Çocuklarda İnhaler Tedavi Uygulamaları
Inhaled Therapy in Children
Sevgi Pekcan
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Çocuk Göğüs Hastalıkları BD, Konya
ÖZET
Aerosol ilaçlar, solunum yolu hastalıklarının ve sistemik hastalıkların tedavisinde kullanılan oral veya parenteral uygulanan ilaçların ye-rini almaya başlamaktadır. Aerosol yolla ilaç uygulamasının başlıca avantajları, noninvazif olması, oral tedavi ile karşılaştırıldığında et-kinin daha hızlı başlaması, oral ve enjeksiyon tedavisine göre yan etkilerinin daha az olması ve enjeksiyona bağlı ağrının oluşma-masıdır. Aerosol yolla akciğerlere uygulanabilen terapötik ilaçlar arasında antibiyotikler, mukolitikler, kısa ve uzun etkili bronkodi-latörler, antikolinerjikler, steroid ve nonsteroid antiinflamatuar ilaç-lar sayılabilir. Günümüzde, aerolize ilaç uygulaması amacıyla kullanımda olan araçlar üç kategoride sınıflandırılabilir: nebüli-zerler, ölçülü doz inhalerler (ÖDİ) ve kuru toz inhalerler (KTİ). Ülkemizde de çeşitli tipte inhaler ilaçlar bulunmaktadır. Çocuk-larda en etkili inhalasyon yönteminin seçimi, çocuğun yaşına ve klinik durumuna bağlıdır. Seçilen uygun yönteme göre çocukların tedaviye uyumu artırılabilmekte ve hastalık seyri olumlu yönde değiştirilebilmektedir.
Anah tar kelimeler: Çocuk, inhaler terapi
ABSTRACT
Aerosol medications are replacing oral and injected drugs that are used in the treatment of respiratory and other diseases. There are many advantages of aerosolized drug delivery to the lung. This route of administration is non-invasive, provides a faster onset of action for some drugs compared to oral therapy, avoiding the side-effects associated with oral and injection therapy and the pain associated with injection therapy. Many therapeutic drugs are being administered to the lung by aerosols. They include antibiotics, mucolytics, short and long–acting bronchodilators, anticholinergics, steroidal antiinflamatory drugs, non-steroidal antiinflamatory drugs. Many new devices are now available for delivering aerosolized medications. The current methods to deliver therapeutic aerosols can be classified in three categories: nebulizers, pressurized metered dose inhalers (pMDI’s) and dry powder inhalers (DPT’s). Various types of inhalers have become available in our country. The most efficient method of delivering aerosol to children depends on the age and clinical condition of the child.
Keywords: Child, inhaled therapy
Alındığı tarih: 19 Nisan 2011; Revizyon sonrası alınma: 6 Eylül 2011; Kabul tarihi: 19 Kasım 2011
Yazışma adresi (Address for correspondence): Sevgi Pekcan, Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Çocuk Göğüs Hastalıkları BD, Meram 42080 Konya;
E-posta: sevgipekcan@yahoo.com
© 2012 Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği (TÜSAD) Solunum 2012;14(2):63–72 doi: 10.5505/solunum.2012.83446
Solunum Dergisi’ne www.solunum.org.tr adresinden ulaşabilirsiniz.
Sıvı durumdaki ilacın, nebülizatör aracılığıyla buharlaştırı-larak solunum yollarına verilmesi işlemine nebülizasyon (in-halasyon) denir.1 İnhalasyon yoluyla ilaç kullanımının oranı, lokal ve hızlı etki sağlamanın yanı sıra sistemik yan etkilerinin azlığı nedeniyle akciğer hastalıklarının tedavi-sinde gittikçe artmaktadır. Noninvazif olması, kısa etkili bronkodilatörlerde hızlı etkinin başlamasını sağlaması, in-haler antibiyotik kullanımında daha düşük dozlarda etkili olması, inhale kortikosteroid kullanımında oral veya paren-teral yolla aynı etkiyi yapması ve enjeksiyona bağlı ağrıya yol açmaması inhaler ilaç kullanımının avantajlarıdır.2-5 İn-halasyon tedavisinde amaç, ilaç partiküllerinin akciğer
pe-riferine kadar iletilmesidir. Tedavinin etkinliği akciğerlere giren ilaç miktarına ve dağılımına bağlıdır. Tedavinin etkin-liğini belirleyen faktörler ise ilaç partikül özellikleri, inha-lasyon şekli ve kişiye ait özelliklerdir. İnhainha-lasyon tedavisinde aerosol partikül büyüklüğü ve yoğunluğu akciğerde ilaç de-polanmasında önemlidir.5-10
İnhaler partiküllerini burun mükemmel filtre eder, orofa-rinks ise burunla karşılaştırıldığında partikülleri daha az filtre eder.Bu nedenle, aerosol ilacın ağız solunumuyla alın-ması, burun solunumuyla alınmasına göre ilacın akciğerlerde depolanmasını belirgin derecede arttırır.11Nefes alma ma-nevraları da akciğer kompartmanında depolanmayı etkiler.12
İlacın akciğerde depolanması akciğer hastalığının ciddiye-tine göre değişir. Ciddi solunum yolu obstrüksiyonunda ilaç küçük hava yollarına penetre olamaz ve akciğerlerde homojen şekilde depolanmaz.13-15
Sistemik tedaviye göre inhaler tedavinin avantajları şun-lardır: 1) ilacın etkisinin daha erken başlaması, 2) bronş mu-kozasındaki metabolizması yavaş olduğu için ilacın etkisinin daha uzun sürmesi, 3) bronş düz kaslarına daha yüksek kon-santrasyonda ilaç eriştiği için maksimum bronkodilatasyon sağlaması, 4) sistemik dolaşıma geçiş daha az ve yavaş olduğu için diğer organlar üzerindeki yan etkilerin daha az görül-mesi, 5) ağrısız olması, 6) kolay uygulanması, 7) dornaz alfa gibi bazı ilaçların sadece inhale yolla kullanıldıklarında aktif olmasıdır.
İnhaler tedavinin etkili olması için hekimin doğru ilacı yaz-mış olması, hastanın da yazılan ilacı doğru uygulaması gere-kir. Bu nedenle hastaya kullanacağı inhaler yöntemi hakkında eğitim verilmeli ve ilacı nasıl kullandığı her kontrolde gözlem-lenmelidir. Günümüzde bu amaçla geliştirilmiş değişik cihaz-lar ve yöntemler vardır.
ÇOCUKLARDAKULLANILANAEROSOL YÖNTEMLERİ
Terapötik aerosol kullanım yöntemleri 3 grupta sınıflanır. 1. Nebülizer
2. Ölçülü doz inhaler (ÖDİ) a. Direkt kullanım b. Ara cihaz ile kullanım 3. Kuru Toz inhaler (KTİ)
Çocuklarda bu inhaler metodlarının kullanımı çocuğun ya-şına ve uyumuna göre değişiklik gösterir. Küçük çocuklarda en çok, maske veya ağızlıkla nebülizatör kullanımı tercih edi-lir. Ancak uzun süreli kullanımda işlemin uzun sürmesi, ilacın göze gelmesi, taşınmasının zor olması ve elektrik ihtiyacı deniyle bu yöntem her zaman pratik olmamaktadır. Bu ne-denle çocuk diğer yöntemlere uyum sağlayabildiği anda ara cihazlarla beraber diğer yöntemler denenmelidir. Hangi yön-temin uygulanacağına karar vermek için verilecek ilacın hangi formlarının bulunduğunun bilinmesi ve çocuğun söz konusu formu kullanabilme yeteneğinin gelişmiş olması gerekir. Bunun dışında kullanılacak yönteme uygun nefes alabilmesi ve 60 L/dak civarında inspirasyon akımına ulaşabilmesi ge-reklidir. Çocukların inhaler yöntemleri kullanma zamanları
Tablo I ve Şekil 1’de gösterilmiştir.4,5,7 Nebülizer
Nebülizerler, bir hava kompresörü ya da oksijen tüpü aracı-lığıyla sıvı formdaki ilaçları aerolize eden cihazlardır. Ko-operasyon gerektirmezler. Ancak hastanın işlem sırasında ağ-laması, intrapulmoner depolanmayı azaltır. Nebülizer yol ile
kısa ve uzun etkili bronkodilatörler (salbutamol, terbütalin), ipratropium bromür, inhale steroidler, adrenalin, rasemik ad-renalin, steroidler, dornaz alfa, hipertonik salin, inhale anti-biyotikler (gentamisin, tobramisin, kolistin) uygulanabilir. İnhalasyon sırasında oksijen de verilebildiğinden ÖDİ ve KTİ’den avantajlıdır.
Nebülizerle tedavi uygulanan durumlar:
• İki yaş altında inhaler tedavi alması gereken çocuklarda • Solunum yolları darlığında
• Anormal sekresyonların varlığında • Bronkoprovakasyon testi uygulamasında • Yüksek dozda inhaler bronkodilatör ihtiyacında
• Kronik akciğer hastalığında ölçülü doz inhaler (ÖDİ) et-kili değilse
• Yenidoğan döneminde bronkopulmoner displazide • Dornaz alfa gibi inhaler ilaç veya inhaler antibiyotik
kul-lanım durumunda
• Hastanın başka inhaler yöntemleri kullanamadığı durum-larda.1,2,5,8
NebülizasyonUygulamaİlkeleri
Uygulama yemeklerden önce yapılmalı ve hasta oturur po-zisyonda olmalıdır. Hava akım hızı 6-8 L/dak olmalı ve uy-gulama 10 dakikadan uzun sürmemelidir. Aeresol ilaçlar 3 yaşından büyük çocuklara, nebulizatörün ucuna takılan de-likli yüz maskesiyle ya da uyum sağlayabiliyorsa ağız apara-tıyla verilmelidir. Çocuğun yaşına uygun büyüklükte maskeler kullanılmalıdır. Nebülizatörlerin maske ile kullanı-mında burun solunumu yapılmamalıdır. Çünkü burun, inhale edilen partiküllerin önemli bir kısmını tutmaktadır. Maske-nin yüzden biraz uzaklaştırılması solunan partikül dozunun azalmasına yol açar. Çocuklarda nebülizatör maskesinin yüz-den 1 cm uzakta olması inspire edilen dozu %50,2 cm uzakta olması ise %80 oranında azaltmaktadır. Nebülize edilecek ilaçlar vücut sıcaklığına yakın sıcaklıkta olmalıdır. İlaç mik-tarı 2,5 mL’den az ise 2-4 cc olacak şekilde %0,9 NaCl ile su-landırılmalıdır. Maske kullanılıyorsa, çocuğun ağızdan nefes
Tablo I. İnhaler tedavilerin çocuklarda uygulanma yaşları Yaş Grubu Birinci tercih İkinci tercih
1 yaş altı Nebulizer ve yüz maskesi –
1–4 yaş İnhaler + ara cihaz Nebulizer ve yüzmaskesi 4–6 yaş İnhaler + ara cihaz veyaağızlık Nebülizer ve ağızlık 6 yaş üstü Kuru toz inhalerNefesle ÖDİ
alması sağlanmalıdır. Antibiyotik uygulanacaksa, hasta ayrı bir odaya alınmalıdır. Partiküllerin atmosfere dağılımını ön-lemek amacıyla özel filtreler kullanılır. İlaçlar kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, bekletilmemeli ve ışıktan korun-malıdır. Enjektörler, her kullanımdan sonra mutlaka değişti-rilmelidir. Cızırtı sesi duyulmaya başlandıktan yaklaşık 1 dakika sonra işlem sonlandırılır. Antibiyotik ve steroidler ağızda mantar enfeksiyonuna neden olabileceği için işlem sonrası hastanın yüzü yıkanmalı ağzı duru su ile çalkalanma-lıdır. Her hasta ve her işlem için ayrı maskeler kullanılmaçalkalanma-lıdır. Antibiyotik kullanımına geçmeden önce nebülizatör seti
de-ğiştirilmelidir. Ağızlık ve maske her 3 ayda bir değiştirilmeli-dir.3-5,8-10
ÖDİ
ÖDİ el ve nefes becerisi gerektirdiğinden çocuklarda doğru-dan kullanımı pek tercih edilmez; genellikle ara cihazlarla bir-likte uygulanır.
Sekiz yaş altında nebülizer veya ÖDİ ara cihazla kullanı-labilir. Genellikle 4 yaş altındaki çocuklarda, bilinçli nefes al-mayı beceremediklerinden, yüz maskesi ile birlikte ara cihaz kullanımı tercih edilir (Resim 1).
Tablo II. İnhaler tedavi yöntemlerinin avantaj ve dezavantajları
Kulanılan yöntem Avantajları Dezavantajları
Nebülizer Her yaşta
Tidal solunum
Yüksek doz ve uzun süre Yüz maskesi kullanılabilir
Güç gerektirir Ağırdır
Enfeksiyon riski vardır Pahalıdır
Ölçülü doz inhaler Küçük ve elde taşınabilir
Çabuktur El-ağız koordinasyonu gerektirirKooperasyon güçlüğü
Soğuk etkisi Ağızda birikim fazladır Oral monilyazis riski vardır
Ölçülü doz inhaler+ ara cihaz Her yaşta kullanılır
Tidal solunum mümkündür Yüz maskesi kullanılabilir Çabuktur
Orofaringeal depolanma azdır, lokal yan etkiler daha azdır
Boyut ve taşıma zorluğu vardır
Plastik ara cihazlarda elektrostatik dolma Uygulama sırasında hatalar yapılabilir
Kuru toz inhaler Küçük ve elde taşınabilir
Çabuk
El-ağız koordinasyonu gerektirmez Propellant özgürdür
Yüksek inspiratuar akım gerekir 8 yaşın altında kullanılmaz
Çocuk
İnhalasyon ağız yoluyla mümkünse
(>4 yaş) İnhalasyon ağız yoluyla mümkündeğilse (<4 yaş)
İnspiratuar akım yeterli ise
(>7-8 yaş) İnspiratuar akım yetersiz ise(<7-8 yaş)
ÖDİ + ara cihaz KTİ veya Nebülizer ÖDİ + ara cihaz veya Nebülizer
ÖDİ + ara cihaz (maske) veya Nebülizer + maske
Şekil 1. Çocuklarda inhalasyon yolu ve inspiratuar akıma
Ara cihazlar büyük (volumatik, nebuhaler) ya da küçük hacimli (optihaler, optichamber, aerochamber) olabilir. Büyük hacimli ara cihazlar valf sistemi ile çalışır. Valf ins-pirasyonda açılıp, eksins-pirasyonda kapanır. Küçük hacimli olanlarda valf yerine diyafram vardır. Beş yaşından büyük çocuklar ucunda maske olmayan büyük ya da küçük hacimli cihazları rahatlıkla kullanabilir. Ara cihazlardan
aerocham-ber’lar yüz maskesi boyutlarına göre renklendirilmiştir.
Ka-vuniçi infant, sarı çocuk, mavi de yetişkinler için uygun boyutu göstermektedir. Volumatik, ölçülü doz inhalere uyumlu bir cihazdır. Avantajı, inhalere basıldığı anda soluk alma zorunluluğunu ortadan kaldıra rak ölçülü doz inhaler-lerin kullanımını kolaylaştırmasıdır. Böylece ilaç ağızda da-ğılmadan en çok ihtiyaç duyulan yer olan akciğerlere geçecektir. Dezavantajı ise, cep ya da çantada taşınamayacak kadar büyük olmasıdır. İlaç çalkalandıktan sonra ara cihaza dik bir şekilde takılır ve cihazın içine bir doz sıkılır. Yavaş ve derin bir inspiryum ile (30 L/dak) ilaç içe çekilir. Bu sırada burundan nefes alınmaması, daha sonra da yavaş bir ekspir-yumla nefesin verilmesi gerekir. Ağız cihazdan ayrılmadan derin nefes alıp verme işlemi 5-10 kez yapıldıktan sonra bir kez daha tekrarlanır. Tüm bu işlemler, cihaz üzerinde, çocuğa ve ailesine, anladıkları netleşene kadar gösterilir. Bu işlem sırasında büyük hacimli cihazların valflerinin açılıp ka-panma sesi dışardan duyulur. Tüm işlem en geç 30 saniye içinde tamamlanmalı daha sonra ağız çalkalanmalıdır. Bir-den fazla doz alması gereken hastaların, her doz için aynı manevrayı her seferinde tekrarlaması gerekir. Cihazın içine bir seferde bir doz ilaç sıkılmalıdır. Aksi takdirde küçük ilaç partikülleri birleşerek büyük partiküller oluşturur ve solu-num yollarına ulaşamazlar.5-7
Beş yaşından küçük çocuklar büyük hacimli cihazları kul-lanamazlar. Ayrıca okul öncesi yaş grubunda tidal volüm de düşük olduğundan (10 ml/kg) küçük hacimli cihazların ucunda maske olanları kullanılmalıdır. Maske çocuğun yü-züne, burnunu ve ağzını kapatacak şekilde sıkıca yerleştiril-meli, ilaç bir doz verildikten sonra 30 saniye kadar bu pozisyonda sıkıca tutulmalıdır. Birden fazla doz verilecekse,
her dozdan sonra maske aynı süre ve şekilde tutulur. Bu işlem sırasında çocuğun ağlaması intrabronşiyal depolanmayı be-lirgin derecede azaltır.1,7,9,13
KTİ
Uygun nefes almayı öğrenen, 60 L/dak civarında inspirasyon akımına ulaşabilen 6 yaş üstü çocuklarda KTİ tedaviye geçi-lebilir. Turbuhaler, diskus ve aerolizer şeklindeki kuru toz in-halerler ülkemizde de 6 yaş üstünde yaygın olarak kulla-nılmaktadır. Ara cihaz gerektirmediği için taşınmaları kolay-dır. Ölçülü doz inhaler ilaçlardan farklı olarak, itici gaz (freon gazı) ve diğer katkı maddeleri içermezler. Toz partikül boyu-tunun üretim sırasında sabit olması sayesinde her puf sıra-sında sabit miktarda ilaç verilir. Ancak daha pahalı olması ve az da olsa öksürüğe yol açması dezavantajıdır. İntrapul-moner depolanma kuru toz inhalerlerde ara cihaz ile kulla-nılan ölçülü doz inhalerlere göre daha fazladır.5-7,9Çeşitli tipteki ÖDİ ve KTİ preparatları Resim 2’de gösterilmiştir. İn-haler tedavi yöntemlerinin avantaj ve dezavantajları Tablo II’de gösterilmiştir.
ÇocuklardaİnhalerTedavininKullanımAlanları
Günümüzde inhaler ilaçlar tanı amaçlı, tedavi amaçlı ve ak-ciğer fizyolojisi çalışmalarında uygulanabilmektedir.
Tanı amacıyla
Solunum yolu reaktivitesinin saptanması (histamin, metako-lin ile), solunum yolu reversibilitesi, balgam indüksiyonu (%3-7 NaCl) ve bronkoskopi öncesi lokal anestezi (lidokain) uygulamasında kullanılır.5,9,10
Tedavi amacıyla
• Bronkodilatörler (salbutamol, terbütalin, ipratropium bro-mür)
• Antimikrobik ajanlar (siprofloksasin, aztreonam, amino-glikozitler; gentamisin, kolistin, tobramisin)
Resim 1. Ölçülü doz inhaler tedavi ile birlikte kullanılan çeşitli ara cihazlar
• Antimikotik ajanlar (amfoterisin) • Antiviral ajan (ribavirin)
• Adrenalin veya rasemik adrenalin • Kortikosteroidler
• Mukolitikler (dornaz alfa, N-asetilsistein, serum fizyolojik) • Hiperosmolar ajanlar (hipertonik salin, mannitol) • Lokal anestezikler
• Enzimler (α1 antitripsin)
• Pulmoner hipertansiyon (iliomedin) • Hormon (insülin)
• Aşılar (kızamık, kızamıkçık, kabakulak, influenza) kulla-nılabilir.
Çocuklarda, başta astım olmak üzere özellikle son zaman-larda birçok hastalıkta inhaler tedavilerden yararlanılmaktadır
(Tablo III). İnhaler tedavinin en sık uygulandığı hastalıklardan biri kistik fibrozistir (KF). KF’de bronkodilatör, hiperosmolar ajanlar, mukolitikler, özellikle kolonizasyonu engellemek için birçok inhaler antibiyotik, α-1 antitripsin ve gen tedavisi inha-ler yöntemle hastalarda uygulanmaktadır.
İnhalasyonyöntemiyleuygulananajanlar
Antibiyotikler
İnhaler antibiyotikler yaygın biçimde KF’de kullanılmış, daha sonra bronşektazilerde denenmiştir. İnhale tobramisin ile kolistin en sık kullanılan antibiyotiklerdir.
Tobramisin: Kistik fibrozis tanılı, 6 yaş üstü, klinik olarak sta-bil hastalarda kronik kolonizasyon geliştiğinde, günde 2 kez 300 mg inhale tobramisin 28 gün uygulanıp 28 gün ara verme şeklindeki sikluslar halinde kullanılmaktadır. İnhale
tobra-misin kullanımı ile hastaneye yatış %26, damardan antibiyo-tik tedavi ihtiyacı da %36 daha azalır.17Ultrasonik nebülizer-ler inhale antibiyotik uygulaması sırasında, ilacı uygun partikül boyutunda parçalamadığı ve frajil enzimleri de par-çaladığı için ilaç etkinliğini azaltır.18Bu nedenle inhale anti-biyotik uygulanması gereken durumlarda, jet kompresörlü nebülizatörler kullanılmalıdır.
Kuru toz inhaler tobramisin, nebülize tobramisine alter-natif olarak geliştirilmiştir. Kuru toz inhaler (KTİ) tobrami-sin kapsülü 28mg tobramitobrami-sin içerir ve günde 4 kez önerilir. KTİ tobramisin uygulamasında nebülize uygulamaya göre uygulama süresi çok kısadır (3 dakikanın altında) ve akciğer-lerde depolanması daha fazladır.19Her iki uygulamada da te-davi 28 gün uygulanıp 28 gün ara verilerek yapılır.
Kolistin: Kolistin, pseudomonasa karşı idame tedavisinde sık kullanılan diğer bir nebulize antibiyotiktir.20,21Kronik
pseu-domonas kolonizasyonlu kistik fibrozisli hastalarda kolistin 12
saat arayla inhalasyon yoluyla uygulandığında güvenle kulla-nılabilmekte ve yeterli konsantrasyonu sağlamaktadır. Bir ay-2 yaş arasında 500.000 Ü- 1 000 000 Ü/doz , ay-2 yaş üstünde 1-ay-2 milyon ünite/doz 12 saatte bir verilir ve 28 günlük sikluslar şeklinde uygulanır. Bir milyon ünite kolistin 2 cc serum fizyo-lojik ile, 2 milyon ünite kolistin ise 4 cc serum fizyofizyo-lojik ile su-landırılır. İlk dozlar hastanede verilir, öncesinde ve sonrasında SFT yapılır. İnhale tobramisinden çok daha ucuz ve yan etki-lerinin daha az olması, yaş sınırlaması gerektirmemesi (1 aydan büyüklerde kullanılabilmesi), direnç gelişimine yol aç-maması nedeniyle kolistin daha avantajlı görülmektedir. Ne-bülize kolistin kullanımında göğüste sıkışma, öksürük,
wheezing, baş ağrısı ve daha az da olsa, nefes zorluğu ve
bal-gamda artış gibi yan etkiler görülebilmektedir.22
Fosfomisin-Tobramisin: Son zamanlarda geliştirilen bir inhale antibiyotik kombinasyonudur. Fosfomisin gram (+) ve gram (-) mikroorganizmalara bakterisidal etkilidir. Hem S. aureusa hem de P. aeruginosa’a karşı bakterisidal etkilidir. S.
malto-philia, A. xylosoxidans MRSA’ya karşı da
kullanılabilmekte-dir. Doku ve vücut sıvılarına iyi diffüze olur ve akciğer konsantrasyonu 1-2 saat içinde serum düzeyinin %50’sinin üzerine erişir. Kombine inhaler antibiyotik tedavisi ile direnç gelişimi daha yavaştır. Fosfomisin aminoglikozitlerin toksisi-tesini azaltmaktadır, bu nedenle fosfomisin-tobramisin 4/1 oranında kombine edilmektedir.23
İnhaler Aztreonam Lisin (AZLI): Diğer bir inhale antibiyotik de aztreonam lisindir. İntramuskuler ve intravenöz formları, ar-ginin içermesi nedeniyle hava yolu inflamasyonunu artırabil-mektedir, çünkü arginin nitrik asit sentetaz substratıdır. Aztreonam lisine, flow electronic nebulizer ile 2-3 dakika içinde verilebilmektedir. P. aeruginosa tedavisinde inhaler olarak etki-lidir. İyi tolere edilir. Öksürük, göğüs ağrısı ve nazal konjesyon sık görülen yan etkileridir. Kronik pseudomonas
kolonizasyo-Tablo III. Çocuklarda inhaler tedavi uygulanan durumlar
Astım Bronşiyolit Kistik fibrozis Primer silier diskinezi Bronşektazi Bronkopulmoner displazi Pulmoner hipertansiyon Bronşiyolitis obliterans Pulmoner hipertansiyon Atelektazi
Alfa1 antitripsin eksikliği Aşılama
nunda aztreonam lisine 75 mg toz ve nebulizer solüsyon (AZLI; Cayston) 28 gün kullanılıp, 28 gün ara verilir.24
İnhale lipozomal siprofloksasin: Lipozomal siprofloksasin 14 gün PARIeFlow (Perforated oscillating membran tekno-lojisi) ile 50 mg tek doz olarak kullanıldığında iyi tolare edil-miştir. Siprofloksasin PulmoSphere®inhaler toz olarak 50 mg doz/gün tek seferde kullanıldığında sistemik etkileri mi-nimaldir.25Aerosol levofloksasin intravenöz formuyla kar-şılaştırıldığında P. aeruginosa’ya karşı daha etkindir. Lipozomal amikasin: Kronik P. aeruginosa enfeksiyonunda inhaler kullanımda etkin bulunmuştur.26Faz 2 çalışmalarda 280 ve 560 mg (Arikace®) olarak 28 gün kullanıldığında bal-gamda yüksek konsantrasyonda saptanmış ve güvenli bulun-muştır.27
Mukolitikler ve mukus hareketlendiriciler
Dornaz alfa (Rekombinant insan DNase): İnsan DNase I en-ziminin rekombinant formudur. KF hastalarının mukusun-daki nekroza uğramış nötrofillerden açığa çıkan çok miktardaki serbest DNA’yı yıkarak solunum yolu sekresyon-larının viskoelastisitesini azaltır ve mukusun klirensini artırır. Bu ajanla tedavide amaç, KF’de sekresyonların klirensinin artırılıp solunum yolu enfeksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak yoluyla akciğer fonksiyonlarını korumak ya da iyi-leştirmektir. Dornaz alfa, balgam viskozitesini doza bağımlı şekilde azaltır, dolayısıyla ilacın yüksek konsantrasyonlarında etkisi daha çok olmaktadır.28
Dornaz alfa, aerosol şeklinde olup 2,5 ml içinde 2,5 mg etken madde bulunan berrak, renksiz bir solüsyondur. Buz-dolabında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Günlük dozu 2,5 mg’dır ve sadece özel nebulizatörlerle kullanılmalıdır (Hudson T Updraft II veya Marquest Acorn II nebulizatörü ve Pulmo-Aide kompresör; Pari LC Jet Plus nebulizatör ve Pari inhaler boy kompresör; E-low ve I-Neb.).29Ultrasonik nebülizatörler frajil enzimleri yıkabileceği, dolayısıyla da ila-cın etkinliğini azaltabileceği için kullanılmazlar.28
Dornaz alfanın kullanımı ile akciğer enfeksiyon sıklığı azalmış, plasebo grubuna göre daha az hastaneye yatış ve daha az gün antibiyotik ihtiyacı olmuştur. Hastaların yaşam kaliteleri üzerinde de plaseboya göre olumlu etkiler gösteril-miştir.30,31ABD’nin KF Derneği, 6 yaş ve üzerindeki orta ve ağır akciğer hastalığı olan KF hastalarında, solunum fonk-siyonlarının düzeltilmesi ve alevlenmelerin önlenmesi için dornaz alfanın kronik kullanımını güçlü bir şekilde öner-mektedir.32Beş yaş altında da iyi tolere edilmektedir. Dornaz alfa DNA miktarını azaltarak aminoglikozid antibiyotiklerin etkinliğini artırmaktadır.33
Hipertonik salin (HS): Hipertonik salin, solunum yolu yüzey sıvısının hidrasyonunu dolayısıyla da mukosiliyer klirensi ar-tırması amacıyla geliştirilmiştir.34Ucuz, etkili ve güvenlidir.
Sadece balgam indüksiyonu için %3’lük,33fizyoterapiye yar-dımcı olarak ise %6-7’lik salin kullanılır. Günde 2 kez, 4-5 ml/kez kullanılır.34Uygulandıktan sonra fizyoterapi yapılma-lıdır. Bronkokonstrüksiyona yol açabileceği için, birçok mer-kezde, HS öncesi hastalara rutin olarak bronkodilatör verilmesi önerilmektedir.33İlk defa HS kullanacak hastalara, ilk doz mutlaka hastanede verilmeli, uygulama öncesinde ve sonrasında spirometri yapılmalıdır. FEV1’de kabul edilebilir
geçici düşüşün genellikle %15 olduğu düşünülür.35HS öncesi bronkodilatör kullanıldığında, genellikle iyi tolere edilir. Nadir görülen yan etkiler öksürük ya da bronkospazmdır.34
Cochrane derlemesinde, kısa süreli klinik çalışmalarda ne-bülize HS tedavisinin, kontrollere göre, mukosiliyer klirensi artırdığı ve solunum fonksiyonlarında düzelme sağladığı be-lirtilmiştir. Ancak, dornaz alfa ile yapılan karşılaştırmalı ça-lışmalarda, 3 aylık tedavi sonrası solunum fonksiyonlarını düzeltmede HS, dornaz alfaya göre daha az etkili bulunmuş-tur.35ABD’nin KF Derneği, 6 yaş ve üzeri KF hastalarında, orta dereceli etkileri nedeniyle, solunum fonksiyonlarını dü-zeltmek ve alevlenmeleri azaltmak için HS’nin kronik kulla-nımını önermektedir.32
N-asetil sistein: Sistein ve lisinin tuz derivesidir. Lisin epitel hücresinden klor salgılatmaktadır. Müsin monomerlerini bağ-layan disülfid bağlarını depolimerize ederek etki eder. Buna bağlı olarak mukusun viskozitesi ve elastisitesi azalır. Dornaz alfa kadar etkili biçimde mukokinezi sağladığı gösterilmiştir. İnhalerle uygulanmaktadır. Yetişkinlerde fibrozis ve bronşek-tazide inhaler 200 mg olarak kullanılmaktadır.36Çocuklarda ise, Cochrane derlemesine göre, %20 ve %2’lik n-asetil sistein inhalasyonu kistik fibroziste iyi tolere edilmesine rağmen ak-ciğer fonksiyonlarında belirgin fark yaratmamıştır.37
Mannitol: İnhale kuru toz formunda kullanılmaktadır. Daha önceleri mannitolün mukus hidrasyonunu artırdığı gösteril-miştir. Bu nedenle kuru toz olarak üretilmiştir ve şu günlerde ABD’de faz-3 çalışmaları başlamıştır. Son zamanlardaysa, bronşektazilerde kuru toz 160 ve 480 mg mannitol inhalas-yonu ile mukus klirensinin arttığı gözlenmiştir.38
Denufosol tetrasodyum (Denufosol): Bu grupta en etkili ola-cağı düşünülen moleküldür. Bir püridin trifosfat derivesidir. Bu molekül, kistik fibröz transmembran regülatör dışı klor kanallarını aktive ederek hücre yüzeyindeki klor miktarını ve dolaylı olarak su miktarını artırır. Faz-1 sonuçları onaylanmış ve Faz-3 çalışması Haziran 2008 tarihinde başlamıştır. Has-talarda inhale kullanımı ile mukokinezisi artırmış ve solunum fonksiyonlarını düzeltmiştir.39
İnhale anti-inflamatuar tedaviler
İnhale kortikosteroidler: En sık kullanılan inhaler grubunu oluştururlar. Başta astım olmak üzere birçok solunum yolu hastalığında uygulanırlar. Özellikle sarkoidoz,40interstisyel
akciğer hastalıkları ve kronik obstrüktif akciğer hastalıkla-rında kullanılır.41,42Çocuklarda astım tedavisinin yetişkin-lerde olduğu gibi temel taşlarını oluşturmaktadır. Kronik obstrüktif akciğer hastalıklarında ise dispneyi, alevlenmeyi azaltır, egzersiz toleransını ve yaşam kalitesini düzeltir. İnhale kortikosteroidler yağda eriyen moleküller oldukları için ne-bülizatör ile kullanıldıklarında sulandırılmaz ve bu nedenle hem uzun süre solunum yolunda kalır hem de günde iki kez uygulanması yeterli olur. Yine son zamanlarda steroidlerden siklesonidin (Alvesco®) solunum yolu hücre duvarındaki li-pidlerle konjugasyona gitmesi nedeniyle günde tek doz uygu-laması gündeme gelmiştir.43,44
Non-steroid antiinflamatuarlar (Kromonlar): Etkisinin görü-lebilmesi için en az 2 haftalık süreye ihtiyaç vardır; maksi-mum etki 4-6 haftada ortaya çıkar. Etkisini mast hücre duvarını stabilize ederek, eozinofil ve epitel hücrelerin akti-vasyonunu engelleyerek gösterir. Erken ve geç alerjik reaksi-yon üzerinde etkilidir ancak bu etkisi zayıf olduğundan kullanımı sınırlıdır. Bilinen önemli bir yan etkisi yoktur. Hafif astımın kronik tedavisinde kullanılabilir ama GINA astım kı-lavuzunda yer almamaktadır.45
Bronkodilatörler
Beta-2 agonistler etkilerini transmembran yerleşimli reseptör-leri aracılığıyla gösterirler (Talberg). Reseptöre bağlanan mo-lekül hücre membranının iç yüzündeki G-proteini aktive eder, bu da cAMP sentez ettirir. Oluşan cAMP de, cAMP bağlı pro-tein kinazı aktive ederek hücre içindeki serbest kalsiyumu azaltır. Düz kas gevşemesi, mast hücre stabilizasyonu ve çizgili kas stimülasyonu oluşur. En güçlü bronkodilatör ajanlardır. Güçlü etkileri ve yan etkilerininin daha az olması nedeniyle spesifik beta-2 agonistler kullanılır. Kısa etkili ya da güncel deyişle “hızlı etkili” beta-2 agonistlerin etki süresi 4-8 saat olup ülkemizde en çok kullanılanı salbutamol ve terbütalindir. Uzun etkili beta-2 agonistlerin ise etki süresi 12 saatten daha uzundur ve en çok kullanılanları salmeterol ile formeteroldür. Kısa etkili bronkodilatörler (Salbutamol): Salbutamol en sık kullanılan inhaler ilaçlardan biridir. Astımın yanı sıra bron-şiyolitin tedavisinde ve inhaler antibiyotik tedavilerinden önce bronkodilatör olarak kullanılmaktadır. Bunun dışında solu-num fonksiyon testi yapılırken reversibilite bakılmasında da sık yararlanılan bir maddedir. Salbutamol suda eridiği için hızla solunum yolundan sistemik dolaşıma katılır ve kısa sü-rede etkisi başlar. Nebülizer ve ÖDİ formu mevcuttur. Akut astım atağında ve bronşiyolit tedavisinde (0,15 mg/kg/doz, 3 cc SF içinde) nebulizatör ya da ÖDİ ile 2 puf olarak verilebi-lir. Yirmi dakika ara ile üç kez tekrarlanır, daha sonra günde 8-12 kez verilebilir. Uzun süre kullanımında çarpıntı, tremor ve hipokalemiye dikkat edilmelidir. Oksijen ile birlikte veril-mesi miyokard toksisitesini azaltır. Salbutamol verilirken ok-sijen 6-8 L/dak hız ile uygulanır.46
Uzun etkili bronkodilatörler (Salmeterol, Formeterol): Salme-terol uzun etkili bronkodilatörlerden biridir ve salmeSalme-terol yağda eridiği için solunum yolundaki hücre duvarının lipo-proteinleri ile etkileşir, o nedenle sistemik dolaşıma geç geçer ve etkisi geç başlar. Uzun etkili bronkodilatörlerden forme-terol ise hem suda hem de yağda eriyen bir moleküldür ve bu nedenle etkisi çabuk başlar.47
Epinefrin: Özellikle çocuklarda bronşiyolit tedavisinde kulla-nılmaktadır. Epinefrin D ve L formundadır. Epinefrin ya da rasemik epinefrin olarak (0,05 ml/kg/doz) 3 cc SF ile nebüli-zatörle (maksimum 0,5 ml) verilebilir. Hasta taşikardi açısın-dan takip edilir. Cochraine verilerine göre inhale epinefrin tedavisi ile 60. dakikada solunum sayısının, oksijen satürasyo-nunun ve tedavi sonrası düzelmenin iyi olduğu bildirilmiştir.48 Antikolinerjikler: Orta etkiye sahip bronkodilatörlerdir. Bron-şiyal tonusun oluşumunda etkili olan parasempatik aktiviteyi ve bronşiyal inflamasyon sonucunda oluşan nonadrenerjik nonkolinerjik etkiyi azaltır. En sık kullanılan ajan, sistemik emilimi olmayan kuarterner amonyum derivesi şeklinde sen-tez edilen ipratropium bromürdür. Ancak nonselektif bir ajan olup, bronşiyal muskarinik reseptörlerden M3’ü nonselektif olarak antagonize eder. Beta-2 agonistlerle kombine edildi-ğinde aditif etki ile çok güçlü bronkodilatasyon sağlar.49 Furosemid: Astımda nebülize furosemidin tedaviye eklenme-sinin, relaksan prostaglandin indüksiyonu, inflamatuar hüc-relerden medyatör yapımını bloke ederek ve solunum epite-linde iyon değişimini düzenleyerek bronkodilatasyon yaptığı düşünülmektedir.50
Magnezyum: Nebülize magnezyum tedavisinin, nebülize β-agonistle kullanıldığında, tek başına β-agonist tedavisine göre astımda bronkodilatasyon sağladığı düşünülmektedir.51
İnhaler pulmoner hipertansiyon tedavisi
Konjestif kalp yetmezliğine bağlı pulmoner hipertansiyonda, 20 ppm NO veya 2,5 µg/mL aerosolize iloprost kullanıldı-ğında düşme gözlenmektedir. Her ikisi de %0,9 NaCl ile su-landırılıp 3 dakika içinde uygulandığında vazodilatör etki ile pulmoner vasküler direnci azaltır, venöz oksijen satürasyo-nunu artırır ve sistemik hemodinamik etkileri yoktur.52
İnsülin
Enjekte insülinin ağrılı olması hasta uyumunu zorlaştırdığın-dan hasta uyumunu artırmak için inhaler insülin formları ge-liştirilmiştir. İnhaler insülin kullanımıyla düşük kan şekeri düzeyi enjekte insülin kullanımında olduğu gibi sağlağlana-bilmekte ve kan şekeri dalgalanmaları engellenesağlağlana-bilmektedir. Kullanım kolaylığı nedeniyle diyabet hastalarında kardiyo-vasküler ve son dönem böbrek hastalığı riskinde azalma sap-tanması ve hastaların uzun dönem yaşam kalitesinde düzelme
olması inhaler insülin kullanımının avantajlarını oluşturur; pahalı olması ise dezavantajıdır. Nebülize ve KTİ formları mevcuttur. İnhale insülinin kuru toza göre daha iyi emildiği gözlenmiştir.53
İnhaleolarakkulanımıgeliştirilenler
Sistemik etkili inhaler tedavi
Oral tedavide ilaçların gastrointestinal sistemde zayıf emilimi veya hızlı metabolize edilebilmesi nedeniyle veya oral tedavi ile karaciğerden ilk geçişe bağlı kayıpların daha az olması ve enjeksiyon tedavisinin ağrılı olması nedeniyle, inhaler tedavi-nin sistemik olarak da kullanılması gündeme gelmiştir. Bu amaçla diyabet tedavisinde, kistik fibrozis, alfa-1 antiripsin eksikliğinde gen tedavisinde, kızamık, kızamıkçık ve kabaku-lak aşılamasında, ağrı tedavisinde, multipl sklerozda interfe-ron beta tedavisinde, osteoporoz ve paget hastalığında kalsitonin ve pituiter hastalıklarda büyüme hormonu serbest-leştirici faktör olarak kullanım aşamasındadır.
1) Aşılar (kızamık, Papilloma virüs): Aerosol kızamık aşı uy-gulamasını ilk olarak Dr. Albert Sabin yapmıştır. Kızamık vi-rüsünün Edmonston Zagreb suşu inhaler olarak 2 mL solüsyonda yaklaşık 1.0000 plak (pfu/ml) bulunur. Jet nebü-lizer veya vibrating mesh nebünebü-lizer ile uygulandığında kıza-mığa karşı koruyucu olmaktadır. Ucuz, basit ve etkilidir. İlk olarak Meksika’da uygulanmıştır. Kızamık (EZ), kabakulak (Leningrad-Zagreb strain) kızamıkçık (RA 27/3) şuşları MMR aşısı şeklinde inhaler (Triviraten inhaler) olarak uygu-lanmıştır. Bu hastaların aşı sonrası IgG titreleri intramusküler yolla karşılaştırıldığında fark bulunmamıştır. Ancak kızamık ve kızamıkçığa karşı yanıtın daha iyi olmasına karşılık her iki yolla da kabakulağa karşı immünizasyon hafif düşük bu-lunmuştur. Valdespino-Gómez ve arkadaşları54ile Diaz-Or-tega ve arkadaşlarının55çalışmasında, DeVilbiss Pro-Air II, model PAFAC 153-1 kompresörlü taşınabilir nebülizatörle MMR booster dozu inhaler olarak uygulanmış, diğer gruba da enjekte edilmiştir. İki çalışmada da aşı yanıtı kızamık ve kızamıkçıkta inhaler ile daha yüksek, kabakulakta enjekte form ile aynı bulunmuştur.54,55Uluslararası inhaler düzenli aşı uygulamaları için halen değişik inhalasyon yöntemleri ge-liştirilmeye çalışılmaktadır.
2) Gen terapi vektörleri (CFTR-AVV): Önceki yıllarda birçok doğumsal hastalık için küratif tedavi sağlayan gen terapi yön-temleri KF için aynı yüz güldürücü sonucu vermemiştir.4 Bunun belki en önemli nedeni, KFTR geninin çok büyük ol-ması ve bu sağlam geni bronş epitel hücresine kadar götürüp bağlanacak tek bir vektörün bulunma zorluğudur. Çünkü gen terapisinde hedef normal KFTR proteini üretecek bir geni bronş epitel hücresine yerleştirebilmektir. Diğer bir zor-luk ise, sağlam genin distal hava yoluna yerleştirilecek olma-sıdır. Obstrükte bir KF hava yolunda bu zaten zordur. Ayrıca kullanılan viral veya nonviral vektörler epitel hücresindeki
yüzeyel glikokaliks tarafından tutulmakta ve siliyer aktivite ile dışarıya atılmaktadır. Distal hava yoluna ulaşan materyalin bir kısmı ise alveolar makrofajlarca fagosite edilip yıkılmak-tadır. Bu sakıncalara karşı koyabilecek olan ve bu nedenle en sık kullanılan vektörler, viral vektör olarak replikasyon yete-neği olmayan “adeno-associated” vektör (AAV) ve non-viral vektör olarak non-immünojenik liposom-DNA kompleksle-ridir. Bu gün en sık kullanılan vektör, AAV’lerdir (AAV2, AAV5, AAV6). Bunlar arasında bronş epitel hücresini enfekte yeteneği en fazla olanı rekombinant-AAV5’dir. İmmün yanıt oluşturmamaları, defalarca inhalasyon yoluyla kullanılmala-rına olanak sağlar. Viral vektöler arasında kullanılabilecek olan retrovirüs ve lentivirüsler çok yüksek konsantrasyon ge-rektirdikleri için KF’de tercih edilmemektedirler.5Katyonik liposom-DNA kompleksleri ve katyonik polimer vektörler üzerindeki çalışmalar ise henüz çok yenidir ve Faz-2’den ile-risi yoktur. Ancak nano-teknolojideki ilerlemelerle birlikte li-posomal vektörler gelecek vaat etmektedir. Bu anlamdaki en önemli gelişme, “kompakt-DNA” teknolojisidir. Özet olarak gen transferi için çok büyük yapıya sahip olan KFTR gibi genler katyonik yüzey elektrik yükü ile normalden 300 kat daha küçük kitle haline getirilmekte ve direkt olarak nano-partikül bir ligand ile organa verilmektedir. Böylelikle vektöre ihtiyaç duymadan gen tedavisi mümkün olabilmektedir.56,57 3) Heparin: Kuru toz düşük moleküler ağırlıklı inhale heparin formunun inhaler heparin formuna göre daha iyi absorbe ol-duğu gözlenmiştir. Heparinin antiinflamatuar, antinötrofil elastaz ve mukokinetik özellikleri vardır. Ancak yüksek mo-lekül ağırlıklı rutin preperatlarla etkin mukokinez gösterile-memiştir. Belki gelecekte, düşük molekül ağırlıklı heparinin yeni üretilen moleküllerinin şansı olabilir.58Venöz tromboem-boli ve sigaraya bağlı akciğer hasarı ve idiyopatik pulmoner fibroziste inhaler heparinle başarılı sonuçlar alınmıştır.59-61 4) Antiproteazlar: Kistik fibrozis ve alfa-1 antripsin eksikli-ğinde inhaler olarak uygulanan alfa-1 antripsin ile hastaların akciğer bulgularında azalma gözlenmiştir.28,56
5) Hiperkalemi: Hiperkalemi tedavisinde nebülize levalbuterol ve albuterol tedavisi K’yi düşürmede etkili bir tedavi yöntemi olarak düşünülmüştür.62
6) İnhale viral tedavi: Bir nüklotit analoğu olan ribavirinin in-hale olarak kullanılması Amerika Birleşik Devletleri’nde Ulusal İlaç Ajansı’ndan (Federal Drug Administration -FDA) onay almıştır. İnhale ribavirin tedavisinin, RSV bron-şiyolitli entübe infantlarda ventilatörde kalış süresini kısalttığı, ancak mortalite üzerine etkisi olmadığı gösterilmiş-tir.21Özel bir nebulizatör ile verilen inhale ribavirin ülkemizde bulunmamaktadır. İnhale ribavirinin kullanımıyla ilgili ola-rak güvenlik ve maliyet ile ilgili daha geniş çalışmaların ya-pılması gerekmektedir. Tedavi 12-18 saatte bir uygulanır.
Ancak gerek uygulanmasının özel teçhizat gerektirmesi, ge-rekse uygulama güçlüğü, komplikasyonları ve sınırlı etkinliği nedeniyle bu tedavi yaygın kabul görmemiştir.
Sonuç olarak farklı yöntemlerle çocuklarda akciğer hasta-lıklarında kullanılan inhaler tedavi son yıllarda akciğer has-talıkları dışında da kullanıma girmiştir. Özellikle kronik akciğer hastalıklarında inhaler antibiyotik uygulaması daha çok önem kazanmıştır ve birçok yeni inhaler antibiyotikle il-gili çalışmalar artmaktadır. Ağrısız olması ve kolay kullanıl-ması, gelecekte inhaler yöntemlerinin daha da geliştirileceğini ve daha sık kullanılmaya başlayacağını düşündürmektedir.
KAYNAKLAR
1. Muers MF. The rational use of nebulizers in clinical practice. Eur Respir Rev 1997;7;189-197.
2. British Thoracic Society Nebulizer Project Group. Current best practice for nebuliser treatment. Thorax 1997;52(Suppl 2):S1-S3. 3. Muers MF. Overview of nebulizer treatment. Thorax 1997;52(Supp
2):25-30.
4. Sly PD, LeSouef PN. Inhaled therapy in paediatrics. J Paediatr Child Health 1991;27:7-10.
5. Guidelines prepared by a European Respiratory Society Task Force on the use of nebulizers: Boe J, Dennis JH, O'Driscoll BR, Bauer TT, Carone M, Dautzenberg B, et al. European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers. Eur Respir J 2001;18:228-242. 6. Janssens HM, Tiddens HA. Aerosol therapy: the special needs of
young children. Paediatr Respir Rev 2006;7:S83-S35.
7. Everard ML Aerosol delivery to children. Pediatr Ann 2006;35:630-636.
8. Dolovich MA, MacIntyre NR, Anderson PJ, Camargo CA Jr, Chew N, Cole CH, et al. Consensus statement: aerosols and delivery devices. American Association for Respiratory Care 2000;45:589-596. 9. Rubin BK. Nebulizer therapy for children: the device-patient
interface. Respir Care 2002;47:1314-1319.
10. Dolovich M. Device Selection and outcomes of aerosol therapy: evidence based quidelines. Chest 2005;127:335-371.
11. Chua HL, Collis GG, Newbury AM, Chan K, Bower GD, Sly PD, et al. The influence of age on aerosol deposition in children with cystic fibrosis. Eur Respir J 1994; 7:2185-2191.
12. Laube BL, Swift DL, Wagner HN Jr, Norman PS, Adams GK 3rd. The effect ofbronchial abstruction on central airways deposition of saline aerosol in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.
13. Newman SP, Pavia D, Clarke SW. Improving the bronchial deposition of pressurized aerosols. Chest 1981;80(6 Suppl):909-911. 14. Laube BL. In vivo measurements of aerosol dose and distrubition:
clinical relevance. J Aerosol Med 1996;9(Suppl 1):S77-S91.
15. Laube BL. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery, gene therapy and vaccination. Respiratory Care 2005;50:1162-1176. 16. Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gartner S, et
al. Spanish Consensus Group for Antimicrobial Therapy in the Cystic Fibrosis Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Patient Clin Microbiol Infect 2005;11:690-703. 17. Frederiksen B, Lanng S, Koch C, Høiby N. Improved survival in the
Danish center-treated cystic fibrosis patients: results of aggressive treatment. Pediatr Pulmonol 1996;21:153-158.
18. Moss RB. Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent patients with cystic fibrosis. Chest 2002;121:55-63.
19. Newhouse MT, Hirst PH, Duddu SP, Walter YH, Tarara TE, Clark AR, et al. Inhalation of a dry powder tobramycin PulmoSphere
formulation in healthy volunteers. Chest 2003;124:360-366. 20. Littlewood JM, Miller MG, Ghoneim AT, Ramsden CH. Nebulised
colomycin for early Pseudomonas colonisation in cystic fibrosis. Lancet 1985;1:865.
21. Jensen T, Pedersen SS, Garne S, Heilmann C, Høiby N, Koch C. Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patient with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. J Antimicrobiyal Chemother 1987;19:831-838.
22. Katz SL, Ho SL, Coates AL. Nebulizer choice for inhaled colistin treatment in cystic fibrosis. Chest 2001;119:250-255.
23. MacLeod DL, Barker LM, Sutherland JL, Moss SC, Gurgel JL, Kenney TF, et al. Antibacterial activities of a fosfomycin/tobramycin combination: a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis. J Antimicrob Chemother 2009;64:829-836.
24. Elborn JS, Henig NR. Optimal airway antimicrobial therapy for cystic fibrosis: the role of inhaled aztreonam lysine. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1373-1385.
25. Stass S, Baumann-Noss H, Deesen J, Staab D. Pharmacokinetics of ciprofloxacin PulmoSphere®inhalational powder. Journal of Cystic
Fibrosis Abstracts of the 31stEuropean Cystic Fibrosis Conference
Prague, Czech Republic 2008; Supp2: S26-103.
26. Meers P, Neville M, Malinin V, Scotto AW, Sardaryan G, Kurumunda R, et al. Biofilm penetration, triggered release and in vivo activity of inhaled liposomal amikacin in chronic Pseudomonas aeruginosa lung infections. J Antimicrob Chemother 2008;61:859-868.
27. Dupont S, Minic P, Fustic S, et al. A randomized placebo-controlled study of nebulized liposomal amikacin (ArikaceTM) in the treatment
of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. Journal of Cystic Fibrosis Abstracts of the 31st
European Cystic Fibrosis Conference Prague, Czech Republic 2008; Supp2:S26-102.
28. Clinical guidelines: Care of children with cystic fibrosis. Published by Royal Brompton & Harefield NHS Trust, 2007.
29. Fitzgerald DA, Hilton J, Jepson B, Smith L. A crossover, randomized, controlled trial of dornase alfa before versus after physiotherapy in cystic fibrosis. Pediatrics 2005;116:e549-e554.
30. Shah PL, Scott SF, Knight RA, Marriott C, Ranasinha C, Hodson ME. In vivo effects of recombinant human DNase I on sputum in patients with cystic fibrosis. Thorax 1996;51:119-125.
31. Jones AP, Wallis CE, Kearney CE. Dornase alpha for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No: CD001127.
32. Böllert FG, Paton JY, Marshall TG, Calvert J, Greening AP, Innes JA. Recombinant DNase in cystic fibrosis: a protocol for targeted introduction through n-of-1 trials. Eur Respir J 1999;13:107-113. 33. Konstan MW, Wagener JS, Pasta DJ, Silva SJ, Morgan WJ.
Pulmozyme (dornase alfa) use is associated with a slower rate of lung function decline in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006;29(suppl):337.
34. Wark PAB, McDonald V, Jones AP. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No: CD00150634. Duijvestijn YC, Brand PL. Systematic review of N-acetylcysteine in cystic fibrosis. Acta Paediatr 1999;88: 38-41. 35. Suri R, Metcalfe C, Lees B, Grieve R, Flather M, Normand C, et al.
Comparison of hypertonic saline and alternate-day or daily recombinant human deoxyribonuclease in children with cystic fibrosis: a randomised trial. Lancet 2001; 358:1316-1321.
36. Bando M, Hosono T, Mato N, Nakaya T, Yamasawa H, Ohno S, et al. Long-term efficacy of inhaled N-acetylcysteine in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Intern Med 2010;49:2289-2296. 37. Nash EF, Stephenson A, Ratjen F, Tullis E. Nebulized and oral thiol
derivatives for pulmonary disease in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD007168.
38. Minasian CC, Wallis C, Bush A. Mannitol as a mucolytic in cystic fibrosis. J R Soc Med 2007;100:53-56.
39. Kellerman D, Rossi Mospan A, Engels J, Schaberg A, Gorden J, Smiley L. Denufosol: a review of studies with inhaled P2Y(2)
agonists that led to Phase 3. Pulm Pharmacol Ther 2008;21:600-607. 40. Kiper N, Anadol D, Ozçelik U, Göçmen A. Inhaled corticosteroids for maintenance treatment in childhood pulmonary sarcoidosis. Acta Paediatr 2001;90:953-956.
41. Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther 2010;125:286-327. 42. de Benedictis FM, Canny GJ, Levison H. The role of corticosteroids
in respiratory diseases of children. Pediatr Pulmonol 1996;22:44-57. 43. Farber HJ. Optimizing maintenance therapy in pediatric asthma.
Curr Opin Pulm Med 2010;16:25-30.
44. Lenney W, Boner AL, Bont L, Bush A, Carlsen KH, Eber E, et al. Medicines used in respiratory diseases only seen in children. Eur Respir J 2009;34:531-551.
45. van der Wouden JC, Uijen JH, Bernsen RM, Tasche MJ, de Jongste JC, Ducharme F. Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children. Cochrane Database Syst Rev 2008;8:CD002173.
46. Smucny J, Becker L, Glazier R. Beta2-agonists for acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD001726.
47. Talbert RL. Pharmacology of Respiratory Diseases. In Pharmacotherapy, A Pathophysiological Approach. Eds. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM. 8 th Edition. 2005 McGraw Hill Co. Sy: 495-605.
48. Hartling L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. Epinephrine for bronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003123. 49. Chang AB, McKean M, Morris P. Inhaled anti-cholinergics for
prolonged non-specific cough in children. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD004358.
50. Yen ZS, Chen SC. Best evidence topic report. Nebulised furosemide in acute adult asthma. Emerg Med J 2005;22:654-655.
51. Costello J, Howes M. Best evidence topic report. Nebulised magnesium in asthma. Emerg Med J 2004;21:586-587.
52. Yin N, Kaestle S, Yin J, Hentschel T, Pries AR, Kuppe H, et al. Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost for the treatment of
pulmonary hypertension with left heart disease. Crit Care Med 2009;37:980-986.
53. Hussain A, Majumder QH, Ahsan F. Inhaled insulin is better absorbed when administered as a dry powder compared to solution in the presence or absence of alkylglycosides. Pharm Res 2006;23:138-147.
54. Valdespino-Gómez JL, de Lourdes Garcia-Garcia M, Fernandez-de-Castro J, Henao-Restrepo AM, Bennett J, Sepulveda-Amor J. Measles aerosol vaccination. Curr Top Microbiol Immunol 2006;304:165-193.
55. Diaz-Ortega JL, Bennett JV, Castaneda D, Vieyra JR, Valdespino-Gomez JL, de Castro JF. Successful seroresponses to measles and rubella following aerosolized Triviraten vaccine, but poor response to aerosolized mumps (Rubini) component: comparisons with injected MMR. Vaccine 2010;28:692-698.
56. Sueblinvong V, Surat BT, Weiss DJ. Novel Therapies for the Treatment of Cystic Fibrosis: New Developments in Gene and Stem Cell Therapy. Clin Chest Med 2007;28:361-379.
57. Kolb M, Martin G, Medina M, Ask K, Gauldie J. Gene therapy for pulmonary diseases. Chest 2006;130;879-884.
58. Suter PM. Nebulised heparin: a new approach to the treatment of acute lung injury? Crit Care 2008;12:170.
59. Bai S, Ahsan F. Inhalable liposomes of low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism. Pharm Sci 2010;99:4554-4564.
60. Enkhbaatar P, Herndon DN, Traber DL. Use of nebulized heparin in the treatment of smoke inhalation injury. J Burn Care Res 2009;30:159-162.
61. Markart P, Nass R, Ruppert C, Hundack L, Wygrecka M, Korfei M, et al. Safety and tolerability of inhaled heparin in idiopathic pulmonary fibrosis. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010;23:161-172.
62. Singh BS, Sadiq HF, Noguchi A, Keenan WJ. Efficacy of albuterol inhalation in treatment of hyperkalemia-in premature neonates. J Pediatr. 2002;141:16-20.
