricilerde ve tip 2 diyabet hastalarında adiponektinin gen transkripsiyonunu ve salınımını artırarak serum düzeyini artırdığı gösterilmiştir. Metformin ise insülin rezistansında etkin olmakla beraber plazma adiponektin düzeyi üzerine etkisizdir. Kilo kaybı olmaksızın yapılan egzersiz insülin rezistansını düzeltmesine rağmen serum adiponektin düzeyinde değişiklik oluşturmaz (69).
Tablo 3‘te plazma adiponektin düzeylerinin fizyolojik ve patofizyolojik değişiklikleri ve bazı tedavi modalitelerinin adiponektin üzerine etkileri belirtilmiştir.
Tablo 3: Yüksek ve düşük adiponektin düzeyi ile ilişkili durumlar
Düşük adiponektin seviyesi Yüksek adiponektin seviyesi
Adiponektin genindeki genetik varyasyon Kalp yetmezliği
Obezite Böbrek yetmezliği
İnsülin Kilo kaybı
Tip 2 DM Tip 1 DM
Metabolik sendrom Dislipidemi
Tedavi; TZD, Anjiotensin 2 reseptör blokerleri, ACE inhibitörleri
Kardiyovasküler hastalıklar Hipertansiyon
18
2.4.2. Yağ Hücresi ve Yağ Dokusu
Modern toplumların pozitif enerji dengesi ile beslenmesi, yağ dokusu artışı ve obeziteye neden olur (70). Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı olarak sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüer sıvıya sitokin ve hormon salgılayan bir hücredir. Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ asidi salgılayarak veya yağ asitlerini hücre içine alarak ve sitokin salgılayarak cevap verir. Yağ hücresi enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur. Yağ lipid damlacıkları trigliserid olarak depolanır ve bu damlacıklar hücrenin yaklaşık % 90'nını oluştururken geri kalan kısmını diğer hücre organelleri oluşturur (71).
Puberteye kadar yağ hücre sayısı çoğalarak artmaya devam eder. Puberteden itibaren yağ hücresinde mitoz görülmez, hücreler sayıca artmaz, sadece hücre büyüklüğü değişir. Bu nedenle puberte öncesi obezite hiperplastik (hücre sayısı ve büyüklük artışı şeklinde), puberte sonrası hipertrofik (sadece hücre çapı ve hacminde) büyüme şeklindedir. Yağ hücresine hormonlar ve sitokinler aracılığı ile endokrin, parakrin ve otokrin sinyaller gelir. Yağ hücresi membranında ve sitoplazmasında çeşitli hormon ve sitokinlere ait reseptörler bulunur.
Yağ hücresi membranında bulunan reseptörler; hormon sitokin reseptörler (leptin, insülin, TSH, anjiotensin II gibi), adrenerjik reseptörler (α1, α2, β1, β2 reseptör gibi), lipoprotein reseptörler (VLDL, LDL, HDL gibi) ve sitoplazmada bulunan nükleer reseptörler olmak üzere sınıflandırılabilir (26). Bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan sinyaller hücre fonksiyonlarını uyararak veya baskılayarak düzenlerler. Yağ hücresinde bu sinyaller ile trigliserid depolama veya depolanmış olan yağın yağ asidi şeklinde kana verilmesi sağlanır ve hücreden hormon, bir kısım büyüme faktörleri ve sitokinler salgılanır. Yağ hücresinde; TSH, TNF-α, tiroksin ve glukokortikoid gibi maddeler proliferasyona neden olurlar.
2.5. Etiyoloji
Çocukluk çağında başlayan obezitenin, şiddetiyle ilişkili olarak devam etme eğiliminde olduğu anlaşılmıştır. Bu konuda yaş sınırını da belirleyen bir çalışmada Whitaker, 10 yaşından küçük çocuklar için çocuğun kendisi obez olmasa da anne
19
babadan en az birinin kilolu olmasının çocuğun erişkinlikte obez olma riskini arttıran bir faktör olduğunu, 10 yaşından büyük çocukların ise kilolu veya obez olmalarının, erişkinlikte obezite gelişmesinde ana baba obezitesinden daha önemli bir etken olduğunu bildirmiştir (72).
Obeziteye genetik yatkınlığı bulunan bireylerde farklı çevresel faktörler ve alışkanlıklar da obezitenin ortaya çıkmasında önem taşımaktadır. Ancak gelişmiş ülkelerde hızla artan obezite prevalansı genetik nedenlerden çok çevresel faktörler ile ilişkilendirilmektedir. Çevresel faktörlerin başında, gelişmiş ülkeler kadar gelişmekte olan ülkelerin de ortak sorunu haline gelen, hareketsiz yaşam ve kolay erişilebilen, enerji ve yağdan zengin beslenme gelmektedir. Çocukluk çağında başlayan obezitenin erişkin çağda da büyük oranda devam ettiği bilinmektedir (73).
Organizmada kalori alımı, alınan kalorinin harcanması ve depo edilmesi belli bir denge içinde olmakta bu dengenin bozulması ile obezite oluşmaktadır. Obezitenin daha çok artmış kalori alımı ile ilgili olduğu, olguların büyük bir kısmında altta yatan başka bir hastalığın olmadığı öngörülmektedir. Bu tip obeziteye basit, idiyopatik, ekzojen ya da primer obezite denir. Obez kişilerin büyük kısmı bu gruptadır. Ekzojen obezite etyolojisinde çeşitli faktörler rol almaktadır.
2.5.1.Obeziteyi Etkileyen Risk Faktörleri
2.5.1.1. Genetik
Obezite ve genetik etmenler üzerinde yapılan araştırmalarda her iki ebeveyn obez ise çocuğun obez olma şansı % 80, yalnızca biri obez ise oran % 50, ikisi de obez değilse oran % 9 olarak bulunmuştur. Bu gözlemlerden yola çıkılarak yapılan araştırmalarda vücut ağırlığını biyolojik olarak kontrol eden moleküler komponentleri belirleyen bazı genler (ob geni, db geni, fat geni, tub geni, agouti geni) bulunmuştur. Bunlardan ob geni leptin sentezini düzenleyerek iştah azaltır. Db geni ise leptin bağlanmasını düzenlemektedir (71). İkizlerde yapılan çalışmalar da obezitede genetik eğilim fikrini desteklemektedir. Monozigot ikizlerden biri obez ise diğerinin obez olma olasılığı, dizigot ikizlere göre daha fazladır. Monozigot ikizlerde VKİ neredeyse benzerdir(74).
20
2.5.1.2. Yaş
Hayatın ilk yılında yağ hücrelerinin büyüklükleri yaklaşık 2 kat artar ancak ilerki dönemlerde obezite gelişip gelişmeyeceğine karar vermede bu dönemdeki obezite iyi bir gösterge değildir. Çocukluk yaş grubunun ikinci dönemi 4-11 yaşları arasıdır. Bu dönemdeki obezite daha sonraki dönemde de devam etme bakımından önemlidir (75). Obez bebeklerin 5 yaşında obez olma olasılığı normal bebeklere göre 5 kat fazla bulunmuştur(76), ancak bebeklik döneminde başlayan obezitenin yaşla birlikte kendiliğinden düzelmesi mümkün olmasına karşın çocukluk ve adölesan dönemde başlayan obezitenin erişkin dönemde devam etme riski yüksektir (77).
2.5.1.3. Cinsiyet
Obezite, her iki cinste de görülmekle birlikte kadınlarda görülme sıklığı daha yüksektir. Kadınlarda daha yüksek oranda görülmesinin nedeni olarak, gebelikte kazanılan ağırlığın emzirme döneminde verilememesi, birbirini izleyen gebelikler ve menapoz döneminde hormon dengesinin bozulması gibi etkenler olarak düşünülmektedir. Kız adölesanlarda obezitenin başlama ve devam etme riski, erkek adölesanlara göre daha fazladır. Obezite kızlarda ergenliğin erken başlaması ve erken menarş ile birlikte görülür. Her vücut ağırlığı birimi için kızlar erkeklerden daha fazla yağ içermektedir. İlkokul çağında ve puberte dönemlerinde kızlar arasında erkeklere kıyasla daha yüksek oranda şişmanlık olgusuna rastlanmaktadır. Bu östrojenin yağ dokusunu artırıcı etkisine de bağlı olabilir (78). Türkiye'de 1984 yılında yapılan Gıda Tüketimi ve Beslenme Araştırmasında 6-18 yaş grubu çocuklarda şişmanlık oranı erkeklerde % 7,5, kızlarda % 10,4 olarak belirlenmiştir (82). Ayrıca obezitenin çocukluk çağında başladığı yaş, erişkin çağdaki ciddiyeti ile de yakından ilişkilidir (79).
2.5.1.4. Beslenme Alışkanlıkları
Çocuklukta yanlış ve dengesiz beslenme alışkanlıkları sonucu ortaya çıkan sorunların başında şişmanlık gelmektedir. Bebeklik dönemindeki beslenme şekli
21
çocuğun ileri yıllardaki beslenme alışkanlığını belirler. Anne sütü ile beslenmenin obezite oluşumunu önleyici etkisi iyi bilinmektedir (76). Bir çalışmada 134.557 çocukta okula başlama yaşında hiç anne sütü almamış çocuklarda obezite görülme sıklığının, anne sütü almış çocuklara göre yaklaşık iki kat olduğunu tespit edilmiş(80). Süt çocukluğu döneminde mama ile beslenme, zamanından önce ek gıdalara ve yapay gıdalara geçilmesi obeziteyi kolaylaştırmaktadır (81). Yaşamın ilk birkaç yılında yeni yağ hücrelerinin oluşum hızı özellikle fazladır. Yağ depolanması hızlandıkça yağ hücrelerinin sayısı da artar. Şişman çocuklarda yağ hücrelerinin sayısı çoğu kez normal çocuklardakinin yaklaşık üç katı kadardır. Puberteden sonra yağ hücre sayısı yaşam boyu hemen hemen aynı kalır (82). Obezitede en önemli faktör hızlı ve fazla yeme davranışıdır. Günümüzde, toplumların beslenmesinde yağdan, sukrozdan, sodyumdan zengin, posadan fakir bir diyetin yer aldığı görülmekte, işlem görmemiş gıdaların tüketimi giderek azalmaktadır. Sorunun, diyetin yağ ve karbonhidrat kısmındaki dengesizlikten kaynaklandığı ve beslenme bilgisi ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Aşırı kilolu çocukların diyetlerinde fazla enerjiyi yağdan aldıkları belirtilmektedir (82). Hızlı yeme ve az çiğneme de obezite oluşumunda kolaylaştırıcı faktörlerdir. Modern yaşamın getirdiği beslenme alışkanlığında kalori ve yağ yoğunluğunun fazla oluşu ( ‘fastfood’ tarzı beslenme ve kalori yoğunluğu yüksek içecekler) obezite sıklığının artışında bir risk faktörüdür. Günde üç ya da daha fazla beslenen ve öğünlerini düzenli tüketen kişilerde, günde bir ya da iki kez düzensiz beslenen kişilerden daha az sıklıkta obeziteye rastlanmaktadır.
2.5.1.5. Endokrin Bozucular
Ekzojen olarak alınıp, endokrin fonksiyonları ve dengeyi bozan, doğal ya da sentetik maddelere endokrin bozucular denir. Endokrin bozucular hormonlara agonist ve/veya antagonist etkiler yaparlar. Bu etki, hormonun üretimine veya transportuna etki ederek ya da hormon reseptörüne bağlanarak metabolize olması ve atılmasını değiştirerek ortaya çıkabilir. Avrupa Birliği’nin 2002 yılında yayınladığı endokrin bozucular ile ilgili raporunda yüzlerce kimyasal madde içinde çevre ve
22
insan sağlığına zararı net olarak gösterilmiş 60 madde bulunmaktadır. Bu maddeler arasında bisfenol A (BPA) ve poliklorlu bifenil (PCB) de yer almaktadır.
2.5.1.5.1. Bisfenol A
Bisfenol A [2,2-bis (4-hidroksifenil) propan], iki fenol ve polikarbonat moleküllerinin birleşmesiyle elde edilen bir tür organik bileşiktir.
Günümüzde özellikle plastik, naylon, polyester ve PVC gibi maddelerin üretilmesinde etkin rol oynar. Bu maddeler, çoğunlukla şeffaf ve dayanıklı, tekrar kullanılabilen kalın plastik ürünlerin yapısında (PVC pencereler, biberonlar, su damacanaları, yemek saklama kapları, buzdolabı çekmeceleri) bulunmaktadır. Metal kutuların iç yüzeyinde, metal yüzey ile gıda ürünlerinin etkileşiminin engellenmesi amacıyla ince bir tabaka halinde yer alır (su, kola ve meyve suyu şişeleri, kola ve bira kutularının iç yüzeyinin kaplandığı plastik film yapımında). Diş hekimlerinin diş yapımında kullandığı malzemelerde, sanayide köpük ve paketleme sistemlerinde, fiberglass üretiminde, beton restorasyonu ve korumasını içine alan inşaat uygulamalarında, fungusit ve pestisitlerin üretiminde kullanıldığı ve bu sayede günlük hayatın bir çok alanında insanların temas ettiği bir maddedir.
Paketleme uygulamalarında kullanılan 7 grup kimyasal malzeme bulunmaktadır. 7. grup "diğer" sınıfı olarak adlandırılmakta ve BPA monomerinden yapılmış olan polikarbonat ve epoksi gibi malzemeleri içermektedir. Grup 3 (PVC)’de BPA içerebilmektedir. Grup 1 (PET), Grup 2 (HDPE), Grup 4 (LDPE), Grup 5 (polipropilen) ve 6 (polisitren) polimerizasyon ya da paketleme formunda bisfenol A içermez, dolayısıyla gıda ve içeceklere bisfenol salınmaz. İnsanlar intrauterin yaşamdan başlayarak ömürleri boyunca BPA’ya maruz kalabilmektedir. İnsanların ne kadar maruz kaldığı, temas ettiği maddelerdeki BPA miktarı, o madde ile olan günlük temas ve günlük aktivitelerin hepsi ile beraber matematiksel hesaplamalar yapılarak incelenmektedir. Bu tür hesaplamalar, subjektif ve hataya açık olabilmektedir. Etkilenim, erişkinlere göre çocukluk çağında daha fazladır. Özellikle süt çocukluğu dönemin etkilenimin en yüksek olduğu dönem olarak kabul edilmektedir. Yaş ilerledikçe etkilenim azalmaktadır.Tolere edilebilir günlük alım miktarı, bir maddenin vücut ağırlığı baz alınarak ifade edilen ve tüm yaşam boyunca herhangi bir risk
23
olmadan her gün tüketilebilir olan miktarıdır. Amerika Çevre Koruma Örgütü BPA için bu miktarı 50 μg/kg/gün, Avrupa 10 μg/kg/gün olarak kabul etmektedir (83).
BPA ile etkilenimin son yıllarda artmakta olduğu belirtilmektedir. Bir çalışmada, Amerika’da 2003-2004 yılları arasında 6 yaş üstü 2517 kişinin % 93’ünün idrarında BPA saptanmıştır. Ortanca idrar total BPA seviyesi 2.7 μg/L olarak ölçülmüş ve bu oran 1988-1994 yıllarında saptanan değerlere (ortanca 1.3 μg/L) göre yaklaşık 2 kat daha yüksek bulunmuştur (84). Bu sonuç, zamanla bu madde ile etkilenimin arttığını göstermektedir.
2.5.1.5.1.1. Bisfenol A Metabolizması
İnsanlarda oral yolla alınan BPA, gastrointestinal sistemden emilmektedir. Emilim oranı hakkında bilgi yoktur. Cilt yolu ile de etkilenim sonucu % 10’a yakın bir miktarda emilim olabileceği gösterilmiştir (85).
Vücutta idrardan başka kanda, yağ dokusunda, semende, anne sütünde, amniyotik sıvıda, plasenta, fetusta, kolostrumda, umbrikal kord kanında, tükürükte de BPA bulunabileceği belirtilmektedir (84). Karaciğerden metabolize olur, tamamına yakını idrarla, çok az bir miktar da feçes ile atılır (84). Asıl endokrin bozucu etkinin serbest BPA ile meydana geldiği, metabolitlerin hormonlarla etkileşmediği gösterilmiştir (86).
2.5.1.5.1.2. Bisfenol A toksik ve Endokrin Bozucu Etkileri
Birçok hayvan çalışmasında BPA’nın östrojen benzeri etki yaparak, beyin gelişimi sırasında seksüel differansiyasyondan sorumlu bölgelerde değişikliğe neden olduğu gösterilmiştir (84). Ayrıca, öğrenme azlığı ve hafıza bozukluğuna sebep olabileceği bildirilmektedir (87).
Aynı zamanda BPA’nın tiroid hormon reseptörlerine bağlanabildiği ve tiroid hormon reseptör kaynaklı gen ekspresyonunun baskılanmasına sebep olabileceği gösterilmiştir (88).
24
Santral sinir sisteminde gonadotropik hormon salgılatıcı hormon (GnRH) nöronlarının üzerinde de ER bulunmaktadır. BPA, bu reseptörler üzerinde de etki göstererek, LH-FSH aksına etki edebilmektedir.
2.5.1.5.1.3. Bisfenol A ve Obezite
BPA adipositlerde ve pankreas beta hücrelerinde bulunan östrojen reseptörlerine bağlanması sonucu insülin salınımında sinyal iletimini arttırarak aynı zamanda yağ dokusu hücrelerinin glukoz alınımını arttırarak insülin direncine sebeb olduğu düşünülmektedir (87). BPA’nın insan adipoz dokusundan adiponektin salınımını azalttığı gösterilmiştir (89). Lipolizi uyaran, insulin duyarlılığını azaltan, adiposit farklılaşmasını ve lipit homeostazını etkileyen inflamatuar sitokinlerin uyarılması olası başka bir mekanizma olarak ileri sürülmektedir (90).
2.5.1.5.2.Poliklorlu Bifeniller (PCB):
Poliklorlu bifeniller; doğada yaygın olarak bulunan biyobirikimli toksik bileşiklerdendir, yalıtım ve yanıcı özellikleri nedeniyle sanayide kullanılır (91). PCB maruziyeti; atmosferden inhalasyon, deriden temas yolu ile ve belediye , hastane ve fabrika atık suları ve toprak ile temas etmiş olan balık, sebze, yumurta tüketimi ile gerçekleşmektedir. Maruziyetin büyük çoğunluğu diyetle alımdan kaynaklanmaktadır ve serum PCB düzeyleri ile ilişkili olduğu saptanmıştır (92). Lipofilik olmaları nedeniyle vücutta adipoz doku, karaciğer, pankreas beta hücrelerinde birikir. Bu nedenle de obezite (93) ve insülin direnci ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca üreme fonksiyon bozuklukları, immuntoksisite, nörodavranışsal bozukluklar ve endokrin bozukluklara neden olmaktadır (94).
PCB’lere benzer kimyasallar ilk olarak 1865 yılında kömür katranında bulunmuş, 1881 yılında ise ilk PCB’ler sentezlenmiştir. Ticari anlamda ilk olarak üretilmeleri ise 1927’de Amerika Birleşik Devletlerinde gerçekleştirilmiştir. Daha sonra 1935 yılından itibaren İtalya, Fransa, Almanya ve Japonya’da çeşitli firmalarca PCB üretimi yapılmaya başlanmıştır. Ticari üretimlerini takiben, insanlarda PCB kaynaklı sağlık problemleri ortaya çıkmaya başlamıştır. Henüz 1933 yılında ilk üretim
25 yapan fabrikada çalışan işçilerin vücutlarındave yüzlerinde akne benzeri püstüller görülmüştür. Bu tür problemler ortaya çıkmasına rağmen 1970’li yılların sonuna kadar PCB’ler sanayide yaygın olarak kullanılmışlardır (95). Başlıca kullanım alanları, transformatörler ve büyük kapasitörler, ısı iletimi ve hidrolik sistemleri, vakum pompaları, floresan lambaların balast kapasitörleri, boya, yapıştırıcı ve karbonsuz kopya kağıdı imalatı, hareketli aksam yağlama malzemesi ve kesici yağı olarak özetlenebilir. PCB’lerin doğal kaynağı bulunmamaktadır ve tamamı sentetik olarak elde edilmektedir (96). Katı, sıvı, renksiz veya hafif sarı renktedirler. Üretim veya kullanılmaları sırasında hava, toprak ve su sistemlerine girerler. Yaygın şekilde kullanımları ve fiziki, kimyasal ve biyolojik yıkımlanmaya son derece dayanıklı olmaları sebebiyle yaygın çevre ve besin kirlenmelerine yol açabilirler. Atmosfer havasında 10 gün süreyle kalabilirler. PCB’ler uygun olmayan koşularda yakıldıklarında tam yanma ürünleri oluşmamakta; insan, hayvan ve çevre üzerinde daha büyük zararlı etkilere sahip poliklorlanmış dibenzo-p-dioksin (PCDD) ve poliklorlanmış-dibenzofuran (PCDF) türevleri ortaya çıkar. PCB’ler lipofilik özelliklerinden dolayı, organik artıklara bağlanarak bulunurlar. PCB’ler sediment içerisinde yaşayan organizmalarda birikir ve balıklar tarafından ya bu organizmaların yenmesi ya da balıkların diğer balıkları yemesi ile besin zincirine girerler. Alınan PCB’lerin bir kısmı balıklar tarafından metabolize edilebilmesine karşın bir kısmı da yağ dokuda birikir. Bu yüzden balıklardaki PCB varlığı sudaki PCB düzeyinin göstergesi olarak kabul edilmektedir (97). Canlılarda yağ dokuda birikimi, maruz kalmanın miktarı ve süresi ile bileşiğin kimyasal yapısı etkiler (98).
2.5.1.5.2.1. Poliklorlu Bifenillerin Metabolizması
PCB'ler sindirim sistemi yolu ile emildikten sonra karaciğer, kas ve yağ dokusu deride birikirler, karaciğerde P450-monooksijenaz sistemi ile elimine edilirler. PCB’ler alternatif olarak makromolekül substratlarına kovalent olarak bağlanarak potansiyel toksik etki (sitotoksik, mutajenik, karsinojenik) oluşturabilirler. Bu metabolitler aynı zamanda karaciğer, yağ ve fötal dokular, hem çevresel örneklerde hem de anne sütünde tanımlanmıştır (99). Metabolitlerin başlıca atılım yolları safra ve dışkıdır.
