T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiProf. Dr. Armağan ALTUN
KORONER ANJİYOGRAFİ YAPILAN KADINLARDA
KORONER ARTER HASTALIĞI YAYGINLIĞI İLE
OSTEOPOROZ YAYGINLIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Mesih YEL
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübesinden yararlandığım tez danışmanım Kardiyoloji A.D. Başkanı Prof. Dr. Armağan Altun’a, tez çalışmalarım boyunca istatistik konusunda değerli yardımlarını esirgemeyen Doç.Dr. Galip Ekuklu’ya, diğer öğretim görevlisi hocalarıma ve çalışmaktan zevk aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, hemşire ve diğer yardımcı personele teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3 ATEROSKLEROZ ... 3 ATEROSKLEROZ PATOFİZYOLOJİSİ ... 6 ATEROSKLEROZ RİSK FAKTÖRLERİ ... 15 ÖSTROJENİN ETKİLERİ ... 25İNSÜLİN DİRENCİ VE METABOLİK SENDROM ... 29
OSTEOPOROZ ... 32 KORONER ANJİYOGRAFİ ... 37
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 39BULGULAR
... 44TARTIŞMA
... 51SONUÇLAR
... 56ÖZET
... 57SUMMARY
... 59KAYNAKLAR
... 61EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
ABD : Amerika Birleşik Devletleri
ACE : Angiotensin converting enzyme (Anjiyotensin dönüştürücü enzim) ADP : Adenozin difosfat
AHA : American Heart Association (Amerikan Kalp Birliği)
AKS : Akut koroner sendrom
ALP : Alkalen fosfataz
AMİ : Akut miyokard infarktüsü AP : Angina pektoris
AS : Ateroskleroz AT-2 : Anjiyotensin-2
BMC : Bone mineral content
Ca+2 : Kalsiyum
CABG : Coronary artery bypass grafting (Koroner arter bypass cerrahisi) CRP : C reaktif protein
Cx : Circumflex artery (Sirkümfleks arter)
DEXA : Dual energy X-ray absorbtiometry
DM : Diabetes mellitus
Dpd : Deoksipiridinolin
DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü
ET-1 : Endotelin-1
HL : Hiperlipidemi
HOMA-IR : Homeostasis model assessment insulin resistance
HRT : Hormon replasman tedavisi
HT : Hipertansiyon
ICAM-1 : İntercellular adhesion molecule-1 (İntersellüler adezyon molekülü-1)
IDF : İnternational Diabetes Federation (Uluslararası Diabet Federasyonu) IDL : İntermediate density lipoprotein (Orta dansiteli lipoprotein)
IL-1 : İnterlökin-1
IL-6 : İnterlökin- 6
KAG : Koroner anjiyografi
KAH : Koroner arter hastalığı
KMY : Kemik mineral yoğunluğu
KVH : Kardiyovasküler hastalık
LAD : Left anterior descending artery (Sol ön inen arter) LDL : Low density lipoprotein (Düşük dansiteli lipoprotein)
LMCA : Left main coronary artery (Sol ana koroner arter)
MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 (Monosit kemoatraktan protein-1)
M-CSF : Macrophage colony stimulating factor (Makrofaj koloni uyarıcı faktör) Mİ : Miyokard infarktüsü
MS : Metabolik sendrom
NCEP –ATP : National cholesterol education program - adult treatment panel NO : Nitrik oksit
OKS : Oral kontraseptif
OP : Osteoporoz
OPG : Osteoprotegerin
OR : Odd’ Ratio
PAH : Periferik arter hastalığı
PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor-1 (Plazminojen aktivatörü inhibitör -1) PDGF : Platelet derived growth factor (Trombosit kökenli büyüme faktörü)
PGI2 : Prostoglandin I2
PKG : Perkütan koroner girişim
PTH : Parathormon
Pyd : Piridinolin
RANKL : Reseptör aktivatör nükleer kappa B ligandı RCA : Right coronary artery (Sağ koroner arter) SVH : Serebrovasküler hastalık
TG : Trigliserid
TGF : Transforming growth factor (Transforme edici büyüme faktörü)
TNF : Tümör nekrotizan faktör
TNFR : Tümör nekrotizan faktörü reseptörleri
VCAM-1 : Vascular cell adhesion molecule-1 (Vasküler hücre adezyon molekülü-1)
VEGF : Vascular endothelial growth factor (Vasküler endotelial büyüme faktörü) VKİ : Vücut kitle indeksi
GİRİŞ VE AMAÇ
Günümüz modern toplumlarının ve yaşam tarzının bir bedeli olarak görülebilecek olan ateroskleroz (AS) ve komplikasyonları, dünyada mortalite ve morbiditenin en önemli sebebidir. Koroner arterlerde oluşan AS nedeniyle meydana gelen koroner arter hastalığı (KAH) ise, efor anginasından akut miyokard infarktüsü (AMİ) ve ani ölüme kadar değişen ciddiyette klinik olaylara yol açabilen progresif, sistemik ve inflamatuar bir hastalıktır.
Koroner arter hastalığının en önemli nedeni olan AS, damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize ‘arteriyoskleroz’ olarak adlandırılan arteriyel hastalıklar ailesinin bir parçası olup bu grubun en sık ve en önemli formunu oluşturmaktadır. Koroner AS çocukluk çağından itibaren damarlarda yağlı çizgilenme ile başlayarak, değişik risk faktörlerinin etkisiyle progresif olarak ilerler (1).
Erkek ve kadınlarda KAH ömürleri boyunca eşit derecede ölüme yol açmakla birlikte kadınlarda aterosklerotik hastalık ve KAH daha az görülür ve daha az önemlidir anlayışı halen devam etmektedir. Buna karşın Washington’da kardiyovasküler hastalık (KVH)’dan ölüm oranları erkek ve kadınlarda sırasıyla; 1991 yılında % 39’a % 42 iken, 2003’de % 32’ye % 33’dür. Her yıl herhangi başka bir sebepten çok KVH’dan ölen bayan sayısı artmaktadır, artık bayanlar meme hastalıklarından daha çok kalp hastalıklarından endişe etmektedirler (2) .
Kadınlar yaşlandıkça ve özellikle postmenapozal dönemde kardiyovasküler olay sıklığı artmaktadır. Bu durum östrojenin kardiyoprotektif etkisini kanıtlamaktadır. Problemin büyüklüğüne rağmen kadınlarda optimal primer ve sekonder korunma stratejileri, teşhis yöntemleri, medikal ve cerrahi tedaviye cevap konusundaki bilgiler erkeklerdekine oranla daha azdır. Bunun nedeni daha önce yapılan çalışmalara kadınların yeterince alınmaması, 70
yaşın altında semptomatik KAH prevalansının kadınlarda düşük olması, hormonal etkiler ve semptomlarındaki farklılıklar olabilir. KAH epidemiyolojisi, ortaya çıkışı, risk faktörü varlığı, fizyolojisi, teşhis yöntemlerine ve girişimlere cevap açısından iki cins arasında belirgin farklılıklar tespit edilmiştir.
Ayrıca menapoz, hormon replasman tedavisi (HRT), oral kontraseptifler (OKS) ve gebeliğe bağlı kalp hastalığı gibi yalnızca kadınları etkileyen faktörler vardır. Kadınlarda KAH için en önemli risk faktörü KAH’ın kadın hastalığı olarak düşünülmemesidir. Bu düşünce giderek azalmasına rağmen halen korunma, teşhis ve tedavi üzerinde önemli etkileri vardır (3).
Kadınlarda iskeletin normal gelişimi ve bütünlüğünün korunması için menarştan menopoza kadar normal gonad işlevlerine gereksinim vardır. Seks steroidleri (özellikle östrojen) kemikte yeniden yapılanma sırasında, yeniden yapılanma siklus sıklığını ve her siklustaki yapım ve yıkım arasındaki dengeyi kontrol eden en önemli faktörlerden birisidir. Menapoz döneminde kadınlarda azalan östrojen seviyelerine bağlı olarak artan KAH sıklığına paralel olarak kemik metabolizması üzerine olan olumsuz etkiler nedeniyle osteoporoz (OP) sıklığı da artmaktadır (4,5).
Son 20 yıldır kemik biyolojisi üzerine yapılan araştırmalar neticesinde 1997 yılında kemik döngüsünde düzenleyici olarak görev alan ve tümör nekrotizan faktör (TNF) ailesinin bir üyesi olan osteoprotogerin (OPG) keşfedilmiştir (6). Kemik dışında büyük arterlerin media tabakası, koroner arter düz kası ve endotel hücreleri gibi farklı lokalizasyonlarda sentezinin gösterilmiş olması, OPG’nin vasküler yatakta da fonksiyonu olduğunu göstermektedir. Bu nedenle OPG’nin ve kemik ile vasküler hastalıklar arasında bir bağlantı unsuru olabileceği öne sürülmüştür (7).
Günümüzde KAH eşdeğeri kabul edilen diabetes mellitus (DM) hastalarında aşikar DM gelişmeden önce insülin direncinde artışla karakterize prediyabetik bir dönem olduğu bilinmektedir. Hiperinsülinemiden başlayarak metabolik sendrom (MS), bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM’e kadar gidebilen geniş spekturumlu bir klinik durum olan insülin direncinin AS’un, hangi aşamada başladığı bilinmemektedir. Dolayısıyla hastalarda insülin direncinin saptanması ve KAH ile olan ilişkisini değerlendirmek önemlidir (8).
Bizim çalışmamızın amacı; halen primer bir kadın hastalığı olarak görülmeyen KAH ile menapoz sonrası en önemli kadın sorunlarından biri olan osteoporoz arasında temelde östrojen eksikliğinden kaynaklanan bir neden-sonuç ilişkisi kurmak ve bu esnada her iki sistemde de aktif görevleri olan OPG ve insülin direncinin bu patolojik süreçteki yerlerini anlamaya çalışmaktır.
GENEL BİLGİLER
ATEROSKLEROZ Epidemiyoloji
Son iki yüzyıl boyunca endüstriyel ve teknolojik devrimler ve yol açtıkları sosyal dönüşümler dünya üzerinde mortalite ve morbiditeden sorumlu hastalıklarda dramatik değişikliklere neden olmuştur. 1900’lü yıllardan önce enfeksiyöz hastalıklar ve beslenme bozukluğu dünya üzerinde en çok ölüm nedeni idi. Bu tarihlerden sonra oluşan devrimlerin etkisiyle ortaya çıkan toplumsal ve ekonomik gelişmelerin paralelinde; tütün kullanımında artma, fiziksel aktivitede azalma, yüksek yağ ve kalori içeren beslenme sonucunda AS ve KAH artış göstermiştir. Sonuç olarak 20. yüzyıl başlarında tüm dünyada % 10 olan KVH mortalitesi, 21. yüzyıl başında % 50’lere ulaşmıştır (9,10). KVH’ların tanı ve tedavisindeki tüm gelişmelere rağmen, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün hazırladığı raporda 2020 yılında yaşamı kısıtlayan nedenler listesinde KAH birinci sırada yer almaktadır (11,12).
Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de AS ve KAH ile ilgili rakamlar farklı değildir. Türk Kardiyoloji Derneği’nin öncülüğünde 1990 yılından beri yürütülen Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çalışmasına göre erişkin nüfusta hastalığın prevalansı % 3.8’dir ve yıllık insidans erkeklerde 840/100 bin, kadınlarda ise 620/100 bindir. TEKHARF çalışmasının 12 yıllık izlem verilerine göre, Türkiye’de 2.0 milyon koroner arter hastasının bulunduğu ve yılda 160 bin yurttaşımızın KAH’dan öldüğü tahmin edilmektedir. Ülke genelinde yılda 260 bin civarı koroner olay meydana gelmekte, bunların hemen ölümle sonuçlanan 85 bini çıkarılınca, 175 bin ölümcül olmayan koroner olaylı hasta, tedaviye aday kalmaktadır. Bunların da dahil olduğu 2 milyon koroner hastadan yaklaşık 75- 80 bini
ilaveten hayatını yitirmektedir. Böylece toplam koroner hastası halen yılda 90- 100 bin kadar artmaktadır (13). TEKHARF çalışması, erişkinlerimizde yıllık KAH mortalitesini erkeklerde binde 5.2, kadınlarda binde 3.2 olarak bulmuştur. Her 8 ölümden birinin nedeni belirlenememiş, nedeni bilinenler arasında KAH ölümü % 42.5’lik bir pay ile başı çekmiş, onu % 24’lük oranda kanser ve % 12’lik bir oranda serebrovasküler hastalık (SVH) kökenli ölümler izlemiştir (13).
Avrupa ülkelerinde KAH’dan yıllık mortalitenin 45-74 yaş kesiminde erkeklerde binde 2- 9, kadınlarda binde 0.6- 3 arasında değiştiği bildirilmiştir. Halbuki TEKHARF çalışması, ülkemizde aynı yaş kesiminde KAH mortalitesini erkeklerimizde binde 8.5, kadınlarımızda binde 4.5 olarak belirlemiştir. Koroner mortalite açısından Türkiye tüm Avrupa ülkeleri arasında erkeklerde üçüncü, kadınlarda ise birinci sırada yer almaktadır. Nüfusumuz gelişmekte olan ülkelerdeki gibi genç yapıda iken, halkımızda koroner hastalık mortalitesinin, yaşlı nüfus yapısına sahip gelişmiş toplumlardaki kadar yüksek olması, hem günümüz, hem de gelecek için kaygı vericidir. Bu olumsuz eğilim devam ettiği takdirde 2010 yılında halen 2 milyon civarında olan KAH sayısının 1.4 milyon artarak 3.4 milyon kişiye varacağı öngörülmektedir(13,14).
Kadınlarda Koroner Arter Hastalığı
Kadınlardaki tüm ölümlerin yaklaşık üçte birinin KAH’na bağlı olması onu, erkeklerde olduğu gibi, kadınlarda da ölümlerin en sık sebebi yapmaktadır. Son 20 yılda erkeklerdeki kardiyovasküler mortalitedeki düşüş kadınlarda beklenen ölçüde olmamıştır. Erkeklerin tersine, doğurganlık dönemindeki kadınlarda KVH’lar daha az sıklıkta görülmektedir. Bu avantaj menopoz sonrası azalmaktadır. Kadınlar yaşlandıkça azalan östrojen düzeyi ile kalp hastalıkları ve inmeye karşı olan direncin azaldığı gösterilmiştir. 60 yaşına kadar beş erkekten biri bir koroner olayla karşılaşırken, bu oran kadınlar için 1/17’dir. Altmış yaşın üzerinde ise insidans her iki cinsiyette de birbirine eşittir ve 4 kişiden birinde bu hastalık görülmektedir. Böylece KAH insidansının özellikle menopozdan sonra yaşla birlikte arttığı ve KAH’nın ortaya çıkmasında kadın ve erkek arasındaki tek pratik farkın zaman olduğu anlaşılmaktadır. Üstelik KAH premenopozal kadınları da etkileyebilmekte ve 65 yaş altındaki tüm koroner hastalığı ölümlerinin % 25’ini bu grup oluşturmaktadır (15,16).
Genel olarak bakıldığında KAH klasik prezantasyonu kadınlarda daha az ve angina pektoris (AP) daha sık iken, erkeklerde AMİ daha sıktır. Framingham çalışmasına (17) katılan kadınlar arasında 45-64 yaşındaki hastalarda yıllık AP sıklığı AMİ sıklığını 2:1 oranında
geçmektedir. Aksine erkeklerde tüm yaş gruplarında AMİ insidansının AP’yi belirgin geçtiği görülmektedir (17,18).
Kardiyak göğüs ağrısının tanınması zordur. Çünkü kadınlarda göğüs ağrıları genellikle beklenen bir durum değildir, sıklıkla atipiktir ve nonkardiyak nedenleri erkeklere göre daha fazladır. Kronik yorgunluk ve psikiyatrik bir bozukluk gibi yanlış tanılar hiçte az değildir. Kadınlarda sessiz AMİ insidansının daha fazla olmasının sebebi bu atipik prezantasyon ile ilişkili olabilir (17).
Kadınlarda AMİ’de erkeklere göre daha fazla morbidite ve mortalite mevcuttur. Ayrıca ani ölüm daha sık olup, miyokard infarktüsü (Mİ) sonrası erken dönemde, özellikle ilk 4 haftada mortalite daha fazladır. Framingham Çalışmasında bir yıl sonraki mortalite erkeklerde % 16 olup, kadınlarda ise % 32’dir. Görülmektedir ki düzeltilmemiş mortalite, değişik intervallerde kadınlarda % 50 daha fazladır (17,19-22).
Her iki cinste revaskülarizasyon prosedürlerinin yararı hayli yüksekse de, KAH olan kadınlarda revaskülarizasyon işlemlerinin kısa ve uzun dönem morbidite ve mortalitesi daha fazladır. Koroner iskemisi olan kadınlarda perkütan koroner girişim (PKG) sonrası komplikasyon daha fazla olup yararlanım daha azdır (23-27).
Kadınlarda koroner lezyonlar incelendiğinde daha fazla lipid içermekte, makrofaj fazla miktarda bulunmakta ve daha az yoğun fibröz doku görülmektedir. Bu nedenle kadınlardaki lezyonlar daha kolay geri dönüşebilir olmakla birlikte, belli durumlarda daha fazla anstabil olabilmektedirler (28).
Yeni yapılmış bir çalışma erkeklere kıyasla kadınlarda AMİ’de; daha az resüsitasyon yapıldığını, daha az aspirin reçetelendirildiğini ve daha az trombolitik tedavi yapıldığını ortaya koymaktadır (29).
Tanımlama
Kronik bir hastalık olan AS; damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize ‘arteriyoskleroz’ olarak adlandırılan arteriyel hastalıklar ailesinin bir parçasıdır ve arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoprotein birikimine karşı gelişen kompleks inflamatuar fibroproliferatif bir cevaptır. Damar duvarındaki bu birikim plak oluşumuna, vasküler remodelinge, akut ve kronik kan akımı azalmalarına yol açmaktadır (1).
Arteriyoskleroz ailesi içerisinde bulunan damar hastalıkları şunlardır;
1)Aterosklerozis: Bu grubun en önemli tipidir. Santralde lipidden zengin çekirdek içeren intimal yağlı plak formasyonu ile karakterizedir.
2)Mönckeberg’in mediyal kalsifik sklerozisi: Genellikle 50 yaşın üstündeki kişilerin orta çaplı müsküler arterlerin mediyasındaki kalsifikasyonla karekterlidir. Lezyonlar damar lümenine etki etmediği için büyük oranda sadece anatomik bir ilgi konusudur.
3)Arteriyolosklerozis: Küçük arter ve arteriyollerin bir hastalığı olan arteriyolosklerozis en sık hipertansiyon (HT) ve DM ile birliktedir. Hiyalin ve hiperplastik olmak üzere iki anatomik varyantı vardır (30,31).
Ateroskleroz; aort, karotis ve iliyak arterler gibi elastik arterler ile koroner ve popliteal arterler gibi büyük ve orta çaplı müsküler arterlerin hastalığı olmakla birlikte nadirde olsa daha küçük çaplı arterleri de etkileyebilir. Vücuttaki aterosklerotik süreç çocukluk çağından itibaren başlayarak vücuttaki vasküler yapıyı etkilemekte ve bu sürecin klinik belirtileri ileri yaşlarda ortaya çıkmaktadır. KAH, periferik arter hastalığı (PAH), ya da inme gibi klinik tablolarla karşımıza çıkan bu sistemik hastalık, pek çok risk faktörünün de katkısı ile progresif olarak ilerlemektedir. Bazı arter yatakları nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte diğerlerine göre AS’a daha yatkındır. Koroner, karotis, serebral, renal arterler ve aorta en sık tutulan damarlardır. Alt ekstremite arterleri de hastalığa duyarlıdır. İlginç olarak internal mamaryal arter hemen hemen hiç tutulmaz (32,33).
Sistemik bir hastalık olmasına rağmen, bu hastalığın komplikasyonları dolaşım sisteminin bazı bölgelerinde fokal olarak ortaya çıkmaktadır. Hastalığın bu fokal olma özelliği AS gelişimi açısından hiperlipidemi (HL), HT, DM ve sigara gibi risk faktörlerinin sistemik olması ve arter sisteminin tüm bölümlerini benzer şekilde etkileyebilme olasılığı ile ters düşmektedir. Bu durum AS gelişiminde, sistemik risk faktörlerinin lokal faktörlerle birlikte rol aldığını göstermektedir. Aterosklerotik lezyonların kan akımının ayrıldığı damarların bifürkasyon noktaları ile arterlerin proksimal bölümlerinde oluşması, lezyon gelişiminde hemodinamik etkinliğin de rolü olduğunu göstermektedir (32).
ATEROSKLEROZ PATOFİZYOLOJİSİ Normal Arter Duvarı
Normal arter duvarı, en içte bulunan ve lümeni çevreleyen tunika intima, düz kas hücrelerinden oluşan tunika media ve bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya olmak üzere üç tabakadan oluşmaktadır.
Tunika intima: Kan ile temas eden tek sıra biçiminde dizilmiş endotel hücreleri,
tabakası, media tabakasından internal elastik membran ile ayrılır. İntima tabakasını oluşturan temel yapılar, arter yatağının her kesiminde aynı olsa da, intima kalınlığı yerel farklılıklar gösterir. Farklılığın düzeyini kan akımının damar duvarında oluşturduğu mekanik güçler belirler. İntima kalınlığının en fazla olduğu bölgeler, arterlerin bifürkasyon yerleri ve yan dalların ağız kesimleridir. İntima tabakası yenidoğan döneminde sadece birkaç mikrometre kalınlığında iken, yaşam boyu ilerleyici intimal kalınlaşma olur ve erişkin aortasında, birkaç yüz mikrometre kalınlıkta olabilir. Bu durum bağ dokusu lifleri, proteoglikanlar ve mezenkimal hücrelerin sürekli birikimine bağlıdır (12,34).
Tunika media: Arter duvarının en geniş tabakası olan media tabakası, vasküler düz
kas hücrelerinden oluşmuştur ve genişliği, içeriği arter tipine göre değişir. Medya tabakası çok küçük arterler olan arteriyollerde tek tabaka damar düz kasından oluşurken, küçük arterler daha kalın düz kas hücrelerinden oluşan medya tabakasına sahiptir. Arteriyoller ve küçük arterler kan basıncını direkt olarak etkileyen damar direncine katkıda bulunduklarından dolayı rezistans damarlar olarak isimlendirilir. Yelpazenin diğer tarafında medya tabakasındaki yüksek orandaki elastinden dolayı elastik arterler denen büyük elastik veya taşıyıcı arterler vardır. Vasküler düz kas hücreleri, dairesel tabakalar seklinde organize olup, arter lümenini konsantrik daireler şeklinde çevreler. Adventisya tabakasından eksternal elastik membran ile ayrılır (34).
Tunika adventisya: Arter duvarının en dış kısmını oluşturan adventisya tabakası bağ
dokusu yapısındadır. İç kısmı fibröz olup, kollajen ve elastinden oluşmaktadır. Media tabakasından uzaklaştıkça, bunların yerini gevşek bağ dokusu almaktadır. Adventisya tabakası, bunların yanında fibroblastlar, mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını da içermektedir. Aynı zamanda, medianın 1/3 dış kısmına giren kan ve lenf damarları da adventisya tabakasında bulunmaktadır. Normal arterde medyanın iç kısmı ve tüm intima avaskülerdir. Ancak, AS gibi patolojik durumlarda, anjiyojenik faktörler intimaya kadar yayılan neovaskülarizasyona neden olurlar (34).
Aterosklerozda Rol Alan Hücreler
Endotel hücreleri: Vasküler endotelyum insan vücudundaki tüm kan damarlarının
yüzeyini kaplayan, arter duvarı ile kan elemanları arasında bariyer oluşturmak ve damar permeabilitesini kontrol etmek üzere özelleşmiş tek sıra dizilmiş epitelyal hücrelerden oluşan tabakadır. Endotelyum, damar duvarında antitrombojenik ve seçici geçirgen bir yüzey
oluşturup, pek çok vazoaktif madde salınımından sorumlu olan metabolik olarak aktif ve dinamik bir dokudur. Endotelin vasküler permeabilite, makromolekül transportu, vasküler tonusun idamesi, tromboz oluşumu, fibrinoliz, inflamasyon, hücre büyümesi, proliferasyon ve apoptosis gibi çok sayıda olayda merkezi düzenleyici bir konumu vardır (35-37).
Seçici geçirgen özellikteki yüzeye ait transendotelyal geçirgenlik, moleküllerin büyüklüğü ve kimyasal özelliklerine bağlı olarak hassas bir şekilde kontrol edilmektedir. Endotel hücreleri arasındaki bağlar, normalde albuminden daha büyük moleküllerin geçişine izin vermeyecek kadar sıkıdır. Lipoproteinler albuminden çok daha büyük olduklarından, endotel engelini ancak transsitoz aracılığıyla geçebilirler (37).
Endotel hücre yüzeyinde düşük dansiteli lipoprotein (LDL), growth faktörler ve birçok farmakolojik ajanlar gibi farklı molekül yapılarına ait reseptörler vardır. Ayrıca endotel, LDL’yi okside ederek modifiye LDL’ye dönüştürme potansiyeline sahiptir (38).
Salgısal fonksiyonları anlamında endoteli metabolik olarak aktif bir endokrin, otokrin ve parakrin organ olarak değerlendirmek fonksiyonları ile daha iyi örtüşen bir tanımlamadır. Örneğin; endotel hücreleri prostoglandin I2 (PGI2) yapımı ve yüzeyin heparan sülfat ile kaplı olması sayesinde nontrombojenik bir yüzey özelliği taşırlar ve salgıladıkları nitrik oksit (NO), endotelin-1 (ET-1), anjiyotensin 2 (AT-2) gibi vazoaktif mediyatörler ile düz kas hücre kontraktilitesini etkileyerek damar tonusunu belirlerler(38,39).
Bu vazoaktif mediyatörlerden en iyi şekilde tanımlanmış olanı, L-argininden, bir endotelyal enzim olan NO sentaz tarafından oluşturulan NO’ tir. Bu üretim, intrasellüler kalsiyum (Ca+2) düzeyi yükseldiği zaman, asetilkolin, bradikinin ve bazı diğer dolaşan mediyatörlerin etkisi sonucu artar (40).
NO etkileri genel olarak şöyle sıralanabilir;
1) NO, endotelyal plazma membranından diffüze olur, ekstraselüler aralıktan geçer ve düz kas hücresi içinde enzimatik bir kaskadı aktive eder. Bu durum, düz kasın gevşemesine ve damar tonusunun azalmasına yol açar.
2) NO, endotel hücrelerinde güçlü platelet agregasyon inhibitörü olarak davranır. 3) NO, intersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), P-selektin ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) gibi inflamasyonda rol alan adezyon moleküllerini kodlayan genlerin ekspresyonunu kaldırarak intimaya inflamatuvar hücre girişini azaltabilir (40-42).
Endotelden aynı zamanda vazokonstriktör maddeler de salgılamaktadır. Bilinen en güçlüleri ET-1 ve AT-2’dir. AT-2 vazokonstriktör rolü yanında, pro-oksidandır ve ET-1
salınımını artırmaktadır. İkisi de düz kas hücre proliferasyonu yaparak aterosklerotik plak oluşumunda rol alırlar (43).
Düz kas hücreleri: Arter duvarında özellikle media tabakasında bulunan düz kas
hücrelerinin esas görevi arter tonusunu sağlamaktır. Bu kontraktil fenotipin devamlı ekspresyonu, düz kas hücre membranlarında integrinler aracılığı ile etki yapan medyadaki ekstrasellüler proteinler ile devam ettirilir. Düz kas hücreleri lokal olarak endotelyum tarafından salgılanan vazoaktif maddeler, çevre dokularda üretilen metabolitler veya sempatik sinir uçlarından gelen uyarılarla kontrol edilir. Düz kas hücreleri, aterosklerotik plağın oluşumu sırasında mediadan intimaya göç ederek fibroproliferatif evrede rol alırlar. Bu etki altında düz kas hücresinde; kontraktil proteinlerde azalma, sentetik organellerde belirgin artma oluşur. Bu sentetik fenotip aterosklerotik lezyonlarda bulunan gruptur ve kontraktil fenotipin aksine vazoaktif maddelere yanıtsız kalırken, otokrin bir döngü olarak davranan trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve vasküler endoteliyal büyüme faktörü (VEGF) gibi çeşitli büyüme faktörlerini üreterek lezyonun proliferatif aşamasında aktif rol alır. Bazı proteinlerin salgılanmasından ve bağ dokusu elemanlarının, özellikle de glikozaminoglikan, elastin ile tip 1 ve tip 3 kollajenin sentezinden ve lipidden zengin çekirdeğin etrafında fibröz kapsül oluşturulmasından sorumludurlar. Fibröz kapsülü sentezleyebilen tek hücre tipi olduğu için, damar düz kas hücresi plak stabilitesinin sürdürülmesi ve AS’un potansiyel ölümcül trombojenik sonlanımlarına karşı korunmada ana rol oynar (35,44,45).
Yine düz kas hücreleri makrofajlar gibi lipoproteinleri fagosite edip kolesterol esterleri şeklinde depolayarak köpük hücreleri oluşmasında da rol alırlar (35).
Makrofajlar: Makrofajlar, dolaşımdaki monositlerden türeyen fagositik hücrelerdir.
Kemotaktik maddeler tarafından uyarılarak, dolaşımdan intimaya göç eden monositler burada makrofajlara dönüşürler. Makrofajlar salgıladıkları mediyatörler ile düz kas hücreleri ve fibroblastların proliferasyonunu uyarırlar. Makrofajlar, aterosklerotik plaktaki esas fagositik hücreler olup, düz kas hücreleri ile beraber köpük hücrelerini de oluştururlar (36).
Trombositler: Trombositler, komplike aterosklerotik plaktaki en önemli hücreler olup, içerdikleri granüllerde çeşitli sitokin ve vazoaktif maddeler taşırlar. Hassas aterosklerotik plağın bütünlüğünün bozulmasıyla aktive olan trombositler, salgıladıkları sitokinler ile fissüre ya da rüptüre olarak komplike olan aterosklerotik bölgede toplanarak
trombüs oluşumuna neden olurlar ve böylelikle akut koroner sendromlara (AKS) yol açarlar (36).
Patogenez
Aterosklerozun yıllar içerisinde artan önemi nedeniyle oluşma ve gelişme aşamaları daima merak uyandırmış ve çok geniş araştırmalara konu olmuştur. 1856 yılında Alman patolog Wirchow AS’ın, lipidleri de içeren plazma komponentlerinin arter duvarında oluşturduğu inflamasyon sonucu geliştiğini söylemiş ve Von Rokitansky ise, aterosklerotik lezyon oluşumunda trombosit rolüne dikkat çekmiştir (30,36). Günümüzde ise moleküler tıbbın gelişmesini takiben daha güçlü hipotezler kurmak olası hale gelmiştir. Bunlar içerisinde en çok kabul göreni Ross (46) tarafından ortaya atılan ‘Hasara Yanıt’ hipotezidir.
Hasara yanıt hipotezi: Bu hipoteze göre kronik ya da tekrarlayan faktörlerin
(metabolik, mekanik, toksik, immünolojik olaylar ile enfeksiyonlar) etkisiyle oluşan endotel hasarı temel tetikleyicidir ve bilinen risk faktörleri de (sigara, HT, DM, HL gibi) endotelde fonksiyon bozukluğuna yol açabilir.
Endotel fonksiyon bozukluğu, tek hücre sırasından oluşan bu tabakanın, kan ile damar duvarı arasında bariyer olma özelliğini, seçici geçirgenliğini ve antitrombotik yapısını bozar. Bunun sonucunda gelişen inflamatuar ve proliferatif olaylar dizisi aterosklerotik plağın oluşmasına neden olur. Endotel geçirgenliğinde değişiklikler, endotele lökosit adezyonunun artması, vazoaktif madde ve büyüme faktörlerinin salınması endotel fonksiyon bozukluğunu gösterir. Endotel hasarı endotel fonksiyonunu değiştirirken, önemli hücresel etkileşimlere neden olmakta ve aterosklerotik lezyon gelişimine yol açmaktadır.
Hasara yanıt hipotezinin temelinde aşağıdaki özellikler vardır;
1) Endotel geçirgenliğinde artış veya diğer endotel fonksiyon bozukluğu bulguları ile sonuçlanan genellikle hafif, fokal, kronik endotel hasarı alanları oluşması.
2) Esas olarak LDL olmak üzere lipoproteinlerin damar duvarı içine doğru sızmasının artması.
3) Bu hasarlanma odaklarında endotel hücreleri, monosit / makrofajlar, T lenfositleri ve intima ya da medyanın düz kas hücrelerini içeren bir dizi hücresel etkileşimlerin olması.
4) Ekstraselüler matriks oluşumu ile birlikte intimadaki düz kas hücrelerinin proliferasyonu (14,30,38).
İnsülin direnci ve endotel fonksiyon bozukluğu: İnsülin direnci; hiperinsülinemiden
başlayarak, MS, bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM’ye kadar gidebilen geniş spekturumlu bir klinik durumdur. AS’ın, bu klinik durumunun hangi aşamasında başladığı bilinmemektedir. Aşikâr DM öncesinde kompansatuar hiperinsülinemi sayesinde kan glukozunun normal sınırlarda tutulduğu, uzun süren bir insülin direnci dönemi vardır. Bu nedenledir ki; dünyada en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden birisi olan AS’ın ne zaman başladığı, AS’a ne zaman, hangi düzeyde, nasıl ve ne derece müdahale edilmesi gerektiği oldukça önemlidir. Dolayısıyla aterosklerotik hastaları erken dönemde saptamada ve bu hastaların risk faktörlerinin belirlenmesinde, insülin direnci bir parametre olarak kullanılabilir. Bu açıdan KAH için bağımsız bir risk faktörü olup olmadığı halen tartışmalı olan insülin direncinin saptanması ve KAH ile olan ilişkisini değerlendirmek önem kazanmaktadır (8,47).
İnsülin direnci durumunda NO salınımındaki azalma endoteldeki fonksiyon bozukluğunun temel nedenini oluşturmaktadır. NO guanil siklazı aktive ederek vazodilatasyon sağlar. Ayrıca interlökin-1 (IL-1), ICAM-1, MCP-1 gibi sitokinleri baskılayarak lökosit ve trombosit adezyonunu, vasküler düz kas hücre proliferasyonunu ve migrasyonunu inhibe eder. Hiperglisemi, mitokondriyal elektron transport zincirini etkileyerek reaktif oksijen radikallerinin ortaya çıkmasını sağlar. Ortaya çıkan bu reaktif oksijen radikalleri, NO’yu peroksinitrit oluşturmak üzere yıkarak inhibe ederler. NO’nun bu fonksiyonları bozulduğunda intimaya monosit adezyonu, düz kas hücre migrasyonu ve bunun sonucunda makrofaj köpük hücreleri oluşumu başlar. Böylelikle AS süreci tetiklenmiş olur. DM’de görülen hiperglisemi, serbest yağ asit salgılanmasındaki artış ve insülin direnci; endotel üzerindeki olumsuz etkilerini NO’nun sentezini baskılayarak ya da yıkımını arttırarak yapar. NO ayrıca trombosit adezyonunun ve trombositlerin damar duvarıyla olan ilişkilerini inhibe eder ve prostasiklinin trombosit agregasyonu üzerindeki inhibitör etkisini arttırır.
İnsülin direnci ile endotel bağımlı vazodilatasyonda azalma şeklinde görülen endotel fonksiyon bozukluğu arasında güçlü bir ilişki vardır. Kardiyovasküler risk faktörlerine sahip anjiyografik olarak koroner arterleri normal olan bireylerde insülin direnci varlığı anormal endotel bağımlı koroner arter cevabı ile korelasyon göstermiştir. Bu çalışmalarda insülin direnci ve endotel fonksiyon bozukluğu arasında saptanan ilişkinin, tabloya eşlik eden HT ve HL gibi diğer kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olduğu saptanmıştır. Buna karşın bu risk faktörlerinin endotel fonksiyon bozukluğunun katkıları gözardı edilemez.
İnsülin direnci, hiperinsülinemi, abdominal obezite, aterojenik dislipidemi (yüksek trigliserid (TG) ve azalmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) düzeyleri), HT ve sonuçta
artmış reaktif oksijen radikalleri üretimini kapsayan MS bileşenleri endotel fonksiyon bozukluğu ile yakından ilişkilidir (48,49).
Aterosklerotik plak tipleri: Aterosklerotik lezyonlar yıllar içinde gelişir ve birçok
evreden geçer. Yapılmış olan morfolojik incelemelerin ışığında, üç tip aterosklerotik plak tarif edilmiştir: yağlı çizgiler, fibröz plaklar ve komplike lezyonlar (35,50).
1)Yağlı çizgiler: Etnik köken ve KAH prevalansından bağımsız olarak yaşamın ilk dekatının sonunda bile görülebilen, çok sayıda lipid damlacıkları ile dolu makrofajların intimada birikmesinden oluşan en erken histolojik lezyonlardır. Lipid damlacıkları, makrofajlar tarafından alınan, okside olmuş veya toplanmış LDL’den kaynaklanan, kolesterol esterlerinden oluşur. Makroskopik incelemede, kan akımı yönünü takip eden sarı çizgiler şeklinde görülür. Yağlı çizgiler asemptomatiktir, darlık oluşturarak kan akımını etkilemezler (51). Endotel hasarıyla birlikte küçük lipoprotein partikülleri intima içinde birikmektedir. Bu lipoprotein partikülleri arter intimasının yapısında bulunan proteoglikanlara bağlanmaktadır. Bu da onların intimada kalış süresinin uzamasına, oksidatif veya diğer kimyasal modifikasyonlara eğiliminin artmasına neden olmaktadır (32,52).
Aterosklerotik lezyon oluşumunun erken evresinde diğer bir basamakta lökositlerin intimada toplanması ve birikmesidir. Normal endotel hücreleri genellikle lökositlerin adhezyonuna direnç gösterirler. Endotel hasarı başladıktan sonra lökositler endotele yapışırlar. Endotel hücre yüzeyinde belli bazı lökosit adhezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1 gibi) ekspresyonu, monositler ve T lenfositlerinin endotele adhezyonunu düzenlemektedir. Bu adhezyon molekülleri lökositlerin endotel hücrelerine daha kolay tutunmasını sağlamaktadırlar. Endotel hücrelerine tutunan lökositler, kemokinler ve çeşitli kemoatraktan moleküller (örn; monositlerin göçü için MCP-1) yardımıyla intimaya göç etmeye başlarlar. İntima içine geçtikten sonra monositler makrofajlara dönüşür ve makrofaj-koloni uyarıcı faktörün (M-CSF) etkisiyle yüzeylerinde çöpçü reseptörler belirir. M-CSF aracılığıyla lipidler hücre içine alınır ve monositler çoğalıp, farklılaşarak makrofaj köpük hücrelerine dönüşürler. İşte endotel hücreleri altına yerleşen makrofaj köpük hücreleri ve T hücrelerinden oluşan bu karakteristik lezyon, AS’ın ilk lezyonu olarak bilinen yağlı çizgidir (53).
Bu evrede, lipidlerin lezyona girişi ile çıkışı arasında dinamik bir denge vardır. Kan LDL düzeyinin azaltılması ile lezyona göç eden lipid miktarı azalırken çıkan lipid düzeyi artar ve lezyon geriler. Yerinde sadece bir sikatris dokusu kalır. Buna karşılık lezyona giren LDL düzeyi çıkandan fazla ise lezyon sonraki evrelere ilerler. Yağlı çizgilerin gerek koroner
arterlerdeki gerekse sistemik arterlerdeki yerleşimlerinin daha ileri evredeki AS lezyonları ile aynı olması, bu lezyonların bir bölümünün ilerlediklerinin kanıtı sayılmaktadır (51,54,55).
2)Fibröz plak: Zamanla yağlı çizgi içerisindeki T hücreleri aktive olurlar ve damar duvarının kendi hücreleriyle birlikte çeşitli sitokinler (TNF, interferon), fibrojenik mediatörler ve büyüme faktörleri salgılarlar. Bunlar düz kas hücre göçü ve proliferasyonunun gerçekleşmesine aracılık ederler ve etraflarında yoğun bir ekstraselüler matriks oluşmasını sağlarlar. Media tabakasındaki düz kas hücreleri inflamatuvar uyarıya yanıt olarak, özelleşmiş enzimleri vasıtasıyla elastin ve kollajeni yıkar. Böylece düz kas hücreleri internal elastik laminayı aşarak intima altına göç ederler ve fibröz başlık oluşturmak üzere dizilirler. Aynı zamanda bu düz kas hücreleri, daha fazla monosit toplanmasını sağlayan faktörler salgılarlar. Salgılanan kemoatraktan maddelerle lezyonlu alana göç eden monositlerin salgıladığı inflamatuvar sitokinler (IL-1,TNF gibi) endotele daha çok lökosit ve LDL bağlanmasına neden olurlar (53,56).
Plağın makrofaj-lipid içeriği, T lenfositler ve fibromüsküler içerik (düz kas hücreleri ve ekstraselüler matriks); subintimal bölgeye hücre göçü, hücre proliferasyonu ve fibröz doku yapımıyla beliren bir kısır döngüye girerler. Sonuçta, aterosklerotik lezyonunun en ileri biçimi olan, lipidler ve nekrotik dokudan oluşan çekirdek ile bunu örten fibröz başlıkla karakterize fibröz plak oluşur. Nekrotik çekirdek, lipid içeriğini plağa boşaltarak apopitoz ve nekroza uğrayan makrofajlardan oluşmaktadır. Fibröz başlıkta ise mediadan intimaya göç eden düz kas hücreleri, kollajen fibrilleri, elastin, proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlar bulunur (57). İntima, düz kas hücreleri ve ekstraselüler matriks proteinlerinin birikmesine bağlı olarak kalınlaşmıştır, makroskopik olarak ise beyaz renkli ve kabarık görünümdedir. Ancak damarın lümenini önemli miktarda daraltacak kadar büyüseler bile, sağlam kaldıkları sürece, önemli klinik semptoma neden olmadıklarına inanılır (58).
3)Komplike lezyonlar: Fibröz plaklar, bir taraftan lipid ve inflamatuvar hücrelerin miktarı ile, diğer taraftan fibröz doku miktarı arasındaki dengeye bağlı olarak heterojendirler. Plak içindeki farklı hücreler arasındaki etkileşim plağın ilerlemesi, komplikasyonları ve hastalığın sonucunu belirler. İlerlemiş lezyonlar kalsifikasyon, ülserasyon, yeni damar oluşumu, rüptür veya erozyone olarak giderek kompleks hale gelebilirler (59).
Bu değişikliklerin patofizyolojisi ve yol açtıkları klinik tablo aşağıdaki gibidir; 1) İlerlemiş hastalıkta plaklar sıklıkla odaksal veya masif kalsifikasyona giderler. 2) Luminal yüzeyin fissürleşmesi veya ülserasyonu ile plağın rüptürü, içeriğinin kan akımına geçişine yol açabilir (kolesterol embolisi).
4) Endotelyal bütünlüğün kaybından (erken ülserasyon) kaynaklanan ve damar lümeninden progresif kan girişine yol açan ya da tanımlanan plak çevresindeki kapillerlerden gelişebilen plak içine kanama. Kanama plağın şişmesine ve sonuçta rüptürüne yol açabilir (30).
Plak gelişim süreci ve evreleri: 1995 yılında Amerikan Kalp Birliği (American Heart
Association, AHA) tarafından aterosklerotik süreci kategorize etmek amacıyla, AS lezyonlarının ilerleme sürecindeki morfolojik ve fizyolojik değişikliklerle, klinik sonuçlar bütünleştirilerek lezyonlar sekiz farklı tipe ayrılmıştır (60).
Tip I Lezyon: En erken evrede görülen lezyonlardır. Minör lipid birikimi ve seyrek makrofaj kökenli köpük hücreleri ile karakterizedirler. Doğumdan hemen sonra bebeklerin % 45’inde tip I lezyon vardır. Bu lezyon çocukluğun ilk yıllarında azalır ancak 10 yaş civarında tekrar artar. Koroner arterlerde bu lezyonlar çoğunlukla adaptif intimal kalınlaşmalar ile birliktedir.
Tip II Lezyon: Makrofaj kökenli köpük hücreleri tip II lezyonlarda daha fazla sayıda bulunurlar ve arterlerin iç yüzeyinde sarı, yüzeyden kabarık olarak yağlı çizgilenmeler şeklinde görünürler. Bu lezyonlar az miktarda T hücreleri, mast hücreleri ve lipid ile dolu düz kas hücrelerini de ihtiva ederler.
Tip III Lezyon: Patolojik olarak aterosklerotik plak veya ateromun ilk olarak fark edildiği evredir. Tip II lezyonlarla arasındaki en önemli fark, küçük ekstrasellüler lipid birikintilerinin varlığıdır. Bu lipid makrofajlar ve T hücrelerinin altında, lezyonun en derin yerinde birikir. Lipid birikintileri ekstraselüler matriksi genişletir ve intimanın hücresel organizasyonunu bozar. Tip III lezyonların varlığının, ileride ortaya çıkabilecek klinik hastalığı öngördüğüne inanılmaktadır.
Tip IV Lezyon: Ektrasellüler lipid miktarı artmış ve hücreden fakir bir kolesterol depozit havuzu oluşmuştur. Lipid hem dejenere olmuş köpük hücrelerinden hem de lipoprotein lipidlerin direkt birikiminden kaynaklanabilir. Lipid çekirdeği inflamatuar hücreler tarafından çevrelenmiş ve ince bir düz kas hücre tabakası ve bağ dokusu tarafından kaplanmıştır. Adventisyal vazovazorumlardan kaynaklanan kapillerler, plağın daha derin kısımlarına doğru büyümeye başlar. Bu lezyonlar genellikle yarım ay şeklindedir ve damar duvarının kalınlığını arttırırlar. Artık bu aşamada gerçek lümen hacmini korumak adına arterde yeniden yapılanma başlar. Ancak bu lezyonların koroner anjiyografi (KAG) ile görüntülenmeleri zordur. Tip IV lezyonlar klinik olarak sessiz olup, bunların intravasküler ultrasonografi, manyetik rezonans görüntüleme veya radyoaktif madde ile işaretlenmiş
ligandlarla tanımlanması önemlidir. Çünkü bu lezyonların hızla semptom oluşturan yırtılmalara yol açma potansiyelleri vardır.
Tip V Lezyon: Tip IV lezyonlardaki, lipid çekirdeği kaplayan fibröz dokunun artışı ile karakterizedir. Buradaki fibrozise, çoğalan kollajen, proteoglikanlar gibi ekstraselüler matriks proteinlerini salgılayan düz kas hücreleri neden olmaktadır. Kollajen, genellikle bu lezyonların baskın özelliği haline gelmektedir ve plak hacminin çoğunu oluşturmaktadır. Plak içine kılcal damar gelişimi, tip IV lezyonlarla kıyaslandığında daha belirgindir. Tip V lezyonlar genelde, arterin yeniden şekillenme ile kompanse edebileceğinden çok daha büyük olduğundan, lümen daralmasına neden olurlar. Plak rüptürlerinin çoğu bu tip lezyonlarda ortaya çıkmaktadır. Rüptüre açık tip V lezyonlarda tipik olarak, plak ve çevre normal intima arasındaki sınır bölgesinde ince bir fibröz tabaka bulunmaktadır.
Tip VI Lezyon: Trombotik depozitler veya kanama içeren plaklardır. Tip VI lezyon gelişmesindeki temel neden plak yırtılmasıdır ve subendotelyal fibröz dokuda fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar sıktır. AMİ ve kararsız AP gibi klinik olaylar birkaç istisna dışında Tip VI lezyona bağlıdır.
Tip VII-VIII Lezyonlar: Lipid içermeyen veya az miktarda lipid içeren, kalsiyum depozit kitleleri içeren (Tip VII lezyonlar) veya ön planda kollajenden oluşan (Tip VIII lezyonlar) ilerlemiş lezyonlardır. Bu lezyonların hastalığın son safhasını yansıttığına inanılmaktadır ve öncekilere göre daha kararlı bir yapıları vardır (36).
ATEROSKLEROZ RİSK FAKTÖRLERİ Giriş
Ateroskleroz genlerle çevre arasında çok sayıda ve karmaşık etkileşimin bir sonucudur. Kişinin proaterojen faktörlere cevabını ve damar duvarının aterojen uyarıya yatkınlığını sıklıkla genetik yapı belirler. Ancak çevresel faktörler hastalığın ilerleme hızını etkileyerek KAH gelişip gelişmeyeceğini belirlerler. AS’ın neden olduğu klinik olaylar için yüksek serum total kolesterol ve LDL kolesterol, düşük serum HDL kolesterol, sigara, HT, DM ve ileri yaş bağımsız major risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Tedavi edilmedikleri taktirde bu major risk faktörlerinin her biri ayrı ayrı klinik bir olaya yol açabilir. Bununla birlikte temelde AS için yüksek LDL kolesterol düzeyleri tek başına gerekli ve bağımsız bir etiyolojik ajan olarak tanımlanmıştır (61,62).
Koroner arter hastalığı risk faktörlerinin kadın ve erkeklerde eşit oranda önemli olmasına rağmen yol açtıkları etkilerin şiddeti cinsler arasında farklılık göstermektedir (Tablo
1). Risk faktörleri iki cinste ortak olanlar ve cinsiyete özgü olanlar diye sınıflandırılabilir
.
Kuşkusuz bu ikisinin kombinasyonu da olabilir. Kadınlar genellikle risk ve müdahale çalışmalarında daha az temsil edilirler ve elde edilen verilerin, kadınlar açısından yorumlanmasında çoğu zaman güçlük çekildiğinden, genellikle erkeklerden elde edilen veriler kadınlara genelleştirilir (63,64).Erkeklerde yapılan otopsi çalışmalarında aterosklerotik lezyonların yaygınlığı ile en fazla orantılı bulunan 3 faktör; yüksek total kolesterol, düşük HDL kolesterol ve HT bireysel değişkenliğin ancak %25’ni açıklamaktadır. Kadınlar için ise yeterli veri bulunmamaktadır (65).
Tablo 1. Kadınlarda koroner arter hastalığı risk faktörleri
DEĞİŞKEN RİSK FAKTÖRLERİ DEĞİŞMEZ RİSK FAKTÖRLERİ Sigara DM HT Dislipidemi Obezite Fiziksel inaktivite
Ekzojen horman kullanımı Homosistein
Artan yaş Cinsiyet Genetik
DM: Diabetes mellitus, HT: Hipertansiyon.
Genel Risk Faktörleri
Sigara: Sigara hem yüksek hem de düşük riskli toplumlarda AS ile ilişkili klinik
olaylarda major ve değiştirilebilen tek risk faktörüdür. Sigara patogenetik olarak kolesterole bağlı bir faktördür ve diğer risk faktörleriyle sinerjistik etki yaparak KAH riskini artırır (66,67).
Sigara kan basıncı ve sempatik tonus üzerindeki olumsuz etkileriyle tansiyonu yükseltirken, kanın oksijen taşıma kapasitesinin azalması ile miyokarda oksijen sunumunu azaltır. Yanı sıra, aterotromboz üzerine de olumsuz etkileri mevcutttur. Yine sigara kullanımı, LDL kolesterolün oksidasyonunu artırabilir ve endotele bağlı koroner vazodilatasyonu bozabilir. Kronik sigara tüketimini takiben endotel fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, bozulmuş NO biyosenteziyle ilişkili, bozulmuş koroner vazodilatör yanıt söz konusudur ve bu yanıt doza bağımlı ve geri döndürülebilir niteliktedir (68,69).
Sigara stabil AP için değil ancak AMİ için güçlü bir risk faktörüdür (66). Bu durum sigaranın AS’a yol açmadığı ancak belli bir koroner AS seviyesine ulaşan kişilerde trombotik
olay riskini arttırdığı anlamına gelebilir. Bu konudaki kanıtlar otopsi takipleri yapılan prospektif epidemiyolojik çalışmalardan gelmektedir (65). Koroner AS derecesi ile tiyosiyonat (sigaraya maruz kalma göstergesi olup postmortem ölçülmüştür) arasında bir ilişki saptanmamış ancak mikroskobik düzeyde mevcut plakların daha hızlı ilerleyerek hastalığın ileri evrelerine daha erken geçirdiği gözlenmiştir (70). KAH’a bağlı ani ölümlerde sigara içenlerde içmeyenlerden daha sık koroner trombüs saptanmıştır. Sigaranın aterojen değil de trombojen olduğuna dair bazı kanıtlar vardır;
1) Sigara trombüsün aracılık ettiği olgularda (AMİ gibi) güçlü bir risk faktörü olmasına karşın AS’ın sadece semptoma neden olduğu durumlarda (AP gibi) bir risk faktörü değildir.
2) Anjiyografik olarak sigara yavaş plak progresyonundan çok koroner arterlerde hızlı trombozla ilişkilidir.
3) AMİ’ de tromboliz sonrası sigara içenlerde içmeyenlere oranla damarda daha az rezidüel duvar hastalığı kalır.
4) Sigara sistemik hipertrombotik bir durumla (sistemik trombin üretimi, aktive trombositler ve yüksek fibrinojen) ilişkilidir.
5) Patofizyolojik olarak sigara ile koroner tromboz arasında güçlü bir bağlantı varken altta yatan AS ile bağlantısı zayıftır.
6) Sigaranın bırakılmasıyla AMİ riskinin hızla ciddi ölçüde azalması sorumlu sürecin hızla gerilediğini gösterir (69-72).
Koroner arter hastalığı tüm sigara ile ilişkili ölümlerin % 35- 40’ına neden olmaktadır. Ülkemizde de TEKHARF çalışması, sigara içiminin KAH için en yaygın risk faktörü olduğunu ortaya koymaktadır. Her iki cinsiyet grubunda da, içilen sigara miktarı ile KAH arasında güçlü bir ilişki gösterilmiştir. Sigara içenlerde AMİ ve kardiyak ölüm riski, içmeyenlere göre erkeklerde 2.7, kadınlarda 4.7 kat daha fazla artmaktadır (13,73).
Sigara içen ve aynı zamanda HT ve DM olan, OKS kullanan veya hiperkolesterolemisi olan kadınlarda bu risk daha da artmaktadır. Ayrıca sigara 35 yaş üzerindeki kadınlarda OKS ajanlar ile sinerjistik etki göstererek menopoza yol açar (74,75).
Yine TEKHARF çalışması verilerine göre sigara içme alışkanlığı, ülkemizde erkeklerde azalma, kadınlarımızda ise artma eğilimindedir. Kadınlarımızda KAH mortalitesinin Avrupa ülkeleri arasında en yüksek seviyede olduğu göz önüne alındığında, kadınlarımızda sigara içme eğilimindeki bu artışın ciddiyeti daha da önem kazanmaktadır (13). Hedef kitlesi kadınlar olan nikotin, katran ve karbonmonoksit seviyesi düşük hafif sigaraların daha güvenli olduğuna dair hiçbir belge yoktur (75).
Diabetes mellitus: DM, patogenetik olarak kolestorele bağlı olmakla birlikte,
istatistiksel olarak KAH için bağımsız bir risk faktörüdür. DM, KAH riskini erkeklerde 2, kadınlarda ise 4 kat arttırmakta ve böylece kadınlardaki cinsiyete bağlı koruma avantajını nötralize etmektedir (76). Yine diyabetik kadınlardaki KAH mortalite oranları, diyabetik olmayanlara oranla 7 kat daha fazladır. Diyabetik erkeklerde ise bu oran 4 kattır (77).
Miyokard infarktüsü hikayesi olmayan diyabetik hastaların koroner mortalite riski, Mİ geçirmiş diyabetik olmayan hastaların riski ile aynıdır (78). Bunun için DM, ulusal kolesterol eğitim programı erişkin tedavi paneli (NCEP ATP) III kılavuzunda KAH eşdeğeri olarak kabul edilmiştir (79).
Ülkemizde TEKHARF çalışmasında, Tip 2 DM prevalansının erişkinlerimizde 2 milyona vardığını, diyabetli sayısının yılda ortalama % 6 veya 120 bin arttığını ortaya koymuş, bunun da kardiyovasküler sağlığımız için kaygı verici olduğunu vurgulamıştır (13). Tip 2 DM’li hastalarda insülin direnci ile birlikte görülen ve diyabetik dislipidemi olarak bilinen anormal bir lipoprotein profili mevcuttur. Bu hastalarda yüksek LDL kolesterol, düşük HDL kolesterol ve artmış TG düzeyleri ile ilişkili bozuk bir lipoprotein profili mevcuttur (80). Yine diyabetik hastalarda, lipoprotein oksidasyonunda, fibrinojende ve trombosit agregasyonunda artış mevcut olup, bozulmuş fibrinoliz, yüksek Von Willebrand faktör seviyeleri ve hiperinsülinemi ile ilişkili endotel fonksiyon bozukluğu mevcuttur (81).
Diabetes mellituslu hastalardaki koroner plakların dış görünüşlerinin diyabetik olmayanlardakine benzediği bilinmektedir. Ancak koroner arterlerin DM’de daha yaygın etkilendiği ve hastalığın daha distale uzanabileceğine dair hem patolojik hem de anjiyografik deliller bulunmaktadır. DM eğer AS’yi hızlandırmıyorsa trombotik olayları hızlandırarak AS’a bağlı olay riskini arttırabilir. DM’de trombosit aktivitesi artar, plazma fibrinojen ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyleri artar. Sıklıkla endotel fonksiyon bozukluğu gözlenir ve DM’li hastalarda koroner trombozdan, plak rüptüründen çok endotel erozyonu sorumlu gibi görünmektedir (82).
Diabetes mellituslu hastalarda vasküler komplikasyonların gelişiminde HT önemli bir risk faktörüdür. Hem makrovasküler hem de mikrovasküler komplikasyonları azaltmada kan basıncı kontrolünün önemi açık olarak gösterilmiştir (83). Bu olgularda HT agresif bir şekilde tedavi edilmeli, hedef kan basıncı <130/80 mmHg olmalıdır (84).
Aile öyküsü: KAH için en güçlü aile hikayesi birinci derece bir yakında erken yaşta
KAH öyküsü olmasıdır. Baba veya diğer birinci derece erkek akrabalarda 55 yaşından önce, anne veya diğer birinci derece kadın akrabalarda 65 yaşından önce KAH gelişiminin olması, o
kişide AS gelişim riskini artırmaktadır. Bu risk genellikle diğer risk faktörlerinin düzeltilmesinden sonra da devam eder. Ayrıca erken yaşta KAH’a sahip yakın sayısı arttıkça veya ailede KAH’a yakalanma yaşı azaldıkça, aile öyküsünün tahmin edici değeri artar (85,86).
Williams ve arkadaşları (ark.) (86), erken KAH öyküsü bulunan aileler üzerinde yaptıkları incelemede, sadece % 10 ailede konkordant risk faktörü olmadığını saptamıştır. Bu bakımdan, erken yaşta KAH saptanmış bireylerin birinci derece akrabaları risk faktörleri açısından taranmalıdır.
Hipertansiyon: HT, KAH için çok önemli bir risk faktörüdür. Bütün aterosklerotik
kardiyovasküler olayların % 35' inden HT sorumludur. KAH, hipertansiflerde normotansiflere göre 2- 3 kat daha fazladır (87,88).
Diyastolik kan basıncında 15 mmHg veya sistolik kan basıncında 25 mmHg'lik yükselme reinfarktüs riskini sırasıyla % 40 ve % 37 artırmaktadır. Bu durum diğer risk faktörlerinden bağımsızdır (89). Böylece kardiyovasküler risk açısından daha önceki yıllarda bilinenin aksine sistolik kan basıncı ve sistolik ve diyastolik kan basıncı arasındaki fark olarak tanımlanan nabız basıncının, diyastolik kan basıncı kadar önemli olduğu anlaşılmıştır ve etkili şekilde tedavisi önerilmektedir (74). Damar duvarı sertliğinin potansiyel bir göstergesi olan nabız basıncı, hem ilk hem de tekrarlayan AMİ açısından güçlü bir göstergedir (90,91). HT’si olan ve Mİ geçiren kişilerde, Mİ sonrası AP, sessiz miyokard iskemisi, atriyal fibrilasyon, ventrikül taşikardisi, ventrikül fibrilasyonu, kardiyojenik şok gibi komplikasyonlar normotansiflere göre daha fazla oranda izlenmektedir (74).
Dislipidemi: Yüksek serum total kolesterol ve LDL kolesterol ile düşük serum HDL
kolesterol düzeyleri KAH için başlıca bağımsız major risk faktörleridir. Hiperkolesterolemi gibi proaterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanlarında ilk saptanan değişiklikler, subendotelyal intimada kan kaynaklı lipidlerin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada LDL düzeyi arttığında çok miktarda LDL endotelyumdan geçerek intimaya gider. Transendotelyal geçirgenliğin artmış olduğu arteryal ağacın dallanma bölgelerinde bu süreç hızlanır. LDL’nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır, çünkü bu bölgede mikrodamar sistemi eksiktir. Bu nedenle LDL ekstrasellüler matriks içinde tutulur (92). Bunun dışında plazmada yüksek LDL kolesterol seviyelerinin mevcudiyeti, LDL partiküllerinin arter duvarında oksidasyonuna ve çeşitli inflamatuvar mediyatörlerin sekresyonuna neden olur. Bu olayların sonucunda okside LDL tarafından endotel hücre
fonksiyonları bozulmaktadır ve sonuçta NO üretimi azalmaktadır (93). LDL aynı zamanda düz kas hücreleri için güçlü bir mitojendir (68).
Ortalama kolesterol düzeyinin göreceli olarak yüksek olduğu toplumlarda düşük HDL kolesterol düzeyi KAH’ı öngören güçlü bir parametredir. KAH için düşük (40 mg/dl altı) HDL kolesterol seviyelerinin bir risk faktörü, buna karşılık yüksek (60 mg/dl üstü) HDL kolesterol seviyelerinin ise koruyucu bir faktör olduğu kılavuzlarda vurgulanmıştır (79). Ancak ortalama serum total kolesterol ve LDL kolesterol düzeylerinin düşük olduğu toplumlarda HDL düzeyi bir öngördürücü olamayabilir. Yani düşük HDL kolesterol ve lipid dışı faktörler LDL kolesterolün etkisini arttırır (66). HDL kolesterolde ortalama 1 mg/dl düşme, KAH riskini % 2-3 artırmaktadır (94). TEKHARF çalışması verilerine göre Türk erkek ve kadını erişkin hayata iyi kolesterol değerleri ile başlamakta, ancak bu düşük kolesterol değerleri zaman içinde korunamamakta, ilerleyen yaşla total kolesterol değerleri her iki cinsiyette de hızla yükselmektedir. 20- 29 yaş arası ortalama total kolesterol değeri Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Avrupa ve Japonya’da ortalama 180 mg/dl civarında seyrederken, ülkemizde erkekte 148 mg/dl, kadında 151 mg/dl bulunmuştur. 40- 49 yaş grubuna ulaşıldığında her iki cinsiyette ortalama total kolesterol değerleri 188 mg/dl’ye yükselmektedir. İki dekad içinde total kolesterol değerini 39 mg/dl yükselten başka bir ülke bulunmamaktadır. Yaşla görülen bu yükselmenin LDL yıkımında azalma, hormonal değişiklikler ve çevresel faktörlere bağlı olduğu sanılmaktadır. Özellikle ülkemizde yaşla birlikte daha sedanter bir yaşam tarzına eğilim, kilo alma ve diyet alışkanlığının olumsuz yönde değişmesi, bu ani yükselmede etken olmuş olabilir (13).
Yine aynı çalışmada erişkinlerimizde ortalama HDL kolesterol değerlerinin batılı toplumlardan her iki cinsiyette % 20 oranında daha düşük olduğunu ortaya koymaktadır. Bunda kalıtsal faktörlerin yanısıra, sigara içimi, abdominal şişmanlık, fiziksel aktivite azlığı ile hiperinsülineminin rolü belirlenmiştir. HDL kolesterolde 12 mg/dl’lik azalma, toplumumuzda fatal ve fatal olmayan koroner olay riskini % 36 oranında yükseltmektedir. TEKHARF çalışması, total kolesterol / HDL kolesterol oranının, halkımızda KAH’ın en iyi lipid öngördürücüsü olduğunu ortaya koymuştur (13) .
Yaşlanma: KAH insidansı ve prevalansı yaş ile artar, böylece yaş en önemli risk
faktörü olarak düşünülebilinir (1). AS’ın erken lezyonlarının çocukluk çağında ortaya çıkmasına rağmen KAH’dan ölüm oranı ile belirlenen klinik olarak aşikar hastalığın görülmesi ileri yaşlarda, her dekadda artar. Erkeklerde 45 yaş, kadınlarda 55 yaş üzeri KAH için güçlü bir risk faktörüdür.
Diğer risk faktörleri eşitse, erkekler genç yaşlarda AS’a kadınlardan çok daha fazla eğilimlidirler. Kadınlar menopoza kadar, hastalık yapan ileri AS’dan bir miktar korunurlar ki, DM veya az görülen (olasılıkla ailesel) HL formları veya ciddi HT gibi predispozan durumlar olmadığı sürece premenopozal kadında Mİ nadirdir. Erkeklerdeki KAH insidansı oranları, 10- 15 yaş daha yaşlı olan kadınlar ile aynıdır (95). 35- 55 yaşları arasında KAH’dan ölüm oranı beyaz kadınlarda beyaz erkeklerin beşte biridir. Kadınlar lehine olan bu korunma, menopozdan sonra, KAH sıklığının her iki cinsiyette de aynı olduğu 60- 65 yaşına doğru yavaş yavaş azalır (30). Ancak ömürleri boyunca bakıldığında ise KAH’dan ölüm kadınlarda daha sıktır. Bu kadınların yaşam süresinin daha fazla olması ile ilişkilidir ve kadınlarda KAH risk faktörleri içerisinde en önemlisinin yaş olduğunu göstermektedir (2).
Cinsiyet ve östrojenin etkileri: Her iki cinsiyette de major risk faktörleri aynı olduğu
halde, bu risk faktörlerinin kümesi bakımından orta yaşlı erkek ve kadınlar arasında farklılıklar mevcuttur. Erkeklerle karşılaştırıldığında kadınlar 10- 15 yıl kadar KAH artışından korunmuş gibi gözükmelerinden dolayı, KAH olan orta yaş kadınlarda, erkeklere göre daha fazla risk faktörleri veya risk yükü olmalıdır (96,97).
Ayrıca risk faktörlerinin her iki cins üzerindeki etkileri de farklıdır. Mesela sigara içimi erkeklerde en kötü risk faktörü iken, kadınlarda daha az önemli gibi gözükmektedir. Ancak kadınlarda sigara ve OKS etkileşimi oldukça kuvvetlidir (98). Kadınlarda uzun ömür nedeniyle yaş, KAH için en önemli faktördür (2). Ayrıca DM, artmış TG düzeyi ve düşük HDL düzeyleri erkeklerle göre kadınlarda daha kuvvetli risk faktörleridir. DM erkeklere nazaran kadınlarda AS’a yatkınlığı daha fazla arttırmakta, sonuçta mutlak KAH hızını erkeklerle yaklaştırmakta veya eşitlemektedir. DM’li kadınlarda Mİ, DM olmadan Mİ geçirmişlere göre daha fazla mortalite riski taşımaktadır. Kadınlarda DM’nin KAH üzerine olan bu aşırı etkisi orta yaş kadınlarda belirgin olup, yaşın ilerlemesi ile bu etki zayıflar. Bu durumun, DM’nin lipoprotein seviyelerinde daha fazla bozulmaya yol açması ile ilişkili olduğu bulunmuştur (99,100).
Cinsiyetin KAH riski üzerindeki belirgin etkisi kolesterole bağımlıdır. Kolesterol seviyesi ne kadar fazlaysa kardiyovasküler olay riski de o kadar fazladır ve cinsiyetten bağımsız olarak kardiyovasküler olaylar daha erken ortaya çıkmaktadır (101). Total plazma kolesterol düzeyi ile KAH arasındaki ilişki kadınlarda erkeklerden farklıdır. Erkeklerde 35 yaşta kolesterol düzeyinin artışı ile KAH riski 10 kat artmakta, bu artış 65 yaşından sonrada azalarak devam etmektedir. Kadınlarda ise, yüksek kolesterol düzeyi ile KAH arasındaki ilişki 65 yaşından sonra 2 kat olmaktadır (102).
Koroner arter hastalığı orta yaş kadınlarda çok büyük oranda MS ile birliktedir. KAH olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında KAH olan kadınlarda DM 3, HT 5 kat daha fazla gözükmektedir. TG yüksekliği kadınlarda KAH riskini 1.8 kat, erkeklerde ise 1.2 kat arttırmaktadır. Aynı şekilde HDL seviyelerindeki azalma ile KAH arasındaki ilişki kadınlarda daha fazladır. HDL seviyesindeki 1 mg/ dl düşüş kadınlarda KAH riskini % 3-4, erkeklerde % 2 arttırmaktadır (94,103).
Erkeklerde hastalık şiddeti ile en güçlü ilişkide olanlar; total kolesterol, LDL kolesterol ve apoprotein B yüksekliği iken, kadınlarda hastalığın şiddeti ile en güçlü ilişki; artmış çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), orta yoğunlukta lipoprotein (IDL), TG seviyeleri ve düşük apoprotein A-1 düzeyleri arasındadır. Plazma VLDL düzeyi ile yağlı çizgilenme arasındaki ilişki sadece kadınlarda görülmüştür (104).
Östrojenin, TG’de artma, LDL’de azalma, HDL artışı ve LDL’den HDL dönüşümünde artma gibi kolesterol taşınmasının her basamağında güçlendirici etkisi mevcuttur. Plazma TG konsantrasyonlarındaki artış nedeniyle dolaşıma daha fazla miktarda VLDL geçmesi artmış hepatik TG sekresyonuna bağlıdır (105,106). Ayrıca hepatik lipaz aktivitesini azaltarak hepatik kolesterol alınımını azaltır, genel etkisi kolesterol transportunu ve kandaki yeniden dönüşünü arttırmaktır. Gebelik, OKS kullanımı, post menopozal HRT ile lipoproteinlerin TG içeriği artmaktadır (107). Östrojenin iyi bilinen etkilerinden biri de plazma HDL seviyesini arttırmasıdır. HDL artışı özellikle lipidden zengin fraksiyon olan ve egzersizle de yükseldiği bilinen HDL2 seviyesinde olmaktadır ve bu durum KAH risk azalışı ile birliktedir (106).
Östrojen LDL’nin arteriyel duvara penetrasyonunu azaltarak intimada LDL birikimini azaltır. Ayrıca inflamatuvar cevabı, sitokin salınımını, arteriyel endotelyum ve mediyada inflamatuar hücre moleküllerinin oluşumunu azaltır. Bu etkilerin bazısı östrojenin antioksidan özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Yapılan son çalışmalarda östrojenin yararlı etkilerini açıklayabilecek şekilde aterosklerotik bölgelerde östrojen reseptör miktarının azalmış olduğu veya hiç bulunmadığı gösterilmiştir (108-112).
Östrojen sayesinde; endoteliyal NO sentaz aktivitesinde ve dolayısıyla NO oluşumunda artma yoluyla vazodilatasyon olurken, vazokonstrüktör bir ajan olan ET seviyesinde de azalma oluşur (113,114). Östrojen PGI2 baskınlığını arttırırken, testosteron ise tromboksan oluşumunu arttırır, PGI2 oluşumunu azaltır ve trombositlerde tromboksan reseptör bağlanımını arttırır (115).
Obezite: Obezite AHA tarafından KAH için majör bir risk faktörü olarak
epidemik boyutlara ulaşan bir sağlık sorunu haline gelmiştir (117). ABD’de yetişkinlerin hemen hemen üçte biri fazla kiloludur, beşte biri ise obez tanımına uymaktadır (118). Obezite, insülin direnci, hiperinsülinemi, tip 2 DM, HT, hipertrigliseridemi, düşük HDL kolesterol, yüksek LDL kolesterol seviyeleri, protrombik faktörlerde artma ve sol ventrikül hipertrofisi ile birliktelik gösterir ve artmış kardiyovasküler ve tüm sebeplere bağlı mortalite ile beraberdir (84). TEKHARF çalışmasına göre, obezitenin ülkemizdeki prevalansı 30 yaş üzerinde erkeklerde % 21, kadınlarda % 43’tür. Halen 30 yaşını aşkın beş kadından üçü (bel çevresi ≥ 88 cm), beş erkekten biri (bel çevresi ≥ 102 cm) abdominal obezite kapsamına girmektedir (13).
Vücut kitle indeksi (body mass index, VKİ) yağ derecesinin bir ölçümü olarak kullanılmaktadır. VKİ, kilo (kg) / boyun karesi (m²) olarak hesaplanır. VKİ = 25 - 29.9 kg/m2 ise fazla kilolu; VKİ ≥ 30 kg/m2 ise obez olarak tanımlanmıştır (81). VKİ vücudun total yağ miktarı ile uyumludur. Abdominal obezite, obezitenin neden olduğu riskleri artırır ve bel çevresi abdominal yağ miktarı ile pozitif olarak bir korelasyon gösterir (81,119). Bütün obez kişilerde koroner risk aynı değildir, obezitenin türü ve dereceside önemlidir. Tür olarak abdominal (santral) obezitenin insülin direnci ile ilişkili olduğu, MS’nin bir parçası olduğu ve KAH için artmış risk göstergesi olduğu bilinmektedir (120). Jousilahti ve ark.’nın (121) Finlandiya’da yaptığı, 16113 kadın ve erkeği kapsayan ve 15 yıl izleme dayanan bir çalışmada her iki cinsiyette de, VKİ arttıkça koroner mortalitenin arttığı gösterilmiştir.
Fiziksel inaktivite: Fiziksel inaktivite KAH için bağımsız bir risk faktörüdür ve riski ortalama olarak iki kat artırır. Haftalık yapılan egzersiz dozu ile kardiyovasküler ölüm ve tüm nedenlere bağlı ölüm arasında doza bağlı bir ilişki mevcuttur (122).
Fiziksel aktivite insanlarda anjiyografik olarak tanımlanmış koroner AS’ın ilerlemesini engeller. Yapılan 50’nin üzerindeki gözlemsel çalışmada fiziksel aktivitenin KAH riskini azalttığı saptanmıştır. Düzenli fiziksel aktivite ile kilo azalmakta, LDL kolesterol ve TG düzeyleri düşmekte, HDL kolesterol düzeyleri yükselmektedir. Ayrıca insüline duyarlılık artmakta, kan basıncı düşmekte, endotele bağlı vazodilatasyon ve fibrinolitik aktivite artmaktadır (88,89,123-127). TEKHARF çalışmasında fiziksel inaktivitenin, hem gelecekteki koroner ölümler için, hem de kesitsel taramada KAH tanısı için, çok değişkenli analizde, diğer önemli koroner risk öngördürücülerinden bağımsız anlamlı bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Fizik aktivitenin son on yıl içinde orta yaşlı Türk kadınlarında % 8 oranında azalması kaygı verici bir gelişme olarak görülmelidir (13).
Yapılacak fizik egzersizin tipi, sıklığı, şiddeti ve süresi önemlidir. Haftada en az beş gün düzenli olarak, yarım saati aşan sürelerde, hızlı yürüme, merdiven çıkma, yüzme, bisiklete binme, dans etme ve benzeri, orta şiddette, büyük kas gruplarının ardı sıra kasılıp gevşemesini sağlayan her türlü dinamik egzersiz, KAH riskini azaltmakta yararlı olmaktadır (125,128).
Homosistein: Homosistein, diyette alınan metiyoninden demetilizasyon ile türeyen
sülfidril içeren bir aminoasittir. Kalıtımsal metiyonin metabolizması kusuru olan hastalarda şiddetli hiperhomosisteinemi gelişerek, venöz tromboembolizm ve prematüre aterotromboza neden olabilmektedir (129). Artmış homosisteinin endotel fonksiyon bozukluğu LDL kolesterolün artmış oksidasyonu, arteriyel vazodilatasyonun bozulması, artmış trombosit aktivasyonu, inflamasyona yol açan IL- 8 miktarının artması ve artmış oksidatif stres gibi olumsuz etkileri mevcuttur. Şiddetli hiperhomosisteineminin aksine hafif homosisteinemi, folik asitin diyette yetersiz alımına bağlı olarak genel popülasyonda sık olarak görülmektedir (130). Yine homosistein düzeyi hipotiroidi, kronik böbrek yetmezliği ve metotreksat, karbamazepin gibi folat antagonistleri alanlarda yükselme eğilimindedir (87). Homosistein düzeyi taramasının lipid düzeyi ölçülmesine ve Framingham risk skoru değerlendirmesine ek faydasını gösteren kanıt olmadığı için kullanımı sınırlandırılmıştır. Böbrek yetmezliği zemininde geleneksel risk faktörü olmayanlarda, prematüre AS’ı olanlarda veya aile öyküsünde genç yaşta Mİ ve inme olan özel hasta gruplarında homosistein ölçümü kullanılabilmektedir (87).
Cinsiyete Özel Risk Faktörleri
Oral kontraseptif kullanımı: Günümüzde düşük doz OKS’ler genellikle etinil
östradiol gibi sentetik bir östrojen türevi ve sentetik bir progestinden oluşur. Bir çok kadın için bu kombinasyon, kardiyovasküler açıdan ihmal edilebilir bir risk taşır (131). Günümüzde kullanılan OKS’lerin tromboz riski düşük olup, artan yaş (özellikle 35 yaş üstü) ve sigara içimiyle Mİ riski artar. Oluşan bu infarktüs AS’dan ziyade tromboemboli ile ilişkili gözükmektedir, zira OKS kullanan kadınlarda anjiyografik koroner plak oranı daha azdır. Sadece sigara içimi tek başına KAH riskini 6-8 kat arttırmaktayken, sigara + OKS kullanımında bu risk artışı 20- 30 kattır. Bir çok OKS, kombinasyon formunda olduğundan lipid metabolizmasına etkileri östrojenik etkiyle (yüksek HDL ve TG, düşük LDL) progesteron benzeri etkinin (düşük LDL, düşük HDL) toplamı olarak dolaşıma yansır (132).
Menapoz: Menopoza kadar overler hem östrojen hem de androjenik hormonlar
üretirler. Üretim menopozla birlikte birden bire durmayıp yıllar içerisinde azalır. Erken menopoza girmiş veya bilateral overektomi geçirmiş kadınlarda KAH riski daha fazladır. Menopoz veya östrojen eksikliği KAH açısından çeşitli risk faktörlerini artırır. LDL kolesterol artarken, HDL kolesterol azalır. Böylece total kolesterol/HDL kolesterol düzeyi oranı artar. Menapozla birlikte östrojenin geniş etkisini yansıtır biçimde insülin, glukoz ve vücut ağırlığı artar (133).
Menopoz aort kök elastisitesini azaltarak kan basıncındaki noktürnal düşmeyi engeller; bu da konsantrik sol ventrikül hipertrofisini artırır ve kontraktiliteyi azaltır (134).
ÖSTROJENİN ETKİLERİ
Östrojenin Vücuttaki Etkilerine Genel Bakış
Östrojen KVH risk faktörlerinden serum lipidleri, fibrinolitik ve koagülasyon sistemi ile adezyon moleküllerini, büyüme faktörlerini, antioksidan sistemleri ve vazoaktif maddelerin üretimini etkiler. Östrojenin etkileri Tablo 2’de özetlenmiştir (137).
Serum lipidlerine etkileri: Postmenapozal östrojen progesteron çalışmasında (PEPI:
Postmenapausal Estrogen Progestin Interventions), serum total kolesterol, LDL kolesterol ve lipoprotein (a) konsantrasyonunu azalttığı, HDL kolesterol ve TG konsantrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir (133). Östrojen VLDL girişini artırarak, TG’yi artırır. HRT çalışmalarının metaanalizinde östrojenin HDL’yi % 10- 15, TG’yi % 26 artırdığı, total kolesterolü % 4, LDL’yi % 10- 15, lipoprotein (a)’yı % 10 azalttığı görülmüştür (135,136).
Koagülasyon ve fibrinolitik sisteme etkileri: Östrojen fibrinojen azalması, protein S
ve antitrombin III azalması, PAI-1 ve faktör VII azalması, adenozin difosfat (ADP) aracılı trombosit agregasyonunda azalma yollarını kullanarak trombozun azalmasına katkıda bulunur (137,138).
Adezyon molekülleri, sitokinler ve büyüme faktörlerine etki: Kalp ve Östrojen-
Progesteron Replasman Çalışması’nda (HERS); östrojen nedeniyle C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin arttığı, ICAM-1 düzeylerinde ise azalma olduğu görülmüştür (59). Yine aynı çalışma östrojenin, anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) ve ET-1 düzeylerini azalttığını, AT-2’nin tip1 reseptör geninin ekspresyonunu azalttığı, plazma NO/ET-1 oranını artırdığı, NO ve
