ÖSTROJENİN ETKİLERİ

Östrojenin Vücuttaki Etkilerine Genel Bakış

Östrojen KVH risk faktörlerinden serum lipidleri, fibrinolitik ve koagülasyon sistemi ile adezyon moleküllerini, büyüme faktörlerini, antioksidan sistemleri ve vazoaktif maddelerin üretimini etkiler. Östrojenin etkileri Tablo 2’de özetlenmiştir (137).

Serum lipidlerine etkileri: Postmenapozal östrojen progesteron çalışmasında (PEPI:

Postmenapausal Estrogen Progestin Interventions), serum total kolesterol, LDL kolesterol ve lipoprotein (a) konsantrasyonunu azalttığı, HDL kolesterol ve TG konsantrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir (133). Östrojen VLDL girişini artırarak, TG’yi artırır. HRT çalışmalarının metaanalizinde östrojenin HDL’yi % 10- 15, TG’yi % 26 artırdığı, total kolesterolü % 4, LDL’yi % 10- 15, lipoprotein (a)’yı % 10 azalttığı görülmüştür (135,136).

Koagülasyon ve fibrinolitik sisteme etkileri: Östrojen fibrinojen azalması, protein S

ve antitrombin III azalması, PAI-1 ve faktör VII azalması, adenozin difosfat (ADP) aracılı trombosit agregasyonunda azalma yollarını kullanarak trombozun azalmasına katkıda bulunur (137,138).

Adezyon molekülleri, sitokinler ve büyüme faktörlerine etki: Kalp ve Östrojen-

Progesteron Replasman Çalışması’nda (HERS); östrojen nedeniyle C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin arttığı, ICAM-1 düzeylerinde ise azalma olduğu görülmüştür (59). Yine aynı çalışma östrojenin, anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) ve ET-1 düzeylerini azalttığını, AT- 2’nin tip1 reseptör geninin ekspresyonunu azalttığı, plazma NO/ET-1 oranını artırdığı, NO ve

PGI2 salınımını uyardığı gösterilmiştir. Östrojenin diğer yararlı etkileri kan şekeri ve insülin düzeylerini azaltarak insülin direncini azaltmasıdır (139-141).

Kardiyavasküler sisteme olan direk etkileri: Östrojen, arteryel duvar üzerinde

dolaşımdaki lipoproteinlere etkilerinden bağımsız olarak doğrudan koruyucu bir etki sağlar. Arteryel endotel ve düz kaslarda seks steroidleri reseptörlerinin bulunması, bu doğrudan etkinin önemine destek sağlar. Reseptör-bağımlı mekanizmalar, reprodüktif sistemin kan damarlarının gonadal hormonlara cevabını içerir. Reseptörler kalp ve karaciğer gibi diğer dokuda da bulunur

.

Östrojen endotel hücrelerinde NO üretimi artışı ve L- tipi Ca+2 kanallarının inhibisyonu yanında potasyum kanallarını da açarak, vazodilatasyon sağlar. Ayrıca NO-sentaz gen ekspresyonu üzerinden de NO artışı yaparak vasodilatasyona katkıda bulunur. NO, endojen vasküler tonus, nörotransmisyon ve immünolojik olaylar gibi pek çok fizyolojik süreçte rol oynar. Endotel hücreleri, AS oluşan yerlerde normal hücrelerden, fonksiyonel ve morfolojik olarak farklıdır. AS’ın geliştiği bölgelerdeki endotel hücrelerinde NO öncüsü L-arginin miktarında azalma, NO’ya vasküler düz kas hücrelerinin duyarlılığında azalma veya NO yıkım artışının bu süreçte rol oynadığı düşünülmektedir (137,142).

Yine düz kas hücre proliferasyonun azalması, yeniden biçimlenmeyi inhibe etmesi, apopitozisi engellemesi ve adezyonun önlenmesi diğer etkileridir. Östrojenin endotel hücre proliferasyonu ile anjiyogenezis artışı etkileri de bilinmektedir (137,142). Östrojen, damar duvarlarının matriksini, kollagen ve elastin oranını değiştirerek etkiler. Bu plak stabilitesine katkıda bulunabilir. Teorik olarak, oranların değişmesi ve kollajen ile elastinin birikimi, duvar kalınlığını etkileyebilmekte ve damarın patolojik gelişimini engelleyebilmektedir.

Östrojenin kritik koroner darlıkların varlığında, kollateral sirkülasyonun gelişimini arttırmada potansiyel bir etkisi bulunmaktadır. Östrojen tarafından indüklenen tromboliziste artış ve trombosit agregasyon eğiliminde azalma akut vasküler olaylara eğilimde de bir azalma yaratır. Östrojenle artan bazal NO sentezi ve endotelden salınımı, trombosit adezyonunu engelleyerek, trombüs gelişimini önleyebilir. 17β-östradiol, invitro olarak endotele trombosit yapışmasını azaltır. Trombosit toplanma yeteneği insan trombositlerinin Ca+2 kullanmalarının östrojen tarafından engellenmesi ile azalır (137) .

Östrojenin Ateroskleroz Patofizyolojisindeki Yeri

Aterosklerotik lezyonların başlangıç ve ilerlemesinde östrojene duyarlı evrelerin olduğu bilinmektedir. AS’ın temelindeki hücresel olaylar başlangıçta lipoproteinlerin lezyona

eğilimli yerlerde yakalanması ve oksidasyonu ile olmaktadır. Daha sonrasında endotel aktivite olmakta ve bir takım adezyon molekülleri ve sitokinler salınmaktadır. Monosit ve lenfosit adezyonu ile başlangıç lezyonu olan yağlı plaklar oluşmaktadır.

Östrojen bir antioksidan ve lipofilik madde olduğu için, aterosklerotik çekirdekteki lipid oluşumunu, ayrıca oksidasyon inhibisyonu yoluyla da matriks içindeki lipoprotein yakalanması ve oksidasyonunu önleyebilir. Östrojenin lökositlerin endotele yapışmasını ve diapedezini önlediği düşünülmekte, bu etkilerde VCAM-1 gibi endotel hücre proliferatör maddelerinin salınımının inhibisyonu, NO düzeylerinde artışla monosit adezyon inhibisyonu rol oynamaktadır (143). MCP-1’in endotel ekspresyonunun azalması östrojen ile olasıdır (144). Östrojenin makrofajların, köpük hücresi haline dönüşümünü engellemesi olası bir diğer ek katkıdır (145). Östrojenin AS etyolojisinde yer alan inflamasyonu, killer T hücre sitotoksisitesini modüle ederek, immun nedenli inflamasyonuda azaltacağı gösterilmiştir (146). Östrojen ve progesteronun düz kas hücre proliferasyonunda, kollajen-elastin sentezinde etkileri vardır. Östrojenin nekrotik çekirdek oluşumuna etkisi bilinmemektedir. Bazı düz kas hücrelerinin arter duvarında kalsifikasyon yapabilecek nodüller oluşturabileceği ve bu işlemin östrojenin, transforme edici büyüme faktör (TGF) beta ekspresyonunu inhibe etmesi ile azalabileceği bilinmektedir (147).

Tablo 2. Östrojenin kardiyovasküler sisteme etkileri (137)

NO: Nitrik oksit, Ca+2: Kalsiyum, LDL: Low density lipoprotein (Düşük dansiteli lipoprotein), HDL: High

density lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein), TG: Trigliserid, PAI-1: Plasminogen activator inhibitor-1 (Plazminojen aktivatörü inhibitör -1), ADP: Adenozin difosfat, CRP: C reaktif protein, ICAM-1: İntercellular adhesion molecule-1 (İntersellüler adezyon molekülü-1), ACE: Angiotensin converting enzyme (Anjiyotensin dönüştürücü enzim), ET-1: Endotelin-1.

DİREKT ETKİLER İNDİREKT ETKİLER

• Endotelyal NO artışı ile vazodilatasyon • L tipi Ca+2 kanal blokajı ile

vazodilatasyon

• Trombositlerde NO artışı ile agregasyon inhibisyonu

• Endotel, vasküler düz kas hücresi ve miyokardiyal NO artışı

• Vasküler düz kas ve miyokardiyal yeniden biçimlenmeyi (remodeling) önlemesi

• Endotel hücre proliferasyonu ile anjiyogenesis artışı

A)LİPİD PROFİLİ ÜZERİNE ETKİ • LDL kolesterol azalması • Lipoprotein (a) azalması • HDL artışı • TG düzeylerinde azalma • LDL oksidasyonunda azalma B)KOAGÜLASYON-FİBRİNOLİTİK SİSTEME ETKİ • Fibrinojen azalması

• Protein S, Antitrombin III azalması

• PAI-1 ve Faktör VII azalması • ADP ile trombosit agregasyonunda

azalma C)DİĞER ETKİLER

• CRP artışı • ICAM-1 düşüşü • ACE ve ET-1 azalması • NO ve Prostosiklin artışı • İnsülin direncinde azalma

İNSÜLİN DİRENCİ VE METABOLİK SENDROM

Belgede Koroner anjiyografi yapılan kadınlarda koroner arter hastalığı yaygınlığı ile osteoporoz yaygınlığı arasındaki ilişki (sayfa 31-35)