GEREÇ VE YÖNTEMLER
ÇALIŞMA PROTOKOLÜ Koroner Anjiyograf
Hastaları değerlendiren hekimlerin kararı ile hastalara, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda bulunan KAG laboratuarında Philips Integris H 300 Poly C (Hollanda) marka cihazla KAG uygulandı. Daha önceden yapılan ve koroner anatomiyi bozan girişimler (CABG/PKG) dışında herhangi bir sebeple KAG yapılmış olan ve çalışmaya katılmayı kabul eden kadın hastalar çalışmaya alındı. İşlem esnasında hastalardan standart olarak, sol sistem için; sol anterior oblik 45/kaudal 20 derece, sağ anterior oblik 30/kaudal 15 derece, sağ anterior oblik 20/kranial 40 derece ve sağ koroner arter için; sol anterior oblik 45/kaudal-kranial 0 derece, sağ anterior oblik 30/kaudal-kranial 0 derece olmak üzere kayıtlar alındı. Lezyonların gerekliliğine göre diğer açılardaki çekimler uygulayıcının insiyatifinde olmak üzere alındı. Bu hastaların KAG görüntüleri 3 yöntemle kategorize edildi;
A) Her hastanın KAG görüntüleri, Goffredo G. Gensini tarafından geliştirilen ve KAH’ın şiddetini tayin için kullanılan Gensini skorlaması ile değerlendirildi. Koroner damardaki darlığının yüzdesine göre belirlenen bir puanlama sistemi uygulandı. % 25 ve altındaki darlık derecesi için 1 puan, % 25 ve % 50 arasındaki darlık için 2 puan, % 50 ve % 75 arasındaki darlık için 4 puan, % 75 ve % 90 arasındaki darlık için 8 puan, % 90 ve % 99 arasındaki darlık için 16 puan ile % 100 darlık için 32 puan verildi. Her bir darlık derecesinden elde edilen puan, lezyonun koroner arterdeki seviyesine göre belirlenmiş olan
katsayı ile çarpıldı (Sol ana koroner arter (LMCA) için x 5, sol ön inen arter (LAD) proksimal segment için x 2.5, LAD orta segment için x 1.5, distal segment ve diagonal I arter için x 1, diagonal II arter için x 0,5, sirkumfileks arter (Cx) proksimal segmenti için x 2.5, orta ve distal segment, obtus marjin dalları için x 1, posterolateral dalı için x 0.5, sağ koroner arter (RCA) proksimal, orta ve distal segmentleri ve posterodesending dal için x 1). Bu puanlama koroner arter ağacındaki her bir aterosklerotik lezyon için yapılıp elde edilen sonuçlar toplanarak her bir hasta için tek bir değer elde edildi.
B) Her hastanın KAG görüntüleri, Sianos ve ark. (181) tarafından geliştirilen Syntax skorlama sistemi ile değerlendirildi. Önce hastanın sağ- sol baskın koroner beslenme durumu tayin edildi. Takiben aşağıdaki sıra ile puanlamaya geçildi:
1) Lezyonun koroner arter üzerindeki seviyesine ve kalbin sağ-sol baskın beslenmesine göre bir bazal puan verildi (örnek; sağ baskın beslenmede LMCA darlığına 5 puan verilirken, sol baskın beslenmede 6 puan verildi). Bu şekilde toplam 15 segment incelendi.
2) Bazal puan, darlık yüzdesi % 50-99 ise 2 ile, total oklüzyon ise 5 ile çarpıldı. 3) Total oklüzyonlu lezyonlarda;
a) Süresi 3 aydan uzun veya bilinmiyorsa + 1 b) Künt uçlu ise + 1
c) Köprüleşme kolleteralleri varsa + 1
d) Total oklüzyon sonrası görülmeyen her segment için + 1 e) Yan dal çapı 1.5 mm’nin altında ise + 1 puan eklendi.
4) Trifurkasyon lezyonlarında; 1 segment hasta ise + 3, 2 segment hasta ise + 4, 3 segment hasta ise + 5, 4 segment hasta ise + 6 puan eklendi.
5) Bifurkasyon lezyonlarında ana damar ve yan dal ostiumunda tutulma durumuna göre 1 veya 2 puan eklendi.
6) Aorto- osteal lezyonlarda +1 puan eklendi.
7) Şiddetli kıvrımlı damarlar, diffüz lezyon, ağır kalsifikasyonlarda her biri için ayrı ayrı olmak üzere + 2 puan eklendi.
8) Trombüs varsa + 1 puan eklendi.
9) Damar çapı 2 mm’nin altında ve lezyonun distali toplam damar uzunluğunun % 75’inden fazla ise distaldeki her bir segment için + 1 puan eklendi.
C) Her bir hasta için yorumlanan KAG’daki tutulan damar sayısına göre hastalar; 1.grup: normal, 2.grup: nonkritik KAH+ tek damar hastalığı, 3.grup: iki damar hastalığı,
4.grup: üç damar hastalığı/çok damar hastalığı/LMCA lezyonu olmak üzere 4 gruba ayrıldı. % 50 ve üzeri darlıklar kritik kabul edildi.
Laboratuar
Hastalardan, 10 saat mutlak açlık sonrası sabah kahvaltıdan önce antekübital venden beşer cc kan alınarak biyokimya tüplerine konuldu ve tüplerden 1 tanesi beş dk, 3500 devirde santrifüj edilerek -80 derecede derin dondurucuya daha sonradan OPG çalışılmak üzere kondu. Hastaya bir gece önceden, sabah 10’a kadarki idrarından örnek vermesi için idrar kabı verildi ve bu numuneden de spot idrar kreatinin çalışıldı.
Tüplerdeki kanlar Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Biyokimya Anabilim Dalı Merkez Biyokimya Laboratuarı’na gönderildi. Burada free T3, free T4, tiroid uyarıcı hormon , PTH, insülin düzeyi Beckman Coulter firmasına (ABD) ait ‘DX I 800’ cihazında kimyasal immünoassey yöntemiyle çalışıldı. Pyrilinks D ise Siemens firmasının (Almanya) ‘İmmulite 2000’ cihazında kimyasal immünoassey yöntemiyle çalışıldı. Spot idrar kreatinini, açlık kan şekeri, üre, kreatinin, tam kan sayımı, total protein, albümin, protrombin profili, lipid profili ise yine merkez laboratuarında bulunan Beckman Coulter firmasına (ABD) ait ‘DX C 800’ cihazında spektrofotometrik yöntemle çalışıldı.
Osteoprotegerin, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Merkez Biyokimya Laboratuarı Elisa odasında, RayBiotech firmasına (ABD) ait RayBio Human Osteoprotegerin elisa kiti ile ve Bio-Tek Instruments Microplate Autoreader EL-309 cihazında (ABD) mikro- eliza yöntemiyle çalışıldı.
İnsülin direnci;
HOMA-IR = [ Açlık insülin (mU/ml) x açlık glükoz ( mg/dl) x 0.0555] / 22.5 Pyrilinx D ise;
Pyrilinx D= Dpd (nM)/Spot idrar kreatinini (mg/dl)x 0.088 formülleriyle hesaplandı.
Kemik Dansitometre Analizi
Koroner anjiyografinin üzerinden en az altı saat geçen hastalar KMY ölçümü için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı’nda bulunan DEXA laboratuarına yönlendirildi. KAG işlemi sırasında komplikasyon gelişen veya durumları müsait olmayan hastalar ya çalışmadan çıkarıldı veya DEXA çekimi daha sonraki bir tarihe ertelendi. DEXA ölçümleri ‘Discovery QDR 5400-A’ marka cihazda (ABD) yapıldı ve tüm
vücut yumuşak doku dağılım ve bölgesel (lumbal, femur boynu ve femur total) kemik yoğunluk ölçümleri alındı.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel değerlendirme Statistica 7.0 (31N6YUCV38 seri numaralı) programı kullanılarak yapıldı. Gruplar arası karşılaştırmalarda; kesikli değişkenler için ki-kare testi, sürekli değişkenler için ise parametrik olmayan ANOVA (Kruskall-Wallis ANOVA) kullanıldı. Sürekli değişkenler karşılaştırılırken gruplar arasında fark saptandığında parametrik olmayan, bağımsız gruplarda t testi (Mann- Whitney U) kullanıldı.
Sayısal değişkenlerden istatistiksel olarak anlamlı çıkanlar; bağımlı ve bağımsız değişkenler kullanılarak stepwise lojistik regresyon analizinde tekrar incelendi.
p< 0.05 istatiksel düzeyde farklılık biçiminde yorumlandı. Kesikli değişkenler %, sürekli değişkenler ise ortalama ± SS biçiminde sunuldu. Bazı gruplarda hasta sayısı düşük olduğu için p değeri anlamlı olsa bile yorum yapılamadı.
BULGULAR
Çalışmaya yaş ortalaması 58.5 ± 11.2 yıl (33-82 yaş) olan 88 kadın hasta alındı. Hastalar KAG sonuçlarına göre 4 gruba ayrıldı (normal KAG, nonkritik KAH+ tek damar hastalığı, iki damar hastalığı, üç damar ve üstü damar hastalığı). Hasta grupları, temel özellikleri ve bazal laboratuar değerleri açısından karşılaştırıldı (Tablo 6).
1. grupta (normal KAG) toplam 29 hasta (ortalama yaş 51.8 ± 8.4 yıl), 2. grupta (nonkritik KAH+ tek damar hastalığı) toplam 30 hasta (ortalama yaş 57.5 ± 10.7 yıl), 3. grupta (iki damar hastalığı) toplam 17 hasta (ortalama yaş 64.6 ± 9.8 yıl) ve 4. grupta (üç damar hastalığı/çok damar hastalığı/LMCA lezyonu) ise toplam 12 hasta (ortalama yaş 68.1 ± 9.4 yıl) mevcuttu. Yaş artışı ile koroner arter tutulumu sıklığının arttığı saptandı (p<0.0001) (Tablo 6).
Klasik KAH risk faktörleri olan sigara, ailede erken KAH hikayesi, HT ve dislipidemi parametreleri (trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL, HDL/total kolesterol) bakımından gruplar arasında fark yoktu. Aynı şekilde VKİ, geçirilmiş SVH, hastaların adet yaşları, düşük yapma durumları ve hastaların kullandığı ilaçlar bakımından da gruplar arasında fark saptanmadı (Tablo 6).
Hastaların plazma insülin değerleri ortalaması 9.5 ± 5.1 mU/ml ve gruplara göre dağılım ise; 1. grup 6.8 ± 3.8 mU/ml, 2. grup 8.9 ± 4.6 mU/ml, 3. grup 12.5 ± 5.9 mU/ml ve 4. grup 14.8 ± 4.0 mU/ml şeklindeydi. KAG grupları karşılaştırıldığında ise insülin düzeyi arttıkça tutulan damar sayısınında arttığı görüldü (p<0.0001). Gruplara göre HOMA-IR dağılımı ise; 1. grup 1.7 ± 1.1, 2. grup 2.1 ± 1.1, 3. grup 3.2 ± 1.5 ve 4. grup 3.6 ± 1.1’di. Plazma insülin seviyelerinde olduğu gibi HOMA- IR değerilerinin de tutulan koroner arter sayısına paralel olarak arttığı saptandı (p<0.0001) (Tablo 6).
Doğum sayılarına göre hastalar 3 gruba ayrıldı ; ‘hiç doğum yapmayanlar’, ‘1-3 arası doğum yapanlar’, ‘4 ve üstü doğum yapanlar’. Univaryant analizlerde 4 ve üstünde doğum yapan kadınlarda koroner arter tutulumunun daha fazla olduğu tespit edildi (p<0.0001).
Tablo 6. Hasta özellikleri ve laboratuar değerleri
ASA: Asetil salisilik asit, ARB: Anjiyotensin reseptör blokeri, ACE-İ: Angiotensin converting enzyme inhibitor (Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü), Ca+2: Kalsiyum, VKİ: Vücut kitle indeksi, KAH: Koroner arter hastalığı, HT: Hipertansiyon, SVH: Serebrovasküler hastalık, Mİ: Miyokard infarktüsü, HOMA-IR: Homeostasis model assessment insulin resistance, TG: Trigliserid, HDL: High density lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein), LDL: Low density lipoprotein (Düşük dansiteli lipoprotein).
& F= 11.04, p<0.0001; grup 1-2 p=0.026, grup 1-3 p<0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p=0.029, grup 2-4 p=0.005.
&& F= 9.47, p<0.0001; grup 1-3 p<0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p= 0.022, grup2-4 p<0.01. *,** F= 25,38, p<0.0001.
# F= 23.27, p<0.0001; grup 1-3 p<0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p=0.027, grup 2-4 p<0.0001. $ F=23.93, p<0.0001; grup 1-3 p<0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p<0.01, grup2-4 p<0.0001.
KAH Yaygınlığı PARAMETRE Normal KAG (1. grup) Nonkr.KAH/ Tek D. Hast. (2. grup) İki Damar Hastalığı (3. grup) Üç Damar Hastalığı (4. grup) Yaş (yıl) 51.8 ± 8.4& 57.5 ± 10.7& 64.7 ± 9.8& 68.1± 9.4&
VKİ (kg/m2) 31.2 ± 4.7 29.9 ± 5.4 29.9 ± 5.1 29.8 ± 3.5
Adet görenler (%) 6 (% 20,7) 8 (% 26,7) 0 0
Menapoz yılı (yıl) 6.9 ± 6.8&& 11.4 ± 11.0&& 19.4 ± 11.1&& 21.3 ± 10.2&&
Doğum sayısı (0) (%) 0 2 (%6.7) 1 (%5.9) 0
Doğum sayısı (1-3) (%) 26 (% 89.7)* 15 (% 50)* 5 (% 29.4)* 3 (% 25)* Doğum sayısı (4 ve üstü) (%) 3 (% 10.3)** 13 (% 43.3)** 11 (% 64.7)** 9 (% 75)** Düşük yapanlar (%) 11 (% 37.9) 13 (% 43.3) 5 (% 29.4) 6 (% 50)
Adet yaşı (yaş) 13.8 ± 1.9 14.0 ± 1.6 14.2 ± 2.2 14.3 ± 1.6
Sigara (%) 5 (% 17.2) 8 (% 26.7) 4 (% 23.5) 1 (% 8.3)
Paket/Yıl 4.4 ± 11.1 6.3 ± 13.8 5.0 ± 11.0 6.7± 23.1
Ailede KAH hikayesi (%) 10 (% 34.5) 8 (% 26.7) 5 (% 29.4) 3 (% 25.0)
HT (%) 20 (% 69) 18 (% 60) 13 (% 76.5) 11 (% 91.7) Geçirilmiş SVH öyküsü (%) 0 3 (% 10) 1 (% 5.9) 0 Geçirilmiş Mİ öyküsü (%) 0 2 (% 6.7) 5 (% 29.4) 0 ASA (%) 8 (% 27.6) 6 (% 20) 3 (% 17.6) 2 (% 16.7) ARB (%) 7 (% 24.1) 12 (% 40) 5 (% 29.4) 4 (% 33.3) ACE-İ (%) 7 (% 24.1) 6 (% 20) 5 (% 29.4) 5 (% 41.7) Lipid düşürücü(Statin) (%) 2 (% 6.9) 5 (% 16.7) 4 (% 23.5) 2 (% 16.7) Klopidogrel (%) 1 (% 3.4) 1 (% 3.3) 2 (% 11.8) 0
Ca+2 kanal blokeri (%) 7 (% 24.1) 7 (% 23.3) 5 (% 29.4) 0
Beta bloker (%) 9 (% 31) 8 (% 26.7) 5 (% 29.4) 2 (% 16.7) İnsülin (mU/ml) 6.8 ± 3.8# 8.9 ± 4.6# 12.5 ± 5.9 # 14.8 ± 4.0# HOMA-IR 1.7 ± 1.05$ 2.1 ± 1.1$ 3.2 ± 1.5 $ 3.6 ± 1.1$ TG (mg/dl) 125.9 ± 54.5 132.8 ± 55.9 118.8 ± 53.3 137.0 ± 59.6 Total kolesterol.(mg/dl) 188.2 ± 43.0 191.9 ± 39.6 187.4 ± 43.7 213.4 ± 56.8 HDL(mg/dl) 44.2 ± 14.1 40.0 ± 9.5 44.0 ± 15.1 39.7 ± 13.7 LDL(mg/dl) 119.8 ± 42.1 129.2 ± 36.4 121.4 ± 36.3 148.3 ± 45.9 HDL/Total kolesterol 0.25 ± 0.1 0.21 ± 0.1 0.24 ± 0.1 0.19 ± 0.6
Koroner arter hastalığı yaygınlığına göre ayrılmış olan 4 grup hasta, kemik dansitometre verileri, kemik turnover belirteçleri, OPG ve Pyrilinx D değerlerine göre karşılaştırıldı. DEXA ölçümlerinde lumbal, femur boynu, femur total bölgelerinden T ve Z skorları, BMC değerleri ile gövde ve total vücut yağ oranları kullanıldı (Tablo 7).
Lumbal bölge T skoru ortalaması 1. grupta; -0.7 ± 0.9, 2. grupta; -1.2 ± 1.4, 3. grupta; -2.4 ± 1.3, 4. grupta; -1.9 ± 0.8, femur boynu T skoru ortalaması 1. grupta; -0.5 ± 0.9, 2. grupta; -1.2 ± 1.2, 3. grupta; -2.1 ± 0.8, 4. grupta; -2.4 ± 0.7, femur total T skoru ortalaması ise 1. grupta; -0.02 ± 0.9, 2. grupta; -0.5 ± 1.1, 3. grupta; -1.4 ± 1.1, 4. grupta; -1.4 ± 0.7 idi. Gruplar arasında üç bölgede de istatistiksel anlamlı fark saptandı (p<0.0001). Tüm bölgelerdeki T skorları azaldıkça koroner arter tutulumunun sıklığının arttığı saptandı. Femur boynu T skoru koroner arter tutulumu sıklığını daha fazla belirlemekteydi.
Femur boynu Z skoru ortalaması 1. grupta; 0.2 ± 0.7, 2. grupta; -0.14 ± 1.1, 3. grupta; -0.5 ± 0.8, 4. grupta; -0.9 ± 1.3 idi ve fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.004). Femur total Z skoru ve lumbal bölge Z skoru ile gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Z skorunun -2’den düşük olup olmamasına göre hastalar ‘Z skoru düşük’ ve ‘Z skoru normal’ olarak ikiye ayrıldığında, Z skorunun -2 ve altında olması 2 damar ve üstü KAH yaygınlığı ile birlikteydi (p<0.0001).
Lumbal bölge total BMC skoru ortalaması 1. grupta; 56.5 ± 7.9, 2. grupta; 52.3 ± 1.6, 3. grupta; 44.6 ± 7.8, 4. grupta; 45.3 ± 9.5, femur boynu BMC skoru ortalaması 1. grupta; 3.9
± 0.6, 2. grupta; 3.3 ± 0.6, 3. grupta; 3.0 ± 0.4, 4. grupta; 2.8 ± 0.5, femur total BMC skoru
ortalaması ise 1. grupta; 34.4 ± 4.8, 2. grupta; 31.5 ± 6.2, 3. grupta; 27.2 ± 4.7, 4. grupta; 28.7 ± 4.9 idi ve tüm bölgelerde tutulan koroner arter sayısındaki artmayla beraber BMC skoru azalmakta idi (p<0.0001).
Lumbal bölge KMY skoru ortalaması 1. grupta; 0.96 ± 0.10, 2. grupta; 0.92 ± 0.16, 3. grupta; 0.79 ± 0.15, 4. grupta; 0.83 ± 0.10, femur boynu KMY skoru ortalaması 1. grupta; 0.78 ± 0.10, 2. grupta; 0.72 ± 0.13, 3. grupta; 0.62 ± 0.09, 4. grupta; 0.59 ± 0.08, femur total KMY skoru ortalaması ise 1. grupta; 0.94 ± 0.10, 2. grupta; 0.88 ± 0.14, 3. grupta; 0.78
± 0.13, 4.grupta; 0.78 ± 0.08 idi. Tüm bölgelerde BMC skorunda olduğu gibi, KMY
skorundaki azalmayla beraber tutulan koroner arter sayısı artmaktaydı (p<0.0001).
T skoruna göre hastalar normal KMY (-1 ve üstü), osteopenik (-1 ile -2.5 arası) ve osteoporotik (-2.5 ve altı ) olarak ayrıldığında OP olan hastalarda koroner arter tutulumu sıklığı artmaktaydı (p<0.0001).
Dual energy X-ray absorbtiometry ölçümlerinden elde edilen total yağ, gövde yağ oranları, OPG ve Pyrilinx D değerleri gruplar arasında benzerdi (Tablo 7).
Tablo 7. Kemik dansitometre değerleri ve kemik turnover belirteçleri KAH yaygınlığı PARAMETRE Normal KAG (1. grup) Nonkritik KAH TekDamarHast. (2. grup) İki Damar Hastalığı (3. grup) Üç Damar Hastalığı (4. grup) Normal KMY (%) 16 (% 55.2)* 9 (% 30)* 1 (% 5.9)* 0* Osteopeni (%) 13 (% 44.8) 13 (% 43.3) 6 (% 35.3) 4 (% 33.3) Osteoporoz (%) 0** 8 (% 26.7)** 10 (% 58.8)** 8 (% 66.7)** Z skoru normal (%) 29 (% 100) # 22 (% 73.3)# 7 (% 41.2) # 5 (% 41.7)# Z skoru düşük (%) 0 ## 8 (% 26.7)## 10 (% 58.8) ## 7 (% 58.3)##
Z skoru lumbal total 0.08 ± 0.8 0.03 ± 1.5 -0.95 ± 1.6 -0.22 ± 1.4
Z skoru neck 0.21 ± 0.7$ -0.14 ± 1.1$ -0.54 ± 0.8 $ -0.93 ± 1.3$
Z skoru femur total 0.57 ± 0.7 0.36 ± 0.9 -0.15 ± 0.9 0.03 ± 0.8
T skoru lumbal total -0.69 ± 0.8& -1.21 ± 1.4& -2.35 ± 1.2& -1.94 ± 0.7&
T skoru neck -0.51 ± 0.9&& -1.21 ± 1.1&& -2.08 ± 0.8&& -2.37 ± 0.6&&
T skoru femur total -0.02 ± 0.8&&& -0.52 ± 1.1&&& -1.4 ± 1.1&&& -1.38± 0.7&&&
BMC lumbal total 56.5 ± 7.8x 52.3 ± 1.6x 44.6 ± 7.7 x 45.3 ± 9.5x
BMC neck 3.9 ± 0.6x x 3.3 ± 0.6x x 3.0 ± 0.4 x x 2.8 ± 0.5x x
BMC femur total 34.4 ± 4.8x x x 31.5 ± 6.2x x x 27.2 ± 4.7 x x x 28.7 ± 4.9x x x
KMY lumbal total 0.7 ± 0.1+ 0.9 ± 0.2+ 0.8 ± 0.2 + 0.8 ± 0.1+
KMY neck 0.77 ± 0.1++ 0.71 ± 0.1++ 0.62 ± 0.1 ++ 0.59 ± 0.1++
KMY femur total 0.94 ± 0.1+++ 0.87 ± 0.1+++ 0.77 ± 0.1 +++ 0.77 ± 0.1+++
Fat trunk (%) 34.6 ± 5.9 33.5 ± 6.3 36.5 ± 4.3 34.1 ± 3.8
Fat total (%) 38.2 ± 4.7 36.2 ± 5.4 38.6 ± 4.6 39.0 ± 4.0
OPG (pg/ml) 0.96 ± 0.2 1.11 ± 0.3 1.12 ± 0.3 1.13 ± 0.3
Pyrilinx D 7.1 ± 4.801 8.7 ± 6.6 8.2 ± 3.9 10.1 ± 3.5
KMY: Kemik mineral yoğunluğu, BMC: Bone mineral content, OPG: Osteoprotogerin *,** F= 32.85, p<0.0001.
#,## F=24.57, p<0.0001.
$ F=4.81, p=0.004 ; grup 1-3 p=0.002, grup 1-4 p=0.012.
& F=8.55, p<0.0001; grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p=0.009.
&& F=15.43, p<0.0001; grup 1-2 p= 0.012, grup 1-3 p<0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p=0.009, grup 2-4 p=0.003. &&& F=9.83, p<0.0001; grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p=0.011, grup 2-4 p=0.018.
X F=7.43, p<0.0001; grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p=0.002, grup 2-3 p=0.018.
xx F=15.27, p<0.0001; grup 1-2 p<0.001, grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p=0.002 , grup 2-4 p=0.012. xxx F=7.66, p<0.0001; grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p=0.003, grup 2-3 p=0.016.
+ F=7.25, p<0.0001; grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p<0.001, grup 2-3 p=0.009.
++ F=11.80, p<0.0001; grup 1-2 p=0.045, grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p=0.011, grup 2-4 p=0.005. +++ F= 9.78, p<0.0001; grup 1-3 p< 0.0001, grup 1-4 p<0.0001, grup 2-3 p=0.012, grup 2-4 p=0.017.
İnsülin direnci (HOMA-IR) ile Syntax skoru (r=0.5, p=0.0001) ve Gensini skoru (r=0.52, p=0.0001) arasında pozitif lineer ilişki vardı. Benzer şekilde OPG ile Syntax skoru (r=0.22, p=0.042) ve Gensini skoru (r=0.21, p=0.046) arasında da korelasyon mevcuttu.
Koroner arter tutulum sıklığının belirlenmesinde istatistiksel anlamlı bulunan yaş, menapoz yaşı, HOMA-IR ve femur boynu T skoruna stepwise lojistik regresyon analizi yapıldı (Tablo 8). Bu analizde KAG sonuçları, ‘Normal KAG+Nonkritik KAH’ ve ‘tek damar ve üstü tüm damar tutulumları’olarak iki grupta değerlendirildi. Stepwise lojistik regresyon analizinde bağımlı değişken olarak KAH , bağımsız değişkenler olarak da yaş, femur boynu T skoru, HOMA-IR ve menopoz yaşı alındı. Analiz sonucunda HOMA-IR ve femur boynu T
skorunun KAH’da etkili olduğu saptandı. HOMA-IR düzeyi artışı KAH sıklığını 2.3 kat (%95 GA = 1.26-4.42), T skoru düşüklüğü ise 0.32 kat (% 95 GA = 0.15-0.68) artırmaktaydı. Diğer iki değişken ise etkisiz bulundu.
Tablo 8. Koroner arter hastalığı açısından stepwise lojistik regresyon analizi
Değişken Regresyon katsayısı Standart hata Wald ki-kare Serbestlik Derecesi OR % 95 GA p Alt sınır Üst sınır HOMA-IR T skoru femur boyun Yaş Menopoz yaşı 0.837 -1.144 -0.018 -0.012 0.308 0.387 0.065 0.062 8.741 14.919 0.077 0.037 1 1 1 1 2.30 0.32 0.98 1.01 1.26 0.15 0.86 0.89 4.42 0.68 1.11 1.14 0.007 0.003 0.781 0.848 Sabit 3.917 0.98 15.906 1 0.02 - - 0.000
HOMA-IR: Homeostasis model assessment insulin resistance, OR: Odd’ Ratio, GA: Güven aralığı.
Kemik mineral yoğunluğu değerleri açısından hastalar normal (1. grup), osteopenik (2. grup), ve osteoporotik (3. grup) olarak üç gruba ayrıldı. Bu grupların temel hasta özellikleri ve KAH yaygınlığında kullanılan Syntax ve Gensini skorları karşılaştırıldı (Tablo 9).
Normal KMY grubunda 26 hasta (% 29.5), osteopenik grupta 36 hasta (% 40.9), ve osteoporotik grupta 26 hasta (% 29.5) mevcuttu. Normal grubunun yaş ortalaması 49.3 ± 7.2 yıl, osteopenik grubun yaş ortalaması 58.4 ± 10.3 yıl ve osteoporotik grubun yaş ortalaması ise 67.7 ± 7.8 yıl idi. Hastaların yaşı arttıkça KMY’de düzenli bir düşme vardı (p<0.0001).
Menapoz süresi karşılaştırıldığında (normal KMY; 3.9 ± 5.5 yıl, osteopeni; 13.6 ± 11.4 yıl ve OP; 20.6 ± 8.2 yıl) 3 grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık vardı (p<0.0001). Bu farklılık grupların yaş farkından ileri gelmekteydi.
İnsülin direnci (HOMA-IR); (normal KMY’de; 1.4 ± 0.7, osteopenikler de; 2.3 ± 1.2, OP grubunda; 3.2 ± 1.2) gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde farklıydı (p<0.0001). Osteopeni ve OP’de HOMA-IR düzeyi yüksekti.
Vücut kitle indeksi normal KMY’de; 31.2 ± 5.1 kg/m2, osteopeniklerde; 31.4 ± 4.3 kg/m2 ve OP’u olanlarda 27.9 ± 4.5 kg/m2 idi ve gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark mevcuttu (p<0.01).
Osteoprotegerin düzeyleri normal KMY’de; 0.97 ± 0.2 pg/ml, osteopeni grubunda; 1.03 ± 0.3 pg/ml, OP grubunda; 1.19 ± 0.3 pg/ml bulundu. OP olan hastalarda OPG değeri istatistiksel anlamlı şekilde daha yüksekti (p=0.012).
Doğum sayısı ile osteopeni ve OP arasında ters bir ilişki saptandı. Hiç doğum yapmamış hastaların KMY değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark yokken, doğum sayısı arttıkça osteopeni ve OP sıklığı da artmaktaydı (p<0.0001).
Syntax skoru; normal KMY’de; 1.07 ± 1.8, osteopenik’ler de; 5.88 ± 6.6, OP grubunda; 15.9 ± 6.2, Gensini skoru ise; normal KMY’de; 2.65 ± 4.0, osteopenik’ler de; 14.6 ± 18.8, osteoporoz grubunda; 38.9 ± 19.4 idi. Her iki skorlama sisteminde de gruplar arası fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.0001). Gerek Syntax ve gerekse Gensini skoru osteopeni ve OP’lu hastalarda daha yüksekti.
Ancak KMY grupları arasında adet yaşı, düşük yapma durumu, sigara içme süresi, HDL/Total kolesterol oranı ve Pyrilinx-D değerleri arasında fark saptanmadı (Tablo 9).
Tablo 9. Kemik dansitometrisi bulgularına göre gruplandırılan hastaların temel özellikleri KMY GRUBU PARAMETRE Normal KMY (1. grup) Osteopeni (2. grup) Osteoporoz (3. grup) Yaş(yıl) 49.3 ± 7.2& 58.4 ± 10.3& 67.7 ± 7.8&
VKİ(kg/m2) 31.2±5.1* 31.4±4.3* 27.9±4.5* Adet görenler(%) 10(%38.5)# 4(%11.1)# 0 # Menapoz yılı(yıl) 3.9±5.5+ 13.6±11.4+ 20.6±8.2+ Doğum sayısı(0)(%) 0 1(%2.8) 2(%7.7) Doğum sayısı(1-3)(%) 23(%88.5)$ 19(%52.8)$ 7(%26.9) $ Doğum sayısı(4 ve üstü)(%) 3(%11.5)$$ 16(%44.4)$$ 17(%65.4) $$ Düşük yapanlar(%) 12(%46.2) 13(%36.1) 10(%38.5) Adet Yaşı(yıl) 13.6 ±1.7 14.1 ±1.9 14.4 ±1.9 Sigara(Paket/yıl) 5.4±10.3 6.0±16.1 4.8±14.3 HOMA-IR 1.7±1.1x 2.4±1.4x 3.1±1.3 x HDL/Total Kolesterol 0.22±0.1 0.23±0.1 0.22±0.1 Pyrilinx D 7.1±4.7 7.9±4.4 10.0±6.4
OPG(pg/ml) 0.9±0.2&& 1.0±0.3&& 1.2±0.3&&
Syntax skoru 1.1±1.8++ 5.9±6.6++ 15.9±6.2++
Gensini skoru 2.6±4.0** 14.6±18.8** 38.9±19.4**
VKİ: Vücut kitle indeksi, HOMA-IR: Homeostasis model assessment insulin resistance, HDL: High density lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein), OPG: Osteoprotogerin
& F=11.04, p<0.0001; grup 1-2 p<0.0001, grup 1-3 p<0.0001, grup 2-3 p<0.0001. * F=0.44, p<0.01; grup 1-3 p<0.0001, grup 2-3 p<0.0001.
# F=15.42, p<0.0001.
+ F=9.47, p<0.0001; grup 1-2 p<0.0001, grup 1-3 p<0.0001, grup 2-3 p=0.009. $,$$ F=20.66, p<0.0001.
X F=23.93, p<0.001; grup 1-2 p=0.0026, grup 1-3 p<0.0001. && F=2.14, p<0.012; grup 1-3 p=0.003, grup 2-3 p=0.035.
++ F= 72.11, p<0.0001; grup 1-2 p<0.001, grup 1-3 p<0.0001, grup 2-3 p<0.0001. ** F=55.05, p<0.0001; grup 1-2 p=0.002, grup 1-3 p<0.0001, grup 2-3 p<0.0001.
Tablo 9’da anlamlı çıkan bağımsız değişkenler ile KMY grupları arasında stepwise lojistik regresyon analizi yapıldı (Tablo 10). Bağımlı değişken olarak KMY (‘normal KMY’ ile ‘osteopeni+osteoporoz’ grupları), bağımsız değişkenler olarak da yaş, VKİ, HOMA-IR, OPG, Syntax ve Gensini skorları alındı. Analiz sonucunda Syntax skoru ve yaş osteopeni ve OP varlığını etkilerken, VKİ, HOMA-IR, OPG ve Gensini skorunun etkisi saptanmadı. Syntax skoru artışı osteopeni ve OP varlığını 1.33 kat (% 95 GA = 1.09-1.63), yaş ise 1.12 kat (% 95 GA = 1.03-1.21) artırmaktaydı.
Tablo 10. Osteopeni ve osteoporoz varlığını göstermede stepwise lojistik regresyon analizi
Değişken Regresyon
katsayısı Standarthata Wald SerbestlikDerecesi OR Alt % 95 GA p sınır sınır Üst Syntax skoru Yaş HOMA-IR VKİ OPG Gensini skoru 0.286 0.113 0.041 0.103 0.033 0.008 0.103 0.041 0.385 0.076 1.390 0.117 7.654 7.517 0.011 1.840 0.001 0.005 1 1 1 1 1 1 1.33 1.12 0.96 0.90 0.96 0.99 1.09 1.03 0.45 0.78 0.06 0.78 1.63 1.21 2.04 1.04 14.8 1.25 0.006 0.006 0.950 0.175 0.981 0.964 Sabit -6.347 2.181 8.470 1 0.002 - - 0.004
Hastaların klinik ve laboratuar özellikleri (Tablo 11) ile kemik dansitometre verileri ve kemik turnover belirteçleri (Tablo 12) Ek-3’de sunulmuştur.
TARTIŞMA
Çalışmamızda KAH yaygınlığı ile OP arasında diğer risk faktörlerinden bağımsız olacak şekilde bir ilişki varlığını araştırdık. Bunun için öncelikle OP yapabilecek sekonder nedenler çalışma dışı tutuldu. Multivaryant analizlerle KAH ve OP’de risk faktörlerinin bağımsız katkıları belirlenmeye çalışıldı. Çalışmamızda KAH yaygınlığı ile OP ve insülin direnci arasında bağımsız bir ilişki olduğu saptandı.
Diabetes mellitusun KAH için bağımsız bir risk faktörü olduğu uzun süredir bilinmektedir (183). DM’li hastalarda KAH'a bağlı mortalite ve morbidite normal populasyona göre yaklaşık 2-3 kat fazladır. Son yıllarda DM gelişmeden önce insülin düzeyi artışı ve insülin direncinin KAH için öngörülenden daha ciddi birer risk faktörü olabileceği anlaşılmıştır (184). Yapılan metaanalizlerde açlık insülin değerleri ve KAH gelişimi arasında zayıf bir korelasyon olduğunu ve açlık insülin değerlerinin insülin direncini yeterince yansıtmadığını göstermiştir (185). ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) çalışması (186) ile Wingard ve ark.’nın (187) yaptığı çalışmalarda kadınlarda hiperinsülinemi ve KAH arasında çok zayıf bir ilişki olduğu saptanmıştır.
İnsülin direnci ise plazma insülin düzeylerine göre KAH varlığı ve yaygınlığı ile daha sıkı ilişkilidir. Büyük ölçekli bir çalışma olan IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) çalışmasında KAH risk faktörü olarak insülin direncinin insülin konsantrasyonlarından daha güçlü ve bağımsız olduğunu rapor edilmiştir (188). İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin, normalden daha az biyolojik yanıt oluşturmasıdır. HOMA-IR klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda yaygın olarak kullanılmıştır (189).
Yapılan bazı çalışmalarda insülin direnci ile KAH arasında pozitif korelasyon gösterilmişken, bazılarında bu sonuçlar desteklenememiştir. Satoh ve ark.’nın (190) yapmış
olduğu bir çalışmada hasta olan koroner arter sayısı ile HOMA-IR arasında önemli bir ilişki bulunamamıştır. Normal glukoz toleranslı olup, klemp tekniği ile insülin direnci saptanan hastalarda yapılan bir çalışmada ise insülin direnci ile KAH şiddeti arasında pozitif korelasyon bulunmuştur (191). Benzer hasta gruplarında yapılan bir başka çalışmada HOMA-IR ile KAH arasında korelasyon gösterilmiştir (192). Hikita ve ark. (193) ise insülin direncinin normal glukoz toleranslı hastalarda KAH için önemli bir risk faktörü olduğunu ve DM’de olduğu gibi koroner AS’ın ağırlığı ve yaygınlığı ile ilişkili bulunduğunu bildirmişlerdir. KAH yaygınlığının Gensini skor indeksi ile değerlendirildiği bir başka çalışmada, koroner AS’ın şiddeti ile insülin direnci arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur (194). Japonya’da 2 farklı araştırmacı grubu tarafından yapılan çalışmalarda da insülin direnci ile KAH yaygınlığı arasında pozitif bir ilişki bulunmuştur (194,195).
Bizim çalışmamızda da KAH yaygınlığı ile HOMA-IR arasında önemli bir ilişki bulundu. HOMA-IR artışı KAH yaygınlığını 2.3 kat arttırmaktaydı. Bu sonuç 2006 yılında yapılan ve yüksek insülin direnci düzeylerinin kardiyovasküler riski 2,5 kat arttıracağını söyleyen Antonia Heart çalışması sonuçlarıyla da oldukça benzerdi (196). Ayrıca HOMA-IR osteopeni ve OP’u olan hastalarda da artmaktaydı.
Temel fonksiyonu osteoblastlar üzerinden osteoklast farklılaşması ve aktivasyonunun inhibisyonu olarak bilinen OPG, osteoblastlar dışında büyük arterlerin medyasında ve koroner arter düz kası ve endotel hücreleri gibi farklı damar hücre tiplerinde sentezlenir. Bu dokularda