Tüberküloz hastalığı binlerce yıllık bir geçmişe sahip olmakla birlikte tedavideki gelişmeler son 60 yıl içinde gerçekleşmiştir.1944 yılında Waksman ilk tüberküloz ilacı Streptomisn’i bulmuştur. 1946 da ise para-aminosalisilik asit, 1952 de ise izoniyazid antitüberküloz etkinlikleri gösterilerek tüberküloz tedavinse girmişlerdir.1965 yılında bulunan Rifampisin 1970’lerde tedavinin standart bir parçasını haline gelmiştir. 1968 yılında ise etambutol bulunmuştur.(25,26)
Klasik olarak tüberküloz tedavisinde kullanılmakta olan ilaçları birinci grup ve ikinci grup ilaçlar olarak sınıflandırılmaktadır. Birinci grup ilaçlar; izoniyazid, rifampisin, pirazinamid/morfozinamid, etambutol sterptomisindir. İkinci grup ilaçlar ise amikasin, kanamisin, kapreomisin, etiyonamid, protiyonamid, para-aminosalisilik asit, sikloserin, ofloksasin, siprofloksasin, klofazimin ve tiasetazondur.
2. Tüberküloz menenjitde tedavi: Santral sinir sistemi tüberkülozunda ise tedavi ilaçların bakteridal ve bakteriostatik etkinlikleri BOS’ a enflamasyon durumunda geçip geçmemeleri gibi birkaç parametre doğrultusunda şekillenir. Sıklıkla kullanılan ilaçlar ve etkinlik mekanizmaları ve temel özellikleri ise şu şekildedir:
İZONİAZİD: (INH):(izonicotinic acid hydrazide): Bir ön ilaç olan INH 1952’den bu yana tüberkülozun hem önlenmesi hem de tedavisinde kullanılan en yaygın ilaçtır. Pasif difizyon ile tüberküloz basilinin içine girer. DNA sentezi ve protein sentezi gibi hücre içi hedefleri inhibe ederek bakterisidal etki gösterir. İlaç tüm vücut sıvıları ve SSS’ ye kolayca penetre olur. Meninkslerde inflamasyon olsun veya olmasın kolayca geçer. BOS’ da ulaştığı konsantrasyon serum konsantrasyonunun % 20-90 ı kadar olup bu değer duyarlı suşların MIC değeri
üzerindedir.(1,2) Plesentadan ve anne sütüne geçebilmektedir. Erişkin dozu 5 mg /kg ( maksimum 300 mg) ‘dur. Ülkemizde 100 ve 300 mg 2lik tablet formları vardır. Genel anlamda iyi tolere edilebilen bir ilaç olmakla birlikte en sık görülen yan etkileri SSS ve de karaciğer üzerine olmaktadır. Piridoksin (VitB6) sinir sisteminde görev alan nörotansmitterlerin sentezinde rol alan bir moleküldür. INH piridoksin ile birleşerek İNH-piridoksin hidrazonları oluşturarak doku ve serumda piridoksin eksikliğine yol açmaktadır. En sık görülen yan etkisi periferik nöropatidir. Sıklıkla çorap-eldiven tarzında duyu kaybı şekilden başlar. Ayaklarda daha belirgin olup eğer tedavi edilmezse kalıcı güç kayıplarına ilerleyebilir. Daha nadir yan etkiler ise; toksik ensefalopati, konvulzyon, optik nörit ve atrofi ve hafıza kaybı ile piskiyatrik bozukluklardır. Bu yan etkinin gelişimini önlemek için rutin pridoksin verilmesi önerilmemekler beraber yetersiz beslenenler, HIV pozitif olanlar, alkolikler, hamileler ve epileptik nöbeti olanlara piridoksin verilmesi önerilmektedir. Önerilen piridoksin dozu 25 mg/gün dür.
İNH’ın en ciddi yan etkisi karaciğer hasarı ve fatal hepatittir. Görülme sıklığı çok fazla olmamakla beraber yaş ilerledikçe toksisite artar. Altta yatan karaciğer hastalığı dışında rutin enzim takibi gerekmez. Rifampisin ile kullanıldığında karaciğer toksisitesi artmaktadır.
Bu iki yan etki dışında GİS, hematopoetik sistem, metabolik ve endokrinolojik yan etikleri olduğu akılda tutulmalıdır. Gebelik kategorisi B’dir. Böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerektirmez. Stabil KC hastalığı olanlarda yakın takip ile kullanılabilir (5,26).
RİFAMPİSİN: 1966 yılında tüberküloz tedavisine giren bu ilaç 1972 ‘de tedavinin standardı olmuştur. Mikobakterilerin DNA bağımlı RNA polimeraz enzimine bağlanıp RNA senetzini engelleyen bakterisidal etkili bir ajandır. Hızlı çoğalan basillere, hücre içi basillere ve yavaş veya aralıklı çoğalan basillere etkilidir. Sterilize edicidir. Meningeal inflamayon yokluğunda BOS ‘ a geçişi zayıftır. Tüberküloz menenjitli hastalarda serum seviyesinin %10-%20 si oranında BOS a geçer. Erişkin dozu 10mg/kg (maksimum 600 mg’dır. 100 ve 300 mg’lık kapsülleri bulunmaktadır. hipersensitivite reaksiyonları yapabilmektedir. Ciddi reaksiyonlar ilacı kesme nedeni olabilmektedir. Hepatotoksisite yapabilmekte asemptomatik hiperbilluribinemi veya kolestatik tipte ciddi hepatit yapabilmektedir. İzoniyazid ile
kullanıldığında karaciğer toksisitesi artmaktadır GİS semptomları nedeni ile ilacın tolere edilmesi zor olablir. Kusma iştahsızlık diyare gibi bu semtopmlar genelde ilaç kesmeyi gerektirmez. Tüm sekresyonları ve kontakt lesnsleri kırmızı-turuncu bir renge boyar. Gebelikte güvenle kullanılablir. Oral kontraseptifler ve oral antikoagülanlar başta olmak üzere çok sayıda ilaç etkilişimi olması tedaide mutlaka akılda tutulmadır. Gebelikte güvenle kullanılablir. Böbrek yetmezliğinde güvenle kullanılablir. Stabil KC hastalığı olanlarda güvenle kullanılablir.(5,26)
ETHAMBUTOL:1961 yılında sentezlenen sentetik bir antitüberküloz ilaçtır. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber aktif olarak çoğalan bakteriler üzerine etkili bir ilaçtır. Meningeal enflamasyon olmadığı durumda BOS ‘ a geçişi azdır veya hiç yoktur. Tüberküloz menenjitli hastalarda ise serum seviyesinin %10- 50 si oranında BOS ‘A geçebilmektedir. Erişikinde 15-25 mg/ gün olarak (maksimum 1,5 gr ) olarak tedavide uygulanır. 500 mg’ lık tabletleri bulunur. Optik nörit tek veya her iki gözde görme keskinliğinde bozulma ve kırımız ve yeşil renk ayırımın bzoulması şeklinde bulgu verir ve tedavi öncesinde ve tedavi sırasında göz kontrolleri yapılmalıdır. Geliştirği durumnda ilaç tedavi rejiminden çıkartılmalıdır. Nadiren periferik nöropati, GİS semptomları ve cilt reaksiyonları da yapabilir. Gebelikte kullanımı güvenlidir. Börek yetmezliğinde doz ayarı gerektirir. KC hastalığında kullanımı güvenlidir. (5,26)
STREPTOMİSİN: Kısa süreli tedavi rejimlerinde INH, RIF; PZA ya eklenerek kullanılabilen birinci basamak bir ilaçtır. Ülkemiz gibi INH direncinin %4 ‘ün üzerinde olduğu ülkelerde bu üç ilaca ilaveten streptomisin veya etambutol eklenilmesi önerilmektedir. Aminoglikozidler bakteri ribozomunun 30s alt birimine bağlanarak ribozomun protein sentezini inhibe eden bakteriostatik etkili ilaçlardır. . Ve meningeal enflamasyon yokluğunda BOS’ a geçişi az veya hiç yoktur. Tüberküloz menenjit durumunda ise serum seviyesinin % 20 si oranında BOS’a geçebilmektedir streptomisinin 1 gr lık flakonları bulunmaktadır. Ototoksisite önemli bir yan etkidir. Ototoksik etki kohlear yani işitme bozkuluğu şeklinde veya vestibüler yani denge bozukluğu şeklinde karşımıza çıkabilirken streptomisin de karşımıza çıkan daha ziyade vestibüler sistemin etkilenmesidir. Nefrotoksik olabilmektedir fakat bu yan etki diğer aminoglikozitler ile kıysalandığında daha azdır. Nöromuskuler blokaja neden olarak nörotoksisite yapablirler. Fetüste konjenital
işitme kaybı ve de nefrotoksisite yapabilmeleri nedeni ile gebelikte kontrendikedir. Böbrek yetmezliği doz ayarı gerektirirken karaciğer yetmezliğinde kullanılabilirler. (5,26)
PİRAZİNAMİD: (PZA)Modern antitüberküloz tedavinin İNH ve rifampisinden sonra üçüncü önemli ilaçtır. Tam olarak etki mekanizması bilinmemekle beraber semidormant basilleri öldürerek sterilize edici etki gösterdiği bilinmektedir. Normal ve tüberküloz menenjitli hastalarda BOS’a serum konsantrasyonlarına yakın bir konsantrasyonda geçebilmektedir Erişkin dozu 20-25 mg/kg( maksimum 2000 mg) ‘ dır. 500 mg’lık tabletleri bulunmaktadır. Ülkemizde 2007 öncesinde kullanılan bir preparat olan morfozinamdin dozu pirazinamid ozunun 1,5-2 katıdr.(1,2,3)Hepatotoksiste normal kullanım dozunda nadirdir. Sıklıkla izole transaminaz yüksekliği şeklindedir. Hiperürisemi ve poliartralji yapabilir. Akut gut artritinde kontrendikedir. Cilt reaksiyonu, GİS yan etkileri görülebilecek diğer yan etkilerdir. PZA ‘nın gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli veri yoksa da DSÖ tarafından kullanılabileceği belirtilmektedir. Son dönem böbrek yetmezliğinde doz haftada 3 gün olarak verilir. Diyaliz hastalarında ise standart günlük doz diyaliz sonrası verilir. KC fonksiyon bozukluğunda klinik ve laboratuar izlem ile kullanılmalıdır. Asemptomatik kişilerde serum transaminazları 5 kat artarsa veya hepatit bulgusu olup transaminazları yükselenlerde veya serum billuribin düzeyi artarsa ilaç kesilmelidir.(5,26)
ETİONAMİD ve SİKLOSERİN ise çoklu ilaca dirençli tüberküloz da kullanılan ikinci sıra ilaçlar olup normal meninksli ve Tüberküloz menenjitli hastalarda BOS’a serum konsantrasyonlarına yakın oranlarda geçebilebilmektedir.
Özellikle Afrika ülkelerinde yapılan çeşitli çalışmalarda tüberküloz menenjitte MDR; multi drug rezistan suşlar olabileceği bildirilmiş olsa da güncel tıp pratiğinde bu durumun şu an için TBM de bir sorun oluşturmadığı düşünülmektedir.
Yine tedavide dikkat edilmesi gereken bir diğer konu; henüz ülkemiz için sorun teşkil etmiyor gibi gözükse de HIV pozitif hastalarda tedavi yönetimidir. Bu hastalarda ilaç etkileşimleri çok detaylı olarak irdelenmelidir.