T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI
TÜBERKÜLOZ MENENJİTLİ HASTALARIN KLİNİK, LABORATUAR ve RADYOLOJİK OLARAK DEĞERLENDİLMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
DR. İREM AKDEMİR
T. C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI
TÜBERKÜLOZ MENENJİTLİ HASTALARIN KLİNİK, LABORATUAR ve RADYOLOJİK OLARAK DEĞERLENDİLMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
DR. İREM AKDEMİR TEZ YÖNETİCİSİ
DOÇ.DR RECEP TEKİN
ÖNSÖZ
Bin bir emek ve fedakârlıkla bugünlere ulaşmamda katkıları olan annem babam ve kardeşim; hayatımın her anında olduğu gibi asistanlık sürecimin de en büyük destekçileri oldular. Sizi çok seviyorum.
Hem asistanlığım süresince beraber çalışma fırsatı bulduğum; hem de tez danışmanım olarak çalışma şansını yakaladığım Doç. Dr. Recep TEKİN’e bilgi ve tecrübelerini benimle paylaştığı ve benim için hep bir yol gösterici olduğu için çok teşekkür ediyorum.
Asistanlık eğitimim süresince her konuda destek olan, bilgi ve deneyimlerini paylaşmaktan hiçbir zaman çekinmeyen anabilim dalı başkanımız Prof Dr. Salih HOŞOĞLU ve değerli hocalarım Prof. Dr. Saim DAYAN, Prof. Dr. Celal AYAZ, Doç. Dr. Mustafa Kemal ÇELEN, Yrd. Doç. Dr. Özcan DEVECİ, Yrd. Doç. Dr. Fatma BOZKURT ve Yrd. Doç. Dr. Emel ASLAN’a sonsuz teşekkür ederim. Birlikte çalışmaktan keyif aldığım Uzm. Dr. Emel ÖDEMİŞ BAŞPINAR ve Dr. Çiğdem TÜMBÜL MERMUTLUOĞLU; Dr. Emine ÖNDER ve diğer tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Asistanlığım süresince birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği hemşire, sağlık memuru ve çalışanlarına, ayrıca Enfeksiyon Kontrol Komitesi hemşirelerine teşekkür ederim.
Tezimin hazırlanmasında emekleri olan Yrd. Doç. Dr. Yılmaz PALANCI‘ya teşekkür ederim.
ÖZET
AMAÇ: TBM(Tüberküloz menenjit); tüberküloz hastalığının en ağır seyreden ve en mortal formudur. Tıptaki tüm gelişmelere rağmen hala tanı konulması oldukça güç bir hastalıktır. Tanıdaki gecikmeler beraberinde artmış mortalite ve morbiditeyi de getirmektedir. Hastalığın tanısı koyarken tüm verileri özenle değerlendirmek gerekir. Bu çalışmada kliniğimizde takip ettiğimiz TBM’li hastaların klinik, laboratuar ve radyolojik verilerini inceleyerek bu verilerin tanıya katkılarını değerlendirmeyi amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM: Bu çalışma retrospektif bir çalışma olarak planlandı. Ocak 2009- Mayıs 2013 yılları arasında kliniğimize izlenilen 32 TBM hastası çalışmaya dâhil edildi. Hastaların demografik verileri, klinik özellikleri, laboratuar sonuçları ve radyolojik görüntüleme yöntemleri sonuçları kaydedildi. Görüntüleme yöntemleri BT ve MRG hastalığa özgü bulguları yakalama açısından Ki Kare ve Student t testi ile karşılaştırıldı.
BULGULAR: Hastaların 11’inde (% 34,4) altın standart yöntemler ile tanı konuldu. Tüm hastalarda üretilen etken mycobacterium tuberculosis olup çalışılan antibiyoterapide primer tüberküloz ilaçlarına direnç saptanmadı. Yirmi bir hastanın tanılsı ise klinik bulguların laboratuar ve radyoloji ile desteklenmesiyle konuldu. Hastaların demografik bulguları; laboratuar bulguları ve de radyolojinin tanıya katkısı detaylı olarak değerlendirildi.Mortalite oranları literatüre uygun şekilde saptandı. Görüntüleme yöntemlerinin tanıya katkısında ise MR; BT ‘den daha duyarlı bir yöntem olarak bulundu.
SONUÇ: TBM yüksek mortalitesi ile sorun olmaya devam eden bir hastalıktır. Tüm gelişmelere rağmen hastalığın tanı konulma aşaması hala sorun oluşturmaktadır. Bu nedenle hastaların klinik bulguları ve tanıya yönelirken planlanılan testler çok dikkatlice yorumlanmalıdır. Altın standart tanı yöntemi basil izolasyonu olmakla birlikte görüntüleme yöntemlerinden tanı koyma aşamasında faydalanılmalıdır Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, Tüberküloz menenjit, mycobacterium tuberculosis, tüberkülom, SSS enfeksiyonları
ABSTRACT
Objectives: Tuberculous meningitis is an important CNS infection and it is the most severe clinical form of tuberculosis at the same time. Mycobacterium tuberculosis is
frequently encountered factor-pathogen microorganism and the high morbidity and mortality of this disease is one of the reasons that makes it important. As the initiation of appropriate treatment without delay makes a positive contribution to the prognosis of the disease, it is a very important point to diagnose without delay. Despite all the advances in current medicine, the diagnosis is still a significant problem for tuberculous meningitis. In our study, we decided to estimate total of 32 patients with tuberculous meningitis are examined clinically, microbiologically and radiologically in detail.
Material and method: The study was designed as a retrospective study In the period January 2009-May 2013 a total of 32 patients with tuberculous meningitis are examined clinically, microbiologically and radiologically in detail. Chi square and Student's t test were used to compare CT and MRI methods.
Results: Eleven of the patients were diagnosed with gold standard methods. The pathogen microorganism is the mycobacterium tuberculosis in all cases, and in the studied antibiotics it is detected that all the pathogens had no resistance to primer tuberculosis drugs. The diagnoses of other patients were determined by the clinical; microbiologic and radiologic estimation. The demographic findings-symptoms of patients, laboratory findings-symptoms and the contribution of radiology to the diagnosis has been evaluated in detail. Particularly, when the contribution of radiology to the diagnosis is studied, it is found that especially MR is quite useful then the CT. As a result, the mortality rate was determined in accordance with the literature.
Conclusion: Mycobacterium tuberculosis is frequently encountered factor-pathogen microorganism and the high morbidity and mortality of this disease is one of the reasons that makes it important. The gold diagnosis methods of the disease are; isolation of the mycobacterium from the cerebro spinal fluid or seeing the microorganism in the fluid with EZN stain. But becouse of the low ratios in gold standart methods the radiologic methods suc as MRI can be use in TBM diagnosis. Key words: Tuberculosis; tuberculosis meningitidis; Mycobacterium tuberculosis CNS infections, tuberculoma, radiologic findings of tuberculosis meningitis
İÇİNDEKİLER
Sayfa
Önsöz………..i
Özet………ii
İngilizce Özet (Abstract)………...iii
İçindekiler………...v
Simgeler ve Kısaltmalar ………..vi
1. Giriş ve Amaç………...1 2. Genel Bilgiler………..3 3. Gereç ve Yöntem………44 4. Bulgular………...50 5. Tartışma………57 6. Sonuç ve Öneriler……….66 7. Kaynaklar………..68
KISALTMALAR VE SİMGELER:
ADH: Anti diüretik hormon ARB: Aside rezistan basil BOS: Beyin omurilik Sıvısı BT: Bilgisayarlı Tomografi BRC: British Research Council CRP: Karbon reaktif protein
EZN: Ehrlich - Ziehl - Neelsen Boyama ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı ETB: Etambutol
GİS: Gastrointestinal Sistem INH: İzoniyazid
KBB: Kan Beyin Bariyeri
KİBAS: Kafa İçi Basınç Artışı Sendromu MDR: Multi Drug Rezistan
MRG: Manyetik Rezonans Görüntülme TB: Tüberküloz
TBM: Tüberküloz Menenjit
PAAC: Posterior anterior akciğer grafisi PZA: Pirazinamid
PCR: Polimeraz Zincir Reaksiyonu PMNL: Polimorfonükleer Lökosit RIF: Rifampisin
SSS: Santral Sinir Sistemi VPS: Ventriküloperitoneal Şant
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonları; menenjit, ensefalit, ensefalomiyelitten beyin apselerine, subdural ampiyem, epidural apse, nörit ve intrakranial flebitlerden prion hastalıklarına kadar geniş bir klinik dağılım içerir (1).
Menenjit, çeşitli mikroorganizmaların neden olduğu, beyin zarlarını ve beyin dokusunu zedeleyen, beyin omurilik sıvısı (BOS)’nda hücresel ve biyokimyasal değişiklikler ve klinikte nörolojik bulgularla karakterize akut veya kronik gidişli inflamatuar bir hastalıktır (2,3). Menenjitlerin etiyolojik dağılımı; yaş, coğrafi farklılıklar, mevsim, popülasyonun belirli etkenlere karşı duyarlılığı, genetik yapı, sosyoekonomik koşullar ve lokal endemik faktörlere bağlı olarak önemli değişiklikler gösterir (3). Virüs, bakteri, mantar, protozoa, diğer parazitler olmak üzere birçok etken SSS’ de hastalık yapabilir. (4). Klinik seyir enfeksiyonun tipine göre akut, subakut veya kronik olabilir. Kendini sınırlayan enfeksiyonlardan, hızla ilerleyip ölümcül olanlara dek farklılık gösterebilir. Ayrıca nörolojik sekeller, işitme kaybı, zekâ ve motor fonksiyon bozuklukları, yaşam kalitesinin bozulması gibi birçok olumsuz sonuca yol açabilir (1). Akut pürülan menenjitler genellikle bakteriyel, akut aseptik menenjitler ise genellikle viral etkenlidir. Kronik menenjitlerin başında ise tüberküloz menenjit gelmektedir. Tedavi yaklaşımları bakteriyel menenjitlerin mortalitesini hzıla azaltmakta ve viral menejitler de daha ılımlı seyretmektedir. Oysa tüberküloz menenjitte ölüm veya sekel oranının yüksek olduğu bilinmektedir (5).
Tüberküloz gerek dünyada ve gerekse Türkiye’de önemli bir sağlık problemi olmaya devam eden, bilinen en eski hastalıklardan biridir. Şu anda dünya nüfusunun 1/3’ü olan 1,7 milyar kişikişi tüberküloz basiliyle infekte olup, her yıl bu havuza 100-200 milyon kişinin eklendigi tahmin edilmektedir. Her yıl 8 milyon kişi tüberküloz hastalığına yakalanırken, 2 milyon kişi bu hastaliktan ölmektedir ve bu ölümlerin % 98’i gelişmekte olan ülkelerde olmaktadır (1,2). Tüberküloz menenjit (TBM), yüksek morbidite ve mortaliteye sahip ve tüberküloz(TB)’lu hastaların % 5-10’unda gözlenen önemli bir TB formu olup hastalığın en ağır klinik formudur. TBM’nin klinik bulgulari oldukça degiskenlik göstermekte olup, popülasyonlara göre farklılık göstermektedir (3).
Tüberküloz basilinin mikrobiyolojik özelliği olarak geç üremesi tanı koymayı güçleştirmektedir. Bu nedenle öncelikle hızlı otomatize sistemler geliştirilerek ve bu süre kısaltılmaya çalışılmaktadır. Diğer taraftan pek çok hastalığın tanısında giderek yaygınlaşan moleküler testler PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) ve ELISA testleri tüberküloz ve dolayısı ile tüberküloz menenjit için de klinik kullanıma girmiştir. Görüntüleme yöntemi olarak da önceki yıllara nazaran çok daha sık ve etkin biçimde kullanılan MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) özelikle tüberkülom odaklarının tespit edilmesi ve intrakranial diğer bulguların saptanmasında oldukça faydalıdır. Fakat tüm bu yüz güldürücü gelişmelere rağmen ve tedavinin tamamı ile uygun şekilde verildiği durumlarda bile tüberküloz menenjit tüberkülozun en ağır klinik formu olup hala yüksek morbidite ve mortalite sebebidir.
Bu çalışmadaki amacımız; kliniğimizde tüberküloz menenjit tanısı konulan hastaları; demografik özellikler, klinik semptom ve bulgular, predispozan faktör varlığı, muayene ve laboratuar bulguları, tedavi rejimleri ve komplikasyon gelişmesi açısından değerlendirmektir. Hastalara çekilen görüntüleme yöntemlerinin tanı ve komplikasyon yönetimine katkılarını değerlendirmek; BOS ’da ARB saptanan ve /veya kültürde üreme görülen, klinik bulgular ile TBM tanısı konulan hastaların görüntüleme yöntemleri bulgularını karşılaştırmak, hastaların başvuru anındaki evrelerinin prognoza etkilerini değerlendirmek, anti tüberküloz tedavinin tolere edilebilirliği ve olası yan etkilerini gözlemlemektir.
2.GENEL BİLGİLER
SSS enfeksiyonları başlığı altında menenjitler, ensefalit ve ensefalomiyelitler, nöritler, SSS’in yavaş ilerleyen enfeksiyonları, beyin apseleri, subdural ampiyemler, epidural apseler ve süpüratif intrakraniyel flebitler sayılabilir (46). Beyin ve spinal kordu çevreleyen pia ve araknoid zarın inflamasyonuna menenjit denir (47). Bakteriyel, viral, protozoal, fungal ve parazitik enfeksiyonlar yanında enfeksiyon dışı intrakranial tümörler, vaskülitler gibi diğer sistemik hastalıklar da enfeksiyon benzeri tablolara yol açabilirler (48). En sık görülenleri viral ve bakteriyel menenjitlerdir (47).
SSS enfeksiyonları kraniyum ve spinal kord gibi hayatsal açıdan önemli bölgelerde geliştiğinden önemli morbidite ve mortalite nedenlerindendir (49). Kendini sınırlayan enfeksiyonlardan, hızla ilerleyip ölümcül olanlara dek farklılık gösterebilir. Ayrıca nörolojik sekeller, işitme kaybı, zekâ ve motor fonksiyon bozuklukları, yaşam kalitesinin bozulması gibi birçok olumsuz sonuca yol açabilirler. Hızla ilerleme potansiyeli ve kalıcı nörolojik hasar olasılığı nedeniyle çoğunda acil tanı ve tedavi yaklaşımı gerekir. Erken tanı ve tedavi ile SSS enfeksiyonlarının birçoğu tedavi edilip, hastalar sekelsiz iyileşebilir (46).
Klinik seyir enfeksiyonun tipine göre akut, subakut veya kronik olabilir. Akut menenjit sendromu, baş ağrısı, ateş, ense sertliği ve meningeal irritasyon bulguları ile karakterize ve bulguların birkaç saat ile birkaç gün içerisinde ortaya çıktığı akut bir klinik tablodur (50). Bu belirti ve bulgular hastanın yaşı, altta yatan hastalık varlığı (ör. Kafa travması, yakın zamanda kranial operasyon öyküsü, BOS şantı varlığı ve immün yetmezlik durumu) ve menenjite neden olan mikroorganizmaya göre değişiklik gösterebilir (51).
Akut menenjitin etiyolojisinde en çok bakteri ve virüsler rol alır (46). En sık neden olan virüsler; enterovirüsler, human immunodeficiency virüs (HIV), kabakulak, herpes virüsüdür. En sık neden olan bakteriler; N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, Listeria monocytogenes’dir (46,51,52).
Akut menenjitin aksine subakut veya kronik menenjit hafalar, aylar veya yıllar içinde gelişir. Bazen bulguların ortaya çıkış süreci dışında klinik olarak akut menenjitle karışabilir. Klinik bulgular akut menenjitteki gibi olmakla birlikte daha
yavaş ortaya çıkar. Ateş daha düşük seyreder, başağrısı, meninks irritasyon bulguları, letarji ve bilinç değişikliği görülebilir. Akut menenjite göre fokal nörolojik bulgular daha fazladır. Subakut veya kronik menenjit etyolojisinde sıklıkla Myocobacterium tuberculosis, çeşitli funguslar (Cryptococus neoformans, Coccidioides spp, histoplazmoz) veya spiroketler (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi) yer alır (46,51).
2.1. SSS’nde Anatomik Özellikler ve Enfesiyonlarla İlişkisi
SSS’in yapısı enfeksiyonlara karşı nispeten koruyucu özelliktedir. Kafatası, kafa derisi ve meninksler dışarıdan enfeksiyon etkeninin geçişine engel olurken, kan beyin bariyeri (KBB) dolaşımdaki patojenlere karşı SSS’ni korur. Beyin ve spinal kord BOS içinde asılı durumdadır ve üzerini üç tabakadan oluşan meniksler sarmıştır. BOS birbiri ile bağlantılı olan ventriküller ve subaraknoid aralıkta yer almaktadır (53).
2.1.1. Ventriküler system
İki lateral ventrikül, üçüncü ventrikül ve dördüncü ventrikülden oluşmaktadır. Bu ventriküller birbiri ile bağlantılı olup, subaraknoid alanda küçük aralıklarla devam eder. Lateral ventriküller serebrumda yer alır. Her iki lateral ventrikül foramen Monro ile üçüncü ventriküle drene olur. Üçüncü ventrikül orta beyinde yer alır ve inferiorundan hipotalamus ile ilişkilidir. Üçüncü ve dördüncü ventrikül arasında Slyvius kanalı bulunur. Dördüncü ventrikül orta ponstan spinal korda dek uzanır. Dördüncü ventrikül, üç delik ile (foramine Luschka ve foramen Magendie ) sisterna magnaya açılır ve subaraknoid aralığa drene olur. Bu üç küçük delik SSS infeksiyonlarında BOS akımının kolayca obstrüksiyona uğrayabileceği yerler olması açısından önemlidir (53).
2.1.2. Meninksler ve subaraknoid aralık
Meninksler üç tabakadan oluşur:
1)Dura mater: En dış katmandır; sıkı, elastik olmayan, dens bağ dokusundan
Oluşur. Kranial boşluk içine invajine olan kısımlar dışında kafatası ve periost tabakasına sıkıca yapışıktır (53).
2) Araknoid mater: Ortada bulunan katmandır; kolajenöz ve elastik bağ dokusundan oluşur. Beyin ve omuriliği daha gevşek sarmıştır. Kranial ve spinal sinirler boyunca uzanır. Dura matere yapışıktır ve örümcek ağı benzeri trabeküla yapısıyla üçüncü katman olan pia matere bağlanır. Dura ve araknoid tabaka arasındaki boşlukta çok az sınırlayıcı yapı olması nedeniyle, subdural infeksiyonlar çabuk yayılır ve hızla subdural ampiyem gelişir (53).
3) Pia mater: En içte bulunan katmandır. Kollajenöz ve elastik bağ dokusundan oluşur. Pia mater SSS ile direkt teması olan meningeal katmandır. Beyin ve spinal kord yüzeyini sıkıca sarar ve dördüncü ventrikül ile ilişki halindedir (53).
Menenjit subaraknoid boşlukta oluşan bir enfeksiyondur. Subaraknoid boşluk aynı zamanda BOS’un bulunduğu boşluktur. Bu aralıkta oluşan enfeksiyon leptomeninksin beyin ve beyin sapını saran bütün yüzeyine yayılabilir ve Luschka-Magendie deliklerinden geçerek ventrikülit oluşturabilir (53).
Enfeksiyon, araknoid ve dura mater veya dura mater ve kemik doku arasında da gelişebilir (3). BOS dolaşımı infeksiyonun yayılımını sağlarsa da genellikle inflamasyon beynin bazalinde toplanır, kranial sinir paralizilerine ve BOS dolaşımının obstrüksiyonu sonucu hidrosefaliye neden olabilir (54).
Şekil-2 Meninkslein majör anatomik bölümleri (60)
2.2. BOS Fizyolojisi
Beyin ve beyin sapının kapiller damarları vücudun diğer bölgelerindeki kapiller damarlardan farklıdır. Pia materin yüksek oranda vasküler yapı içeren villus yapısı, beyin yapısı içinde bulunan ve epandimal hücrelerle kaplı boşluklar olan ventriküllerle temastadır. Bu yapı koroid plexus olarak adlandırılır. SSS içerisinde vasküler yapıların en yoğun bulunduğu ve kanlanmanın en fazla olduğu bölge olan koroid pleksus bu özelliği ile BOS yapımının gerçekleştiği alandır. Koroid plexusun villoz yapısı sekresyon yüzeyinin geniş olmasını sağlar. Burada kan içindeki birtakım komponentler modifiye edilip absorbe edilirler ve ventriküller içine salınırlar. Oluşan
sıvının adı BOS’dur. BOS, plazmanın bir ultrafiltratıdır. Glikoz, elektrolit, aminoasit ve plazmada bulunan bazı küçük molekülleri içerir, çok az protein ve hücre vardır (51,54).
BOS’un % 85’i üçüncü, dördüncü ve lateral ventriküllerde koroid pleksuslar tarafından oluşturulurken; % 15’i meninksler arasından difüzyon ile oluşmaktadır. Lateral ventriküllerden salgılanan BOS Monro deliklerinden üçüncü ventriküle, oradan Aquaductus Sylvii ile dördüncü ventriküle geçer, sonra Luschka ve Magendie deliklerinden sisterna magnaya açılır. Sisterna magna subaraknoid aralıkla devam etmektedir. BOS, ventriküller ve spinal kord etrafındaki subaraknoid boşluk içerisinde dolaşır ve superior sagittal sinüse açılan subaraknoid villus yapıları ile tekrar kan dolaşımına katılır. BOS’un tamamen değişimi üç dört saatte tamamlanır. Şekil 3: Koroid Pleksus
Yetişkin bir insanda günde 400-600 mL BOS yapılır ve dolaşır. Herhangi bir anda bulunan normal BOS volümü yetişkinde 100-160 mL, yenidoğanda ise 10-60 mL’dir. BOS oluşumu ve geri emilimi sürekli dinamik bir denge halindedir. BOS oluşum hızı normal koşullarda genellikle sabittir ve ventrikül içi basınçtan bağımsızdır. (51,54).
Beyin kapiller damarlarının endoteli ve koroid pleksusun epitel hücreleri birbirleri ile sıkıca birleşerek bir bariyer oluşturmuşlardır. Bu, kan-beyin bariyeri (KBB) olarak adlandırılır. KBB; SSS kapillerlerinin endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılardan oluşmuşur ve etrafında bulunan astrosit tabaka tarafından kuvvetlendirilmiştir.
Tersine, koroid plexus ve araknoidde bulunan endotelial hücrelerde aralıklı bağlanma bölgeleri vardır. Bunlar metabolik ürünlerin damar duvarından difüzyonuna ve toksik metabolitlerin atılımına olanak verir.
Şekil 4: BOS dolaşımı
KBB seçici geçirgen bir yapıdır ve geçirgenliği molekül büyüklüğü, hidrofilik yapı ve proteine bağlanma ile ters, yağda çözünürlük ile doğru orantılıdır. Sıvı ve iyonların geçişi transport mekanizmaları ve kolaylaştırılmış difüzyon gerektirir. Glikoz, aminoasit ve troit hormonları taşıyıcı aracılı, insülin ve transferrin reseptör aracılı girer. KBB SSS’ni potasyum, kalsiyum, magnezyum, hidrojen gibi iyonların ve glisin, norepinefrin, asetilkolin gibi eksitatör maddelerin zararlı etkilerinden korumaktadır. KBB’nin immunoglobulinlere, komplemanlara ve antibiyotiklere karşı seçici geçirgenliği SSS enfeksiyonlarının patogenezinde önemli rol oynar (51,54). 2.3. Epidemiyoloji ve Etyoloji
Tüberküloz enfeksiyonu neredeyse insanlık tarihi kadar eski bir enfeksiyon olmakla birlikte tıptaki gelişmelere paralel olarak her gün yeni ilaçlara; yeni yöntemler; yeni yaklaşımlar geliştirtse hala hastalığın bilinmezliğini koruduğu bir
çok yön vardır.Tüberküloz insidansi sosyoekonomik özelliklere bağlı olarak ülkeden ülkeye değişmektedir. Geçmiş yıllarda gelişmiş ülkelerde tüberküloz insidansinin çok 450’den daha fazla tahmin edilmekte (12) iken İngiltere’de bu rakam 100.000’de 12,2, Hollanda’da düşük olmasına karşın, geri kalmış ve gelişmekte olan ülkelerde hız çok yüksek olduğu bilinmektedir. Fakat günümüzde tüberküloz insidansı özellikle HIV başta olmak üzere immün yetmezlikler ve uzayan yaşam süresinin getirileri ile gelişmiş ülkelerde de artmaktadır. Yüksek TBM insidansi toplumdaki yüksek pulmoner TB insidansini yansıtır. Hindistan’da TB insidansi 100.000 kişide ve Avustralya’da yaklaşık 100.000’de 5’tir (13).
Tüm tüberküloz olgularının %85’ini akciğer tüberkülozu, kalan % 15’ini akciğer dışı tüberküloz olguları oluşturmaktadır. Akciğer dışı tüberkülozların % 28’i lenf düğümü, % 22’si plevral, % 15’i genitoüriner, % 9’u kemik-eklem, % 9’u miliyer, % 4’ü meninks, % 4’ü periton, kalan % 9’u diğer tüberküloz şekilleri şeklinde bir dağılım göstermektedir.
TBM tüberkülozun en ağır klinik formudur ve tüm tanı ve tedavi yöntemlerine rağmen hastalık yüksek ölüm ve sekel oranları ile seyretmektedir. TB olan hastaların yaklaşık %1 ‘inde TBM görülmektedir. TBM de etken genel olarak Mycobacterium tuberculosisítir. Mycobacterium bovis ve atipik mikobakteriler de nadir de olsa menenjit etkeni olabilirler. M. avium intra-cellulare özellikle HIV pozitif hastalarda tüberküloz etkeni olabilmektedir. Mycobacterium cinsindeki bakterilerin temel özel-likleri yavaş üremeleri, aside dirençli olmaları ve hücre duvarlarında bol miktarda lipit içermeleridir
M.tuberculosis dışında bugün en az 54 tür tanımlanmıştır. Bakteriyolojik özellikleri ve DNA benzerlikleri nedeniyle birbirleriyle yakın ilişkili türler “complex” başlığı altında toplanmaktadırlar. M.tuberculosis complex; M.tuberculosis, M.bovis, M.microti, M.africanum ve M.bovis ‘i içermektedir. Mikobakteriler karmaşık bir yapı gösterirler. Bu bakteriler bir plazma zarı ile sınırlanan sitoplâzma ve bunları çevreleyen lipitten zengin bir hücre duvarına sahiptir. Yapılarında bol miktarda bulunan lipofilik makromoleküller biyolojik aktiviteye sahiptir. Diğer bakterilerin hücre duvarı ile karşılaştırıldığında mikobakteri hücre duvarı oldukça kalındır ve olağanüstü bir lipofilik özellik gösterir. Mikobakteri hücresinin lipofilik özelliği ile birçok özellik kazanır. Aside dayanıklılık, bakteri
hücresinin bir araya toplanması, konak hücreleri tarafından salınan eritici enzimlere ve bakterisidal ilaçlara direncin yanı sıra, olasılıkla bazı besinlerin, hatta antibiyotiklerin hücreye girmesine engel olma bu özelliklerdendir. Tüberküloz basili dış ortama, ısıya dirençli protein (HSP) denilen ve 65 kDa ağırlığında bir protein salar. Bu protein birçok farklı türle dizilim benzerliğinden dolayı otoimmün olaylara neden olmaktadır. Antijen 85 denilen bir diğer kompleks de majör antijendir ve kor faktör için gereklidir.
Tüberküloz menejitin görülme sıklığı toplumdaki tüberküloz prevalansı ile paralellik göstermektedir. Her yaşta görülebilen bu hastalık çocukluk döneminde ilk beş yaşta daha sık görülmektedir. Erişkin yaş grubunda da en sık görüldüğü yaş aralılığı 25-35 ‘tir tir. Hastalaık genellikle primer enfeksiyonun bir komplikasyonu olarak gelişmektedir. HIV ile enfekte tüberkülozlu hastalarda menenjit gelişme riski; HIV ile enfekte olmayan hastalara göre yaklaşık olarak 5 kat daha yüksektir. (2,3,14,16)
İlaca dirençli tüberküloz günümüz tıp pratiğinde oldukça endişe verici durumlardan biridir. Yapılan çeşitli yurdışı kaynaklaı çalışmalarda Gübey Afrika’ da % 8,6, Hindistan‘da % 2,4 ve Vietnam’da % 2,4 oranında TBM için MDR oranları saptanmışsa da çoklu ilaç direncinin henüz tüberküloz menenjit için sorun oluşturmadığı düşünülmektedir.
Tüberkülozda genetik duyarlık söz konusudur. NRAMP1 genindeki değişiklik nedeniyle siyah ırkın daha duyarlı olduğu düşünülmektedir.
2.4. Patogenez
Tüberküloz menenjit primer tüberküloz enfeksiyonunun erken veya geç dönem bir komplikasyonu olarak gelişmektedir. Kronik tüberküloz enfeksiyonunun seyri sırasında da veya tedavi edilmemiş olan hastalarda son dönem komplikasyon olarak da gelişebilir. Hastalık başlangıcında az sayıda basilin inhale edilmesi ile tüberküloz başlar. Alveolar makrofajların içinde AC dışı alanlara hematojen yol ile ulaşabilen basiller AC dışı tüberküloz başlatmış olurlar. Kan yolu ile yayılmakta olan basiller aynı zamanda MSS’ ye de yerleşebilirler. Devam eden süreçte hücresel immünite bu basilleri öldürebilir. Tüberkül adı verilen mononükleer hücrelerin sardığı nekrotik
kazeöz dokular AC ve diğer bölgelerde oluşur ve bu oluşumlar tüberküloz enfeksiyonunun gelişiminin önemli bir aşamasını oluştururlar. Hücresel immünitenin yetersiz kalması ile hastalık gelişir. Hücresel immünitenin baskılanması sonrası ya primer enfeksiyonun santral sinir sistemine hematojen olarak yayılması veya var olan tüberkülom odaklarının büyüyerek içlerinde çoğalan bakteriler kazeöz merkezi akışkan hale dönüşüp yırtılması ile subaraknoid boşluığa açılması ile hastalarda ‘tüberküloz menenjit’ gelişebilmektedir.(1,16,17,35,36)
Şekil 5: Patogenez
Araştırmalarda belirlenen bazı faktörlerin tüberkülozun insidansını arttırdığı görülmüştür. Bu faktörler alkolizm, diyabet ve hücresel immünitenin baskılanması
olarak sırlanabilir. Bu faktörlerin tüberküloz gelişiminde nasıl rol oynandıkları henüz tam anlamıyla açıklanamamıştır (1,17) .
SSS tüberkülozunun iki kademeli olarak gerçekleştiğini söyleyebiliriz. Başlangıçta hematojen yollar ile santral sinir sistemine ulaşan basiller burada ‘Rich Odağı’ adı verilen küçük intraserebral tüberküloz odakları oluştururlar. Bu lezyonlar piamaterin altında veya subepandimal yüzeyde olabilirler. Bu lezyonların burada ne kadar süre ile kalabildiği net olarak bilinmemektedir. İkinci kademede ise beyin yüzeyi veya epandimde yerleşen bu küçük tüberküloz lezyonları subaraknoid aralığa veya ventriküle açılarak menenjit gelişimine yol açarlar. Bazen lezyonlar beyin parankiminde veya spinal korda tüberkülom veya apse gelişimine neden olabilmektedirler. Bu süreçlerin seyrinde kişinin savunma mekanizması da oldukça önemlidir. Rich odağından yayılma sonrası süreçteki patogenez hala net olarak aydınlatılmış olmamakla birlikte aydınlanması ile hastalığın tedavisinde ve dolayısı ile seyrinde yeni gelişmeler olacağı düşünülebilir (36-38).
Tüberküloz menenjitte genellikle meninksler ve beyin dokusu birlikte tutulur. TBM olgularında subaraknoid boşluğa jelatin yapıda kalın bir eksuda yayılır. Bu eksuda enfeksiyonun başlangıç odağından bazal sisternalar ve silvian fissure kadar yayılabilir. Oluşan eksuda zaman içinde lateral ventriküllere de yayılarak orada koroid pleksusu kaplar. Eksudanın yapısında polimorf nükleer lökositler (PMNL) ,lenfoistler, makrofajlar ve eritrositler bulunur. Ayrıca bir fibrin ağı ve bu fibrin ağı içinde tüberküloz basilleri vardır. Bu eksuda alanında kalan küçük arterler, venler ve kapiller yapılar da bu eksudadan etkilenir ve enflamasyon gelişir.
TBM’ de vasküler değişiklikler yaygındır. Küçük ve orta boy arterler venler ve kapillerler tutulabilir. Sıklıkla bazal gangliona ve ponsa giden damarlar tutulur. Orta serebral arterin tutulumu hemipareziye yol açabilir. Oluşan vaskülit tablosu anevrizma, tromboz ve fokal hemorajik infarktalara neden olablir bu tablolar kliniğe beyin iskemisi olarak yansıyabilir. Vasküler oklüzyona bağlı olarak gelişen serebral iskemi tüberküloz menenjitte en sık görülen vasküler tutulumudur. Bu klinik tabloların oluşumunda eksudanın önemli rol oynadığı düşünülebilir.
Yine eksudanın yaratmış olduğu beyin omurilik sıvısı dolaşım bozukluğu nedeniyle kraniyel sinirler etkilenmekte, granülom yapıları tüberkülom ve apseye dönüşebilir.
TBM olgularında gelişen komplikasyonların ciddiyeti kafa içindeki inflamatuar cevabın şiddeti ile ilişkilidir (35,36,37).
TBM ‘li hastalrın BOS’ları hücre morfolojisi açısından incelendiğinde hücrelerin çoğunluklar lenfosit karakterinde olmasının hastalığın patogenezi ile nasıl bir ilişkişi olduğu henüz tam olarak bilinmemektedir. Hücre özellikleri başlangıçta PMNL lehine olabilir ve bu durum iyi prognz ile ilişkili olabilmektedir. Genel olarak BOS’daki hücrelerin lenfosit hâkimiyetinde olması, protein değerinin yüksek olması, şeker düzeyinin düşük olması tipik BOS bulgularıdır. Ama bazı özel durumlarda sıklıkla rastlanan bulguların görülemeyebileceği de mutlaka akılda bulundurulmalıdır. Özellikle immünitesi baskılanmış kişiler, HIV pozitifliği eşik eden hastalar ve yaşlıarda BOS’da hücre sayısı beklenenden az olabileceği gibi hiç hücre bulunmaması da rastlanılabilecek bir durumdur. Bu gibi durumlarda prognozun kötü olabilmektedir. Lenfosit cevabı önemlidir fakat hastalıktaki temel rolü tam olarak açıklanamamıştır (35,36,39,40) .
TBM oluşumunun TNF’nin de önemli bir rolü bulunmaktadır. Tüberküloz basillerinin subaraknoid aralığa ulaşması ile T-lenfosit cevabı başlar. Yapılmış olan çeşitli deneysel çalışmalarda BOS’daki TNF alfa yüksekliğinin hastalığın prognozu ile ters orantılı olduğu görülmekle birlikte henüz insanlarda bu konuda yapılmış detaylı çalışma bulunmamaktadır. Bu noktadan yola çıkarak gene deneysel çalışmalarda kullanılan talidomid ve bir TNF alfa inhibitörü tedavi amacı ile kullanılıp olumlu sayılabilecek sonuçlar alınmış olsa da talidomidin yan etkileri nedeniyle ilaçlar insanlarda kullanılamamıştır (35,41).
Kominikan hidrosefali beyin omurilik sıvısının bazal sisternalardan emilmesinde azalma olması ile ortaya çıkar. Ayrıca BOS’un 4. Ventrikülden boşalamaması ve aquaductus cerebrinin eksuda ile tıkanması sonucu da hidrosefali gelişebilmektedir. Hidrosefali tedavi edilmediği durumnda beyaz ve gri cevherde atrofi gelişir. (35,36,42,58)
Tüberküloz menenjitte lezyonlar daha çok beynin bazal yüzündeki meninksleri tutar, konveks kısmı pek etkilenmez. Bu durumun bilinmesi henüz hastalığa tanı koyma aşamasında iken yapılan radyolojik tetkiklerde ‘ bazal tutulum ‘ saptandığında tanı açısından yol gösterici olabileceği için önem arz eder.
Parankim içi tüberkülomların da patogenezi TBM ile aynıdır. Bunlar damarsız, yuvarlık ve granülomatöz tüberküllerdir. Her tüberkülün içinde merkez bölgesinde yer alan Epiteloid ve Langerhans tipi dev hücreler ile sarılmış bir çekirdek vardır. Bu alanda nekrotik bir alan vardır ve bu alan kazeöz pürülan bir materyal içerir. Bu çekirdek oluşumun içinde tüberküloz basilleri bulunabilmektedir. Çocuklarda tutulum sıklıkla tentoryumun önündeki bölgeye yerleşirken erişkinde ise genelde tentoryumun üzerinde olur. Tüberkülom sella veya pineal bölgeye yerleşirse hastanın kliniği maligniteler gibi olabilmektedir. Sonuçta tüberkülomların oluşturacağı klinik ve bununla birlikte önemi yerleşim alanları ile yakından ilişkilidir.(26)
Tüberkülomlarının çekirdeğinin erimesi bu yapıların apseleşmesine neden olabilir. Bu apseler çok farklı yapı, görünüm ve sayılarda olabilirler. Altta yatan immün yetmezlik durumunda apse gelişimi daha sık olabilmektedir. Bu apselerin varlığı kitle etkisine yol açabilmekte ve de ödem yapabilmektedir. Parçalı hücrelerin ve basillerin oluşturduğu bir pürülan yapı olablir. Bu pürülan yapı piyojenik apseler ile de karışabilir.(26)
Tüberküloz ensefalit ve ya tüberküloz ensefolopatisi çocukluk çağında görülebilmektedir. Her ne kadar buradaki ensefalit tabiri beyin parankiminin etkilenmesi anlamında kullanılsa da aslında tüm TBM olgularında beyin parankimi biraz da olsa etkilenmiştir. Tüberküloz Ensefalit’ beyinde yaygın ödemin meydana geldiği eksudanın yoğunluğuna göre belirginleşen bir lökoensefalopati tablosunun eşlik ettiği özel bir klinik durum olarak tanımlanabilir. AC tüberkülozunun beyinde yaygın demiyalizasyona yol açması ile gerçekleşen bir komplikasyondur. Hasar gören bazal ganglionlar nedeniyle hareket bozuklukları meydana gelebilmektedir. Bu tablonun gelişimi çocuklarda yaygın beyin tutulumunun beraberinde getirdiği konvulzyon istemsiz hareket ve piramidal bulgular ve komayı da beraberinde getirebilir. (35,36)
Spinal tutulumun eşlik ettiği durumlarda genellikle parapleji görülmektedir (35).
TBM olgularında metabolik komplikasyonlar da görülebilmektedir. Hastalarda yarısında yakınında görülebilmesi ile hiponatremi en sık görülen metabolik komplikasyondur. Uygunsuz antidiüretik sendromu tablosu ‘da TBM de
görülebilmektedir. Ama yine çoğu hastada ADH seviyeleri normal olarak saptanmaktadır. Normal ADH seviyelerine karşın çoğu hastada inatçıhiponatremiler saptanabilmektedir. Bu hastalarda plazma atriyal natriüretik peptit ile sodyum konsantarsyonları arasında güçlü bir ilişki vardır. Antidiüretik hormonun rolü dışlanamaz ise de tüberküloz menejitli hastalarda görülen bu tabloya ‘hiponatremik natriüretik sendrom’ olarak adlandırılması önerilmektedir. Farklı enfeksiyon ve enfeksiyon dışı hastalıklarda da bu tablo görülebilmekle birlikte TBM’ye eşlik etmesi sıktır. Sonuç olarak kliniğe hiponatremi olarak yansıyan bu tablonun; hastalık tedavi edilmeye başlanıp yanıt alındığında hiponaterminin de düzeldiği görülmektedir (43,58).
2.5. Klinik
Tüberküloz menenjit çok sayıda değişken etkisi ile birbirinden oldukça farklı klinik bulgu ile kendini gösterebilmektedir. Özellikle hastanın yaşı ve tanı anındaki hastalığın evresi hastanın kliniğinde oldukça önemli olan parametrelerdir. Klinik bulgular patolojik değişikler ile bağlantılı olup MSS deki değişiklerin yansıması şeklindedir. İlk defa 1947 yılında ‘British Medical Research Council’ (BMC; BMR) tarafından geliştirilen evreleme çizelgesi modifiye edilerek hala kullanılmaktadır. Bu sınıflama hasta için tedavi düzenlenmesinde ve prognoz öngörmede oldukça kullanışlıdır.(6,35)
Hastalığın prodromal belirtileri birkaç gün ile birkaç hafta boyunca sürebilir. Hatta birkaç aya değin uzayabilir. Başlangıç bulguları hastalığa özgü semptomlardan ziyade spesifik olmayan şikayetlerdir. Halsizlik, iştahsızlık, hafif ateş, depresyon, konfüzyon, kişilik değişiklikleri, yorgunluk, kas ağrıları ve baş ağrısı olabilir. En sık karşılaşılan şikâyetler; ateş, baş ağrısı, bulantı kusma, ense sertliği, şuur değişiklikleridir.
Hastalığın kronik paterninden dolayı semptomların orta çıkmasından sonra hastane başvurusuna değin geçen zaman ayları bulabilmektedir. Başvuru dönemine kadar geçen zamanda hastaların % 80’inde ateş görülmektedir. Tanı konulurken alınacak olan detaylı anamnez özellikle tüberküloz geçirme hikâyesi ve tüberkülozlu birey ile temas açısından derinleştirilmelidir. Hastaların hemen yarısında tüberküloz geçirme hikâyesi bulunmaktadır. Bulgulardan kafa çifti tutulumu %20-30 oranlarında
görülmekte olup diğer bulguların silik olduğu klinik durumlarda tanıya oldukça katkı sağlayabilmektedir.
Sırasıyla 6, 3, 4 ve 7. Kafa çiftleri hastalıktan en sık etkilenebilen kafa çiftleridir. İkinci Kraniel sinir de tutulabilmektedir. Kafa çifti tutulumu baziller menenjitin en önemli göstergesidir. Kafa çiftlerinin paralizisi tek taraflı veya bilateral olabilmektedir. En sık 6. Sinir tutulurken Facial sinir ve diğer kraniyal sinirler daha az oranda etkilenirler. Optik sinirin tutulumu optik atrofi ile körlükle sonuçlanabilmektedir. Hemiparezi görülebilir. Konvülzyon hastalığın her döneminde görülebilmektedir. Baş ağrısı, diplopi, görme bozukluğu hidrosefali ile ilişkili olarak kafa içi basınç artışı ile görülebilmektedir (1,26,35).
Semptomlar bazen günler içinde ama çoğu zaman haftalar içinde ve hatta aylar içinde kronik ve yavaş şekilde ilerler. Apse varsa ateş, baş ağrısı ve fokal sinir tutlumu semptomları daha sık görülebilir. Tüberkülom varsa yeri hastalığın kliniğini doğrudan etkiler. Yine tüberküloma bağlı olarak kafa içi basınç artışlı, baş ağrısı, papil ödemi görülebilir.Hemiparazi ve hemipleji en sık görülen nörolojik defistlerdir. Kuadripelji ve monopleji ilerlemiş olgularda görülür. Parapleji oldukça nadirdir. İlerlemiş olgularda serebral disfonksyon belirtileri olarak letarji, konfüzyon, stupor ve komaya kadar giden klinik bulgular görülebilmektedir. Terminal dönemde derin koma, deserebre veya dekortike postür, spazmlar ve ekstensör rijidite görülür. pupiller dilate ve fiske olur, nabız hızlanır solunum düzensizleşir ve bu tabloyu ölüm takip eder. (1,17,18)
Tüberküloz menenjitte enflamasyonun spinal bölgeye yayılması ile radikülopati gelişebilir fakat bu nadir bir durumdur. Bazen de hastalık spinal bölgeden başlayarak var olan eksuda neden ile tam veya kısmi blok gelişebilir. Hastalarda paraparezi veya mesane disfonksyonu erken dönemde görülebilmektedir.. Baş ağrısı, konfüzyon, ense sertliği ve meninks irritasyon bulguları izleyebilir.(1,28)
Tüberküloz menenjitin klinik seyrinde bazı metabolik sorunlar ile de karşılaşılabilmektedir. Bunların başlıcası hiponatremi olup hastaların yarıdan fazlasını etkiler. Hiponatreiminin nedeni çoğunlukla uygunsuz antidiüretik sendromudur ve hastaların antidiüretik hormaon seviyeleri çoğunlukla normal olmasına karşın inatçı hiponatremiler saptanır. Bu hastalarda plazma atriyal natriüretik peptit seviyeleri ile sodyum konsantrasyonları arasında güçlü bir ilişki
vardır. Antidiüretik hormonun rolü dışlanamasa da TBM’li hastalarda bu tabloya ‘hiponatremik natriüretik sendrom’ adı verilmesi önerilmektedir.(44,45) Hiponatremi kliniğe yansımayacağı gibi; değişen düzeyde şuur değişikliği ile de kendini gösterebilmektedir.
2.5.1.HIV pozitf olgularda klinik
Yapılan çalışmalar HIV pozitifliği olan olgularda; artmış TB gelişme riskine paralel olarak TBM gelişme riskinin de daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. HIV pozitifliği varlığında hem hastalarda MSS tüberkülozu görülme riski artmakta hem de TBM geliştiğinde ilerleyişinin oldukça hızlı olduğu bilinmektedir. Bazı HIV hastalarının BOS’ larında hücre saptanmaksızın tüberküloz basiline ait nükleik asit mataryelleri saptanmıştır. Klinik şekiller farklı olmamakla birlikte komplikasyonların seyri ağırlaşmakta hastalık ciddi seyretmektedir. Bazal meninks tutulumu ve de hidrosefali bu grupta daha sıktır.(20)
Eşlik eden HIV enfeksiyonunda yukarıda sayılan klinik tabloların silik olarak saptanabileceği gibi; çoğu bulgunun da saptanmayacağı akılda tutulmalıdır. (58)
2.6.Tanı
Tüberküloz menenjit yönetiminde karşılaşılan en önemli zorluklardan biri tanı koyma güçlüğüdür. Hastalığın tanısının erken dönemde henüz şuur değişikliği, şuur kaybı gelişmeksizin konulması hastalığın gidişatını etkileyebileceğinden tanı mümkün olduğunca erken konulmalıdır. Ama pratikte bu pek de kolay olmamaktadır. Sadece klinik bulgular ile tanı konmadığı gibi de tamamı ile de ekarte ettirmez. Başlangıç semptomları silik ve non spesifik olması nedeni ile tanı koyma konusu tartışmalıdır. Tüm yardımcı tanı yöntemleri sınırlı oranda tanıya katkıya sağlamakta kesin tanıda katkıları olamamaktadır.
Anamnezde geçirilmiş tüberküloza ait bilgi olması özellikle çocuklukta çağında önemli bir bilgidir ve de menenjit olduğu bilinen bir hastada tüberküloz menenjite yönlendirebilir. Olguların yarısında çekilen AC grafisinde aktif veya geçirilmiş AC enfeksiyonuna ait bulgu vardır. Ama AC tüberkülozunun prevelansının yüksek olduğu bulgularda bu bulguların duyarlılığı düşüktür.(27) Yine de menenjitli bir olguda SSS dışında farklı bir organda tüberküloza ait aktif veya
geçirilmiş bir bulgu saptanması durumunda daima tüberküloz menenjit açısından olasılığın akılda bulundurulmasını gerektirmektedir (1,17,28). PPD testinin çocukluk çağı dışında tanı değeri düşüktür. Yaygın BCG aşılaması ve erişkin dönemde tüberküloz ile karşılaşma oranının yüksek olduğu bölgelerde PPD sağlıklı kişilerde de pozitif olabilmektedir. Ayrıca anerji nedeni ile de testin negatif olabileceği akılda tutulmaldır (26). PPD’ ye bir alternatif olarak son yıllarda gündeme gelen ve IFN-gama ‘nın ölçümüne dayanan testler kullanıma girmiştir. Bu yöntem PPD ‘nin aksine BCG aşısından etkilenmediği için daha avantajlı olarak görülebilir. Tüberküloz ile enfekte T lenfositlerden salınan interferon gama seviyeli ölçümüne dayanan bir yöntem olup hastalığın evresi ile korele olara negatif olabileceği dönemler olabilmektedir. Yani negatifliği tanıyı dışlamaktadır. Bununla birlikte diğer tanı yöntemleri ile birlikte kullanıldığında tanıya katkısı olabilir.
Yapılabilecek kan tetkiklerinde beklenilen muhtemel sonuçlar ise hastaları beyaz küreleri düşük veya normal seyredebili, Eritrosit sedimantasyon hızı genellikle yüksektir. Uygunsuz ADH salınımına bağlı olarak hiponatremi ve hipokloromi saptanabilir. (16)
HIV ile enfekte hastalarda AC grafisinde hiler lenfoadenopati diğer hastalara göre daha sık rastlanılan bir bulgu iken PPD pozitifliği daha az saptanan bir bulgudur.(20)
2.6.1. Beyin Omurilik Sıvısı İncelemesi: 2.6.1.1 Lomber ponksiyon tekniği
Lomber ponksiyon, medulla spinalisin L2’ye dek uzanmasından dolayı, bu seviyenin altından yapılır. En uygun yer, L3-L4 arasıdır. Uygun örnek alabilmek için hastaya işlem esnasında düzgün pozisyon verilmesi, omurganın alt vertebralarda yeterli açıklık sağlayacak şekilde bükülmesi gerekir. Bunun için hasta düz bir yüzeye yan yatırılır. Dizlerin göğse doğru bükülmesi, baş ve çenenin aşağıya bükülmesi, kolların diz tarafında bitiştirilmesi ve sırtın masanın ya da yatağın ucuna gelmesi en uygun pozisyondur. Bölge steril bir örtüyle kaplanır ve antiseptik solüsyonlarla cilt temizliği sağlanır. Ağrıyı azaltmak için lokal anestezik kullanılabilir. Hasta ve yakınlarına bilgi verilmeli ve yazılı onay alınmalıdır. Uygun pozisyon alınca spinal iğne (tercihen 20 gauge ya da daha ince) ile sırta dik olacak şekilde üçüncü ve
dördüncü lomber vertebra arasından orta hatta girilir. İğne girildikten sonra mili sık sık kontrol edilerek subaraknoid aralığa girildiği anlaşılır. İşlem sonrası mil kapatılarak iğne çekilir, bölge steril olarak kapatılır ve hastanın 4-6 saat kadar yatar pozisyonda kalması önerilir, vital ve nörolojik bulgular izlenir (62).
Şekil 6: Lomber ponksiyon uygulaması
Dikkatlice yapılacak bir lomber ponksiyonun kontrendikasyonları az olup yalnızca şu durumlarda LP yapılması geciktirilebilir veya vazgeçilebilir:
1.Yenidoğan döneminde ağır kardiyopulmoner bozukluk
2. Papil ödemi, bradikardi gibi kafa içi basınç artışı belirtilerinin olduğu hastalarda herniasyon riski nedeni ile LP yapılması geciktirilmelidir.
3. LP yapılacak yerde lokalize deri, yumuşak doku enfeksiyonu ve epidural apse olduğu durumlarda LP yapılmamalıdır.
4.Trombositopeni (Trombosit sayısı 40.000 altı), antikoagülasyon, ileri derecede skolyoz olması rölatif kontrendikasyonlar olup böyle vakalarda LP yapılması geciktirilebilir (63).
Bu nedenle tanı amaçlı LP yapmadan önce kafa içi yer kaplayan lezyon sonucu intrakranial basınç artışını değerlendirmek amacıyla; göz dibi incelemesiyle papilödem varlığı veya direkt kraniyel BT incelemesinin yapılması önerilir. Menenjit düşünülen ve herhangi bir nedenle LP ertelenen hastalarda kan ve diğer kültürlerin
alınmasını takiben menenjit tedavisi başlanmalı, hasta tolere edebilecek duruma gelince LP yapılmalıdır (63).
2.6.1.2. BOS İncelemesi
Menenjit tanısı için BOS incelemesi gereklidir (73). LP yapılması gereken testler planlanmalı, kontrendikasyon yoksa LP yapılmalı, testlere yetecek kadar tüp hazırlanmalı ve örnek alınmalıdır. Genellikle üç ya da dört tüp gerekir. Birinci tüp kimyasal veya serolojik testler için, diğer tüpler hematolojik ve mikrobiyolojik incelemeler için kullanılır. Bu yaklaşım; girişim travmatik olursa beyaz kürenin yanlış olarak yüksek olarak çıkmasını ve deri florası ile BOS kültür örneğinin kontamine olmasını engellemek içindir (62,64).
Eş zamanlı olarak LP’den hemen önce kan şekeri alınması gerektiği unutulmamalıdır. BOS alınır alınmaz hemen elden labaratuvara gönderilmelidir. BOS virolojik ve moleküler incelemeler dışında kesinlikle buz dolabına konmaz.. Rutin BOS incelemesinde BOS basıncı, renk değişikliği, bulanıklık, protein ve glikoz konsantrasyonu ölçümü, eritrosit ve lökosit hücre sayımı, hücrelerin ayırımı, gram boya ve bakteriyel kültür yapılır. Diğer testler başlangıç test sonuçlarına veya ön tanılara göre yapılır. BOS bulguları her zaman klinik, nörolojik ve nöroradyolojik bulgulara göre yorumlanmalıdır (62,64)
Tablo 1: Akut bakteriyel menenjitte BOS bulguları (61).
2.6.1. 3. BOS Basıncı
BOS incelemesindeki ilk basamağı, açılış basıncının hava-su manometresi ile ölçümü oluşturur. BOS açılış basıncı sağlıklı bireylerde, 50-195 (180) mm H2O arasındadır (3,8-15,0 mmHg Eğer BOS basıncı çok düşük ve sıfıra yakınsa tam spinal blok düşünmek gerekir. Çok yüksek olduğu durumlarda herniasyon riskini düşünmeli ve kafa içi basıncını düşürecek önlemler alınmalıdır.. ( 62 )
2.6.1.4. BOS görünümü
BOS normalde berrak görünümdedir. Mililitrede 200’den fazla lökosit, ml’de 400’den fazla eritrosit, 10 5 cfu/mL den fazla bakteri bulunması ve/veya protein miktarının150 mg/dL’den fazla olması BOS’un bulanık görünmesine neden olur (62).
Eritrosit sayısı 6000/mm3’den fazla ise kanlı, 400-6000/mm3 arası ise bulanık ve ksantokromik veya pembemsi görünüm olur. Ksantokromi, santrifüje BOS süpernatantının sarı veya sarı-yeşil renk almasıdır. Genellikle eritrositlerin parçalanması sonucu oksihemoglobin, methemoglobin ortaya çıkışına bağlıdır.. BOS’un doğrudan incelenmesi, subaraknoid kanama ile travmatik LP ayırımı açısından önemlidir. Travmatik LP sonrası BOS ilk başta kanlı iken, zamanla BOS akımına bağlı olarak rengi açılır. Tüpte pıhtılaşmanın olması da travmatik LP lehinedir. Travmatik LP tanıyı zorlaştırır.. Travmatik LP’den lökosit ve protein
konsantrasyonu etkilenir ama gram boyama, kültür ve glikoz seviyesi etkilenmez (62;65).
2.6.1.5. BOS hücre sayımı ve dağılımı
BOS alındıktan hemen sonra hücre açısından değerlendirilmelidir. Ortalama 90 dakikada BOS’taki lökositler parçalanarak yok olurlar. Hücre sayımı için önce doğrudan, sonra boyanarak sayım yapılması gerekir. BOS boyaması için kullanılan boyalar eritrositleri parçaladıklarından boyamadan önce mutlaka doğrudan inceleme ile bir kanama olup olmadığını anlaşılmalıdır. LP yapılırken, BOS’un kanlı gelmesi, travmatik LP nedeniyle damar zedelenmesi neticesinde kanamaya bağlı olabileceği gibi; daha önceden varolan subaraknoid kanamaya da bağlı olabilir. Bu nedenle LP sırasında BOS’un kanlı geldiği görülür görülmez arka arkaya 3-4 tüpe bir miktar BOS alınarak renginin açılıp açılmadığına bakılmalıdır. Renk giderek açılıyorsa olayı daha çok LP sırasında olan kanamaya bağlı olduğu düşünülebilir. Eğer bu yolla karar verilemezse kanlı BOS santrifüj edilir. Üst kısım berrak ise olay LP sırasında damar travmasına bağlıdır. Ksantokromik ise daha önceden olan bir kanama vardır. . Bir subaraknoid kanamada ksantokromik renk olması için kanamadan sonra 4-12 saat geçmesi gereklidir (62).
Genel olarak periferik kanda eritrosit/lökosit oranı normal ise BOS’ta her 700 eritrosite karşılık birden fazla lökosit bulunması (1/700 oranı) önemli kabul edilmelidir (62).
SSS enfeksiyonlarının tanısında ve tedaviye yanıtın izlenmesinde BOS’taki hücre sayısı ve hücrelerin tipi çok önemlidir. Normalde çocuk ve erişkinde santrifüj edilmemiş BOS’ta hücre sayısı 0-5/mm3’dür. Sitoplâzmaları dar küçük lenfositlerden oluşur. Büyük lenfositler ve diğer mononükleer hücreler, nötrofiller, plazma hücreleri ve eozinofil normalde beklenmez. Yeni doğanda hücre sayısı daha yüksek (32/mm3, ortalama 8-9/mm3) olabilir (62.65)).
LP sonrası hücrelerin parçalanmasına bağlı olarak sayı zaman geçtikçe azalır ve 30-60 dakika sonra bakıldığında yanlış negatif sonuçlar verebilir. Ayrıca lökositler cam veya plastik tüpün duvarlarına yapışabilir. Bu nedenle BOS’ta hücre sayımı hemen yapılmalıdır. Hücre sayısı <1000 hücre/mm3 olduğunda elektronik
hücre sayımı hatalı sonuç verir ve BOS’ta bu nedenle hücre sayımında tercih edilmez (62,65)
Travmatik LP sonrasında veya kanamada subaraknoid aralığa eritrosit ve diğer kan hücrelerinin girişine bağlı olarak BOS incelemesinde beyaz küre sayısı yanlış olarak yüksek çıkabilir. Böyle durumlarda doğru lökosit sayısını bulmak için ya BOS2taki eritrosit ve lökosit sayısı, perifer kandakilere oranlanır ya da formülize edilerek ile hesaplanır (62,65).
Normalde BOS’ta polimorfonükleer lökosit (PMNL) yoktur. Hücre sayısı ≥10/mm3 ise patolojik olarak kabul edilir. Tedavi edilmemiş bakteriyel menenjitte BOS’ta beyaz küre miktarı sıklıkla 1000-5000/mm3 arasındadır. Bu sayı 100-10000 arasında değişmektedir. (63).
BOS’ta lökosit sayısında artış; enfeksiyonlar, allerji, lösemi, multipl skleroz, kanama, travmatik LP, ensefalit, SSS metastazları ve Guillain-Barre sendromunda görülür. Uzamış nöbetler sonrasında, subakut bakteriyel endokarditte, kızamık gibi sistemik viral enfeksiyonlarda, greft rejeksiyonunun önlemek amacıyla anti-CD3 antikor verilme sonrasında da BOS’ta hücre artışı olabilir (62.65).
2.6,1.7. BOS’un boyalı mikroskobik incelenmesi
Gram boyama hem hızlı bir tanı yöntemi olması, hem de bakteriyel menenjiti olan hastaların % 60 ila % 90’ında neden olan mikroorganizmanın tanımlanması açısından önemli bir yöntemdir ve özgüllüğü % 100’e yakındır (2,119).
2.6.2 BOS ARB boyama
Tüberküloz basili ve benzer özellikteki bakteriler bazik boyalar ile diğer bakteriler gibi kolayca boyanmazlar. Bakteri duvar yapısının özelliği nedeniyle bazik boyalar ısıtılarak ve daha uzun süre bekletilerek hücre içine alınabilirler. Boyayı aldıktan sonra, ortama eklenen alkol ve asit karışımı ile renkleri giderilemez. Oysa diğer bakterilerin asit + alkol karışımında renkleri gider ve zemin boyamak için kullanılan boyanın rengini alırlar. Bu nedenle, bazı bakterilerin mikroskobik incelemelerinde asit ve alkole dirençli boyama yöntemlerine başvurulur. Ehrlich Ziehl-Neelsen metodu, ARB yöntemlerinden en sık kullanılanıdır. Tüberküloz, lepra basili, Nokardialar ve diğer mikobakteriler ARB yöntemi ile boyanırlar.
Genel olarak Tüberküloz hastalığının tanımlanmasında, özellikle balgam başta olmak üzere çeşitli vücut ve sıvı örneklerinden, basil aranmasında değerli bir boyama yöntemidir. ARB Yönteminde aşağıdaki işlemler sırası ile uygulanır:
Havada kurutulup alevde tespit edilen preparat üzerine:
a)Karbol füksin damlatılır. Kaynatmamaya özen göstererek preparat alttan 2-5’dakika süre ile ısıtılır. Boya azaldığında tekrar damlatılarak eklenir. Kurumamasına özen gösterilir. Su ile yıkanır.
b) Asit alkol karışımı ile renk giderilir. Su ile yıkanır. c) Metilen mavisi ile 1 dakika boyanır. Su ile yıkanır.
Boyanan preparat üzerine bir damla immersiyon yağı damlatılarak x 100 büyütmeli objektif
İle mikroskopta incelenir.
Sonuçta asidoresiztan bakteriler, mavi zeminde kırmızı renkte görülürler.4 Aside dirençli boyama için Kinyoun ve Fluorochome yöntemleri de kullanılır.
Şekil 7: Aside rezistan olarak boyanan basillerin görünümü
Şekil 8: Mavi zeminde kırmızı- pembe olarak boyanan basiller
Bu yöntem saptandığında tanı koydurucu değeri oldukça yüksek bir yöntem olmakla birlikte; ucuz olması da çok önemli bir avantajdır. Dezavantajı ise her hasta da pozitfliğin saptanamaması nedenyle duyarlılığının düşük olmasıdır. Deneyimli bir laboratuar gerektirmesi de bir diğer dezavantajdır. Yine gram boyamada olduğu gibi örneğin santrifüj edilerek incelenmesi etkenin gram boyamada yakalama şansını artıran bir faktördür.
Yine son yıllarda modifiye ZN boyaması ismi verilen çeşitli yöntemleri ile (Özellikle Kİnyoun kullanıldığında) tesbit yöntemlerini geliştirilerek BOS’ta basil yakalama şansının artrılmasına çalışılmaktadır.
2.6.3. BOS’un biyokimyasal incelemesi
Menenjit tanısında BOS’ta rutin olarak protein ve şeker düzeyi ölçülmesi gerekir. Normalde BOS proteini 15-45 mg/dL’dir. Bakteriyel menenjitlerde BOS proteini artar. Bu artış kan-beyin engelinin bozulmasına ve inflamasyona bağlıdır. Proteinin çok arttığı durumlarda, BOS bir müddet bekletilirse kendiliğinden pıhtılaşır. Kanlı BOS’un şeker ve protein düzeylerine bakılabilir. Ancak sonuçları değerlendirirken kanamanın miktarının göz önüne alınması gereklidir. BOS’daki her 1000 eritrosit için 1 mg’lık protein artışı olur. BOS incelemeleri arasında en önemlilerinden birisi BOS şeker düzeyidir. BOS’da normal glukoz miktarı 50-80 mg/dL’dir ve kan glukoz değerinin % 60-70’idir. BOS şeker düzeyi, kan şekerine bağlı olduğundan BOS şeker düzeyi mutlaka eş zamanlı kan şekeri düzeyi ile birlikte değerlendirilmelidir (62).
Eş zamanlı olarak alınacak kan şekeri mutlaka LP yapılmadan hemen önce alınmalıdır. Aksi halde LP yapılması sırasında ortaya çıkan stres durumu kan glikozunun yükselmesine ve yanlış değerlendirmeye neden olabilir. erişkinlerde BOS şekeri/kan şekeri oranı 2/3’ün üzerindedir. Bakteriyel menenjitte BOS şekeri ve BOS şekeri/kan şekeri oranı azalır. Menenjitte BOS şekerinin düşük olmasının başlıca bilinen nedenleri; enfeksiyon hastalığı nedeniyle beynin glukoz kullanımının artması ve kan-beyin glukoz taşınmasındaki bozukluklardır. BOS şeker düzeyi tedavi ile ilk düzelen laboratuar bulgularındandır (62).
2.6.4. BOS kültürü
Tüberküloz menenjitte altın standart tanı yöntemi etkenin kültürde üretilmesidir.
Şekil 9: Devetüyü renginde mikobakteri kolonileri
Tüm gelişmelere; özellikle moleküler yöntemlerdeki tüm ilerlemelere rağmen boyama ve kültür hala TBM tanısı için altın standart yöntemlerdir. TBM şüphesinde BOS en az iki farklı kültüre ekilmelidir. BOS için sıklıkla Löwenstein–Jensen besi yeri kullanılmaktadır. Günümüzde özellikle MGIT(Mycobacteria Growth Indicator Tube) başta olmak üzere geliştirilen tüberküloz basilinin hızlı üretilmesine dayanan otomatize sistemler bulunmaktadır. Bu sistemlerde basilin üretilme zamanı yaklaşık 2 haftaya indirgenmiş olsa dahi hastalığın mortal seyri düşünüldüğünde bu aslında uzun bir zamandır. Aynı otomatize sitemler etken üretildikten sonraki süreçte 10 gün içinde antibiyogram duyarlılık sonuçlarını da vermektedir.
Geleneksel yöntemlerin tanı koymada zor ve gecikmeli olması nedeni ile moleküler tanı yöntemlerinin TBM tanısında yer almasına yoğun olarak çalışılmaktadır. Bu durum özellikle hastalığın endemik olduğu bölgelerde erken tanı koyabilmek açısından önemlidir. Hızlı, ucuz duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek olan testlere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu testler içinde nükleik asit amplifikasyonuna dayanan testler bugün ön plana çıkmaktadır. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) adı verilen bu yöntemler bugün diğer yöntemlerin önüne geçmiştir. Polimereaz Zincir Reaksiyonu DNA molekülleri topluluğunda, özgül hedef DNA dizilerinin doğrudan çoğaltılmasına dayanır. Bu yöntemin uygulanabilmesi için, çok az miktardaki DNA bile (Teorik olarak bir DNA) yeterlidir (65).
Yapıaln iki farklı çalışmada Tüberküloz Menenjitte nükleik asit amplifikasyon testlerinin Duyarlılığının % 56 ve özgüllüğünün ise % 98 olduğu belirtilmiştir. (55,56)Moleküler tanı yöntemleri her durumda hastanın kliniği ile beraber değerlendirilmeli ve de hastalığın olup olmama kararı buna göre verilmelidir. Bu yöntemlerden ideal bir şekilde faydalanılması için de iyi bir laboratuar alt yapısına sahip olunmalıdır. Moleküler yöntemler ile anti tüberküloz ilaç duyarlılığı saptanması da mümkün olabilmekte fakat bunun için bakteri izolasyonu gerekmektedir.
SSS tüberkülozunun tanısına katkıda bulunmak amacı ile bakteriye özgü bir antijen ve bu antijene karşı gelişen özgül bir antikoru geliştirmek için de araştırmalar yapılmıştır. Bu amaçla enzim-linked immün sorbent assay (ELISA) ,hemaglütinasyon (HA), immunflorasan assay (IFA) ,radyoimmünassay(RIA) ve immunblot assay gibi pek çok yöntemle araştırmalar yapılmıştır. Başlangıçta çok daha umut verici olsalar da duyarlılık ve özgüllekleri hemüz istenilen düzeyde olmayan bu testler laboratuara uyarlanabilirlikleri farklı olmaları nedeni ile henüz rutin kullanıma girmemiştir. (26)
Ve bu yöntemler ile hasta tetkik edilirken aynı zamanda klasik mikrobiyolojik yöntemler ile bakteri aranmasına üretilmesine çalışılmaya mutlaka devam edilmelidir.
SSS enfeksiyonlarında mikroorganizmanın her zaman tespit edilememesi, kültür sonuçlarının geç alınması nedeniyle hızlı tanı yöntemlerinin kullanımına yönelinmiştir.
2.6.6. Pandy testi
BOS’da protein tayini KBB’nin geçirgenliğini saptamak için yapılır. Pandy testi; BOS’da globülin artışını saptamak için yapılan bir testtir. Pandy (-)’den Pandy (+), (++), (+++) ve (++++)’ e kadar rapor edilir. Pandy bakteriyel menenjitlerde pozitif ve tüberküloz menenjitte kuvvetli pozitiftir (60).
2.6.7 BOS laktat testi
BOS’da laktat düzeyi bakteriyel, tüberküloz ve fungal menenjitte yükselirken viral menenjitte normaldir. Özellikle kısmen tedavi almış ve BOS beyaz küre sayısı düşük olan hastalarda tanıda yararı gösterilmiştir. Akut bakteriyel menenjit tanısında BOS laktat düzeyinin 4 mmol/L ve üzerinde olmasının tanıda yararlı olabileceği gösterilmiştir (65).
2.6.8.Radyolojik Tanı
Beyinin Bilgisayarlı tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans (MR) ile görüntülemesi TBM’ ye bağlı gelişen patolojik değişikliklerin görüntülenmesinde oldukça kullanışlı olan yöntemlerdir. BT ve MR aynı zamanda komplikasyonların gösterilmesinde de kullanılmaktadır. Özellikle ventriküllerde genişleme, tüberkülom gelişimi, apse oluşumu, enfarktlar ve de hidrosefali gelişimi gibi bulgular bu görüntüleme yöntemleri ile gösterilebilmektedir. BT ve MR özellikle bazal bölgelerdeki tutulumları ve meninkslerdeki kalınlaşmaları kolaylıkla gösterebilmektedirler fakat bu yöntemler TBM tanısında patognomonik değildirler.
Enfarktlar daha çok talamusta bazal ganglionlarda ve internal kapsül bölgelerinde görülebilmektedir. Yine vaskülit ve de tromboz varlığı görüntüleme yöntemlerinde saptanabilmekte BT’ de iskemiye sekonder hipodansite şeklinde gözlenebilmektedir. Meningela veya parankimal tüberkülom gösterilmesi de sık karşılaşılan bir durumdur. TBM’li hastlarında takibinde tekrarlayan BT ve MR tetkikleri yapılması hem tanı koymada hem de komplikasyon yönetiminde önemli katkı sağlamaktadır. BT özellikle hidrosefalinin saptanmasında daha kullanışlıdır.
MR ise meninks tutulumunu göstermede daha duyarlıdır. MR’ da özellikle godolinium verilerek yapılan kontrastlı çekimlerde ventriküllerin epandimal yüzlerinde çizgi tarzında kontrastlanma gözlenebilir. Yapılan çalışmalarda BT ve MR ile olguların % 50-80’inde hidrosefali, % 25-30’unda serebral enfarkt ve %10-20 sinde ödem ve tüberkülom gösterilebildiği saptanmıştır. Çocukluk çağındaki olguların BT incelemesinde bazal sisternalardaki prekontrast dansite artışı çok spesifik bir bulgudur.(33)
Tüberkülomların MR’ da T1 kesitlerinde lezyonların kazeöz/nonkazeöz olması solid veya likid bir çekirdeğinin olması ve gri çevrede hafif bir hiperintens çevreyle birlikte izotens olması önemli özelliklerindendir. Kazeöz olmayan lezyonlar nodüler tutulum var ise T2 ‘de hiperintens imaj verirler. Kazeöz olanlar ise T2 kesitler etrafında bir halka ile izointensten hipointesne değin değişen görünümlerde kesitler oluştururlar.(34)
SSS tüberküloz görüntülemesinde MR BT ye göre biraz daha üstün görünmekle beraber hem tanı hem de komplikasyon yönetiminde her iki yönteme de başvurulmaldır. Fakat bununla birlikte kriptokokal menenjit, viral ensefalit, lenfoma ve meningeal metastazlarda bu görüntüleme yöntemleri ile TBM ile karışabileceği de akılda tutulmalıdır.(33,34)
2.6.9.Tanıda Önemli Noktalar
Tüberküloz menenjitli bir hastada BOS incelemesi tanıda esastır. Bos basıncı genellikle artmış olarak saptanmaktadır. Özellikle spinal blok varlığında BOS basıncı belirgin olarak artmıştır. Tipik BOS berrak iken TBM’de görünüm renksiz veya kasntokromik olabilir. Hücre sayısındaki artış genellikle orta derecededir. Hücre sayısının genelde 500 /mm3 ‘ün altında olup çok nadiren 1200/mm^3 üzerine
çıkabilir. Hücrelerin çoğunluğunu lenfosit karakterindeki hücreler oluşturmaktadır. Hastalığın erken döneminde yapılan incelemede hakim olan hücreler polimorf nükleer lökositler olabilirse de eğer seri LP yapılırsa hücre karakterinin lenfosit yönünde değiştiği görülmektedir. BOS oda ısısında bekletildiğinde fibrin ağı oluşumunun geliştiği gözlenebilmektedir BOS protein seviyesi artmıştır. Genellikle 100-500 mg/ dL arasında saptanmaktadır. .Glikoz seviyesi belirgin düşüktür. Hastalığın ciddiyeti ile orantılı olarak oldukça düşük değerler saptanabilmektedir.
Kan şekeri ile kıyaslandığında daha düşük oranlar görülür. BOS sedimentinin Ziehl-Neelson metodu ile boyanmasında aside dirençli (ARB) gösterilmesi erken tanı için çok önemlidir. Bu boyamada mm3 ‘te 104 ve üzerinde bakteri olması pozitif sonuç
alınabilmesini sağlayabilmektedir. BOS sedimentinde ARB pozitifliğinin saptanma oranı %10-40 arasında değişmektedir. Ardı ardına yapılan 4 LP’de BOS örneklerinin incelemesi ARB pozitifliği oranının %8 0-85 yükseltebilmektedir. BOS sedimentinin auramünrodamin fluokrom boyası ile boyanarak incelenmesi ARB pozitiflik oranını artırmaktadır. Bugün için TBM tanısında uygun besi yerleri kullanılarak tüberküloz basilinin üretilmesi tanı için altın standarttır. Ama bu yöntem maalesef erken tanıda yardımcı olmayan bir yöntemdir. Bugün otomatize yöntemler ile üreme süreme 1-2 haftaya indirtebilmekteyse de hala erken tanı TBM’de hala ciddi bir sorundur. (16.18,26) Yapılan çalışmalarda çok iyi bir mikrobiyolojik inceleme ve yeterli miktarda (özellikle 5 ml üzerinde) BOS alınmasının BOS’ta bakteri izole etme şansının % 71 ‘e değin artırılabileceğini göstermiştir.(29) Fazla miktarda BOS’ u santrifuj ederek ve tekrarlanan yaymalarda basili izole şansı belirgin olarak artmaktadır. Sisterna ve ventriküllerden BOS alındığında etken üretme ihtimalinin yüksektir. BOS ‘ta basili izole etmenin tanı için altın standart yöntem olmasının yanı sıra bir diğer faydası da üretilen bakterilerin antibiogramlarına olanak sağlayarak varsa direnç profillerinin görülmesine imkân sağlamasıdır. Etkenin üretilmesini takiben bu süre de yaklaşık olarak 10 günü bulabilmektedir.(26,29,30)
Tüm bu tanı yöntemlerinin anamnez, klinik, laboratuar bulguların belli puanlama istemleri ile tanı algoritmaları oluşturulan çeşitli yol göstericiler çeşitli araştırmacılar tarafından dönem dönem kullanılmakta; çalışılmaktadır. Ama bununla birlikte henüz bu yöntemlerden yaygın olarak kullanılan bulunmamaktadır.
2.7. Tedavi
Tüberküloz menenjitli hastalıkların başlangıç değerlendirmesinde direk mikroskopide BOS’ da ARB pozitifliğinin az sayıda hastada görülmesi ve bununla beraber kültür pozitifliğinin en erken 4-6 hafta sonrasında elde edilebilmesi tedavi kararının çoğunlukla klinik ve radyoloji ile birlikte çoğu zaman ampirik başlanmasına neden olmaktadır.
