Ankara Üniversitesi Veteriner Faküıtesi Patolojik.Anatomi Kürsüsü Direktör: Prof. Dr. A. Mahir PAMUKÇU
.._---
--TÜMÖRLERDE VtRAL ETtVOI,OJt
A. Mahir PAMUKÇU Viruslar, bitki, bakteri, ensekt, hayvan ve insanlarda çeşitli ~,alg hastalıklara sebep olan ajanlardır. Viruslar, çok küçük dimension partiküller olup, bakterilerin geçemedikleri süzgeçleri kolayca geçeri çoğu zaman elektron mikroskopla görülebilirler. Viruslar, oldukça b sit kimyasal bir yapıya sahiptirler. Yapılannda en fazla protein ve nü leik asit bulunur. Bu ajanlar özel metabolizmaya sahip deg-illerdir. H"
reden yoksulortamlarda üremezler. Yalnız obligat parazit olarak k nakçı hücre içinde. çog-alabilirler. Viruslarda üreme, dig-er enfeksiy etkenlerinden oldukça farklıdır. Bunlarda autonom üreme şekli gör' mez. Bu üreme olayına konakçı hücre de katılır. Bu olayda virusa olan nukleik asit konakçı hücrenin genom'undaki ile yer deg-işti. Böylece Virus. Gen kombinasyonu şekillenir. Bundan sonra konak hücre metabolizması virusun resentezi lehine cereyan eder. Virus, e fekte ettig-i hücreleri dejenerasyona ve Autolyse'e maruz bırakır. Fak bu kaidenin istisnalan da vardır. Bazı Bakteriyofajlarda virusla kona çı hücre arasında bir symbiose meydana gelir. Virus, Prophage halin hücrenin kromozomu içine girer. Böylece, hücrenin özel gen komp nentlerinden biri haline gelir. Bu gibi hücreler~e metabolizma ve hüc çog-alması gibi vital fonksiyonlarda bir deg-işme görülmez. Fakat, hücreler devamlı olarak Mutation'a maruz kalır. M~tation; hücreler yeni faaliyetlerin ortaya çıkmasına' yol açar (Conversion fenomeni Prophage, konakçı hücre için potansiyel bir letal faktör haline, geli Dış provocation'larla (kimyasal, aktinik mutajen, karsinojen) her z man aktive edilebilir ve virusun sınırsız üremesine yol .açab ilir. üreme so~unda konakçı hücrelerde lysise. meydana gelir (tnducti ff~nomeni). "Bundan başka bakteriyofajlar, kendilerine ait genler ile ~i likte konak çı hücrelerden kromozom fragmant'larını dig-er hücrele de taşıyabilirler ve bu yeni konakçı hücrelerde kalıtsal yapıya bağ yeni sellüler fonksiyonlann dog-masına sebep olurlar ( Tra-ıısductio
PA.MUKCU
fenomeni). Bu da, Virus-Gem Kombinasyonu ile konakçı hücrenin Geiom'u arasındaki yakın bir ilgiyi gösterir (37).
Tümörlerde viral etiyolojiyi anlamak için herşeyden evvel şu iki noktanın bilinmesi gerekir .
. ı.
Viruslar, konakçı hücrelere mutajen etki yaparlar.2. Viruslar, her zaman' hücr~nin ölümüne sebep olmazlar. Konak-çı hücrelerde kalıtsal yapıya ba~lı olarak vital fonksiyonlann ~azısının kayıp olmasına ve yenilerinin do~asına yol açarlar.
TümÖrlerin, viral bir etiyolojiye sahip olabilece~ ihtimali ilk önce 1903 yılında Borrel tarafından ortaya atıldı. Berrel,. tavuk, koyun ve-sıg-Ir çiçe~i gibi klasik virus çeşitlerinin epithel hücrelerde evvela pro-liferasyona sebep olduğunu, bu arada inclusion cisimciklerinin şekillen-cli~ini.ve bundan sonra iltihap ve nekroz prosesleriılın gelişti~ini orta-ya koydu. Bu bilgine göre, enfeksiyöz epitheliose ile epithel tümörleri arasında morfolojik yönden belirgin bir benzerlik vardır. Bu sebeple de, tümörlerin viral bir etiyolojiye sahip olabilece~i görüşünü ileri sür-dü. Fakat bu görüş, zamanının bilginleri tarafından kabul edilmedi. Son 50 yıl içinde çeşitli bl~stojen viruslann bulunmuş olması Borrel'in bu iddiasında haklı olduğunu göstermiştir.
B
ı
a s t o g e n e v i r u sı
ar: 1908 de Ellerman ve Bang (24) tavuk lösemi'sinin bir şekli olan Erythroblastosis'de hücreden YOksul filtratlar ile bu hastalı~ tavuklara nakledilebildi~ni ortaya koydu. Bu önemli bUluş, büyük bir ilgi görmedi. Çünkü, o tarihlerde lösemi, neoplastik bir hastalık olarakkabul edilmiyordu. Bugün biz, tavuk Leucose'unun her şeklinin (Erythroblastosis, Myeloblastosis, Lympho-matosis) ayn ayn viruslardan ileri geldijpni' ve bunlar arasında ya1Qn akraba;lık bulunduğunu blliyonız.Peyton Rous (53), 1911 yılında tavuk sarcomlarının ayni şekilde. hücreden yoksul tümör fiItratları ile hayvandan - hayvana bulaştırıla-bildi~ini ortaya koymuştur. Bu bUluş, büyükbir ilgi çekmiştir. Sonra-dan yapılan araştırmalar tavuklarda mesenchymal kökenli tümörlerin hemen hepsinin (sarcom, Murray . Begg endotheliom) vinistan iled geldi~ini göstermiştir. Bu viruslarla tavuk lösemi viruslan arasında ya-kın bir ilgi bulunmaktadır.
Rous elde ettiği bu sonuçlara dayanarak, diğer eveil hayvanlarda da tümörlerin viral bir etkenden ileri gelebilieeğini savunmuş ise de, bu görüş o zaman yine taraftar bulamamıştır. Bu görüşe karşı olanlar, tavuklarda görülen sarcom'ların hakiki tümör karekterini göstermedi-gini ileri sürmÜşlerdir. Kısa bir süre içınde bu karşı görüşün doğru ol-madığı ve Aviaer sarcom'ların hakiki tümörler olduğu anlaşılmıştır.
VİRAL ETİYoLOJİ
Richard Shope (58,59), 1932-1933 yillannda tavşanlardafibrom ve papillomlann filtrable bir ajandan ileriye geldigini ortaya KOymuş-tur. Evcil hayvanlarda da tümörlerin viral bir etkene ba~lı olabilece~i düşüncesini ileri sürmüştür. Bu defa da, bilginlerin birço~ viral aja-nın insanlarda tümÖr teşekkülünde rol oynamadıg-ını iddia etmişlerdir. Bu bilginlere göre tavşanlarda tesbit ediıniiş olan fibrom ve papillom-lar iyi huylu tümörlerdir. Bu sonuçlara bakarak insanlarda fena huylu tümörleri blastojen viruslara dayanmak mümkiip degildir. Rous ve Beard (54), Kidd ve Rous (39), kısa bir müddet sonra tavşanlarda papiİıomlann karsinoma dönebildigini ortaya koyarak bu yanlış iddü:;,-mn. dayanaktan yoksuloldugunu gösterdiler.
Bittner (11,12), 1936 yılında farelerde ErIİch meme karsinomunu vIral etiyolojiye dayama~a muvaffak olmuştur. Bu sonuç, bilginler ta-r3.fından. büyük bir direnç ile karşılanmamıştır. Zira, bu tümör üzerin-de daha evvelce yapılan araştırmalar bu blastomun karsinom tabiatın-da oldu~u göstermis bulunmaktaydı .
.
.
1950-51 ve bunu takip edEm yıllar zarfında da Gross (30,31,32), Friend (27), Graffi (29) ve Schwartz (57) tarafından dört lösemi ve bir de Polyoma virusu gibi blastoje!! ajanlar tesbit edilmiştir. Blastojen viruslann listesini tamamlamak için 1938 de Lucke (41,42) tarafından kurbagalarda tesbit edilen böbrek adenocarcinomu virusunu, koyun akcig-er adenomatose'u virusunu, ~öpek (9), at ve sıg-ır papillom virus-lannı (47,49), köpek veneria! sarcom virusunu (38) ve 1940-1945 yıl-lannda bitki ve ensektIerde bulunan 'blastojen viruslan zikretmek ye-rınde olur.
• İnsanlarda virusa bag-ıı tümörlerin sayısı oldukça azdır. Şimdiye kadar Verruca vulgaris, Molluscum contagiosum, Condylomata acumi-nata ve papillom gibi iyi huylu insan tümörlerinde virus bulunmuş tur (56).
Bitki, ensekt, amphibie, kuş ve memeli hayvanlarda çeşitli blasto-jen virusların ortaya konmuş olmasıyla tümörlerde viral etiyoloji ar-tık bir hipotez olmaktan çıkmış ve sag-Iam temellere dayanan bir gerçek haline gelmiş bulunmaktadır. '
B La s t o g e n e v i r u s
ı
,a r ın öze III i kı
er: Morfolo-ji, biochemie ve antigene yapısı bakımından bİastojen viruslar ile cytocid, infectieuse viruslar arasında bugüne kadar esaslı bir fark bulunamamıştır (1'3,28). Blastojen virus partikülleri 30-175, mili-mikron büyüklüg-ündedir. Polyoma virusu en küçük (30-40 milimik-ron), tavşan fibrom virusu, ise en büyük (125~175 milirnikron) virus-lardandır. Tümör viruslan Spherique - ovoid şekilde olurlar. Orta' kı.PAMUKCU
ımları kesti ve dısa dog-ru 1-2 membranla çevrilidirler. Sareom viru u (Rous) (25), E~throblastosis' ve Myelablastosis viruslan (ıO), Tav-an papillom virusu (40) ve Kurbag-aların böbrek adenocarcinom irusu (26) oldukça kompleks iç struktura maliktirler ve yapıları iti-arı ile de Vaccina (26) ve Tavuk çiçeg-i viruslanna benzerler. Kimya-al yapıları itibariyle blastojen viruslar ile cytocid viruslar arasında he-en hemhe-en bir fark mevcut deg-ildir. Terkiplerinde yüksek molekül1ü rotein ile nükleik asitten başka dig-er şimik birleşikler bulunur (5). u viruslarda nükleik asit ya DesoxyriJbonucleik veya Ribonucleik asit alinde görülür. Papillom, Polyon:a ve Fare leuoaemie virusları esoxyribonucleik asidini, Rous sarcom ve Myeloblastose virusları ise ibonucleik asidini ihtiva ederler. Tavuklann Myeloblastose virusunda
denosintriphosphatase (ATP) anzimi de esaslı bir madde olarak bu-unur. Nukleik asit, virusa özellik verir ve Repli<:ation için
lüzumlu-ur. Blastojen viruslarda protein kısmı serolojik reaksiyonlara sebep lur. Bu bilhassa protein ile tamamen örtülü bulunan viruslarda belir-in olarak görülür. Tavuk tümörleri viruslarında (Rous, Fujinami arcomları, Myeloblastose, Erythroblastose) virus proteininden başka
onakçı hücreden kökenini alan protein de (Normal protein, Forssman ntigene'i) bulunur. Enfluenza virusunda da böyle iki protein yanyana er alır (1). Beard ve arkadaşları (3,4,5,7) Myeloblastose virusunun, irus antijeni, normal tavuk antijeni ve Forssman antijeni gibi üç anti-ene sahip bulundug-unu, buna karşılık Erythroblastose virusunun
so-uncu antijenden yoksul oldug-unu göstermişlerdir. Cytocid viruslar 'bi, blastojen viruslar da hayvan vücudunda ,aktikor tevlit ederler. ümör virusları, Röntgen ışınına ve özellikle Ultraviolet'ye karşı büyük ir dirence sahiptirler.
Blastogene virusların konakçı hücreye
et-" i1 e r i: Cytocid ve blastogene viruslar arasındakibelirgin fark, bu irusların konakçı hücre üzerine yaptıkları biyolojik etkide görülür.
er iki virus grupu da konakçı hücrede G e n o m (*) - larda muta-iona sebep olur. Bu mutasyonun dog-urdug-u sonuç, heriki virus rupunda birbirinden farklı olarak ortaya çıkar. Sitosid vi:ruslar ile
eydana gelen mutasyonlarda, konakçı hücrenin bütün faaliyetleri irus sentezine yönelir ve hücre bu faaliyetler sonunda ölür. Blastojen viruslar ile iilgili mutasyonlarda ise, hücrede gelişmeyi regille eden
erment sisteminin faaliyeti azalır (Carcinogenes'te Deletion' theorie, otter) ve konakçı hücre sımrsız olarak çog-alma yeteneg-ini kazanır.
(.) G e n o m denince, chromatin maddesindeki Desoxyribonucleik acid ile Nucleolus ve Cytoplasma'daki organellerde bulunan Ribonucleik acid'in meydana getirdiği Nucleik acid sistemi anlaşılmalıdır.
VIRAL ETİYOLOJ!
Bunun neticesi olarak da hücreler sayıca artarlar. Fakat bu fark bl toje nvirusları, sitosid viruslardan aYırmağa yeter değildir. Zira Çiçek Herpes ve, İnfluenza gibi cytocid viruslarda konakçı hücrelerde, enfek siyonun başlangıcında proliferasyon şekillenir ve sonradan da bu hüc reler yangı ve necrose'a tutulurlar. Buna karşılık, Rous sarcorriu Murray - Begg endotheliomu, Shope fibromu ve Polyama viruslan gib tümör ajanları, prematüre konakçılarda yangısel karekterde enfeksi yonlara, embryonal doku kültürlerinde ise cytopathogene etkiye v cytocid viruslar gil:)i plaque teşekkülüne sebep olurlar. O halde viru ile enfekte olanhücrenin sonu, virusun çeşidine ve konakçı hücreni reaksiyonuna bağlı kalır.
Vir IIs IIn üre ID e s i vet ü ID ö r h ü c r e
ı
e ri: Blas tojen virusların hücre içinde çoğalması, bu hücrelerin tümör hücreler haline geçmesi ve neopla.~tik transformasyonun devam edebilmesi içi mutlak şart değildir. Virus sentezi, tümör hücrelerinde sür'atle şekil lenmez. Bu hal özellikle Rous sarcomu ve Polyoma viruslarından ile . gelen tümörlerde belirgin olarak görülür. Virus yapımında ya az sayıd enfeksiyöz virus partikülleri ya da incomple virus meydana gelir. Rou sarcom hücresi günde ortalama olarak 3-5 ve en fazla olarak da 10-3 enfeksiyöz virus partikülü yapar (55). Buna karşılık, tavuk Myelobl tose hücrelerinde virus yapım kapasitesi oldukça yüksektir. Doku kül tür ortamında myeloblast'lardan herbiri saatte 40-50 enfeksiyöz viru partikülü yapar ve serbest hale getirir (8,9,50), Tümör hücrelerini birçoğu incomple virUS partikülünü 'sentezler. İncqmple viruslar, en. feksiyöz bir karekter taşımayan ve çoğu zaman elektron mikroskopl göıiilebilen gelişimini tamamlamamış virus partikülleridir. Seroloji metodlar ile bu partiküllerin virus için spesifik olan proteini ve nuklei asitleri ihtiva ettiği kolayca ortaya konabilir. Bu partiküller tümör hüc relerinin süper-enfeksiyona karşı direncini arttırır. Bu özellik ile de partiküllerin mevcudiyetini ortaya koymak mümkün olur. Benzer şa lar altında enfeksiyona maruz kalmış tümör hücreleri ayni derecede virus yapımına iştirak etmezler. Hücrelerin bir kısmı virus çoğalma-şınqa d,ah,a aktif bir roloynar. Çoğu zaman virus üremesine katılan (<tnfectieuse~hücre merkezleri» sayıca oldukça azdır. Rous sarcom tümör hücrelerinden ancak % 10-12 si virus yapımına katılır (55). Bu hüc-relerden %. 0,03 - 2 sinde elektron mikroskopta virus partikülleri gö-rülebilmiştir (37). Aviaer tümörlerde de ayni durum vardır. Virus ya-pımına iştirak eden hücrelerin sayısının az veya çok olması blastojen virusun virulensi (consen£rationu), tür özelliği gösteren konakçı hüc-renin orijini, enfeksiyon dozu ve enfeksiyon anında hücrenın fizyolojik durumu gibi faktörlere bağlı bulunur. Rous sarcom virusunun BraynPAMUKÇU
suşu yüksek virulansa sahiptir. Bununla enfekte edilmiş explant'larda hücrelerin % 40 ı «enfeksiyöz merkezler» haline geldi~i haıcte, orijinal virusla enfeksiyonda hücrelerin ancak % 10 u virus yapımına katılır.
Enfeksiyon dozuna göre de enfeksiyöz hücre merkezlerinin sayısı hüc-re popülasyonuİıun"% 0-12 si kadar olur. Enfeksiyon dozu ne kadar yüksek olur ise bu merkezlerin sayısı da o kadar artar. Küçük dozlar tümör hücrelerinde transformasyonu kamçılar ve ekseriya rudimenter, abortif virus yapımına sebep olur. İntracellulaer virus ço~almasının miktarı, tümör hücreleri için esaslı bir özellik sayılmaz. Ayni virusla enfekte olmuş konakçı hücrelerde çeşitli sonuçlar meydana gelir. Aviaer tümör virusunu taşıyanlarda ve Meme carc:inom virusu alan genç dişi farelerde bu viruslar ço~aldıklan halde hücrelerde histolojik lezyonlar meydana gelmez. Rous sarcomu vir~su ile meydana gelen enfeksiyon-larda "konakçının yaşına ba~lı olarak virus üremesiyle beraber haemorr-hagique lesionlar, sarcom veya fibrom teşekkül eder (21,35,36). «Hae-morrhagique» ve «Hepatique hastalık» Groupe v~ arkadaşları tarafın-dan virus konsantrasyonunun artışına yorumlanmıştır (36). Bu ,lez-yonların mikroskopik yoklaması, bunların tamamen ayrı birer hasta-l~k olmadı~ını ve lezyonda sarcom benzeri de~işiklik1erin bulundu~nu göstermiştir. Bazı müşahedelere göre, tümör virusunda replication di~er cytocid viruslardan oldukça farklı olarak meydana gelmekte-dir (28). Rous sarcom virusu çiftli bölünme ile ço~alır (7). Tümör hücrelerinin ihtiva etti~ virus miktariyle bu hücrelerin ço~almas:ı ara-sında bir korrelasyon vardır. Ve ekseriya çok fazla üreyen hücrelerde virus ~ulmak oldukça güçtür. Buna karşılık az ço~alan ve hatta deje-nerasyona u~ramış hücrelerde virusu bulmak kolaydır. Virusun ço~al-ması için hücrenin proliferasyona u~raması şart de~ldir. Virusun tü- . mörojen etkisi, virusun bizzat ço~alması ile hücre proliferasyonurıun ayni zam_anda görülmesi sonu kabul edilebilir (28). Tavşan papillo-munda virus en" fazla derinin Stratum corneum hücrelerinde yerlesir. Buna karşılık, Stratum germinativum'un üreyen hücrelerinde virus az bulunur. Ve virus için spesüik olan nükleik aside rastlanır. Fare meme carcinomu ve Polyoma viruslarından ileri gelen tümörlerde özellikle yavaş üreyenıerde virus demonstrasyonu daha kolaydır. Ayni etiyoloji-den ileri gelen ve ~ür'atle büyüyen bu tümör çeşitlerinde ve bunların transplantlarında daha. az virus görülür. Enfeksiyöz virus partikülleri-nin kalitesi de tümör hücrelerinde virus sentezinin tam veya enkomple olmasına etki yapar.
Vir IIs
ı
arı n ro a s k eı
e n ro e s i: Viruslardan ileri gelentümörlerde enfeksiyöz virusuher zaman ortaya koymak mümkün ol-maz. Blastojen virusların zaman zaman geçici veya daimi olarak enfek-445
VIRAL ETİYOLOJİ
• siyon kaabiliyetini kaybettikleri görülür. Çeşitli indireld; testler ile viru-sun tümör içinde bulundugu ortaya konabildi~ halde, ajanın bizzat kendisinin demonstrasyonu mümkün olmaz. Virus noninfeksiyöz bir fazda buıUnur. İşte virusun bu hale geçmesine «maskelenıne» adı veri-lir (6,43). Virusun maskelenınesi, enfeksiyöz virus miktannın tümör hücresind~ az olması sebebiyle demonstre edilememesine, hücrelerde enkomple virus yapımına, virusun kalıtsal yapıda provirus haline geç-miş olmasına ve hatta virusun. tamamen kaybolmasına yorumlanmış-tır (37). Tümör hücrelerinde virus tamamen kaybolmaz. Zira ajan se-rolojik ve imminolojik testlerle doku eksplantlannda reaktive edilmek-le, hassasiyeti yüksek konakçıları verilmekle veya provocatif endüksi-yon deneyleri ile ortaya konabilmiştir. Adenovirus, Polyoma virusu ve Myeloblastose virusu doku eksplantasyon metodu ile demaske edilebil-mişlerdir. Maskelenıniş Rous sarcom virusu da tavuk embryosu ve civ-civler gibi henüz gelişimini tamamlamamış konakçılara verilmek su-, retiyle reaktive edilebilmiştir. Enfeksiyon kaabiliyetini kaybetmiş olan Rous sarcom ve Tavşan papillomlan ile hazırlanan filtratlar Röntgen ışınına tabi tutularak virus uyanlabilmiştir. Bu olaylarda, profaj'lann aktive edilmeleri tarzında bir endüksiy.onunbahis konusu olup olmadı-ğını kesin. olarak bilmiyoruz. Tümörlerde blastojenprovirusun bulun-dugu kat'iyetle anlaşılamamıştır. Virus ile meydana getirilen bir tümö-rün.virustan yoksul hale gelerek au t o n o m i e kazanması olduk-ça uzak bir ihtimaldir.
Enfeksiyöz virusların demonstrasyonu su sartlar altında güçlesir
v~ya tamamen imkansızlasır : . . .
1. KüçÜk enfeksiyon dozları ile meydana getirilen tümörlerde, 2. Tümörün ve konakçı hayvanın yaşının ilerlemiş oldugu
olay-larda,
3. İyi huylu primaer tümörlerin fena huylu tümörlere transfor-masyonunda.
Yaşlı tavşanlarda papillomlar, carcinoma kolayca dönebilirler. Bu tümörlerde virus hemen hemen kayıbolur.Virus kaybı ile hücre üreme-sindeki hız arasında yakın bir ilgi vardır.
4. Viral tümörlerin transplantasyon pasajlannda, .
,
Transplantasyon pasajlannda tümörlerde enfeksiyon kaabiliyetin.. den büyük bir kısmı kaybolur. Virus yaenkomplebir. hale gelir veya tamamen demonstre edilemez olur. Bu hale fare, hamter polyoma tü-mörlerinde, fare meme karsinamunda sık sık rastlanır. Deneyler göster-miştir ki transplante edilen tümörlerde hücre üreme hızı artar ve bu-. nun sonucu olarak ta virus sentezi güçleşir.
PAMUKÇU
5. Nevi ve ırk rezistansı bulunan konakçılarda meydana getirilen tümörlerde,
Bu çeşit maskelenme Papillom virusUnun Ada tavşanlanna, Pol- ' yoma virusunun Hamster, Sıçan (rattus) ve Tavşanlara, Roussarcom virusunun da hindilere verilmesi ile meydana gelir (18,35,37,61).
Blastogene enfeksiyona etki yapan faktör.
i er: Blastojen enfeksiyona çeşitli faktörler etki yapar. Bu faktörler arasında konakçının yaşı, genetik yapılışı ve hormonal durumu bulu. nur. Bu faktörlerin
.
etkisi altında blastojen enfeksiyon gelisir ve tümör'
meydana gelir.
Yaş faktörü, blastojen enfeksiyonda en önemli bir roloynar. Ge. nel olarak genç yaşta bulunan konakçılar blastojen virusa karşı daha alıngandırlar. Tümör ise daha ileri yaşta bulunan konakçılarda şekil. lenir. Kural olarak birçok viruslar gelişimini tamamlamamış Embryo, Civciv, Neonat gibi konakçılar kullarıılmak suretiyle ortaya koniiliilir. lu. Fakat, tavuklarm Erythroblastose virusu bu kuralın dışına çıkar. Genç tavuklar, birkaç günlük civcive nazaran bu virusa karşı daha çok alıngandırlar. Ekseriya enfeksiyon ile tümör teşekkülü arasında olduk. ça uzun - haftalar, ay ve hatta yıll~r - bir latent periyod bulunur. Bu kural çogu zaman Rous sarcom vi~una uygulanamaz. En optimal deney şartları altında tümör, enfeksiyondan birkaç gün sonra meyda-na gelir. Ayni istismeyda-nayı Friend tarafından izole edilen Myeloid fare !eucaemie'sinde ve sıgırlann papillom virusunda görmek kaabildir (4'1, 49). Buza.gılara Papillom virusu verildikten 25-90 gün sonra tümör meydana gelir. Enfeksiyon ile tümör teşekkülü arasında geçen latent periyod semptomsuz olarak devam eder. Bu sürede ne gibi olayların cereya,n etti~i layıkiyle anlaşılmış degildir. Latent sürede Fare meme carcinom virusu ve TavUk tümörleri viruslan ço~alrna~a devam eder. Virusa karşı resistant bir hale gelmiş olan dokularda ise virus variant'. lan selection'a u~rar. Neoplastik üreme, viruslarda ve dokularda mey. dana gelen de~işiklikleri izler ..
Yaş gibi, konakçının genetik yapısı da blastojen enfeksiyon üzerine etki yapar. Genel ol:ıra:k blastojen viruslar, muayyen hayvan türlerine adapte olurlar ve yalnız bu türlerde tümör meydana getirirler. Polyo-ma virusu bu kuralın dışında kalır. Bu virÜS; fare, sıçan, hamster, tav. 9an ve mastomys gibi rodentlerde çeşitli organlarda b~rbirinden farklı tümör tiplerine sebep olur (18). Bir virus eksperimentel olarak
yaban-Ci bir konakçıya nakledilebildigi zaman de~işikli~e u~rar. Rous sarcom
virusu ördek ve hindilere, Lucke kurba~a adenocarcinom virusu ise salamander'lere nakledilebilmiştir. Virusa hassas bulunan bir hayvan
l
ViRAL ETİYOLO.Tİ
türü içinde muayyen ırk ve soylar dizpozisyon bakımından birbirinden oldukça farklıdırlar. Yabani tavşanlar papillomatose'a daha ~olay ya-kalandıkları halde Ada tavşanları mukavemet gösterirler. Her ikisinde de ayni tümör şekillenir. Fakat, bu tümörlerin ihtiva ettikleri enfeksiyöz veya maskelenmiş virus miktarı birbirinden oldukça farklıdır. İnbrid fare soyları Bittner meme carcinomu ve Gross leucaemie viruslarına karşı daha hassastırlar .. İnbrid tavuk familyalarında da Rous sarcom ve Lymphatik leucaemie viruslarına ka~şı alınganlık oldukça yüksek.
tir (3'7).
Konakçının hormonal durmnu da blastojen enfeksiyon üzerine tesir eder. Beyaz farelerde süt bezlerinin carcinomunda, sexuel hor-monların etkisi oldukça fazladır. Kaide olarak meme karsinomu dişi farelerde şekillenir. Tümör ensidan'ı gebelik ve dogumlar ile proporsi-yonel olarak artar. Meme karsinomunun teşekkülünde süt ürazıru tem-bih eden hormonlarla (üver oestrogene hormonu ve Hypophyse'in prolactine hormonu) Bittner virusu arasında bir sinergiSIIle göze çar-par (2,44,45). Konakçılar arasında görülen dizpozisyon farklarını genetik yapıya ba~lı horm~al aktivitenin de~işik olmasiyle izah etmek mümkündür. Tümör dizpozisyonu, özellikle inbrid fare soylannda göze çarpar. Bu fare soylarında oestrogene yapımı Bittner'in meme car-cinom virusuna karşı 'rezistant olan di~er fare soylarına nazaran daha yüksektir. Fakat bu iki fare soyunda memeler hormonal etkiye ayni derecede alıngandırlar. Fare:lerde meme carcinomu, virus, genetik yapı ve hormon gibi üç faktörün tesiri altında gelişir. Meme tümörü bu faktörlerden biri veya birkaçı tarafından meydana getirilemez. Bu üç faktörün aksiyon ve interaksiyonu sonu şekillenir. Bu faktörlerden şunun veya bunun meme karsinomunda daha önemli rol oynadı~ ileri ~ürülemez (37).
Di~er blastojen enfeksiyonlarda da hormonların mühim rol oyna-clıgl kabul edilmektedir. Sexuel hormonların (üestrogen, Androgene) tavuk ve farelerde Lymphatik leucaemie ~, d ve kurb~alarda böbrek karsinomu d';<ı gibi tümörleri stimüle veya inhibe ettik-leri anlaşılmıştır. ThyInus bezi de fare leucaemie'sinde dominant bir role sahiptir. Bu bezin faaliyeti ile yas dizpozisyonu ve tümöre
.
karsı.
direnç regüle edilir. eortison tümör teşekkülünü çog-t!zaman kamçılar ve heterolog konakçıya tümör tr~nsplantasyonunu mümkün kılar (37L.PAMUKCU
T üın ö r ie r de c y t o t r o p i s ın e v e p oiy ın orph ie :
Eskidenberi blastojen virusların muayyen hücre tiplerine .karşı ropisme gösterdigi ve ayni tipte tümöre sebep oldu~ kabul edilmek-dir. Bugün bu genel kural eski kıymetini muhafaza etmemektedir. ununla beraber, bu kural bugün bile birçok blastojen viruslar için ygulanabilmektedir. Mesela, tavşanlann papillom virusu özellikle deri ücrelerine karşı cytotropisme gösterir. Virus, bu hücrelerde yerleşe-ek papillomu meydana getirir. Bittner virusu ise yalmz ve yalmz süt ezlerinde blastojen etki yapar. Hemekadar bu virus farenin di~er'
rganlannda ü~yebilmekte ise de hiçbir zaman tümöre sebep olmaz. undan başka tavuk tümör virusları (bugüne. kadar 18 çeşit tavuk sar-omu tesbit edilmiştir. Bunlardan büyük bir kısmı yakın akrabalı~ ulunan ayn ayrı. viruslardan ileri gelir.), avier ve fare .leucaemi iruslan ayni çeşit tümörlere ve hastalık tablosuna sebep. olurlar. Ta-uk leucaemie virusları cytotropisme özelliklerine göre, serolojik akra-alan bulunan Lymphomatosis, Myeloblastosis ve Erythroblastosis irusları gibi üç 8.yrı virus olarak tammrlar (3,7,14,15,48). Lymphoma-osis viruslan visceral organlar, peripherik sinirler ve göz gibi çeşitli rganlara karşı tropisme (organotropi~me) gösterirler ve böylece, isceral, oculaer ve neural hastalık formlarına sebep olurlar ..Büyük bir
timalIe lymphomatosis'te görülen bu hastalık şekilleri çeşiti viruslar-an ileri gelme~tedir. Fare leucaemie'sinde ise etken olarak dört ayn irus bulunmuştur.
Blastojen viruslann hepsi muayyen bir doku ve organda yerleşip ümÖr meydana getirmez. Bir veya ayni virus tamamen degişik tümör-r~ de sebep olabilir. Rous sarcom virusu, Fibro-, Myxo-, Chondro-, steo-, Lymphosarcom, Angiom, Endotheliom ve Leucaemie gibi çeşit-. tümörlere yol açar. Tavuklarda Visceral lymphomatosis virusu ymphatik leucaemie'den başka ara sıra Erythroblastik ve Myeloblas-ik leucaemie'leri ve lokalize olmuş tümörleri (Lymphosarcom) ve özel emik üremesini (Osteopetrosis) meydana getirir. Ayni variyabilite
rythro- ve Myeloblastose viruslannda da görülür. Bu viruslar çeşitli abiatta sarcornIardan başka Böbrek carcinomuna da sebep olur (16). u virusların hemen hepsi cytotropie ve blastojen etki bakımından olyvalent bir özelli~e sahiptirler. Lokalize tümörlerden generalize ucose'a kadar de~işen her türlü tümör çeşitlerini meydana getirebi-'rler. Çeşitli pasajIara tabi tutulmuş olan Erythroblastosis virusu eucaemie - Sarcom - Leucaemie gibi bir cyC1us içinde muhtelif "mör tiplerine sebep olur (46). Tavuk sarcom viruslanndan biri Fib-,o-sarcom - Rous sarcom - Etrytro-myeloid leucose - Erythroblas-ıose gibi kademelerden geçerek Leucaemie virusuna dönebilir (37).
vİRAL ETİYOLOJİ
Blastojen virusla'r arasında polyoma virusu en yüksek plüripoten özelli~e maliktir. Bu virus farede çeşitli organlarda sarcom ve ca cinoma, hamster ve sıçanda sareoma ve tavşanda da fibroma sebe olur. Bu tümör virusunda cytotropisme ekseriya bir dokuya inhisa etmez ve birçok hücre ve dokulara karşı belirir. Rous sarcom virus nun da mesenchymal ve epithelial dokulara yerleşebildi~ ve tümö lere sebep oldujpi in-vivo ve in-vitro deneyler ile ortaya konmuştu
Murray - Begg virusu da endothel ve haematoblast'lar gibi iki ay . hücreye karşı affinite gösterir. Tavuklarda Myeloblastose virus myeloblast'lar üzerine yalnız etki yapmaz. Ayni zaman!ia, dalak, kemi ilj~ .reticulum hücreleri, karaci~erde damar endothelleri ve macr phage'lar üzerine de etkir.
Blastojen viruslar hücrelerde differentiation da meydana Viruslar enfekte ettikleri hücrelerin çeşitli tipte diferansiye olması sebep olurlar. Tytler tarafından tavuklarda tesbit edilmiş bulun Osteo-chondrosarcom virusu böyle bir özelli~e maliktir.
,
Bu virus fi roblastlan kıkırdak ve kemik yapan hücrelere (Osteoblast, Chondra last) kolayca çevirir. Rous sarcom virusunda da böyle bir etki görülü Rous sareomunda ve mesenchymal tümörlerde görülen Pleomorphi virus populasyonunun Heterogenite'siyle ilgiİidır. Hücrenin diferans yasyon derecesi, blastojen enfeksiyonun mono veya pleomorf karekte de olmasına etki yapar. Bir hücre tipine karşı cytotropie gösteren b' virus suşu, hücreleri farklılaşmamış konakçılarda çeşitli tümör ti lerine sebep olabilir. Buna bilhassa tavuklarda Leucose'da rastlanı Bu hastalıkta virusun çeşitli tabiatta tümöre sebep olabilmesi için aj nın diferansiye olmamış Haematocytoblast'la~ enfekte etmesi HLzı dır. Bu ana hücreden kökenini alan her türlü hücre neoplastik proçe maruz kalır. Bu da çeşitli tipte tümörlerin şekillenmesine yol açaTam diferansiye olmuş hücrelerde bu kaabiliyet mevcut de~ildi Leucose'da yaş faktörü, enfeksiyonun alınmasında ve hastalı~ın sempt matolojisinde önemli roloynar. Haematocytoblastlardan kökünü al bütün hücreler virusa karşı ayni derecede hassasiyet gösterirler (37).
V i r u s var i a t i o n u v e ın u tat i o n: Bugüne, kad~ elde edilen &Onuçlar, blastojen bir virusun cytotropisme hassasını esaslı bir şekilde de~işebileceğini göstermiştir. Bazı şartlar altın virus vanationa u~rar ve mutasyon meydana gelir. Blastojen viruslan bir çoğunda değişmeye karşı büyük bir meyil vardır. Günümüze kad yalnız Bittner fare meme careinom virusunda ve TavsanIann Sho~ papillom virusunda variantlara rastlanılmamıstır. Vi~sl~rda variabili~ temayülü,. vinısun heterolog ve relative resistenslı hayvan türleri~
PAMUKÇU
adapte olmasıyla kendini gösterir. Rous sarcom virusu, genç ördek ve hindilere (22) veya Kobayda Camera oculi'ye verilmek suretiyle (60) viru;un sitotropizminde esaslı bir de~işiklik meydana getirilebilmiştir. Bunun sonucu olarak da virus, bu konakçılarda ayn tümör tiplerine sebep olmuştur. Ördeklerde elde edilmiş olan virus variantı, güvercin ve hindi gibi geniş bir konakçı grupuna kolayca verilebilmiştir. Virusun kazanmış oldu~ yeni özellik genetikman sabit bir hale gelir ve irre-versible'dir. Rom: sarcom virusu da uzun zaman homolog doku explantlannda üretilmekle veya glycerine'de konserve edilmek suretiy-le bu gibi de~işikliksuretiy-leJe uğrar. Rous sarcom virus variantlannın hemen birço~ - ister invivo, isterse invitro olarak elde edilmiş olsun -konak-çı hayvanda iskelet sistemine karşı büyük bir affinite gösterirler ve olaylann birçoğunda kemik tümörlerini meydana getirirler. Lucke'nin kurbağa virusu variantmda da kıkırdak ve kemik dokulanna karşı seç-kin bir affinite mevcuttur. Leucaemik tavuklarda Osteopetrosis'in bir virus variantı tarafından meydana getirilmesi ihtimali vardır. Tavuk Leucaemie'sinde «Saf Virus» ştarnlan da ayni değişikliklere uğrar. Bir Leucose formunun diğer bir forına dönüşü muhtemelen se1lektive variant teşekkülünün bir sonucudur. Kural olarak Myeloblastosis virusu 'hindilerde Erythroblastosis'e sebep olur. Lymphomatosis virusu ise
Cİv-Cİvlerde küçük dozlarda lymphomatosis'e yüksek dozlarda ise Erythrob-lastosis'e yo~ açar. Bu sonuç, ihtimal ki heterojen virus populasyonuyla izah edilebilir. Lucke'nin kurbağa böbreği carcinomu virusu da büyük bir variabilite yeteneğine sahiptir. Bu virus çok hassas olan konakçıda (Leopard Kurbağası) böbrek carcinomu meydana getirir. Bu tümör, Kurbağa virusuna karşı rezistans olan emphibie (Salarnander, Molche) üzerine transplante edilmekle de virusun çeşitli variantlan meydana gelir. Bu variantlar, birçok hücrelere (Gözün irisi, kıkırdak, kemik v.s.) karşı affinite gösterirler. Myxo-, Chondro-, Osteosarcom v.s. gibi ayn tipte tümörler~ vesile olurlar. Bu tümörlerin Leopard kurbağasına ~ riye transplante edilmesiyle de çoğunlukla böbrek carcinomundan baş-ka kıkırdak ve kemik dokusunda sarcomlar şekillenir (51,52,62).
Blastojen virus çeşitlerinin sitotropi bakımından yüksek variabilite yetene~ine sahip oluşu ve hücre differensiyasyonuna etkisi, viruslardan ileri gelen tümörlerin form yönünden çok çeşitli olmasım kolayca izah edebilmektedir.
E P i d e ın i o
ı
o g i e: Tümörlerin, enfeksiyöz tabiatı, contagi-ous özellikleri ve epidemiologie'si üzerinde eskidenberi tartışmalar de-vam edegelmektedir. Yıllarca, bu hastalığın bulaşıcı karakteri üzerinde esaslı bir evidence elde edilememesinin baslıca sebebi, virus intikalinin ço~ zaman mutad dışmda ve özellikle inapparent olarak devam etmişVİRAL ETİYOLOJİ
olmasındandır. Fare meme carcinomu virusu, Fare lymphatik leu caemie virusu ve Tavuk leucaemie virusu üzerinde yapılan araştırma lar, blastojen virusların contagious hastalıklara sebep oldugunu ortaya koymustur. Bu üç virus, konakçılarda aralıksız pasajlar ile varlıkıhnnı muhafaza ederler. Virus, çiftleşmeyle hayvandan hayvana geçer. Bulaş ma konakçılar arasında otomatik olarak' devam eder. Enfeksiyon, embryo ve neonatal yaş süresi içerisinde gelişir. Virus bir generasyon-dan dig-erinekolayca geçer. Virus portörleri ile alıcıları arasındaki ko-nakçı zinciri kırılmadan devam eder. Hastalık çog-uzaman, virus taşı-yıcılarında ve alıcılarında semptomsuz olarak hayat süresince seyreder. Virusun anneden yavruya geçiş tarzı, her virusa göre deg-işir. Fare meme carcinomu virusu, placenta yoluyla anneden - embryoya geçmez. Buna karsIlık lactation zamanında sütle yavruya intikal eder. Bu
blas-• i
tojen enfeksiyonda epizootie'ler, virusun sütle yayılması sonu meyda-na gelir (12). Duyarlıg-ıyüksek yavrularda 0,1 cc. anne sütü hastalık yapabilir. Latent enfeksiyona maruz kalmış bulunş.n erkek farede sper-ma ile virus dışarı atılır. Bu gibi hallerde, yeni dog-acakyavrular uterus yoluyla deg-ilsüt ile enfekte olurlar.
Lymphatik fare Jeucaemie'sinde ise connatale enfeksiyon (yumurta-ve diaplacentar yollarla) tabii şartlar altında yegane geçiş şeklidir. Vi-rus, secret ve excret'lerde bulunmaz. Buna karşılık, over ve testislerde yerleşir. Ve muhtemelen placenta yoluyla da intikal eder. Konakçı zin-ciri bir jenerasyondan dig-erinevertical yönde devam eder (32,33,34).
Tavuk lymphatik leucaemie virusu da, aYni prensip dahilinde en-fekte yumurtadan - embryoya geçerek yayılır. Bu bula9ma, tamamen latent olarak eereyan eder. Enfekte olan tavuk, hastalanınadan yumur-tası ile virusu yayar. Enfekte tavuk embryosu - kuluçka esnasında vi-rusun çog-almasınarag-men - normalolarak yumurtadan çıkar ve civ-civ herhangibir gelişim bozuklug-ugöstermez. Enfeksiyon hayat" boyun-ca devam ettig-i için yumurtayla virus itra,hı jenerasyondan jenerasyo-na intikal ederek devam eder. Bu tarzdaki bulasma, salgının enzo()ti~ halinde intişarı için yeterdir. Tavuk Lymphoma~se virusu contact yol ile de civcivlere bulaşabilir (14,15). Tabii ola~ak enfekte olmuş civeiv-ler, virusu burun salgısı, tükürük ve dışkıyla yayarlar ve bulundukları çevreyi kirletirler. Virus, damlacık enfeksiyonu ile aerogen, bulaşık yem ve sular pe de alimenter olarak vücuda dahil olur. Mucosalar virusa port-d'entre yazüesi görürler. Lymphatik tavuk leucaemie'sinde exogene enfeksiyon yolu tamamen aydınlatılmıştır. Buna karşılık dig-er tavuk leucose'u sekillerinde (Erythroblastosis, Myeloblastosis, Lympho-matose'un oeula~r ve neural sekilleri'> ve çesitli tavuk sarcomlannda
"
.
contagious özellik tamamen aydınlarımamıstır. Yalnız bu hastalıkların,
i •
PAMUKÇU
abii şartlar altında intikal etmedigi anlaşılmıştır. Bunnester'e göre avuk leucaemie viruslan bir tek ştamdan köken alır. Bu da visceral ymphomatose virusudur. Bu virus, epizootik yayılmalar gösterir. Di-er leueose viruslan mutasyon yoluyla meydana gelmişleI'dir ve epi-"emie'ler meydana getirme kaabiliyetleri sınırlıdır
.
(37) .Shope papillom virusu da yabani tavşanlar arasında kontakt yolla "ayılır. Experimentel, şartlar altında, Tavşanların papillom ve fibrom irusları kan emici ensekt'ler ile de intikal eder (37). Polyoma virusu-,un tabii şartlar altında nasıl yayıldıgı henüz kesin olarak anlaşılmış legildir. Bu enfeksiyonun yayılmasında da congenital yoldan başka, ge-işimini tamamlamamış hayvanlar arasında exogene enfeksiyon yolları
ahis konusu olabilir.
«Tümörlerin hepsinde viral etiyoloji kabul edilebilir mi» sorusu .enüz eevaplandırılamamıştır. Experimenteı olarak meydana getirilen Şenlik karsinojen, ışın ve hormonlar ile - tümörlerde ve insanlarda pontan tümörlerde blastojen viruslann rolü henüz anlaşılamamıştır. . mik maddeler ile hormon ve aktinik ışınlar ile meydana getirilen
ümörlerde bugüne dek virus ortaya konamamıştır. Bununla beraber, lastojen viruslarda maskelenıne fenomeninin çokça görüld~günü ha-.ırlamak yerinde olur. Bu sebeple, bir tümörde virus ortaya
konama-ış ise, viral etiyoloji ihtimali tamamen ortadan kalkmkonama-ış sayılmaz. Bu ibi tümörlerin bazılannda virus tesbit edilmiş olmakla beraber bu üsbet olaylar sayıca oldukça azdır. Bulunan viruslar, «latent enfeksi-'onun provocation» yoluyla mı, «provirusun induetionu» ile mi, yoksa (de novo bir oluşum» sonu olarak mı belirgin hale gelmişlerdir soru-u, bugün için cevaplandınlamamıştır. Şemik maddeler ile tevlit edilen ümörlerde, blastojen viruslar ekseriya cocarcinogene etki yaparlar (37,
9). Methylcholanthrene gibi caneerog~e bir madde ile papillom, ibrom ve çiçek virusunun etkisi kombine edildigi zaman, virus ]:>lasto-en proçesi hızlandınr ve siddetlendirir (23,37).
t
n s ant üın ö rı
e r i n d e v iraı
e t i oı
o g i e: İnsan tü-nörlerinde blastojen viruslarm rolü, bugüne dek layıkıylaanlaşılama-ıştır. Bu yönde yapılan araştırmalar müsb et sonuç vermekten olduk-a uzolduk-aktır. İnsolduk-an tümörlerinden Molluseum contagiosum, Condylomata euminata, deri, larynx ve dölerme organlannda- görülen papillomlar ibi birkaç iyi huylu tümörde virus ortaya konabilmiştir (56). Deneme eknigindeki zorluk ve virus araştırması için elverişli bir testin buluna-amış olması, insan tümörleri üzerinde yapılan araştırmalan uzun za-an verimsiz kılmıştır. Son yıllarda doku kültür metodu, Elektron ikroskopi, insan doku explantasyonunda virus tesbiti ve virusa ait
vİRAL ETİYOLOJİ
nucleik asitlerin izolasyonugibi yeni metodların bu1unmasıyla ins tümörlerinde de virus aramak mümkün olmuştur. Bu yeni metodlar insanda acut leucaemie olaylanna uygulanmıştır. Elektron mikrpskopi de, lymphat.ik ve myeloblastik leucaemie formlannda ve Myxosarcom' da doku kesitlerinde virusa benzeyen partiküller tesbit edilmiştir (20) Bu partiküllere,
.
leucaemik kanda rastlanmamıstır..
Sırf morfolojik bul gulara dayanarak, bir tüffiörde virus tesbit etmek, viral etiologie'yi iza ha kafi gelmez. Biyolojik metodlarla bu partiküllerin virus olduklann ortaya.koymak gerekir.İn~an tümörleri üzerinde mevcut bulunan bu az bilgi ile vir etiyoloji yönünde herhangibir hipotez ileri sürmek mümkün de~ildir İnsanlarda çok sayıda bulunan ve ekseriya latent olarak yerleşmiş bu lunan virus çeşitleri (Tükürükbezi Adeno-, Coxackie-, Echo viruslan hlastojen virus için transduetor vazifesi görebilece~ düşünülmektedir
LtTERATVR 2 '- Andervont, H.B. 3 - Beard, J. W. ı - Ada, GL. 5 - Beard, J.V.: Sharp,: D.G.; and Eckert, E.A. 6 - Beard, J.W. 4-
"1-"
» » LORibonueleie acid in İnfluenza virus. In CİBA Found ~ion Symposium, The Nature of Viruses. pp. 10 1957.
Genetic, hormonal and age faetors in susceptibilit and resistanee to tumor-indueing viruses., Texa Reports 15, 462, 1957.
Relation of an Enzyme Dephosphorylating Adenosin Triphosphate to virus of Avian Erythromyeloblasti Leukosis, in Cellular Metabolism and İnfeetions Aeademie Press New York. Pp. 164, 1954.
Etiology of Avian Leukosis., Ann. New York Aead SeL 68; 473, 1957.
Tumor Viruses., In Advanees in Virus Research 3
149, 1955. o'
Bearing of Virus Mass on «Masking» and Latene Symposium on Lateney and Masking in Viral an Riekettsial infections; Wisconsin, Sept. 5-6, 20., 1957 Nature of the Viruses of Avian Myeloblastosis an Erythroblastosis; Proeeedings Third Nat. Canee Conferenee, Philadelphia, pp: 336, 1957. 8 - Beaudreau, G.S.; Becker, C; Sharp. D.G.; Painter,
J.e.
oand Beard, J.W. 9 - Beaudreau, G.S.; Becker, C.; Stim, T.; Wallbank, A. M.; Beard, J.W.Virus of Avian Myeloblastosis. XI.' Release of th virus by myeloblasts in tissue culture. J. Nat. Cance İnst. 20; 351, 1956.
Virus of Avian Myeloblastosis., XVI. Kinetics of eel growth and liberation of virus in Cultures o Myeloblasts., New York Symposium on the Phen mena of the tumor viruses March 25-26, Nat Caneer İnst. Monograph No: 4, 167, 1960..
PAMUKÇU
4 - Burmaster, B.R.
3 - Bumet, F.M.
26.- Fawcelt, D.W.
25 - Epstein. M.A.
UItrastrueture of Viruses of Myeloblastosis and
Erythroblastosis İsolated From Plasma of Leukemic
Chiekens., Proe. Soe. Exper. BioL.' and Med. 97: 48,
1ıı58.
Some Possible Effeets of Nursing on the Mammary
gland Tumor İncidence in Miee; Seienee 84: 162,
1936 (Furth and MeteaIf tarafından site edilmiştir).
Reeent Studies on the Mous Mammary Tumor
AgenL, Ann. New York Aead. SeL 68: 636, 1957.
Principles of Animal Virology., Aead. Press. New
York 1956.
Studies on Fowl Lymphomatosis., Ann. New York
Aead. SeL 54: 992, 1952.
Transmission of tumor indueing avi an viruses.,
Texas Report, 15: 92, 1957.
Renal Adenoeareinoma indueed by Fowl Leukemia
virus, Brit. J. Caneer 10 : 379, 1956.
Eleetron Mieroseope Study of Chicken tumor Cells,
Caneer Res. 7: 421, 1947.
Cell Sensitivity and Speeifieity of Response to
Polyama Virus; Symposia on Phenomena of Tumor
Viruses New York March 25-26, Nat. Caneer İnst.
Monograph No: 4, 67, 1960.
İnfeetious Oral Papillomatosis of Dogs., Am. J.
Path. 8: 43, 1932. (Furth and MeteaIf tarafından site
edilmiştir.) ,
Eleetron Mieroseopy of tumors of Known and
suspeeted viral etiology., Texas Reports 15: 256, 1957.
A Hemorrhagie Disease Oecurring in Chicks
Ino-eulated With Rous and Fujinami Viruses, Yale J.
Bio!. and Med. 13: 77, 1940 (Furt and MeteaIf
tara-fından site edilmiştir).
The Infeetion of Turkeys and Gwnea Fowls by the
Rous Sareoma Virus and the Aeeompanying Varia.
tions of the Virus., Caneer Res. 3: 569, 1943. (Furth
and MeteaIf tarafından site edilmiştir).
Preliminary Studies on the Development of Neoplasia
in the Skin of Miee Painted with Cortisone and
Vaeeine Virus., Ann. New York Aead. Sei. 68: 430,
1957.
Experimentelle Leukaemie bei Hühnern., Zentr.
Bak-• terio!. Parasitenk. I. Org. 46: 595, 1908. (Furth and
MeteaIf tarafından site edilmiştir).
The Identification of the Rous Virus, A
Morphologi-eal and Biologieal Study., Brit. J. Caneer. II :268,
1957.
Eleetron Mieroseope Observations on İnt;aeellular
Virus !ike ParticIes Assoeiated With the eells of the
Lueke Renal Adenoearcinoma., J. Biophys. and
Bioehem. Cytol. 2: 725, 1956. lt » lt lt " » 6 - Car, J.G. 2-1 - Bittner, J.J.
o -
Bemhard, W.;Bonar, R.A.; Beard,
J.W. 24 - Ellerman, V. and Bang, O. 19 - de Monbreun, W.A. and Goodpasture, F.W. 20 - Dmochowski, L. . and Grey, M. 1 - Duran-Reynals, F.
17 - Claude, A.; Porter,
K.R.; and Pickels, E.G. S - Dawe, C..J. 22 23 -455
vİRAL ETİYOLOJl
42 - » »
37 - Hallauer, C.
43 - Lwoff, A.
27 - Friend, C. Cell-Free Transmission in Adult Swiss Mice of Disease Having the Character of a Leukemia., J .Exper. Med. 105: 307, 1957.
An Apprasial of Tumor-virus Problems., J. Chron Dis. 8: 88, 1958.
Chloroleukemia of Mice., Ann New York Acad. Sci 68: 540, 1957.
«Spontaneous» Leukemia Developing in C3H Mıc following inoculation in infancy with AK-Leukemi Extracts or AK-Embryos., Proc. Soc. Exper. Biol and Med. 76: 27, 1951.
Induetion of Parotid Careinomas and or Subcu. taneous in C3H Miee with Normal C3H organ Extraets., Proe. Soe. Exper. Bio!. and Med. 88: 362, 1955.
Studies on the Nature and Biologieal Properties of a Transmissible Agent Causirig Leukemia followin inoeulation into Newbom Mice., Ann. New York Acad. SeL. 68: 501, 1957.
Filtrable Agent causing Leukemia following inoeula. tion into Newbom Mice., Texas Reports 15: 155, 1957.
Viral etiology of «Spontaneous» Mouse Leukemia.. a reviewe-., Cancer Res. 18: 371, 1958.
«Nonvira1ı>Tumors produeed in Turkeys by Rous Sareoma virus., Seienee 125: 694, 1957.
Hemorrhagie Disease and unusual hepatie lesions Associated with Intraeerebral Passage of Rous Sar-eoma virus in Chieks., J. Nat. Caneer İnst. 19: 37. 1957.
Die Virusaetiologie der Tumaren., Verlag Paul Haupt. Bem 1961.
The Transmissible Venereal Sareoma of Dogs: Ob, servations on forty genıırations of Experimental transfers., Ann. New York Aead. SeL 54: 1197,1952. The Carcinogenie Effeet of a Papilloma virus on' the Tarred Skin of Rabbits., J. Exper. Med. 68: 529, 1938. (Furth and Meteaif tarafından site edilmiştir). Eleetron Mieroseopy of the Virus of Rabbit fibra-m~. J. Nat. Caneer İnst. 15: 991, 1955.
Carcinoma in the Leopard frog, it's probable .eausa. tion by a virus., Ann. New York Acad. SeL 6g: 457, 1933. (Furth and Meteaif tarafından site edilmiştir). Kidncy Careinoma in the Leopard frog, AVirus Tt'mor .. Ann. New York Aead. SeL 54: 1093, 1952. Remarks of the Terminology of Viruses and of Viral İnfeetions., Symposium on Lateney and Masking in viral and Riekettsial infections. Wisconsin, Sept.
5--6, 1957. » » » » lt lt lt 3132 34 -35 - Groupe, V. and Kouseber, F..T. 36 - Groupe, V.; Kouseber, F.J. and Bryan W.K. 33-28 - Furt. J. and Metcalf, D. 29 - Grafi, A. 30 - Gross, L. 39 - Kidd, J.G. and Kous, P. 40 - L1oyd, B.J. and Kobler H.
38 - Karlson, A.G. and Mann F.C.
44 - Mühlbock, O. and Boot, L.M. 45 - Müh1bock, O. and Boot, L. M. 46 - Oberling, Ch. and Guerln, )i.
•
47 - Olson, C. Pamukçu, A.M. Brobst, D.F. Kowalczyk, T. . Satter, E. J. and Price, J.M. 48 - Pamukçu, A.M. ve Başkaya, B. 49 - Pamukçu, A.M. 50 - Parsons, D. F .• Beaudreau, G.S., Becker, C., Bonar,R.A. and Beard,
J.W. 51 - Rose, S.M. 52 - Rose, S.M. and Rose F.C. 53 - Rous, P. 54 - Rous, P. and Beard, J.W. 55 - Rubin, H. 56 - Schmidt. F. 57 - Schwartz, S.O., Schoolman, H.M., and Szanto, P.B. PAMUKçU
• The Meehanism of hormonal Careinogenesis.,
Can-eer Res. 19: 402, 1959.
Natural Faetors influeneing Host Responses.,
Sympo-sium on Phenomena of the Tumor Viruses. New
Yoıık, March 25--26, 129, 1960.
The role of viruses in the produetion of Caneer.,
.f Advanees in Caneer Res. 2: 353, 1954.
A Urinary Bladder Twnor Indueed by a Bovine
Cutaneous PapiIIoma Agent., Caneer Res. 19: 779.
, 1959.
LeucOsis Complex., 1. Ankarada Tavuklarda görülen
Visceral Lymphomatosis olayları., Tarım Bak.
Ta-vukçuluk Enst. yayınları No.: 11, Araştırma 2, 1, 1952.
Tumor of the Urinary Bladder in CattIe, Special
Referenee to,Etfology and Histogenesis., ACTA Unia
İntern. Contra Canerwn 18: in press, 1962.
CeIl multipiieation, Virus liberation, and
Ultrastrue-ture of Avian Myeloblasts in Tissue eulture., ACTA
U.İ. Cont. Canerum 15: 826, 1959.
Interaetion of Tumor Agents and Normal CeIlular
Components in Amphibia.,. New York Aead. SeL 54:
1110, 1952.
Tumor Agent Transformation in Amphibia., Caneer
Res. 12: 1, 1952.
Transmission of a malignant New Growth by Means
of a CeIl-Free Filtrate., J.A.V.M.A. 56: 198, 1911,
(Furth and MeteaIf tarafından site edilmiştir).
The Progression to Careinoma of virus-indueed
Rabbit PapiIIoma (Shope)., J. Exper. Med. 62: 523,
1935. (Furth and MeteaIf tarafından site edilmiştir).
The Produetion of Virus by Rous Sareoma cells.,
Ann. New York Acad. BeL 68 :459, 1957.
Krebs, Virus und Inductor., Akademie-Verlag,
Ber-lin, 675, 1960.
T:-ıe Enhaneemcnt of the Development of AKR
Lymphoma by CeIl-Free Filtrates of Brain., J. Lab.
58 - Shope, R.E. 60 - Shrigley, E.W., Greene, H.S.N. and Dur.an • Reyoals, F. 59 - » VİRAL ETİYOLOJİ
A Transmissible Tumor - Like Çon~ition in Rabbits.,
J. Exper. Med. 56: 793, 1932. (Furth and Meteaif
tarafından site edilmiştir).
İnfec,tious Papillomatosis of Rabbits.,' J. Exper. Med.
58, 607, 1933. (Furth and Meteaif tarafından site
edilmiştir) .
Studies on the Variation of the Rous Sareoma Virus
following Growth of the Tumor in the "Anterior
Chamber of the Guinea Pig Eye.,Cancer Res. 5: 356,
1945.
61 - Stewart, S.E.
62 - Tweddell, C.
The Polyoma Virus., Advanees in Virus Res. 7: 61.
1960.
Adaptation of Amphibian renal eareinoma in
