Lornoksikam›n 2 farkl› dozunun nitrogliserinle
kombinasyonunun s›çanlarda akut a¤r› üzerine etkisi
Selda fien
*, Turhan Dost
**, Osman Nuri Ayd›n
***,
Mustafa O¤urlu
****, Sadun Temuçin
*****, Feray Gürsoy
*SUMMARY
The effects of combination of two lornoxicam doses and nitroglycerine on acute pain in rats
Transdermal nitroglycerine can improve analgesic effects when used with other analgesics. The aim of the study was to investigate the additive effects of nitroglycerine combined with lornoxicam for acute pain in rats. Thirty-nine Wistar male rats were divided into five groups; Group SF (n=8, saline), Group L-1 (n=8, lornoxicam 1.3 mg/kg), Group L-2 (n=8, lornoxicam 2.6 mg/kg), Group LNO (n=8, nitroglycerine and lornoxicam, 1 mg/kg + 1.3 mg/kg), and Group LNO-2 (n=8, nitroglycerine and lornoxicam, 1 mg/ kg + 2.6 mg/kg). Tail flick and hot plate tests were measured in all groups before the intraperitoneal injections of drug and 30, 60 and 90 minutes after the injections. Cut-off time was 20 s and 60 s in tail-flick and hot-plate tests. Although there were significant differences between the groups according to hot-plate test at the 30th, 60thand 90th
minutes ( p <0.05), there was no difference between the groups with tail flick test. The most increasing of latency response in hot-plate assays was seen in Group LNO-1 compared to other groups at the 30thminute (p <0.05). The latency response
increased significantly in Group L-1, L-2, LNO-1 and LNO-2 compared with saline group at the 60thand 90thminutes
( p <0.05). There were significant differences in latency responses in Group L-1 and Group LNO-1 compared to Group L-2 and Group LNO-2 at the 60thand 90thminutes. In conclusion, 1.3 mg/kg dose of lornoksicam with the use of nitrogliserine
provided early and efficient analgesia, but the increasing dose of lornoksicam did not maintain better analgesia.
Key words: Lornoxicam, nitroglycerine, acute pain, rat, tail-flick test, hot plate test ÖZET
Transdermal nitrogliserinin, di¤er ilaçlarla birlikte kullan›ld›¤›nda analjezik etkiyi art›rd›¤› gösterilmifltir. Çal›flmam›z›n amac›, lornoksikam›n nitrogliserinle birlikte kullan›m›n›n akut a¤r› üzerine olan etkisini araflt›rmakt›r. 39 Wistar erkek s›çan randomize olarak 5 gruba ayr›ld›. Birinci gruba serum fizyolojik (n= 7, Grup SF), ikinci gruba 1.3 mg/kg lornoksikam (n=8, Grup L-1), üçüncü gruba 1.3 mg/kg lornoksikam + 1 mg/kg nitrogliserin (n=8, Grup LNO-1), dördüncü gruba lornoksikam 2.6 mg/kg (n=8, Grup L-2), ve beflinci gruba lornoksikam 2.6 mg/kg + 1 mg/kg nitrogliserin (n=8, Grup LNO-2) s›çanlar›n her 100 gram› için 1 ml olacak flekilde periton içine verildi. Tail flick ve hot plate testleri ile ilaç öncesi ve sonras›ndaki 30, 60, 90. dakikalarda akut a¤r›ya cevap ölçüldü. Cut-off zaman› tail-flick testinde 20, hot-plate testinde ise 60 saniye olarak kabul edildi. Gruplar aras›nda 30, 60, 90. dakika ölçümlerinde, hot-plate testinde anlaml› farkl›l›k izlenirken ( p <0.05), tail-flick testinde farkl›l›k bulunmad›. Grup LNO-1’de di¤er 4 gruba göre hot-plate testinin 30. dakikas›nda en yüksek de¤erler saptand› ( p< 0.05). Hot-plate testinin 60. ve 90. dakikalar›nda, Grup SF’e göre L-1, L-2, LNO-1 ve LNO-2 gruplar›nda anlaml› de¤ifliklik izlendi. Grup L-1 ve LNO-1’de Grup L-2 ve LNO-2’ye göre hot-plate testinin 60. ve 90. dakikas›nda daha yüksek de¤erler saptand› ( p <0.05). Sonuç olarak 1.3 mg/kg lornoksikam›n nitrogliserinle birlikte kullan›lmas›n›n erken ve etkili analjezi sa¤lad›¤›, 2.6 mg/kg lornoksikam dozunun ise analjezik etkiyi daha fazla art›rmad›¤› görüflüne var›ld›.
Anahtar kelimeler: Lornoksikam, nitrogliserin, akut a¤r›, s›çan, tail-flick testi, hot plate testi
(*) (**) (***) (****) (*****)
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D. Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Farmakoloji A.D.
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D., Algoloji Klini¤i Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D.
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Fizyoloji A.D.
(*) (**) (***) (****) (*****) Baflvuru adresi:
Dr. Selda fien, Cumhuriyet mah. 1976 sokak 2/10 09100 Ayd›n
Tel: (0256) 212 00 20, (0532) 361 91 83 e-posta: drseldasen@yahoo.com
Correspondence to:
Selda Sen, M.D., Cumhuriyet mah. 1976 sokak 2/10 09100 Ayd›n, TURKEY Tel: (+90 256) 212 00 20, (+90 532) 361 91 83 e-mail: drseldasen@yahoo.com
EXPERIMENTAL AND CLINICAL STUDIES
DENEYSEL VE KL‹N‹K ÇALIfiMALAR
Adnan Menderes University Medical Faculty, Anesthesiology and Reanimation Department, Adnan Menderes University Medical Faculty, Pharmacology Department
Adnan Menderes University Medical Faculty, Anesthesiology and Reanimation Department, Algology Unit Adnan Menderes University Medical Faculty, Anesthesiology and Reanimation Department
s›çanlar›n, peritonlar› içine, her 100 gramlar› için 1 mL olacak flekilde haz›rlanan ilaçlar verildi. Birici gruptaki s›çanlara serum fizyolojik (Grup SF, n=7), ikinci gruba lornoksikam 1.3 mg/kg (Grup L-1, n=8), üçüncü gruba lornoksikam 1.3 mg/kg ile nitrogliserin 1 mg/kg (Grup LNO-1, n=8), dör-düncü gruba 2.6 mg/kg lornoksikam (Grup L-2, n=8) ve beflinci gruba ise lornoksikam 2.6 mg/kg ile nitrogliserin 1 mg/kg (Grup LNO-2, n=8) birlik-te verildi. ‹laçlar verilmeden önce ve verildikbirlik-ten 30, 60, 90 dakika sonra tail-flick ve hot-plate test-leri yap›ld›.
Tail-flick testi için, 8V/50W’l›k radiant ›s› kayna¤› içeren yar› otomatik cihaz (tail-flick cihaz›-May Tic. Ankara) kullan›ld›. S›çanlar, tail-flick testinden en az 5 dakika öncesine kadar kafeslerinde din-lenme halinde tutuldu. Is›t›c› kayna¤› tüm s›çanla-r›n kuyruklas›çanla-r›n›n alt 1/3’üne gelecek flekilde uy-guland›. S›çanlar›n kuyruklar›n› çekmeleri cihaz taraf›ndan otomatik olarak alg›lanarak, ›s› uyar›s› kesildi. Bu durum termal stimulusa cevap olarak de¤erlendirildi ve cihaz›n süre ölçerinden okunan süre kaydedildi. Kuyrukta kal›c› hasar› önleyebil-mek için cut-off zaman› 20 saniye olarak tespit edildi. Analjezik cevab› de¤erlendirmede, bireysel
farkl›l›klar› azaltan % ‘maksimum olas› antinosi-septif etki’ (MPE) kullan›ld›.
Hot-plate testi için, daire fleklinde metal düz yüze-yi bulunan ve önceden ›s›t›lm›fl (55±0.3 °C) cihaz kullan›ld›. Hayvanlar›n ›s›t›lm›fl cihaz›n üzerine konmalar›ndan sonra arka ayaklar›n› yalama süre-si termal uyar›ya cevap olarak de¤erlendirildi. Cut-off zaman› olarak 60 saniye kabul edildi. Hot-plate testinin ölçümleri de tail-flick testinde oldu-¤u gibi ilaç uygulamas› öncesi ve sonras› 30, 60, 90. dakikalarda yap›ld›. Analjezik cevap % MPE ile de¤erlendirildi.
‹statistiksel de¤erlendirmede, gruplar aras› farkl›l›-¤› saptamada ANOVA (one-way analysis of vari-ance) testi ve sonras›nda Dunnet’s testi ile unpa-ired Student's t testi kullan›ld›. p < 0.05 de¤eri ista-tistiksel olarak anlaml› olarak kabul edildi.
Bulgular
Gruplar aras›nda 30, 60, 90. dakika ölçümlerinde % MPE de¤erleri, tail-flick testinde anlaml›
de¤il-(ilaç sonras› de¤er) - de¤il-(ilaç öncesi de¤er)
% MPE: x 100 (maksimum de¤er) - (ilaç öncesi de¤er)
Girifl
Non-steroid antienflamatuar (NSAI) ilaçlar, siklok-sijenaz (COX) enzimini inhibe ederek, araflidonik asitten prostaglandin (PG) oluflumunu engellerler (Burian ve Geisslinger 2005). COX-1 enzimi, mide kan ak›m› ve mukus salg›s›n› art›r›rken, nötrofil adezyonu ve serbest radikal oluflumunu azaltarak fizyolojik fonksiyonlara yard›mc› olur. COX-2 en-zimi ise, enflamatuar yan›t ve a¤r› oluflumunda rol oynayan PG oluflumunu sa¤lar (Cashman 1996, Ero¤lu ve ark.2002, Gottlieb 2001). NSAI ilaçlar›n COX enzim inhibisyonuna ba¤l› yan etkilerini azaltmak için yavafl sal›nan nitrik oksit (NO) do-nörleriyle birlikte kullan›ld›¤› preparatlar (NO-NSAID) üretilmifltir (Wallace ve Del Soldoto 2003). Flurbiprofen (NO-flurbiprofen), aspirin (NO-aspirin), naproksen (NO-naproksen), diklo-fenak (nitrodiklo-fenak) ve ibuprofen (NO-ibuprofen) gibi ilaçlar bunlardan baz›lar›d›r (Keeble ve Moore 2002). Bu ilaç gruplar›nda, mide ve böbrek üze-rindeki istenmeyen yan etkilerin daha az oldu¤u, analjezik ve antienflamatuar etkilerin ise fazla ol-du¤u bildirilmifltir (Wallace ve ark. 1994).
Lornoksikam, k›sa etki süreli oksikam grubundan olup, oral ve parenteral formlarda analjezik ve an-tienflamatuar etkiler gösterir (Staunstrup ve ark. 1999). Siklooksijenaz enzimini non-selektif olarak inhibe ederken (Balfour ve ark. 1996), jinekoloji ve ortopedi vakalar›nda ameliyat sonras› dönem-de morfin, meperidin ve tramadol kadar etkili analjezi sa¤layabilir (Hein ve ark. 2001, Skjodt ve ark. 1998, Ilias ve ark. 1996).
Di¤er yandan nitrogliserinin transdermal formu-nun akut a¤r› tedavisinde etkili oldu¤unu göste-ren yay›nlar mevcuttur (Lauretti ve ark. 1999, Ber-razueta ve ark. 1996).
Literatür taramam›zda lornoksikam›n nitrogliserin-le birlikte a¤r› tedavisinde kullan›m›n› gösteren bir çal›flmaya rastlamad›k. Bu deneysel çal›flmam›zda lornoksikam›n 2 farkl› dozunun nitrogliserinle bir-likte kullan›m›n›n s›çanlarda akut a¤r› üzerine et-kilerini araflt›rmay› amaçlad›k.
Materyal ve Metot
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi Hay-van Etik Kurulu’nun onay› ile a¤›rl›¤› 300-450 gram aras›nda 39 erkek s›çan 5 gruba ayr›larak ça-l›flmaya dahil edildi. S›çanlar polipropilen kafesler içinde 12 saat karanl›k, 12 saat ayd›nl›k olacak fle-kilde saklan›ld›. Randomize olarak 5 gruba ayr›lan
ken, hot-plate testinde anlaml› olarak bulundu (s›-ras›yla p=0.001, p=0.028 ve p<0.0001) (ANOVA). Grup LNO-1’de hot plate testinin 30, 60 ve 90. da-kikalar›nda serum fizyolojik grubuna göre anlam-l› art›fl izlendi (s›ras›yla p=0.0031, p=0.0045 ve
p<0.0001). Hot plate testinin 60 ve 90.
dakikala-r›nda Grup L-1’de serum fizyolojik grubuna göre daha yüksek de¤erler saptand› (p=0.021 ve
p=0.0017). Grup L-2’de hot plate testinin 60 ve 90.
dakikalar›nda serum fizyolojik grubuna göre daha yüksek de¤erler bulundu (p=0.039 ve p=0.042). Grup LNO-2’de hot plate testinin 60 ve 90. daki-kalar›nda serum fizyolojik grubuna göre yüksek de¤erler izlendi (p=0.033 ve p=0.031). Hot plate testinin 60 ve 90. dakikalar›nda Grup L-1’de; Grup L-2 (p=0.0044, p=0.005)’ye göre ve Grup LNO-1’de; LNO-2 (p=0.022, p=0.023)’ye göre anlaml› art›fllar izlendi.
Tail-flick ve hot-plate testlerinin % MPE de¤erleri fiekil 1 ve fiekil 2’de gösterilmektedir.
Tart›flma
S›çanlar üzerinde akut a¤r› yan›t›n› de¤erlendirdi-¤imiz bu çal›flmam›zda, lornoksikam›n 1.3 mg/kg dozunun nitrogliserinle kombinasyonunun erken ve etkili analjeziyi sa¤lad›¤›, 2.6 mg/kg
lornoksi-kam dozunun ise analjezik etkiyi art›rmad›¤› gö-rüldü.
Lornoksikamla ilgili pek çok çal›flma yap›lmas›na ra¤men tedavi edici dozu ve toksik etkileri konu-sunda halen görüfl birli¤ine var›lamam›flt›r (Skjodt ve Davies 1998). Bianchi ve Panarei (2002), s›çan-larda lornoksikam (1.3 mg/kg), piroksikam (1.0 mg/kg) ve meloksikam›n (5.8 mg/kg) analjezik etkilerini k›yaslad›klar› çal›flmalar›nda, her 3 ilac›n da hiperaljeziyi önledi¤ini ama lornoksikam›n hi-peraljeziyi önlemede çok daha etkili oldu¤unu bildirmifllerdir. Di¤er yandan Buritova ve Besson, s›çanlarda lornoksikam›n 0.3 mg/kg’l›k dozunun bile nosisepsiyonu azaltmada etkili oldu¤unu gös-termifllerdir (Buritova ve Besson 1998).
Çal›flmam›zda, tail-flick testinde gruplar aras›nda de¤ifliklik görülmemiflken, hot-plate testinde an-laml› art›fl saptand›. Tail-flick ve hot-plate testleri, daha çok morfin ve benzeri ilaçlar›n spinal ve supraspinal etkilerinin de¤erlendirilmesinde kul-lan›lmas›na ra¤men, son zamanlarda hot-plate testinin parasetamol, asetil salisilik asit gibi güçlü analjezik özelli¤i olan ilaçlarda da anlaml› sonuç verebilece¤i gösterilmifltir (Le Bars ve ark. 2001). Termal uyar› ile sadece A-delta lifleri uyar›lmakta iken önceden formalin gibi enflamatuar bir mad-de verildi¤inmad-de A-mad-delta liflerinin yan› s›ra
miyelin-fiekil 1: Lornoksikam›n nitrogliserinle kombinasyonunun tail flick testi ile de¤erlendirilmesi.
siz C lifleri de uyar›l›r ve a¤r›n›n merkeze iletimi daha kolay olur. Biz çal›flmam›zda önceden enfla-matuar bir madde kullanmad›¤›m›z için tail-flick de¤erlendirmesinde analjezik etkiyi daha iyi ölçe-memifl olabiliriz. Ayr›ca s›çanlar›n kuyruklar› (8 ila 14 kastan oluflan) koni biçiminde oldu¤u için ter-mal uyar›n›n etkili olarak uygulanmas›nda sorun olabilir ve bu da do¤ru de¤erlendirmeyi bozabilir (Le Bars ve ark. 2001).
Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda, NSAI ilaçlar›n sadece periferde etkili olmad›¤›, santral mekaniz-malar›n da analjezik etkide rol oynayabilece¤i bil-dirilmifltir (Berg ve ark. 1999, Jolliet ve ark. 1997). S›çanlarda yap›lan bir çal›flmada, spinal seviyede COX enziminin mevcut oldu¤u ve periferik anal-jezik etkinin santral yolla da desteklendi¤i göste-rilmifltir (McCormack 1994). Nonsteroidal antienf-lamatuar ilaçlar santral etkilerini opioderjik, sero-tonerjik, N-metil D-aspartat (NMDA) reseptörleri ve eksitatuar aminoasitler yoluyla da gösterebilir-ler (Ero¤lu ve ark. 2002). Ayn› zamanda bu ilaçla-r›n antienflamatuar etkilerini, indüklenebilen NO üzerinden gösterdi¤i bildirilmifltir (Wallace ve ark. 2003, Keeble ve ark. 2002). Biz de çal›flmam›zda,
hot-plate testinde anlaml› sonuçlar bulmam›z›, supraspinal etki mekanizmalar›n›n periferik etkiyi destekledi¤i fleklinde aç›klayabiliriz.
Nitrogliserin, hücre içinde NO’ya dönüflerek etki gösterir (Sousa ve Prado 2001). Yar›lanma ömrü 2.5 dakikad›r (Hashimoto ve Kobayashi 2003). Nitrik oksit, hücre içi cGMP (siklik guanosin mo-no fosfat) konsantrasyonunu art›rarak santral ve periferik sinir sisteminde a¤r›n›n modülasyonunda rol oynar (Sousa ve Prado 2001). NO ayn› zaman-da NMDA ve GABA (gama amino butirik asit) üze-rinden de etki gösterebilir (Sousa ve Prado 2001, Fukami ve ark. 1998, Bogdanov ve Wurtman 1997). Transdermal nitrogliserinin spinal sufenta-nil ve neostigminin etkisini art›rarak postoperatif analjezik tüketimini azaltt›¤› bildirilmifltir (Lauretti ve ark. 1999).
‹nsanlarda yap›lan çal›flmalarda nitrogliserinin dü-flük dozlar›n›n (6 mg/günün alt›nda) analjezik, yüksek dozlar›n›n ise (30 mg/gün) hiperaljezik et-kili oldu¤u gösterilmifltir (Hashimato ve Kobayas-hi 2003, Sousa ve Prado 2001). Yine hayvanlarda yap›lan deneysel çal›flmalarda NO donörlerinin hi-peraljezik veya analjezik etki gösterebildi¤i ve
bu-fiekil 2: Lornoksikam›n nitrogliserinle kombinasyonunun hot-plate testi ile de¤erlendirilmesi.
De¤erler ortalama±standart sapma olarak verildi.
* p= 0.0031, φp= 0.0045, ψp<0.0001, hot-plate testinde 30, 60 ve 90. dk. da Grup LNO-1 de Grup SF’e göre
λp=0.021, π p=0.0017, hot-plate testinde 60 ve 90. dakikada, Grup L-1 de Grup SF’e göre § p=0.039, πp=0.042 hot plate testinde 60 ve 90. dakikada, Grup L-2 de Grup SF’e göre
nun da kullan›lan ajan›n dozu, uygulama yolu, da-¤›l›m› ve farmakokineti¤i ile ba¤lant›l› olaca¤› be-lirtilmifltir (Sousa ve Prado 2001). S›çanlarda yap›-lan çal›flmada L-argininin (NO donörü) ciltalt›na 0.3-1 mg/kg dozunda uyguland›¤›nda hiperaljezi-yi önledi¤i, intravenöz 600 mg/kg dozunda ise et-kili olmad›¤› bildirilmifltir (Kawabata ve ark. 1992). Biz de çal›flmam›zda bu nedenle 1 mg/kg dozunda nitrogliserin kulland›k.
Nitrik oksit katk›l› NSAI ilaçlar›n etki mekanizma-s› halen aç›k de¤ildir. Örne¤in NO-parasetamolün analjezik etki mekanizmas› aç›klan›rken, NO’nun arka kök ganglionlar›nda wind-up fenomeninde rol oynad›¤›, ama parasetamolün tek bafl›na bu et-kiyi oluflturmad›¤› bildirilmifltir (Romero-Sandoval ve ark. 2001). Ketoralak’›n ise periferde NO sen-tezini art›rarak antinosisepsiyonda etkili oldu¤u ve böylece PG sentez inhibisyonuna destek sa¤lad›¤› gösterilmifltir (Lazaro-Ibanez ve ark. 2001). Benzer flekilde NSAI ilaçlar›n etkilerini NO-cGMP üzerin-den göstermesi de PG inhibisyonuna katk› sa¤la-yabilir (Ventura-Martinez ve ark. 2004).
Çal›flmam›zda LNO-1 grubunda, di¤er gruplara göre daha erken (30. dakikada) ve daha anlaml› analjezi sa¤lanmas›n›; nitrik oksitin, lornoksika-m›n santral ve periferik etkisine olan katk›s›na ba¤layabiliriz. Yine çal›flmam›zda Grup 1’de, L-2’ye göre daha anlaml› yan›t almam›zda ise tavan etkisi rol oynayabilir. Gerçekten non-steroidal an-tienflamatuar ilaçlar›n ço¤u düflük dozlarda anal-jezik, antipiretik, yüksek dozlarda ise antienflama-tuar etki gösterirler. Analjezik doz-yan›t e¤risi ya-t›kt›r, doz artt›kça analjezik etki artmazken (tavan etkisi), istenmeyen yan etkilerin fliddeti artabil-mektedir (Ero¤lu ve ark. 2002).
Sonuç olarak lornoksikam›n 1.3 mg/kg dozunun nitrogliserinle birlikte kullan›m›n›n, daha erken ve daha fazla analjezik etki sa¤lad›¤›n›, ancak 2.6 mg/kg dozunun analjezik etkiyi art›rmad›¤›n› dü-flünmekteyiz.
Kaynaklar
Balfour JA, Fitton A. Barradell LB.: Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions. Drugs 1996; 51: 639 - 657. Berg J, Fellier H, Christoph T, Grarup J, Stimmeder D.: The analgesic
NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/2, inducible
nitric oxide (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro. Inflamm Res 1999; 48: 369 - 379.
Berrazueta JR, Losada A, Poveda J.: Successful treatment of shoulder pain syndrome due to supraspinatus tendinitis with transdermal nitroglycerin. A double blind study. Pain 1996; 66: 63 - 37. Bianchi M, Panerai AE.: Effects of lornoxicam, piroxicam, and
meloxicam in a model of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injection in rat tail. Pharmacol Res 2002; 45: 101-105. Bogdanov MB, Wurtman RJ.: Possible involvement of nitric oxide in
NMDA-induced glutamate release in the rat striatum: An in vivo microdialysis study. Neurosci Lett 1997; 221: 197-201.
Burian M, Geisslinger G.: COX-dependent mechanisms involved in the antinociceptive action of NSAIDs at central and peripheral sites. Pharmacol Ther 2005; 107: 139 -154.
Buritova J and Besson M.: Dose-related anti-inflammatory/analgesic effects of lornoxicam: A spinal c-Fos protein study in the rat. Inflamm Res 1998; 47: 18 -25.
Cashman JN.: The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs 1996; 52: 13 -23.
Ero¤lu L.: Periferik Analjezikler. A¤r›. Ed. Erdine S. Abdi ‹brahim A.fi. Algoloji Derne¤i, ‹stanbul, 2002: 487- 495.
Fukami S, Uchida I, Mashimo T, Takenoshita M, Yoshiya I.: Gamma subunit dependent modulation by nitric oxide (NO) in recombinant GABA-A receptor. Neuroreport 1998; 20; 1089 -1092. Gottlieb S. COX 2 inhibitors may increase risk of heart attack. BMJ
2001; 323: 471
Hashimoto S, Kobayashi A.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyceryl trinitrate and its metabolites. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 205-221.
Hein A, Norlander C, Blom L, Jakobsson J.: Is pain prophylaxis in minor gynaecological surgery of clinical value? A double-blind placebo controlled study of paracetamol 1 g versus lornoxicam 8 mg given orally. Ambul Surg 2001; 9: 91- 94.
Ilias W, Jansen M.: Pain control after hysterectomy: an observer-blind, randomised trial of lornoxicam versus tramadol. Br J Clin Pract 1996; 50: 197-202.
Jolliet P, Simon N, Bree F, Urien S.: Blood-to-brain transfer of various oxicams: effects of plasma binding on their brain delivery. Pharm Res 1997; 14: 650 - 656.
Kawabata A, Nishimura Y, Takagi H.: L-leucyl-L-arginine, naltrindole and D-arginine block antinociception elicited by L-arginine in mice with carrageenin-induced hyperalgesia. Br J Pharmacol 1992; 107: 1096 -101.
Keeble JE, Moore PK.: Pharmacology and potential therapeutic applications of nitric oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory and related nitric oxide-donating drugs. Br J Pharmacol 2002; 137: 295 - 310.
Lauretti GR, de Oliveira R, Reis MP, Mattos AL, Pereira NL.: Transdermal Nitroglycerine Enhances Spinal Sufentanil Postoperative Analgesia following Orthopedic Surgery. Anesthesiology 1999; 90: 734-39.
Lazaro-Ibanez GG, Torres-Lopez JE, Granados-Soto V.: Participation of the nitric oxide-cyclic GMP-ATP-sensitive K(+) channel pathway in the antinociceptive action of ketorolac. Eur J Pharmacol 2001; 426: 39- 44.
Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW.: Animal models of nociception. Pharmacol Rev 2001; 53: 597- 652.
McCormack KJ.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal nociceptive processes. Pain 1994; 59: 9 - 43.
Romero-Sandoval EA, Mazario J, Howat D, Herrero JF.: NCX-701 (nitroparacetamol) is an effective antinociceptive agent in rat
withdrawal reflexes and wind-up. Br J Pharmacol 2002; 135: 1556 -1562.
Skjodt NM, Davies NM.: Clinical pharmacokinetics of lornoxicam. A short half-life oxicam. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 421- 428. Sousa AM, Prado WA.The dual effect of a nitric oxide donor in
nociception. Brain Res 2001; 897: 9 -19.
Staunstrup H, Ovesen J, Larsen UT, Elbaek K, Larsen U, Kroner K.: Efficacy and tolerability of lornoxicam versus tramadol in postoperative pain. J Clin Pharmacol 1999; 39: 834- 841.
Wallace JL, Del Soldato P.: The therapeutic potential of NO-NSAIDs. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 11-20.
Wallace JL, Reuter B, Cicala C, McKnight W, Grisham MB, Cirino G.: Novel nonsteroidal anti-inflammatory drug derivatives with markedly reduced ulcerogenic properties in the rat. Gastroenterology 1994; 107: 173 -179.
Ventura-Martinez R, Deciga-Campos M, Diaz-Reval MI, Gonzalez-Trujano ME, Lopez-Munoz FJ.: Peripheral involvement of the nitric oxide-cGMP pathway in the indomethacin-induced antinociception in rat. Eur J Pharmacol 2004; 503: 43 - 48.
