İNSÜLİN DİRENCİ VE METABOLİK SENDROM Giriş ve Tanımlar

İnsülin direnci endojen ve / veya ekzojen insülin etkisinin azalması olarak tanımlanır. Bir diğer deyişle belirli dozda insülin ile beklenenin altında cevap alınması halidir. Benzer şekilde invivo ortamda, plazma insülin düzeyi belirli bir kan şekeri düzeyine göre, bulunması gereken konsantrasyonun üzerinde (hiperinsülinemi) ise, insülin direncinden söz edilir. Metabolik açıdan insülin direnci, insülinin hücre düzeyindeki metabolik olaylara etkisinin veya insüline karşı hücre düzeyinde normalde olması beklenen duyarlılığının azalması olarak da tanımlanabilir (148,149).

Radyoimmünoassey yönteminin 1960 yılında geliştirilmesi ile, insülin düzeyi ölçülmeye başlanmıştır. Bu sayede, tip 2 DM’de insülin düzeylerinin artabileceği ve obezitenin hiperinsülinemi ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Daha sonra Reaven 1988 yılında obezite, DM, HT, HL ve aterosklerotik kalp hastalıklarının tesadüften de öte bir sıklıkta, aynı hastalarda bulunmalarını gözlemleyerek, bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürmüştür. Buradan yola çıkarak insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, düşük HDL kolesterol, HT ve KAH’tan oluşan “İnsülin Direnci Sendromu’’ (Metabolik Sendrom X)’nu tarif etmiştir (149). MS tanısında; Ekim 2009’da Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği MS çalışma grubu tarafından yayınlanan ve İnternational Diabetes Federation (Uluslararası Diabet Federasyonu) (IDF)’nin 2005 MS Tanı Kriterleri’nin baz alındığı kılavuz (Tablo 3) veya Brüksel Kriterleri (Tablo 4) kullanılmaktadır (150,151).

Metabolik sendrom prevalansı erişkinlerde ortalama % 22 olarak bildirilmektedir. Prevalans yaş ile artmakta, 20-29 yaş gurubunda % 6.7, 60-69 yaş gurubunda ise % 43.5 oranında görülmektedir. TEKHARF çalışmasına göre, 2000 yılı itibariyle Türkiye genelinde 30 yaş ve üzerindeki 9.2 milyon kişide MS mevcuttur ve KAH geliştiren bireylerin % 53'ü aynı zamanda MS hastasıdır. Ülkemizde MS görülme sıklığı, erkeklerde % 28, kadınlarda ise % 40 gibi oldukça yüksek değerlerdedir (151).

Tablo 3. Uluslararası Diyabet Federasyonu 2005 metabolik sendrom tanı kriterleri (151)

Tablo 4. Metabolik sendrom Brüksel kriterleri (150)

DM: Diabetes mellitus, HT: Hipertansiyon, HDL: High density lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein), TG:

Trigliserid, VKİ: Vücut kitle indeksi. Aşağıdakilerden en az biri:

• DM veya

• Bozulmuş glukoz toleransı veya • İnsülin direnci

Aşağıdakilerden en az ikisi:

• HT (sistolik kan basıncı > 130, diyastolik kan basıncı > 85 mmHg veya antihipertansif kullanıyor olmak)

• Dislipidemi ( TG düzeyi > 150 mg/dl veya HDL düzeyi erkekte < 40 mg/dl, kadında < 50 mg/dl)

• Abdominal obezite (VKİ > 30 kg/m2 veya bel çevresi: erkeklerde > 94 cm, kadınlarda > 80 cm)

Ölçüm Kategorik Kesme Noktaları

Yüksek bel çevresi Toplum veya ülkeye özgü tanımlar

kullanılmalı Yüksek TG ( Hasta yüksek TG için ilaç alıyor) > 150 mg/dl

Düşük HDL (Hasta düşük HDL için ilaç alıyor ) < 40 mg/dl erkeklerde ve < 50 mg/dl bayanlarda

HT (Hasta HT için ilaç alıyor) Sistolik > 130 mmHg ve/veya diyastolik > 85 mmHg

Yüksek açlık glukozu ( Hasta yüksek kan şekeri için ilaç alıyor)

İnsülin Direnci ve Ateroskleroz

Ateroskleroz gelişimi hiperinsülinemiden çok insülin direnciyle ilişkilidir. IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) çalışmasında 1500 kişide insülin ve insülin direncine birlikte bakılmıştır (152). Sonuçlar KAH riski ve insülin düzeyi arasında bağımsız bir ilişki göstermemiştir. Yine bu çalışmada insülin direnci ile karotis intima – media kalınlığı arasında korelasyon bulunması insülin direncinin AS’da bağımsız etken olduğunun bir işareti olarak kabul edilmiştir. Ancak bu ilişki yalnızca beyazlarda bulunabilmiştir (152). Kadınlarda insülin ve plazma glukoz düzeylerinde yaşa ve menopoza bağlı bir artış görülür. İntravenöz glukoz tolerans testinde postmenopozal kadınlarda premenopozal kadınlara göre hem glukoza pankreatik insülin yanıtında azalma, hem de insülin atılımında azalma görülür (153). İnsülin direnci endotel fonksiyon bozukluğunu artırarak KAH’a katkıda bulunmaktadır (154).

Obezlerde, insülin direnci olan kişilerde ve tip 2 DM’lilerde; insülinin, endotel hücresinden NO üretimini uyarmasında rolü olan fosfotidil inozitol-3 kinaz yolunda defektler olduğu gözlenmiştir. NO sentezinin inhibiyonu, hem insülinin barsaktaki kan akımına etkisini, hem de kasın glukoz alımını engellemektedir. İnsülin direnci; muhtemelen insülinin, NO üzerinden koruyucu ve damar düz kas hücresi üzerinden aterojenik olan etkileri arasındaki dengeyi bozmaktadır. Şu halde hiperinsülinemik, insülin dirençli bir durum; damar düz kas hücresinin fonksiyonlarını arttırırken, NO üretimini azaltmakta ve böylece AS’ın oluşumunu ve ilerlemesini kolaylaştırmaktadır (154).

İnsülin Direnci Ölçüm Yöntemleri

Bugün, insülin direncini ölçmek amacıyla, birçok araştırmacı tarafından, doğrudan ya da dolaylı olarak birçok yöntem geliştirilmiştir. Bunlar arasında en yaygın olarak kullanılanlarından biride insülin direncinin direkt ölçüm metodlarından biri olan homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR) yöntemidir. Bireyden alınan, glisemi ve insülin değerlerinin kullanımı ile, beta hücre sekresyon fonksiyonunu ve insülin direncini değerlendirebilen, özellikle geniş hasta populasyonlarını pratik bir şekilde inceleme imkanı sağlayabilen bir testtir. 10 saat mutlak açlık sonrası, 5 dakika ara ile alınan üçer kan örneğinin ortalamasında, glukozun mmol/l, insülinin mU/ml birimlerine dönüştürülmesiyle yapılan hesaplamalarda, beta hücre fonksiyonları ve insülin direnci hakkında bir bilgi verir. Testin en önemli dezavantajı, varyasyon katsayısının yüksek oluşudur (155).

HOMA-IR= Açlık insülin(mU/ml) x Açlık glukoz (mg/dl)x 0.0555/22.5

OSTEOPOROZ

Tanım

Osteoporoz, mineralize ve mineralize olmamış kemik matriks oranlarında herhangi bir değişiklik olmaksızın ortaya çıkan, kemik kitlesinde azalma ve mikroskobik yapıda bozukluklarla ve kemik kırılganlığında artma ile giden, metabolik bir kemik bozukluğudur (156). Sıklığı yaşla artan bir hastalıktır (157,158). Doruk kemik kitlesine ulaşıldıktan sonra yıllık kemik kaybı hem erkekte hem de kadında % 0.5–1 kadardır (157). Postmenapozal kadınlarda yaş ve hormon çekilmesi nedeniyle kemik kaybının daha da hızlandığı ve bu dönemde en sık görülen kemik hastalığının OP olduğu bilinmektedir. 50 yaş üzeri iki yüz bin postmenopozal kadının değerlendirildiği araştırma sonucuna göre daha önce OP tanısı almayan olguların % 40’ında osteopeni, % 7’sinde ise OP saptanmıştır (159).

Sınıflandırma

Klinik sınıflama: Klinik sınıflandırmada DSÖ tarafından açıklanan tanı kriterleri

kullanılmalıdır (158).

Kemik mineral yoğunluğu değerlendirilmesinde 2 tanım mevcuttur. Dual energy X-ray absorbtiometry (DEXA) yöntemiyle ölçülmüş, kesitsel, gr/cm2 cinsinden kemik mineral yoğunluğu ‘‘KMY’’, kemikteki gram cinsinden mineral miktarı ise ‘‘bone mineral content (BMC)’’ olarak ifade edilir.

T skor: Hastanın KMY değerini genç erişkin KMY değeri ile karşılaştıran ölçütü belirtir. T skor = Hasta KMY – Genç normal ortalama KMY

Standart sapma (Genç normal)

a) T skoru 0 ile -1.0 arasındaysa KMY normaldir. b) T skoru -1.0 ile -2.5 arasında ise kişi osteopeniktir. c) T skoru -2.5 ve daha düşük ise kişi osteoporotiktir.

Z skor: Hastanın KMY değerini kendi yaş grubu KMY değeri ile karşılaştıran ölçütü belirtir. Z skor = Hasta KMY - Kendi yaş grubu ortalama KMY

Standart sapma (Kendi yaş grubu)

a) -2.0 veya daha düşük bir Z skoru “bu yaş için beklenen değerden düşük”, b) -2.0 üzeri Z skoru “bu yaş için beklenen değer aralığında” olarak ifade edilir.

Etyolojik sınıflama: Etyolojik açıdan OP nedenleri primer ve sekonder olarak ikiye

ayrılır ve vakaların büyük kısmı primer OP grubundadır.

Primer osteoporoz:

1-İdyopatik OP: İdyopatik OP sık rastlanmaz ancak her iki cinste, normal gonadal fonksiyonlu gençler ve çocuklarda gözlemlenir. Bu hastaların önemli bir kısmında aile hikâyesi vardır. Biyokimyasal bir bozukluk göstermezler. Özellikle vertebralarda ve ağırlık taşıyan uzun kemiklerin kitlelerinde azalmalar belirgindir (157).

2-İnvolüsyonel OP:

a-Postmenopozal OP (Tip I):50-75 yaş arası postmenopozal kadınlarda ortaya çıkar ve östrojen eksikliği ile karakterizedir. Kemik kaybı, kortikal kemiğe göre trabeküler kemikte daha belirgindir ve başlıca artmış osteoklastik aktiviteden kaynaklanır. Menopoz sonrası ilk 3-4 yılda daha fazla olmaktadır. Yapım ve yıkım arasındaki denge bozulmuştur.

b-Senil Osteoporoz (Tip II): Osteoblast sayısında ve aktivitesinde kademeli azalmanın sonucu hem trabeküler hem kortikal kemik etkilenir. Bu tip OP tipik olarak 60 yaşın üzerinde görülür ve kadınlarda erkeklere göre 2 kat daha sıktır (157).

Sekonder osteoporoz: Olguların %5’inden azını oluşturur. Sekonder OP yapan

Tablo 5. Sekonder osteoporoz nedenleri (156)

1.Endokrin Nedenler 3. İlaçlar

a) Adrenal korteks a) Kortikosteroidler • Cushing hastalığı b) Heparin

• Addison hastalığı c) Antikonvülsanlar b) Gonad hastalıkları d) İmmunsupresifler

• Hipogonadizm e) Alkol

c) Östrojen- testosteron yetmezliği f) Gonodotrop salgılatıcı hormon agonistleri • Over hastalıkları g) Metotreksat

• Anoreksia nervoza h) Siklosporin

• Turner sendromu i) Uzun süreli antiasit kullanımı • Egzersiz amenoresi 4. Kronik Hastalıklar

• Geçikmiş puberte a) Kronik böbrek hastalıkları • İyatrojenik over yetmezliği b) Kronik karaciğer hastalıkları • Primer testiküler yetmezlik c) Kronik debilite/ hareketsizlik • Hipotalamo-hipofizer yetmezlik d) Kronik mide- barsak hastalıkları d) Hipofizer hastalıklar e) Kronik inflamatuvar artropatiler

• Akromegali 5. Eksiklikler

• Hipopituitarizm a) K vitamini eksikliği

e) DM b) Kalsiyum eksikliği

f) Tiroid hastalıkları c) D vitamini eksikliği • Hipertiroidi d) C vitamini eksikliği

• Hipotiroidi e) Protein eksikliği

g) Hiperparatiroidi 6. Genetik Hastalıklar

2. Kemik İliği Tutulumu a) Marfan sendromu

a) Miyeloma b) Osteogenesis imperfekta

b) Lösemi c) Homosistinüri

c) Metastatik hastalıklar d) Ehlers- Danlos sendromu d) Gaucher hastalığı e) Laktaz eksikliği

Östrojenin Kemik Kitlesi Üzerine Etkisi

Azalmış serum östradiol düzeyinin KMY ile ilişkili olduğu ve bunun da kırık riskini arttırdığı bilinmektedir. Kan östradiol düzeyi ile düşük KMY ilişkisi de gösterilmiştir. Örneğin kan östradiol düzeyi 10-25 pg/ml arasında olan olgularda, östradiol düzeyi < 5 pg/ml olan olgulara göre KMY değerinin kalça, kalkaneus, radius proksimali ve omurgada daha yüksek olduğu, ayrıca omurga deformitelerinin ve kırıklarının östradiol düzeyi > 5 pg/ml olan olgularda diğerlerine göre daha az olduğu da bildirilmiştir (160,161).

Kemik döngüsünde görevli hücreler ve sitokinler üzerinden etki: Östrojen

eksikliğine bağlı osteoklast aktivitesindeki artış ile osteoblast aktivitesindeki azalma, kemik kütlesinde azalma ile sonuçlanmaktadır. Östrojen eksikliğinde, monosit, makrofaj ve osteoblastlardan IL-1, IL-6 ve TNF gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımında artış meydana gelmekte ve bu sitokinler ile stimüle edilen stromal hücreler ve preosteoblastlardan çok sayıda faktör (IL-1/6, M-CSF, reseptör aktivatör nükleer kappa B ligandı (RANKL)) salgılanmaktadır. Bu faktörlerin tümü osteoklast prekürsörlerinin proliferasyonunu veya osteoklastogenezisi stimüle etmektedir (162). Ayrıca östrojen eksikliği sonucu olgun osteoklastların aktivasyonu artmakta, apopitozu azalmaktadır (163). Östrojen, osteoklast oluşumunu ve fonksiyonunu uyaran faktörleri baskılamakta, osteoklast apoptozisini hızlandırmaktadır. Östrojen eksikliği sonucu osteoklastogeneziste artma, osteoklastların yaşam sürelerinin uzaması ile osteblastların ve osteositlerin yaşam sürelerinin azalması gibi çeşitli hücresel değişiklikler meydana gelmektedir (164).

Östrojen eksikliği sonucu, osteoblastların, RANKL üretimi artmakta ayrıca osteoblastın RANKL üretimi ve aktivitesini azaltan OPG üretimi de azalmaktadır. Östrojen eksikliği benzer mekanizmalarla osteoblastogenezisin azalmasına, osteoblastların ve osteositlerin yaşam sürelerinin kısalmasına yol açarak postmenopozal OP patogenezinde rol almaktadır.

Yapılan hayvan çalışmalarında, östrojen tedavisinin IL-1’in etkisini bloke ederek kemik kaybını baskıladığı, ayrıca osteoblastların OPG üretimini arttırdığı ve bu yolla hem osteoklastogenezi inhibe ettiği hem de osteoklast apopitozunu hızlandırdığı gösterilmiştir (162).

Kalsiyum metabolizması ve parathormon üzerinden etki: Östrojenlerin kemik

üzerine Ca+2 dengesini ayarlayan hormonlar yoluyla etkili oldukları düşünülmektedir. İntestinal hücreler üzerinde österojen reseptörlerinin bulunması direkt bir etkinin var

olduğunu düşündürmektedir. Böbreklerde doğrudan alfa-1 hidroksilasyon aşamasında etki ederek, vitamin D sentezini hızlandırır. Dolayısıyla, barsak epitelinin villus sayısı ve emilim yüzeyi artar. Ca+2 transportunda görevli proteinlerin sentezi hızlanır ve dolayısıyla barsaktan Ca+2 emilimi artar. Kemikte parathormon (PTH)’a kısmi direnç oluşturur ve dolaylı yoldan serum PTH düzeyini artırır. Artan PTH, böbrekten Ca+2 geri emilimini azaltır ve aynı zamanda alfa-1 hidroksilasyon aşamasında etki ederek, D vitamini biyosentezini hızlandırır. Böylece Ca+2 barsaktan emilimi bir diğer yolla da artış göstermiş olur. Menopoz sonrası kemiğin PTH’a duyarlılığı artmıştır ve PTH’nın rezorptif etkisi belirgin hale gelir. Östrojenin bu olayı inhibe ettiği ileri sürülmüştür (165).

Osteoporoz Tanı Yöntemleri

Dual energy X-ray absorbtiometry:KMY radyolojik ölçümlerinde günümüzde altın

standart kabul edilenDEXA, radyasyon kaynağı olarak çift enerjili X ışını kullanılır. Böylece görüntülerde daha yüksek bir rezolüsyon, daha kısa tarama zamanı, daha düşük radyasyon dozu elde edilir. Hastanın DEXA ile KMY ölçümü sırasında aldığı eşdeğer doz çok düşük düzeyde olup, 1–10 μSv’tir ve günlük doğal radyasyon dozu (7 μSv) düzeyindedir (166).

Osteoporozun biyokimyasal tetkikleri: Kemiğin yapısında % 30 organik, % 70

inorganik maddeler yer alır. Serum Ca+2 ve alkalen fosfataz (ALP) tayiniyle OP’yi değerlendirmek güçtür. Organik bölümün % 98’ini matriks oluşturur. Matriks kollajen ve nonkollajen proteinlerden oluşur. Total kemik proteinlerinin % 90’ı tip 1 kollajenden meydana gelmiştir. Kollajenin sentezi esnasında oluşan çapraz bağlarla (piridinolin ve deoksipiridinolin) kollajenin gerilme kuvveti sağlanır. Piridinolin (Pyd) ve deoksipiridinolin (Dpd) kollajen yıkımıyla beraber idrarla atılmaktadır (167).

Günümüzde KMY ölçümünün yerini yeni biyokimyasal belirteçler almaya başlamıştır. Bu belirteçlerden kollajen parçalanma ürünü olan Dpd; kemiğe spesifik olması, kolay ölçülebilmesi, diyetten etkilenmemesi, metabolize olmaması nedeniyle günümüzde kemik turnoverindeki en popüler biyokimyasal belirteçtir (168).

Osteoporoz Patogenezinde Osteoprotegerinin Rolü

Kemik dokusu, eski dokunun osteoklastlar tarafından yıkılıp, yerine osteoblastlar tarafından yenisinin oluşturulması ile hayat boyu yenilenir. Bu yeniden yapılanma, kemik yapımı ve yıkımı ile hücreler arasındaki değişik bağlantılar tarafından sağlanır. Bundan dolayı, hücreler arası sinyal yolakların ve protein mediyatörlerin yapısı önemlidir. 1997’de,

birbirinden bağımsız iki araştırma grubu tarafından, kemik yıkımını engelleyen ve OPG olarak isimlendirilen yeni bir protein bulunmuştur (6,169).

Osteoprotegerin, tümör nekrotizan faktörü reseptörleri (TNFR) süper ailesinin bir üyesi olup, glukoprotein yapısında solubl bir sitokin reseptörüdür ve osteoklastların yaptığı kemik yıkımını inhibe eder. Hipokalsemik ve antiresorptif etkilidir. OPG, RANKL’a bağlanarak bir tuzak reseptör gibi fonksiyon görür ve onun reseptör aktivatör nükleer kappa B (RANK)’ye bağlanmasını engeller. RANKL’ın en önemli etkisi osteoklast aktivitesi ve farklılaşmasının uyarılması ve osteoklastların apoptozisinin engellenmesidir. OPG sayesinde osteoklast farklılaşması ve aktivasyonu inhibe olur ve RANKL kemik rezorpsiyonu oluşturamaz (170-173).

Osteoprotegerin, osteoblastlar dışında kardiyovasküler sistem (kalp, arter ve venler) dahil, böbrek, karaciğer, dalak, beyin, akciğer ve kemik iliği gibi pek çok doku ve hematopoetik ve immün hücreler tarafından sentezlenir (171,173,174).