ALZHEIMER HASTALI⁄I’NDA KORUYUCU
FAKTÖRLER VAR MI?
BÖLÜM: I. ANT‹OKS‹DANLAR, NON-STERO‹D
ANT‹-‹NFLAMATUVAR ‹LAÇLAR, ÖSTROJEN VE STAT‹N
ARE THERE PREVENTIVE FACTORS IN
ALZHEIMER’S DISEASE?
PART: I. ANTIOXIDANTS, NON-STERO‹D
ANTI-INFLAMATORY DRUGS, ESTROGEN AND STATINS
Kaynak SELEKLER
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal› ANKARA
Tlf:0312 305 18 09 Fax: 0312 309 3451 e-mail:kselekler@yahoo.com.tr Gelifl Tarihi: 31/05/2007 (Received) Kabul Tarihi: 06/06/2007 (Accepted) ‹letiflim (Correspondance)
A
BSTRACT
A
s the proportion of elderly people in the population increases, Alzheimer’s disease willbecome an enormous public health problem. Interventions that could delay the onset of the disease, even modestly, would therefore have a major impact on public health. Interventions that would postpone the onset of clinical Alzheimer’s disease by 5 years would decrease the prevalence of the disease by 50%. Consequently, strategies for the prevention of Alzheimer’s disease are important.Medications to slow or delay progression of Alzheimer’s disease, which may also be useful in prevention, include antioxidants, antiinflam-atory drugs, estrogen and statins. In the first part of this review, the preventive effects of antioxidants, non-steroid anti- inflamatory drugs, estrojen and statins will be discussed under the light of the recent literature.Key words: Dementia, Alzheimer’s disease, Antioxidants, Non-steroid antiinflamatory drugs, Estrogen, Statins.
Ö
Z
Y
afll› nüfusun artmas› ile birlikte Alzheimer hastal›¤› büyük bir halk sa¤l›¤› problemi olmufl-tur. Hastal›¤›n bafllang›c›n›, orta derecede bile olsa, geciktirebilen giriflimler halk sa¤l›¤›n-da major rol oynayacakt›r. Klinik Alzheimer hastal›¤›n›n bafllag›c›n›n befl y›l geciktirilmesi, has-tal›k prevelans›n› %50 azaltacakt›r. Bu nedenle Alzheimer hastal›¤›n› önleyen stratejiler önemlidir. Alzheimer hastal›¤›n› yavafllatan veya geciktiren ilaçlar hastal›ktan korunmada da kullan›fll› olabilir. Bunlar aras›nda antioksidanlar, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, östro-jen ve statinler vard›r. Bu gözden geçirme yaz›s›n›n ilk bölümünde Alzheimer hastal›¤›’nda koruyucu faktörler olarak ileri sürülen antioksidanlar, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, ös-trojen ve statinler son literatür bilgileri ›fl›¤›nda tart›fl›lacakt›r.Anahtar sözcükler: Demans, Alzheimer hastal›¤›, Antioksidan, Non-steroid anti-infla-matuvar ilaçlar, Östrojen, Statin.
R
EVIEW
A
RTICLE
Kaynak SELEKLER
G
‹R‹fiÇ
ok yak›n zamanda sonucu aç›klanan ve “Delphi konsen-sus” yöntemi kullan›larak dünya çap›nda demans preva-lans›n› de¤erlendiren çok genifl bir çal›flmada, kabaca 24.3 milyon demans hastas› oldu¤u ve her y›l 4.6 milyon yeni ol-gu eklendi¤i hesaplanm›flt›r. Bu rakamlar her 7 saniyede bir yeni vaka eklendi¤i anlam›na gelmektedir. Her 20 y›lda ikiye katlanan demans hastas› say›s›n›n herhangi bir önleyici veya iyilefltirici tedavi yöntemi gelifltirilmedi¤i takdirde, 2040 itiba-riyle 81.1 milyon olmas› beklenmektedir. (1).Bu nedenle Alz-heimer Hastal›¤› (AH) artan ciddilikte bir halk sa¤l›k problemi haline gelmektedir.Hastal›¤›n bafllang›c›n› geciktiren müdaha-lelerin halk sa¤l›¤›nda önemli rolü olacakt›r. Di¤er yandan hastal›¤›n bafllang›c›n›n 5 y›l ertelenmesi hastal›k prevelans›n› %50 oran›nda azaltacakt›r (2).Bir zamanlar demans, yafllanman›n kaç›n›lmaz sonucu olarak kabul ediliyordu. fiimdi ise bir dizi altta yatan patolojik sürecin sonucu olarak ortaya ç›kt›¤› ve bunlardan baz›lar›n›n önlenebilir veye de¤ifltirilebilir oldu¤u bilinmektedir (3). Bugün AH tedavisinde elde edilen baflar› s›n›rl›d›r. Bu nedenle hasta-l›¤› önleyen veya geliflmesini de¤ifltiren yöntemlere gereksi-nim vard›r (4).
Son y›llarada AH risk faktörleri ve koruyucu etkenlerle il-gili çal›flmalar-yay›nlar artm›fl ve bir bilgi birikimi oluflmufltur. Di¤er hastal›klarda da oldu¤u gibi AH’nda da hastal›ktan ko-runma tedaviden daha ucuzdur ve tercih nedenidir. AH risk faktörleri (Tablo 1) daha önce, ayr› bir yaz›da ayr›nt›l› tart›fl›l-m›flt›r (5). Koruyucu faktörlerle ilgili bu ilk bölümde, son lite-ratür bilgileri ›fl›¤› alt›nda Alzheimer hastal›¤›’nda etkili olabi-lecek koruyucu faktörler (Tablo 2)’den ilk dördü gözden geçi-rilecektir.
A
NT‹OKS‹DANLARA
ntioksidanlar hücresel membranlar›, organelleri ve mak-romolekülleri tahrip eden serbest radikalleri ve di¤er reak-tif oksijen türlerini temizler.Reakreak-tif oksijen türlerinin birikimi, hücrelerde antioksidanlar›n koruyucu etkisini azaltabilir (oksi-datif stres). Özellikle serbest radikallerin ortaya ç›kard›¤› zede-lenmeye hassas nöronlarda, bu proses beyin yafllanmas›nda ve AH’n›n patogenezinde önemli olabilir. Bu nedenle, diyet-te veya vitamin preparatlar›nda antioksidan almak nöropro-tektif olabilir. ‹ki eski gözlemsel çal›flmadan “The East Boston Study” de (1998) E ve C vitamini içtiklerini belirten kat›l›mc›-lardan hiç birinde 4 y›l süresince AH geliflmedi¤i bildirilmifltir. Bununla birlikte risk azalmas› düzenlendi¤inde, istatistiksel an-laml›l›k sadece C vitamini alanlarda bulunmufltur. “Honolulu-Asia Aging Study” de (2000) ise E ve C vitamini kombinas-yonu içen 3385 erkekte vasküler demans (VaD) ve mikstde-mans prevalans›nda azalma saptanm›fl, AH ile iliflki gözlen-memifltir (6).
“Chicago Health Aging Project” (CHAP) (2002) prospek-tif çal›flmas›nda diyette vitamin E al›m› ile AH riskinin azalma-s› araazalma-s›nda iliflki bulunmufl, vitamin C ile bulunmam›flt›r. Bu çal›flmada ilaçlarla (supplement) al›nan E vitamininin AH riski üzerine etkisi olmad›¤› bildirilmifltir. Ayr›ca CHAP çal›flmas›n-da E vitamini ile z›t iliflki, APOE ε4 aleli olmayanlarda bulun-mufltur. “Rotterdam çal›flmas›”nda (2002) diyette E vitamini al›m› ile ve daha az miktarda da C vitamini al›m›yla AH riski aras›nda ters ba¤›nt› bulunmufltur. CHAP’e benzer flekilde bu çal›flmada da E ve C vitamini aras›nda interaksiyon bulunma-m›flt›r. Rotterdam çal›flmas›nda en fazla AH risk azalmas› yük-sek doz E ve C vitamini alanlarda gözlenmifltir. “Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project” (2003) çal›flmas›n-da, bafllang›çta demans› olmayan 980 kifli 4 y›l boyunca izlen-mifl ve 242 AH olgusu saptanm›flt›r. Karoten, C vitamini ve-ya E vitamininin diyet veve-ya ilaçla al›m› ile AH riskinin azalma-s› araazalma-s›nda bir iliflki bulunmam›flt›r (4).
“Cache Country Study”nin (2004) prevelans ve insidens incelemeleri, E vitamini al›m›n›n AH görülme s›kl›¤›n› azaltt›-¤›n› göstermifltir. E vitamin ile bulunan bu iliflki, hemen
bütü-Tablo 1— Demans risk faktörleri
Vasküler Risk Faktörleri Di¤er Risk Faktörleri
Ateroskleroz Yafllanma
‹nme Cinsiyet
ApoE ε4 Depresyon
Diabetes mellitus Kafa travmas›/bilinç kayb›
Hipertansiyon Düflük e¤itim düzeyi
Kolesterol yüksekli¤i Kronik alkolizm Diyette ya¤ al›m›
Serum homosistein yüksekli¤i Sigara
Tablo 2— Alzheimer Hastal›¤›’nda koruyucu faktörler Antioksidanlar
Non-Steroid Anti-‹nflamatuvar ‹laçlar (NSA‹‹) Östrojen Statinler E¤itim Mental aktiviteler Fiziksel aktiviteler Sosyal iliflkiler
Hafif veya orta miktarda alkol Di¤erleri
nüyle E ve C vitamininin birlikte al›nd›¤› (tek tek veya multivi-tamin preparatlar› ile) durumlarda görülmüfltür. Vimultivi-taminE ve C’nin ayr› ayr› al›nd›¤› durumlarda AH riskinde belirli bir azal-ma yoktur. Ayr›ca B-kompleks vitaminleri ile de AH aras›nda iliflki bulunmam›flt›r (6).
Age-Related Eye Disease Study (AREDS) çal›flmas›na (2004) kat›lanlar içinde günlük antioksidan (C vitamini 500 mg, E vitamini 400 IU, beta karoten 15 mg), çinko (80 mg) ve bak›r (bak›r oksit 2 mg) ; antioksidanlara ek çinko ve bak›r veya plasebo alanlar tesadüfi olarak düzenlenmifl ve 2166 ki-fliye ortalama 6.9 sene sonra kognitif testler uygulanmiflt›r. Sonuçta, yafll›larda antioksidanlar›n veya çinko ve bak›r›n kognitif ifllevlere faydal› veya zararl› bir etkisi olmad›¤› saptan-m›flt›r (7).
“The Honolulu-Asia Aging Study” nin bulgular›n›n de¤er-lendirildi¤i çal›flmada (2004), 1965-1968 y›llar›nda 45-68 ya-fl›nda olan Japon-Amerikal› 2459 erkek hasta izlenmifl ve 235 demans olgusu (102 AH, 38 mikst demans, 44 VaD) saptanm›fl, sosyo-demografik ve yaflam tarz› faktörleri, sereb-rovasküler risk faktörleri, di¤er diyet içerikleri ve APOE ε4 dü-zenlemelerinden sonra, beta-karoten, flavonoidler ve E ve C vitamini ile demans ve alt tiplerinin riski aras›nda iliflki saptan-mam›flt›r. Araflt›r›c›lar orta yaflta al›nan antioksidanlarin ileri yafllarda demans ve çok bilinen alt tiplerinin riskini de¤ifltir-medi¤ini belirtmifllerdir (8).
“Kame Project in Seattle” çal›flmas›nda (2005), bafllang›ç-ta demans› olmayan ve dokuz y›l izlenen 1800 Japon-Ameri-kal› yafll›dan, haftada üç kez meyve veya sebze suyu içenler-de haftada daha az içenlere göre, AH riskinin %75 daha az oldu¤unu bulmufllard›r. Buna karfl› diyetle veya ilaçla E, C vi-tamini veya beta-karoten alanlarda demans ile ilgili yarar gör-mediklerini ilave etmifl; meyve ve sebzelerde bol miktarda bu-lunan potent bir antioksidan olan “polyphenol” lerin beyinde koruyucu rol oynayabilece¤ini ileri sürmüfllerdir. (Borenstein A. Alzheimer’s Association’s First International Conference on Prevention of Demantia.)
“Duke Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly” (2005) çal›flmas›nda, ayn› eyalette yaflayan 65-105 yafl›ndaki kifliler 1986-1987 den 2000 y›l›na kadar izlen-mifllerdir. Bafllang›çta demans› olmayan 616 kifli (ortalama yafl:73; %62 si kad›n, %62 si Afrikal›-Amerikan)’den, 93 ta-nesi AH olmak üzere, 14’inde demans geliflmifltir. Çal›flmada C vitamini ve /veya E vitamininin yüksek dozlarda bile de-mans veya AH bafllang›ç zaman›n› k›saltmad›¤›n› ve insidan-s›n› geciktirmedi¤ini bulmufllard›r (9).
Birincil sonlanma noktas› mümkün veya muhtemel Alz-heimer hastal›¤›na dönüflme olan ve amnestik Hafif Kognitif Bozukluk (HKB)’lu hastalarda 3 y›l süreyle 2000 IU E vitami-ni ve donepezil’in etkisivitami-nin plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›
çal›flma-da E vitamininin HKB’lu hastalarçal›flma-da hiç bir fayçal›flma-das› olmad›¤› bulunmufltur (10).
Yukardaki bilgiler de¤erlendiridi¤inde, antioksidan al›m› ve AH riski aras›ndaki iliflkiyle ilgili kesitsel çal›flmalardan elde edilen bulgular tart›flmal›d›r Uzunlamas›na çal›flmalardan elde edilen bulgular da ayn› yöndedir.
Alzheimer hastal›¤›’n›n etyolojisinde oksidadif stresin rol oynayabilece¤ine dair bilgiler artmaktad›r. Oksijen serbest ra-dikalleri ve reaktif oksijen türlerinin lipid membranlar› ve DNA’da yapt›¤› tahribat, normal hücre fonksiyonunu bozarak nöron ölümüne neden olur. E vitamini, C vitamini ve karoten gibi antioksidanlar oksidatif strese karfl› vucudun do¤al meka-nizmalar› aras›ndad›r. Hayvan ve laboratuvar çal›flmalar›nda antioksidanlar›n beyin dokusunda lipoid peroksidasyonu ve proteinlerin oksidasyonunu azaltt›¤›, reaktif oksijen türlerini inhibe etti¤i, mitokondrial fonksiyon bozuklu¤u ve DNA par-çalanmas›n› önledi¤i, nörootoksisite, apoptoz ve nöron ölü-münü azaltt›¤› gösterilmifltir (11).
Oksidatif stres ayr›ca amiloidojenik yolu ço¤altarak amio-lid beta proteinin hücre içi birikimini art›r›r.Böylece besinler-le veya ilaçlarla al›nan antioksidanlar, amiloid beta proteinin birikimini ve toksik etkilerini –potansiyel olarak- de¤ifltirebilir. E vitamini, C vitamini ve karotenler gibi antioksidanlar›n AH’nda potansiyel olarak etkileri olacakt›r. E vitamini lipid peroksidasyona karfl› korur, C vitamini nitritleri azaltarak nit-rosamin’lerin yap›m›n› önler ve karotenler lipid peroksidasyo-na müdahale eder (4).
C vitamini (ascorbic acid), kollajen sentezinde gerekli hid-roksilasyon reaksiyonlar›nda kofaktör olarak görev yapan, su-da eriyen bir vitamindir. Ayr›ca kuvvetli antioksisu-dand›r. Gün-lük önerilen C vitamini dozu 60 mg.d›r.Besinlerdeki kaynak-lar› turunçgiller, çilek, kavun, domates, brokoli ve biberlerdir. C vitamini hormon sentezini, yara iyileflmesini ve demir ab-sorbsiyonunu ço¤alt›r. Günlük 2000 mg’a kadar yüksek doz-lar› genelde iyi tolere edilir, fakat daha üstü bulant› ve diyare-ye neden olabilir (12).
E vitamini “tocopherol” ve “tocotrienol”den kompoze ya¤da eriyen bir vitamindir. E vitamininin major kimyasal formlar› alfa, beta, delta ve gama “tocopherol” dir, alfa “to-copherol” g›dalarda en çok bulunan fleklidir ve genellikle ilaç-larda bu formu kullan›l›r
Di¤er antioksidanlar gibi E vitamini serbest radikalleri te-mizler ve sonuçta lipid membranlar ve düflük densiteli lipop-roten (LDL)’e olan oksidatif hasar› önleyebilir. E vitamini ay-r›ca, immun fonksiyonlar için gereklidir ve ilave al›m› yafll› hastalarda hücresel immuniteyi art›r›r. Önerilen günlük dozu 20 mg (30IU) d›r. G›dalardan salata ya¤lar›, margarin, bakla-giller ve cevizdir. Yetiflkinde günlük 200/800 mg. gastroin-testinal bozukluk d›fl›nda yan etki olmadan tolere edilebilir.
1200 mg/gün dozundan fazlas› bafla¤r›s›, yorgunluk, kusma, diyare, kramp, kuvvetsizlik, görme bulan›kl›¤› ve gonodal fonksiyon bozukluklar›na neden olabilir (12).
Mevcut bulgular›n k›saca gözden geçirilmesinde, E vitami-ni ile AH riski aras›nda vitamin kullan›m›n›n birkaç çal›flma gösterildi¤i gibi, faydal› etkileri olabilir. Baz› çal›flmalar nega-tif sonuç verdi¤i için E vitamininin AH önlenmesindeki etkisi belirsiz kalmaktad›r (13).
Di¤er yandan son y›llarda yap›lan ve uzun süreli E vitami-ni içmevitami-nin kanserden ölüm ve major kardiyovasküler olaylara etkisini araflt›ran, randomize, çift-kör, plasebo kontrollu “He-art Outcomes Prevention Evaluation [HOPE]” ve “HO-PE–The Ongoing Outcomes [HOPE-TOO])” çal›flmalar›nda (2005), E vitamininin kanser veya major kardiyovasküler olaylar› önlemedi¤i gibi, kalp yetmezli¤i riskini art›rabilece¤i kaydedilmifl (14), “The Women’s Health Study” de (2005) genel olarak sa¤l›kl› yafll› kad›nlarda uzun süreli E vitamini kul-lan›m›n›n kognitif yönden bir yarar sa¤lamad›¤› (15) ve di¤er bir çal›flmada da (2006) iddia edilenin aksine E vitamininin to-tal morto-taliteyi art›rmad›¤› belirtilmifltir (16).
2005 te yay›nlanan bir meta-analizde, antioksidanlar, C vitamini, E vitamini AH ve demans anahtar kelimeleri kullan›-larak MEDLINE (1966-Mart 2005), International Pharmace-utical Abstracts (1970-Mart 2005), Current Contents (1996-Mart 2005), Cochrane Database of Systematic Reviews (1994-Mart 2005), and Ebsco’s Academic Search Elite (1975-Mart 2005) veri tabanlar› gözden geçirilmifltir.Araflt›r›-c›lar sonuç olarak flu yorumu yapm›fllard›r: Prospektif, rando-mize ve kontrollü olmayan klinik çal›flmalarda faydalar› belir-tilmesine karfl›n, son zamanlarda saptanan morbidite ve mor-talite riskleri göz önüne al›nd›¤›nda E vitamini, AH’n›n primer ve sekonder korunmas›nda önerilmemektedir. Her ne kadar yüksek doz C vitamininin riski E vitamininden daha az olsa da, AH’n›n korunmas› ve tedavisinde etkisi olmad›¤› için, C vitamininin rutin kullan›lmas› önerilmez (17).
N
ON-S
TERO‹DA
NT‹-‹NFLAMATUVAR‹
LAÇLAR (NSA‹‹)A
nti-inflamatuvar ilaçlar›n AH riskini azaltabilece¤ine dairilk görüfller, romotoid artritli kiflilerde demans riskinin umulandan daha az olmas› gözleminden do¤mufltur. Bu göz-lem halen kesinleflmemifltir. fiimdi bilgi birikimi artm›fl olma-s›na karfl›n konu tam sonuçlanmam›flt›r (18).1984-2001 y›llar› aras›nda en az 24 epidemiyolojik çal›fl-mada non-steroid anti-inflamatuvar ilaç (NSA‹‹) ile AH hasta-l›¤› aras›ndaki iliflki araflt›r›lm›flt›r. ‹lk 16 çalflman›n sistematik de¤erlendirmesinde anti-inflamatuvar ilaçlar›n, özellikle NSA‹‹ kullan›m›n›n AH riskini azaltabilece¤i hipotezini göstermifltir.
Bununla beraber, son çal›flmalar kar›fl›k sonuç vermifltir. Nis-beten k›sa süreli 2 kohort çal›flma ile iki vaka kontrollu çal›fl-ma’da NSA‹‹ kullan›m›n›n faydas› hakk›nda az destek elde edilmifltir. Aksine iki populasyon bazl› kesitsel çal›flmada ve iki uzun süreli prospektif çal›flmada ’da NSA‹‹ kullan›m›n›n AH riskini azaltt›¤› bulunmufltur. Bu prospektif çal›flmalar süre ve büyüklükleri yönünden söz edilmeye de¤er. Birinde 1686 yafll› 15 y›l›n üzerinde, di¤erinde ilaç kay›tlar›yla 7046 kifli 7 y›l›n üzerinde izlenmifltir. ‹ki çal›flmada da, kullan›m süresi uzun oldu¤unda ve en önemlisi ilaca bafllama ile AH bafllan-g›c› aras›ndaki izlenme süresi 2 y›l oldu¤unda, NSA‹‹ kullan›-m›n›n AH riskini azaltt›¤› bulunmufltur (19).
S›ra d›fl› sosyokültürel özellikleri olan (Cache County de oturanlar›n %90’› ayn› Hiristiyan tarikata ba¤l› olup sigara ve alkol içmezler, oldukça yüksek e¤itimli ve sa¤l›klar›na iyi ba-kan kimselerdir, daha az kronik hastal›¤a tutulma ihtimalleri ve daha uzun yaflama flanslar› vard›r) homojen bir populas-yonda, daha önce yap›lan Cahe County prospektif çal›flmas›-n›n tekrar ve uzat›lm›fl bulgular›çal›flmas›-n›n analizinde (2002), aspirin olmayan uzun süreli NSA‹‹ kullananlarda AH riskinin kuvvet-li bir flekilde azald›¤›, fakat ilk görüflmeden 2 y›l önce ilaç bafl-lanmam›flsa riskin azalmad›¤› saptanm›flt›r (19).
Araflt›rmac›lar bulgular›n›n “Baltimore Longitudinal Study of Aging” ve “Rotterdam Study” çal›flmalar› ile uyumlu oldu-¤unu ve bu 2 çal›flmadaki uzun süreli takip önerisini destekle-di¤ini belirtip, bu üç çal›flma birlikte de¤erlendirildi¤inde, bey-nin bütünlü¤ünde semptom do¤uracak derecede bozukluktan önce, hastal›¤›n latent dönemdeki kritik pencere aç›kl›¤›nda NSA‹‹ al›nd›¤›nda AH’n› önleyebildi¤ini veya geciktirebildi¤ini ve bu kritik pencerenin demans›n bafllang›c›ndan senelerce önce kapanabilece¤ini ileri sürmüfllerdir. Çal›flmada ayr›ca 2 y›l devaml› aspirin kullan›m›n›n da benzer flekilde AH riskini azaltt›¤› kaydedilmifltir (19).
“Nurses’Health Study” (2003)’de 18 y›la kadar aspirin ve NSA‹‹ kullan›m› için bilgi veren 70-81 yafllar›ndaki 16 128 kad›n›n bulgular›n› analiz edilmifl ve 1995 ile 2001 y›llar› ara-s›nda alt› kognitif bateri kullan›larak y›k›m bulgular› kat›lanla-r›n %80’nde elde edilmifltir. Ayn› yerde ikamet eden hemflire-lerde yap›lan bu büyük çal›flmada, NSA‹‹’lar›n kognitif fonksi-yonlar› ve y›k›m›n› esasl› bir flekilde etkilemedi¤i, fakat özellik-le uzun süreli non-aspirin NSA‹‹ kullananlarda, kullanmayan-lara göre, hafif derecede daha iyi bir total skor ve daha az bir y›k›m gözlendi¤i kaydedilmifltir. Kat›lanlar›n ço¤u ibuprofen kulland›klar›n› söylemifllerdir (20).“East Boston Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly” (EPE-SE)çal›flmas›nda, toplumda ( 2023 kifli) aspirin’in (di¤er NSA‹-‹’lar› de¤il) kognitif y›k›m ile iliflkisi araflt›r›lm›flt›r. Aspirin kul-lananlarda “K›sa Portabl Mental Durum Sorgulanmas›”
(SPMSQ) skoruna göre, aspirinin koruyucu etkisi olmad›¤› bu-lunmufl, uzun süreli etkisi araflt›r›lmam›flt›r (.Di¤er yandan NSA‹‹ uzun sure kullananlar›n test skorlar›nda daha az düflme gözlenmifltir (20) (Not: Son zamanlarda yay›nlanan ve güna-fl›r› 100 mg aspirin içen 65 yafl üstündeki 6377 kad›n›n 9.6 y›l izlendi¤i çal›flmada aspirinin kognitif fonksiyonlar üzerine etkisi olmad›¤› bildirilmifltir. Kang et al. BMJ,27 April 2007). Martyn’e göre gözlemsel çal›flmalarda yap›lan yorumlar ile randomize kontrollu çal›flmalardaki sonuçlar aras›ndaki uyuflmazl›k araflt›r›c›lar›n yanl›fl anti-inflamatuvar ilaç seçimine ba¤l› olabilir. Di¤er bir yorum, bu ilaçlar yerleflmifl hastal›kta etkili olmay›p hastal›¤›n presemptomatik döneminde etkili ol-mas›d›r. Bir baflka olas›l›k ta gözlemsel çal›flmalarda elde edi-len koruyucu etkinin ölçülemeyen baz› de¤iflkenlerle bozulma-s›d›r (18).
Ancak, kuvvetli bir anti-inflamatuvar ajan olan predni-son’un AH’nda kullan›fll› olmad›¤› bulunmufltur. COX-1/COX-2 inhibitörü ve PGE2 analogu (diclofenac/misopros-tol) ile birlikte yap›lan tedavi kognitif fonksiyonlar üzerine her-hangi bir etki göstermemifltir. Spesifik bir COX-2 inhibitörü (Celecoxib) kognitif fonksiyonlar üzerine iyilefltirme yapma-m›flt›r (21).
NSA‹‹ grubu salisilat, propionik asit, asetik asit, fenamat, oksikam ve COX- 2 inhibitörlerini içeren bir ilaç ailesidir. Analjezik, antipiretik ve anti-inflamatuvar özellikleri olup, ara-flidonik asidin “throboxane”,”leukotriene” ve “prostoglandin” gibi baz› “eicosanoid”lere dönüflümünü bafllang›ç basama¤›n-da katalize eden siklooksijenaz (COX) enzimini inhibe fonksi-yonuna sahiptir. COX enzimi, COX-1 ve COX-2, iki izoenzi-me sahiptir ve ikisi de beyinde - fonksiyonlar› bilinizoenzi-meizoenzi-mekle birlikte- bulunur. COX-2 inhibitörleri d›fl›nda NSA‹‹’lar›n hep-si hem COX-1’i hem de COX-2 enzimini inhibe ederler. COX-2 inhibitörleri, isminde de anlafl›laca¤› üzere, seçiçi ola-rak COX-2’ yi inhibe eder (22).
Post-mortem çal›flmalar AH beyin dokusunda görülen inf-lamasyonu NSA‹‹’lar›n azaltma yetene¤ine sahip oldu¤unu göstermifltir. Bir post-mortem çal›flmada, kronik ‹ kullanan normal kiflilerin beyin dokusu, NSA‹- NSA‹-‹ kullanmayan kontrol grubu ile karfl›laflt›r›lm›fl, her ikisinde de senil plak ve nörofibriler yumak say›s› aras›nda fark yokken, kontrol grubunda dört misli aktive mikroglia saptanm›flt›r. Bu da NSA‹‹ kullan›m›n›n mikroglia regulasyonundaki rolünü göstermifltir. NSA‹‹ muhtemelen beyinde COX-2 yi bloke ederek etkili olmaktad›r. COX-2 immunoreaktivitesinin bafll›-ca serebral kortekste ve hipokampusta piramidal nöronlarda oldu¤u kaydedilmifl olup, bu da AH’da COX-2 nin etkilenme-sini gösterir. (20).
Kognitif y›k›m›n önlenmesinde NSA‹‹ kullan›m›n›n etki mekanizmalar› için birkaç hipotez vard›r. Bu ilaçlar siklooksi-jenazlar› ve di¤er faktörleri beyinde inhibe ederek nörotoksik inflamatuvar yan›tlar› blok edebilir. NSA‹‹ ayr›ca eksitotoksin-lerin afl›r› stimulasyonuna karfl› seluler cevab› azaltarak NMDA-tipi glutamat reseptorlu nöronlar› koruyabilir. Ayr›ca, spesifik NSA‹‹ (ibuprofen,indomethacin ve sulindac) beyinde amilodojenetik A-42 peptidi ve erken kognitif y›k›m› azaltt›k-lar› bulunmufltur. NSA‹‹ “stroke” ve TIA riskini azaltarak ve serebral kan ak›m› sa¤layarak kognitif fonksiyonlar› koruyor olabilir (20).
NSA‹‹ kullan›m›n›n A‚ yap›m›n› çeflitli mekanizmalarla di-rekt olarak etkiledi¤i gösterilmifltir. Ibuprofen, indomethacin, and sulindac sulphide’in (fakat naproxen, celecoxib, veya as-pirin de¤il) hücre kültüründe A‚42peptidi %80 azaltt›¤›
göste-rilmifltir. Bütün NSA‹‹’lar bu etkiyi göstermedi¤ine göre, bu etki muhtemelen anti-inflamatuvar COX aktivitesinden ba-¤›ms›z olarak ortayç›kmaktad›r. Baflka çal›flmalar da NSA‹‹’la-r›n direkt olarak Á-sekretaz aktivitesini modüle ederek A‚42
yap›m›n› azaltt›¤›n› göstermifltir. Bununla birlikte AH’nda NSA‹‹ klinik çal›flmalar› çok olumlu sonuç vermemifl ve özel-likle COX-2 inhibitörleri ile hayal k›r›c› sonuçlar al›nm›flt›r. Son y›llarada, COX-2 inhibitörü rofecoxib ve COX-1 ve COX-2 inhibitörü naproksenle yap›lan, plasebo kontrollu, çift kör, randomize çal›flmada, ilaçlar›n hafif ve orta AH’nda kog-nitif y›k›m› yavafllatmad›¤› bulunmufltur. Yazarlar bu durumu, hastal›k bafllad›ktan ve nöropatolojik de¤ifliklikler ilerledikten sonra NSA‹‹’lar›n etkili olmad›¤›na ba¤lam›fllard›r (22).
“The National Institutes of Health” (NIH) 20 Aral›k 2004 te, NIH’in bir kolu olan National Institute on Aging (NIA) ta-raf›ndan 2001 y›l›nda bafllat›lan ve naproxen (220 mg, 2X1) ile celecoxib (200 mg, 2X1) ile yap›lan büyük, 3 kollu, ulusal “Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial” (ADAPT) çal›flmas›n› ertelemifltir. ADAPT 70 yafl ve daha üzeri, aile hikayesi nedeniyle risk alt›nda olan fakat hastal›¤›n semptomlar› bulunmayan kiflilerde AH riskinin azalt›lmas› amac›yla NSA‹‹’lar, naproxen ve COX-2 inhibitörü celeco-xib’in uzun süreli kullan›m›n›n potansiyel etkisini araflt›rmak için düzenlenmiflti. Ortalama 2400 gönüllü 3 y›ll›k bir süre ile randomize olarak naproxen, celecoxib ve plasebo almak üze-re çal›flmaya kat›lm›flt›r. Her ne kadar çal›flmada celecoxib’e ait önemli bir risk art›fl› yoksa da, kolon kanserinin önlenme-sinde celecoxib’in etkisinin araflt›r›ld›¤› çal›flmada, “National Cancer Institute” (NCI) taraf›ndan yap›lan aç›klamadaki bul-gular nedeniyle ADAPT ertelenmifltir. Ayr›ca ADAP çal›flma-s›nda naproxen alanlarda plasebo alanlara göre kardiyovaskü-ler ve serebrovaskükardiyovaskü-ler olaylarda belirgin bir art›fl gözlenmifltir (23). ADAPT çal›flmas›n›n sonuçlar› yak›n bir zamanda aç›k-lanm›flt›r (2007): Tedavi bafllad›ktan sonraki bir y›l içinde,
ce-lecoxib ve naproxen’in AH’n› önledi¤i hipotezini destekleyen sonuçlar elde edilmemifltir (24).
NSA‹‹ kullan›m›n›n güvenirli¤inin araflt›r›ld›¤› çal›flmada (2005), rofecoxib, diclofenac ve ibuprofen içenlerde miyo-kard infarktüsü (MI) riskinin artt›¤›n› göstermifltir. Naproxen kullan›m› ile MI riskinin azald›¤›n› gösteren bulgu yoktur. “Vi-oxx gastrointestinal outcomes research (VIGOR)” çal›flmas›n-da rofecoxib alanlar›n naproxen alanlara göre MI riskinin çal›flmas›n- da-ha fazla oldu¤u belirtilmifltir. Bu çal›flmada naproxen kullan›-m› ile MI riskinin azald›¤›n› gösteren bulgu saptanmakullan›-m›flt›r. Potansiyel kar›flt›r›c›lar bertaraf edildikten sonra bu ilaçlar› kullananlarda MI riskinin %24-55 daha fazla oldu¤unu sap-tanm›fl ve bu çal›flmadan sonra firma rofecoxib’i dünyada sa-t›fltan çekmifltir (25).
NSA‹‹ kullan›m›n›n AH geliflmesinde risk azalt›c› olarak yayg›n kullan›lmas›n› engelliyen faktörlerden biri toksik etkisi-dir. NSA‹‹’lar›n çok iyi bilinen gastrointestinal, renal, hemato-lojik ve kardiyovasküler yan etkileri vard›r ki, yafll›larda fayda-s› yan›nda toksik yan etk ilerini de göz önüne almak gere-kir.En s›k yan etkisi gastrointestinal sisteme ait olup ilac› kull-lananlar›n y›ll›k %2-4’nde üst gastrointestinal kanama, semp-tomatik ulserasyon ve intestinal proliferasyon görülür. COX-2 inhibitörleri gastrik mukozada görülmedikleri için tipik NSA‹‹’lara göre daha az mukozal hasara neden olur (24).
Sistematik olarak Medline (1966’dan Ekim2002’ye ka-dar)’›, Embase (1974’den Ekim 2002’ye kadar)’i, “Internatio-nal Pharmaceutical Abstracts” (1975’e kadar uzanan ve özel-likle ilaç tedavisine odaklanm›fl 750 dergi içeren database)’› ve “Cochrane Library” (2. say›, 2002)’yi ve ilgili ‹ngilizce ma-kalelerin araflt›r›ld›¤› bir meta analizde (2003) üç ayr› analiz yap›larak NSA‹‹ kullananlarda AH riskini araflt›ran çal›flmalar gözden geçirilmifl, özellikle aspirin içenlerde AH riski, NSA‹‹ kullan›m süresinin AH riski üzerine etkisi araflt›r›lm›flt›r. Çok say›da hastan›n analizine dayanan sonuçlar, NSA‹‹ kullan›m›-n›n AH riskini azaltt›¤›n› göstermifltir. Bu faydakullan›m›-n›n büyüklü¤ü uzun süreli takibin yap›ld›¤› son zamanlarda yap›lan bir çal›fl-ma ile uygunluk göstermifltir. Sonuçlar ayr›ca, uzun süreli kul-lan›m›n daha büyük fayda sa¤lad›¤›n› göstermifltir. Araflt›r›c›-lar bu araflt›rmaya al›nan iki çal›flmada sonuçAraflt›r›c›-lar›n negatif ç›k-masn›n›, kat›lanlar›n k›sa süreli izlenip NSA‹‹ kullan›m›n›n ko-ruyucu etkisinin ortaya ç›kmas› için gerekli zamanda takip edilmemesine ba¤lanabilenece¤ini, Breitner ve Zandi’ye göre NSA‹‹ kullan›m›n›n AH’nda koruyucu etkisinin ortaya ç›kma-s› için en az 2 y›l kullan›lmaç›kma-s› gerekt¤ini ileri sürdüklerini kay-detmifllerdir. Meta-analiz ayr›ca aspirinin koruyucu etkisi oldu-¤unu, fakat bu sonucun istatistiksel olarak anlaml› olmad›¤›n›, bu durumun muhtemelen aspirin ile çok az say›da çal›flma ya-p›lmas›na ba¤l› olabilece¤ini belirtilmifllerdir. Araflt›r›c›lar ayr›-ca 55 yafl›ndan büyüklerde NSA‹‹ kullan›m› AH geliflme
riski-ni azalt›yor göründü¤ünü, faydan›n uzun süreli kullananlarda daha çok oldu¤unu. aspirinin potansiyel koruyucu etkisi hak-k›ndaki bulgular›n güçlü olmad›¤›n›, uygun doz, süre ve risk oran›n›n halen belli olmad›¤›n› belirtmifllerdir (26).
Ocak 2007’de yay›nlanan çal›flmada, celecoxib’in plase-bo ve non-selektif NSA‹‹’lere göre kardiyovasküler risk oran›-n› azaltmad›¤› bildirilmifltir (27).
Ö
STROJENB
ir çok temel nöronal mekanizma östrojenin, AH’n›n be-yinde lokalize oldu¤u alanlarda faydal› olabilece¤ini telkin etmifltir. Östrojen nöron korunmas›n› art›r›r, apoptozu inhibe eder, sinaptogenez ve sinaptik plastisiteyi yaln›z bafl›na ve “sinir (nerve) büyüme faktörü” ile birlikte sinerjistik olarak ço-¤alt›r. Bazal ön beyin ve hipokampusta asetilkolinin ço¤alma-s›, beta-amiloid ve glutamat’›n toksik etkilerine karfl› nöronla-r› korur ve APOE-ba¤›ml› mekanizmalarla nöronal hasanöronla-r› ta-mir eder ve serebral kan ak›m›n› art›r›r (28).Menopozdan sonra kad›nlardaki östrojen seviyesi düfler. Östrojen reseptörleri bütün beyinde lokalize olmakla birlikte hipokampusta daha çoktur. Östrojenin hayvan hipokampu-sunda yararl› etkilerinin gösterilmesi AH’ndaki hipokampal atrofiyi de azaltabilece¤i düflüncesini do¤urmufltur (29).
Dikkate al›nabilir ölçüdeki epidemiyolojik ve prekilinik ça-l›flmalar a¤›zdan al›nan östrojenlerin kognitif fonksiyonlar ve AH’nda yararl› etkileri olabilece¤ini göstermifltir. Bu bulgu ös-trojenler taraf›ndan kolinasetiltransferaz aktivitesinin düzen-lenmesine, kolinerjik nöronlarda östrojen ve “sinir büyüme faktörü” reseptörlerinin ko-lolokalizasyonuna ve postmeno-pozal dönemde östrojen alan kad›nlarda nöropsikolojik fonk-siyonlar›n düzelmesi gözlemine dayand›r›lm›flt›r (30).
1990’lar›n ikinci yar›s›nda yap›lan epidemiyolojik çal›flma-larda, postmenopozal hormon replasman tedavisinin (HRT) AH’n›n bafllang›c›n› geciktirdi¤i ve hastal›ktan korudu¤u flek-linde kognitif yararlar sa¤lad›¤› ileri sürülmüfltür. Sa¤l›kl› yafll› kad›nlardan oluflan heterojen populasyondan elde edilen bul-gularda, HRT kullananlarda bazal kognitif fonksiyonlar›n, ver-bal haf›zan›n, ve glover-bal kognitif ifllevlerin daha iyi oldu¤u be-lirtilmifltir. Bir çal›flmada da HRT’nin faydas›n›n APOE4 aleli olmayanlara spesifik oldu¤u kaydedilmifltir. Di¤er baz› kohort ve vaka kontrollu çal›flmalarda sa¤l›kl› kad›nlarda HRT’nin ha-f›za ve di¤er kognitif ifllevlere yarar› saptanmam›flt›r (31).
AH’li kad›nlarda yap›lan erken klinik çal›flmalardan elde edilen sonuçlarla yerleflmifl hastal›¤› bulunan kad›nlarda da, yarar›n oldu¤u ileri sürülmüfltür. Örne¤in östrojen alan AH’li kad›nlar›n ADAS-Cog (Alzheimer’s disease assassmeny scale) skorlar› ilac› kullanmayan kad›nlara göre daha iyi bulunmufl-tur. Bununla beraber 2000 y›l›nda yay›nlanan 3 büyük hacim-li, randomize, çift-kör, plasebo kontrollu çal›flmada HRT’nin
kognisyon, davran›fl ve fonksiyonlara faydal› etkisi bulunma-d›¤› bildirilmifltir. Asthana ve ark, taraf›ndan yap›lan küçük bir çal›flmada (2001), östradiol “yama (patche)” ile dört haftal›k tedavi süresinde anlaml› fayda bildirmiflse de, etki geçici olup, tedavinin kesilmesinden sonra kaybolmufltur.Özetle bir y›ll›k HRT hastal›k progresyonunu yavafllatmam›fl ve kognitif fonk-siyonlar› iyilefltirmemifltir (32).
Hormon plazma düzeyindeki artma ile kognitif fonksiyon-lar›n iliflkisini araflt›ran büyük çapl›, çok merkezli, randomize, kontrollu klinik bir çal›flmada (2003) histerektomi yap›lm›fl ve bir y›ld›r Premarin tedavisi gören AH 120 postmenopozal ka-d›n çal›fl›lm›fl, bir y›ll›k tedavi süresinde plazma estradiol ve es-tron düzeyleri 6 kez ölçülmüfl, hormon düzeyindeki de¤ifliklik-lerle kognitif ifllevlerdeki de¤ifliklikler aras›ndaki iliflki 7 nörop-sikolojik test ile de¤erlendirilmifltir. 0.625mg/g Premarin te-davisi s›ras›nda estradiol seviyesi 4 kat, 1.25mg/g Premarin tedavisi s›ras›nda 8 kat artm›fl, ayn› patern estrone tedavisi s›-ras›nda da gözlenmifltir. Sonuçlara göre, 2 veya 12 ay sonra, estradiol ve estron düzeylerinde artma olmas›na karfl›n, plaz-ma düzeyi ile nöropsikolojik test skorlar› aras›nda iliflki bulu-namam›flt›r (30).
%90’› ayn› Hiristiyan tarikat›na ba¤l›, alkol ve sigara kul-lanmayan, oldukça uzun yaflayan ve kronik hastal›k s›kl›¤› dü-flük olan kiflilerin bulundu¤u, co¤rafik olarak izole bir bölge olan Cache County, UTAH, ABD’de yap›lan çal›flmada (2001), yafllar› 65 üzerinde 2073 demans› olmayan kad›na Modifiye Mini Mental Test (MMMT) uygulanm›fl, halen ve es-ki HRT ve di¤er t›bbi tedavilerin bilgisi al›narak, 3 y›l sonra de¤erlendirilme tekrar› yap›lm›flt›r. Sonuçlara göre, yafl, dü-flük e¤itim, depresyon ve APOE4 alel varl›¤›n›n, düdü-flük bazal MMMT skorlar› ile iliflkili oldu¤u, yaflam boyu HRT kullanma-n›n global kognitif ifllevlerde düzelme ve y›k›mda azalma ile iliflkili bulundu¤u, iyili¤in ileri yafllardaki (85 üstü) kad›nlarda en kuvvetli oldu¤u saptanm›flt›r (31).
Ocak 1950’den önce do¤mufl 112 481 östrojen alan ka-d›n ile 108 925 östrojen kullanmayan kaka-d›n aras›ndan yeni tan›s› konmufl 59 AH hastas›, 221 kontrolla karfl›laflt›r›ld›¤› ve AH’lilerde tan› konmadan önceki takip süresinin ortalama 5.34 y›l (2.04-7.9y›l) olan bir çal›flmada (2001), en az 1 y›l süreyle östrojen kullanan kad›nlarla kullanmayanlar aras›nda-ki AH geliflme risaras›nda-kinin eflit oldu¤u, (kullananlarda %25.4, kul-lanmayanlarda %24) benzer flekilde yeni bafllayan AH riski yönünden, östrojen+progestin kombinasyonunun kullanan-larla kullanmayanlar aras›nda fark olmad›¤› saptanm›fl ve araflt›r›c›lar, bu kohort-temelli çal›flmada ortalama 5 y›ldan fazla takipte menopozdan sonra östrojen kullanan kad›nlarda AH geliflme riskinin azalmad›¤›n› bildirmifllerdir (28).
1976 y›l›nda bafllanan prospektif “The Nurses’ Health Study” çal›flmas› 121.700 hemflire içerir. 1995-2003 y›llar›
aras›nda kognitif de¤erlendirilmesi yap›lan 70-81 yafllar›nda, hemflireler dahil, 13.807 kiflinin kat›ld›¤› çal›flmada (2004) genel kognisyon, verbal haf›za ve kategori ak›c›l›k ve dikkat testleri yap›lm›flt›r. Çal›flman›n bütününde hormon kullanan-larla kullanmayanlar aras›nda küçük bir fark bulunmufltur. Araflt›r›c›lar, menopoz sonras› hormon tedavisi, 65 yafl›n üs-tündeki kad›nlarda kognitif fonksiyonlara fayda sa¤lamamak-tad›r yorumu yapm›fllard›r (33).
“The Women’s Health Initiative Memory Study” (WHIMS) çal›flmas› (2002), östrojenin tek bafl›na kullan›ld›¤› kolunda, ilac›n mental fonksiyonlara etkisi de¤erlendirmek için düzenlenmifltir. Ana çal›flma Women’s Health Initiative (WHI) plasebo kontrollu çal›flmada, uteruslu kad›nlarda günlük 0.625 mg konjuge “equine” östrojen (KEÖ) ile günlük 2.5 mg “medroxyprogesterone acetate” (MPA) veya histerektomili kad›nlarda KEÖ’nin etkisini araflt›rmak için düzenlenmifltir. WHI çal›flmas› bafllang›çta 50-79 yafllar›nda 27 347 kad›n›n 9 y›ll›k izlemi için düzenlenmiflse de KEÖ+MPA kolu, ortala-ma 5 y›l sonra koroner kalp hastal›¤›, “stroke”, venöz trom-boembolizm ve meme kanseri riskinin artt›¤›n›n gözlenmesi üzerine durdurulmufltur. Mamafih kalça k›r›¤› ve kolon kanser riskinde azalma saptanm›flt›r. Bu sonuçlar› takiben WHIMS çal›flmas›n›n KEÖ+MPA kolunda plaseboya karfl› demans ris-kinde artma oldu¤u ve HKB’ta veya global olarak kognitif ifl-levlerde faydan›n bulunmad›¤› bildirilmifltir (34).
fiubat 2004’te tek bafl›na KEÖ grubu, yaklafl›k 7 y›ll›k ta-kip sonras›nda “stroke” riskinin artmas›, primer kardiyovas-küler hastal›k ve kanser üzerine her hengibir faydan›n gözlen-memesi üzerine –kalça k›r›¤›nda azalma gözlenmesine ra¤-men- durdurulmufltur. Çal›flman›n bu kolu, WHIMS sonuçlar›-n› içermedi¤i için, östrojenin kad›nlarda demanstan veya HKB’tan koruyup korumad›¤›n›n sorusuna yan›t verilmemifl-tir. Plaseboya karfl› tek bafl›na KEÖ veya MPA ile birlikte kombine tedavinin kullan›ld›¤› WHIMS çal›flmas›n›n bütünün-de 65-79 yafllar›nda bütünün-demans› olmayan kad›nlar kaydolmufltur. 7479 kad›n 4 ile 6 y›ll›k (9 y›l yerine) takipte y›ll›k kontrollar› kabul etmifl ve 3MSE testi ve laboratuar testleri demans tan›-s› konmufltur. WHIMS çal›flmatan›-s› sürürken randomize KEÖ ça-l›flmas›nda, hafif ve orta fliddete AH’lilerde 4 ay ile bir y›ll›k sürede kognitif ve klinik olarak anlaml› bir iyilik gözlenmemifl, aksine kognitif fonkfiyonlarda baz› kötülefltirici etki saptan-m›flt›r. Günlük 0.625 mg veya üstü dozun etkisiz oldu¤u, muhtemelen zararl› oldu¤u ve kullan›lmamas› gerekti¤i bildiril-mifltir (34).
WHIMS çal›flmas›nda benzer sonuçlar elde edilmifltir. Tek bafl›na KEÖ demansa karfl› korumuyordu. KEÖ grubunda 28, plasebo grubunda 19 muhtemel demans tan›s› konmufltur (HR 1.49; %95 CI, 0.83-2.66). Tek bafl›na östrojen tedavisi, orijinal WHIMS protokolunda oldu¤u gibi, progesteron ile
kombine edildi¤inde muhtemel demans için HR 1.76 [(95%CI), 1.19-2.60; p =.005] saptanm›fl ve uzun süreli ta-kipte demans insidensinin artmaya meyilli oldu¤u bildirilmifl-tir. HKB sonuçlar›, zarar veya fayda yönünden aç›k bulgu ge-tirmemifltir. Tek bafl›na KEÖ çal›flmas›nda HKB, KEÖ gru-bunda 76 kat›landa, plasebo grugru-bunda 58 kiflide teflhis edil-mifltir (HR, 1.34; 95%CI, 0.95-1.89), ve östrojen progeste-ron ile kombine edildi¤inde HR 1.25 saptanm›flt›r (95%CI, 0.97-1.60) (34).
WHI çal›flmas›, 65 yafl›ndan büyük kad›nlara demans› ön-lemek veya bafllang›c›n› geciktirmek amac›yla östrojen veril-memelidir veya kognitif fonksiyonlarda anlaml› bir düzelme beklenmemelidir mesaj›n› vermifl ve östrojenin trombin, fibri-noliz, trigliserd ve C-reaktif protein art›fl› gibi vasküler etkile-rinin, demans seyrini art›rm›fl veya vasküler veya mikst de-mans› ço¤altm›fl olabilir yorumu yap›lm›flt›r (34).
Schneider’e göre östrojen tedavisinde baz› sorular›n yan›t-lar› verilmemifltir. En önemli soru, erken post-menopozal dö-nemde birkaç y›l zarf›nda k›sa sürelerle östrojen verilmesinin 20-30 y›l sonra demans azalt›lmas›nda etkili olup olmayaca-¤›d›r. Eski gözlemsel bulgular kritik dönemde östrojen tedavi-sinin koruyucu oldu¤unu ileri sürerken, yeni çal›flmalar koru-yucu olmad›¤›n› bildirmifltir. Hormon tedavisi alan kad›nlar›n üçte birinin östrojenden yararlanmamas› erken tedavinin etki-siz oldu¤unu göstermesine karfl›n, konu tart›flmaya aç›kt›r. ‹kinci önemli konu, demans saptanan kiflilerde erken nöropa-tolojik de¤ifliklikler yeterli olarak de¤erlendirilmeden hormon tedavisi hakk›nda karar verilmemesi gerekti¤idir. Tedavi s›nda gözlenen global kognitif y›k›m, çal›flman›n sürdü¤ü s›ra-da, daha önceden mevcut olan nöropatolojik de¤ifliklerin de-vam etmesine ba¤l› olabilir (34).
Demans› olmayan yafll› kad›n ve erkeklerde yüksek endo-jen östroendo-jen seviyesinin büyük hipokampal hacim ve daha iyi haf›za performans› ile iliflkili oldu¤u hipotezinin araflt›r›ld›¤› çal›flmada (2003), beklenilenin aksine yüksek endojen östro-jen düzeyinin, kad›nlarda hipokampal hacim üzerine ve hem kad›nda hem erkekte haf›za performans› üzerine az miktarda negatif etkisi oldu¤unu saptanm›flt›r (29).
Bath ve Gray taraf›ndan yap›lan meta-analizde, HRT’nin postmenopozal dönemdeki kad›nlarda “stroke”a karfl› hiç bir koruyucu etkisi olmad›¤›, aksine “stroke” riskini ço¤altt›¤› kaydedilmifltir. HRT menopoza ba¤l› baz› s›k›nt›l› semptomla-r› azaltabilirken fiziksel ve mental fonksiyonlasemptomla-r› ve yaflam ka-litesini yeterli bir flelilde düzeltmez. Fakat HRT’nin kad›nlar›n kendilerini genç, al›ml› hissetmeleri ve cildin kalitesi gibi etki-leri, henüz yeterli bir flekilde araflt›r›lmam›flt›r. HRT için bafl-vuran her kad›n iskemik “stroke”, koroner arter hastal›¤›, ve-nöz tromboz ve muhtemelen meme kanseri riskinin artaca¤›-n› bilmelidir (35).
S
TAT‹NB
iyolojik ve epidemiyolojik çal›flmalar, yüksek kolesteroldüzeyinin AH’na yol açan patolojik de¤ifliklikleri art›rd›¤›-n› göstermifltir. Deneysel hayvan deneylerinde kolesterol sevi-yesinin azalt›lmas›n›n AH patolojisini yavafllatt›¤› bulunmufl-tur. Bu bulgular insanlarda kolesterol düflürücü tedavinin AH geliflme riskini azaltabilece¤i düflüncesini do¤urmufltur. Statin ailesinden ilaçlar›n (lovastatin, atorvastatin, pravastatin, sim-vatatin ve di¤erleri) vasküler hastal›klarda yararl› oldu¤u gös-terilmifltir.Pozitif klinik çaliflmalar: De¤iflik toplumlarda ve farkl› ça-l›flma düzenekleriyle yap›lan epidemiyolojik çaça-l›flmalar statin kullan›m›n›n AH riskinde %40-70 azalma ile iliflkili oldu¤unu göstermifltir (36-38). Wolozin ve Jick, yapt›klar› iki ayr› epimiyolojik çal›flmada, statin tedavisi alan kiflilerde AH ve de-mans insidans›nda azalma rapor etmifllerdir. 60 yafl üzeri top-lumu yans›tan bir grupta düzenlenen ve 3 farkl› lipid düflürü-cü ilac› karfl›laflt›ran, çok merkezli, kesitsel bir çal›flma lovas-tatin ve pravaslovas-tatin tedavisini (simvaslovas-tatin de¤il) %70 daha düflük AH prevalans›yla iliflkili bulmufltur (36-37).
“Canadian Study of Health and Aging” adl› toplum taban-l› baztaban-l›, 65 yafl üstü bireyleri içeren bir çataban-l›flmada 2305 birey ve 823 kiflilik kontrol grubu lipid düflürücü ilaç kullan›m› ve de-mans geliflimi analiz edilmifl ve 80 yafl alt› bireylerde bu ilaçla-r›n kullan›m› düflük demans riski ile iliflkili bulunmufltur (38).
Locatelli ve ark.’n›n yapt›¤› bir çal›flmada (2002), oral simvastatin tedavisinin sa¤l›kl› kiflilerde plazma serbest koles-terol (24S-hidroksikoleskoles-terol) düzeyini düflürdü¤ü, normoko-lesterolemik Alzheimer hastalar›nda simvastatin tedavisinin yak›n izlem alt›nda tutuldu¤unda güvenilir gözüktü¤ü ve AH’n› erken dönemde durdurmak veya yavafllatmak aç›s›n-dan yeni bir tedavi ümidi olabilece¤i ileri sürülmüfltür (39).
“Estrogen/Progestin Replacement Study” de hiperkoles-terolemi ve kalp hastal›¤› olan, demans tan›s› almam›fl, 1037 postmenapozal yafll› kad›nda (ortalama yafllar› 71) Alzheimer tipi mental y›k›m s›kl›¤›n›n artt›¤› ve statin kullan›m›yla (ator-vastatin, sim(ator-vastatin, lovastatin) bu riskin azald›¤› saptanm›fl-t›r. Dört y›ll›k süreçte, statin kullan›m› veya di¤er yöntemlerle total- ve LDL-kolesterol düzeyleri düflüfl gösterenler, art›fl gös-teren gruba göre %50 daha az riske sahip bulunmufltur (40).
Birmingham’da 50 yafl üzerinde olan bireyler aras›nda ya-p›lan çal›flmada, yeni tan› alan 309 Alzheimer hastas› ile ay-n› merkeze baflvuran 3088 demans› olmayan birey içeren kontrol grubunda, hipertansiyon, iskemik kalp hastal›¤›, se-rebro-vasküler hastal›¤› olanlarda 12 ay süreyle statin kullan›-m›n›n AH riskini %39 azaltt›¤› saptanm›flt›r. Kardiyovasküler risk faktörleri olmayan bireylerde statin kullan›m› ile AH riski aras›nda iliflki bulunmam›flt›r (41).
“1932 Scottish Mental Health Survey” (2004) çal›flmas›-na kat›lan kifliler aras›ndan halen hayatta kalan ve kognitif olarak sa¤l›kl› 80 yafl›ndaki 478 birey, retrospektif bir kohort çal›flma düzeniyle incelenmifltir Cinsiyete göre düzeltme yap›l-d›ktan sonra nöroaktif ilaçlar›n ve çoklu ilaç kullan›m›n›n kog-nitif fonksiyonlar üzerine olumsuz etki, statinlerin ise olumlu etki yapt›¤› saptanm›flt›r (42).
Üç flehir çal›flmas› (Three-City Study) Fransa’da 9294 bi-reyin kat›l›m›yla gerçekleflen toplum tabanl› kohort bir çal›fl-mad›r. Bazal de¤erlendirmede demans prevalans› %2 olarak bildirilmifltir. Hiperlipidemi s›kl›¤› bireylerde %32.4 olup, %15.6’s› statin, %13.7’si fibrat tedavisi almaktad›r. Yafl, cin-siyet ve e¤itim düzeyine göre düzeltmeler yap›ld›ktan sonra APOE genotipinden ba¤›ms›z olarak antihiperlipidemik ajan kullananlarda demans için “odds ratio” daha düflük bulunmufl-tur (OR = 0.61, 95%CI = 0.41 to 0.91); ancak statin ve fib-rat kullananlar aras›nda fark gözlenmemifltir (43).
Hafif ve orta evre AH olan (MMSE skoru 12-28) 63 bire-yin al›nd›¤› çift kör, plasebo kontrollü, 1:1 randomize çal›fl-mada, atorvastatin kalsiyum (günde iki kez 40 mg) kullan›m›-n›n kognitif ve/veya davran›flsal y›k›m üzerindeki etkisi araflt›-r›lm›flt›r. ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Sca-le–cognitive subscale) ve CGIC (Clinical Global Impression of Change Scale) skorlar›nda de¤iflim birincil hedef noktalar iken MMSE, GDS (Geriatric Depression Scale), NPI (Neuropsychi-atric Inventory Scale) ve ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living Inventory) skor-lar› ikincil hedef noktalar olarak belirlenmifltir. Total koleste-rol, LDL ve VLDL düzeyleri ise di¤er hedef noktalar olarak al›nm›flt›r. Alt› ayl›k tedavide GDS ve ADAS-cog’da istatistik-sel olarak anlaml› pozitif sonuç elde edilirken, 12. ayda ADAS-cog, CGIC ve NPI’de e¤ilim olarak anlaml›l›k izlenmifl-tir. Yazarlar, daha genifl ve çok merkezli bir çal›flma ile bu bul-gular desteklenirse atorvastatin tedavisinin AH’nda klinik et-kilerinden söz edilebilece¤ini belirtmifllerdir (44).
Etki Mekanizmas›: Statin grubu ilaçlar
3-hidroksi-3-me-tilglutaril koenzim A redüktaz (HMG-CoA redüktaz) enzimini kompetetif olarak inhibe etmektedirler. Eriflkin insan beynin-de HMG-CoA redüktaz enzimini içeren bir reaksiyonla küçük miktarlarda kolesterol sentezlenmektedir. Statin tedavisi he-patik kolesterol sentezini azaltarak hehe-patik LDL reseptör eks-presyonunun artmas›na ve LDL lipoprotein at›l›m›n›n h›zlan-mas›na neden olmaktad›r. Di¤er lipoproteinler üzerinde de HDL art›fl›, trigliseridlerin azalmas› ve plazma apolipoprotein düzeylerinin düzenlenmesi gibi önemli etkileri bilinmektedir (45). Statinlerin hiperkolesterolemi tedavisinde kullan›m› ile, rastlant›sal bir gözlem olarak, statin kullanan bireyler aras›n-da Alzheimer hastal›¤› insiaras›n-dans›n›n aras›n-daha düflük oldu¤u
farke-dilmifltir. ‹zleyen y›llarda yap›lan yukar›da kaydedilen baz› ça-l›flmalarda, uzun dönem statin kullan›m›n›n özellikle hafif-orta evre AH tedavisinde yararl› oldu¤u ve AH riskini azaltabildi¤i-ne dair baz› veriler elde edilmifltir (36-37,45-47)
Statinlerin, hangi mekanizma ile AH riskini azaltt›klar› ha-len tart›flma konusu olup net olarak bilinmemektedir. Ancak, plazma lipid düzeylerini düflürmelerinin yan›s›ra demans riski-ni azalt›c› yönde farkl› etki mekariski-nizmalar› oldu¤u ileri sürül-mektedir. A‚ üretimine etki; pleiotrofik etki; aterosklerotik da-marlarda endotelin-1, anjiotensin-II tip-1 reseptörlerini azalta-rak ve nitrik oksiti art›raazalta-rak endotelyal fonksiyonun düzeltil-mesi; nitrik oksitin art›r›lmas›yla platelet agregasyonu ve en-dotele lökosit adhezyonunun azalt›lmas›, vazodilatasyon; plaz-min aktivatör düzeylerinin düflürülmesi ile antitrombotik etki; adhezyon moleküllerinin azalt›lmas› ile antiinflamatuar etki; küçük G-proteinleri (Ras p21.38) farnesilasyonunun engel-lenmesi ile apoptoz ve hücresel ölümün azalt›lmas› gibi. Sta-tinlerin ayr›ca plak stabilizasyonu, antioksidan etki, CRP ve anjiogenez modifiye edici lipid-d›fl› etkileri de bilinmektedir (37,48-51).
Baz› yazarlar taraf›ndan kolesterol düzeyleri üzerindeki et-kilerinden tamamen ba¤›ms›z mekanizmalar sorumlu tutul-makta (52-53) ve bilhassa anti-inflamatuvar özellikleri vurgu-lanmaktad›r (45,54).
Negatif klinik çaliflmalar: Vasküler demans riski ile LDL, HDL ve non-HDL kolesterol düzeyleri aras›nda zay›f bir iliflki oldu¤unu, lipid düzeylerinin ve lipid düflürücü ilaç kullan›m›n›n AH riski ile iliflkisi bulunmad›¤›n› bildiren yay›nlar da mevcut-tur (55).
‹ngiltere’de yap›lan iki çal›flmada statin tedavisiyle AH s›k-l›¤›nda %70’e varan azalma rapor edilmesi nedeniyle sunulan 2001 tarihli Cochrane veritaban› sistemi raporu ve onun gün-cellenmesi s›ras›nda tüm veritabanlar› “statins, lovastatin, pra-vastatin, simpra-vastatin, alzheimer, dement, cogn” anahtar keli-meleri ile taranm›fl, ancak randomize bir çal›flma bulunama-m›fl ve henüz AH’nda statin tedavisinin önerilmesi için geçer-li bir sebep bulunamad›¤› bildirilmifltir (56). Bu konuda rando-mize, prospektif, genifl tabanl› ve toplum bazl› çal›flmalar›n gereklili¤i vurgulanm›flt›r.
36 hafta süreli prospektif, randomize, hiperkolesterolemi-si olan 39 bireyde Simvastatin veya atorvastatin tedavihiperkolesterolemi-sinin plazma‚-amyloid düzeyleri üzerine etkisini araflt›ran çal›flmada (2004), etkin plazma kolesterol düzeyi düflüflüne ra¤men (%56) bazalde ve 6-12-36. haftalarda ölçülen plazma A‚(1-40)
ve A‚(1-42)düzeylerinin de¤iflmedi¤i saptanm›flt›r. Bu çal›flma
statinlerin APP’in y›k›m sürecindeki etkisi hakk›nda flüphe uyand›rm›flt›r (57).
Scacchi ise yüksek kolesterol düzeylerini düflük AH riski ile iliflkilendirmifltir (58). Baz› çal›flmalarda, statin kullan›m›
düflük AH ve VaD riskiyle iliflkili bulunmas›na ra¤men statin tedavisinin (lovastatin) dikkat ve psikomotor h›z testlerinde performans azalmas›na neden olabilece¤i bildirilmifltir (46,59).
Pasebo kontrollü, randomize iki çal›flmada statin tedavisi-nin yaflla iliflkili kognitif y›k›mda etkisiz oldu¤unu bildirmifltir. Ancak 3.2 y›l ve 5 y›l gibi k›sa izlem sürelerinin bu sonuçtan sorumlu olabilece¤i ileri sürülmüfltür.
246 kognitif olarak sa¤l›kl› bireyin kesitsel incelemesinde lipid düflürücü ajan kullan›m› sorgulanm›fl, kognitif fonksiyon-lar ve kranial MRG’lerde beyaz cevher lezyonfonksiyon-lar›n›n varl›¤› ve hipokampal hacim ölçümü analiz edilmifltir. 2-4 y›ll›k izlemde lipid düflürücü ajanlar›n kognisyon, beyaz cevher lezyonlar› veya hipokampal hacim de¤iflimi üzerinde etkili olmad›¤› sap-tanm›flt›r (60).
Kesitsel prevelans ve insidans çal›flmalar› ve prospektif de-mans insidans› incelemesi yürütülen “Cache County” çal›flma-s›nda 65 yafl üzerinde 4895 birey ele al›nm›flt›r. Demans pre-velans› 355 (200 AH) ve 3 y›ll›k izlemde insidans 185 (104 AH) olarak saptanm›flt›r. Demans hastalar›nda statin kullan›-m› normal populasyona göre daha az olmakla birlikte demans veya AH geliflimiyle herhangi bir iliflki bulunamam›flt›r (61). Yine 2356 kognitif olarak sa¤l›kl› 65 yafl üstü bireyin kat›ld›-¤› populasyon bazl›, prospektif kohort çal›flmada yeni demans tan›s› alan 312 birey (168 AH) saptanm›fl ve sonuçlar›n ana-lizinde statinlerin koruyucu bir etkisine rastlanmam›flt›r (62). Ancak ayn› sonuçlar uygunsuz bir yöntem olan vaka-kontrol-lü çal›flma olarak analiz edildi¤inde AH için OR = 0.55 ola-rak bulunabilmektedir. Dolay›s›yla bu tür çal›flmalar›n planlan-mas›nda ve verilerin analizindeki uygunsuz seçimlerin bazen yanl›fl pozitif sonuçlar do¤urabildi¤i öne sürülmüfltür (62).
65 yafl ve üzeri, demans› olmayan, 2798 normal bireyin kat›ld›¤› bir kohort çal›flma olan kardiyovasküler sa¤l›k çal›fl-mas›nda (Cardiovascular Health Study) herhangi bir dönem-de statin kullan›m› tüm dönem-demans tipleri, saf AH, miks AH-VaD veya saf VaD geliflim s›kl›¤› ile iliflkili bulunmam›flt›r (63). Da-ha önce yap›lan vaka kontrollü çal›flmalardan farkl› sonuç al›nmas›na neden olarak metodolojik farkl›l›klar gösterilmifl ve statin tedavisinin demans riskinin azalt›lmas›ndaki etkisinin veya hangi gruplarda etkili oldu¤unun ortaya konulmas› için ileri araflt›rmalar önerilmifltir (63).
King ve arkadafllar› atorvastatin ve simvastatin kullan›m› sonras›nda kognitif y›k›m geliflen iki kad›n hasta rapor etmifl-lerdir (64). Benzer vakalar nedeniyle FDA veri taban›nda ya-p›lan incelemede 1997-2002 y›llar› aras›nda 60 vaka bildiri-mi (36 simvastatin, 23 atorvastatin, 1 pravastatin) saptanm›fl-t›r. Kognitif yan etkiler tedavinin ilk 2 ay›nda izlenmifltir. ‹laç
kesilen 25 vakan›n 14’ünde (%56) düzelme, tekrar ilaç baflla-nan 4 vakada da ikinci kötüleflme bildirilmifltir. Ancak vakala-r›n hiçbirinde kognitif testler rapor edilmemifltir. Statinler 2 adet plasebo-kontrollü çal›flmada kognisyon veya dizabilite üzerinde, 1 randomize kontrollü çal›flmada da BOS amiloid düzeyleri üzerinde etkisiz bulunurken, 1 randomize küçük ça-l›flmada plaseboya göre kognitif fonksiyonlarda kötüleflme e¤ilimi görülmüfltür. Gözlemsel 5 çal›flmada ise statin kulla-nanlarda demans riskinde azalma izlenmifltir. Sonuçta litera-türdeki deneysel çal›flmalar destekleyici, gözlemsel çal›flmalar olumlu iken prospektif çal›flmalarda etki görülmemesi kogni-tif bozulma bildirilen vaka raporlar›yla birlikte de¤erlendirildi-¤inde statinlerin etkisinin flüphe uyand›rd›¤› belirtilmifltir (65).
Sonuç olarak; “Statinlerle demans›n önleyici tedavisi” ko-nulu, büyük bütçeli çal›flmalar düzenlenmeden önce daha çok araflt›rma yap›lmas› gerekli görünmektedir. Günümüzde statin tedavisi ümit verici olmakla birlikte, statinlerin Aβ üretimini önleyici ajanlar olmaktan çok nöroprotektif etkili oldu¤u dü-flünülmektedir. 1966-2003 y›llar› aras› literatür bilgilerinin ta-ranmas› sonucunda statinlerin AH gelifliminde koruyucu bir etkileri olabilece¤i düflünülmüfltür. Ancak henüz demans› ve hiperlipidemisi olmayan bireylerde statin kullan›m› önerilme-mektedir. Plasebo kontrollü klinik çal›flmalar bu konuda daha fazla bilgi verecektir.
K
AYNAKLAR1. Karakoç E, Selekler K. Alzheimer hastal›¤› ve di¤er demans-lar.Temel Geriatri içinde. Kutsal YG, Aslan D (ed). Günefl T›p Kitapevleri, Ankara, 2007, pp 1055-1103.
2. Kivipelto M, Helkala E-L, Laakso MP, et al. Apolipoprotein E (epsilon) 4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Ann Int Med 2002; 137:149-155.
3. Haan MN, Wallace R. Can dementia be prevented? Brain aging in a population-based context. Annu. Rev Public Health 2004. 25:1–24.
4. Luchsinger JA, Tang M-X, Shea S, et al. Antioxidant vitamin intake and risk of Alzheimer disease. Arch Neurol 2003;60:203-208.
5. Selekler K. Alzheimer tip demans önlenebilir mi? Bölüm:1. Vasküler risk faktörleri. Türk Nöroloji Dergisi 2005;11:333-350.
6. Zandi PP, Anthony JC, Khachaturian AS, et al. Reduced risk of Alzheimer disease in users of antioxidant vitamin supp-lements. The Cache county study. Arch Neurol 2004;61: 82-88.
7. Age-Related Eye Disease Study Research Group. Impact of an-tioxidants, zinc, and copper on cognition in the elderly. A ran-domized, controlled trial. Neurology 2004;63: 1705-1707.
8. Laurin D, Masaki KM, Foley DJ, et al. Midlife dietary intake of antioxidants and risk of late-life incident dementia. The Hono-lulu-Asia Aging Study. Am J Epidemiol 2004;159:959-967.
9. Fillenbaum GG, Kuchibhatla MN. Dementia and Alzheimer’s disease in community-dwelling elders taking vitamin C and/or vitamin E. The Annals of Pharmacotherapy 39:2009-2014.
10. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M. Et al. Vitamin E and Donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. NEJM 2005;352:2379-2388.
11. Morris MC, Evans DA, BieniasJL, et al. Dietary intake of
anti-oxidant nutrients and the risk of incident Alzheimer disease in a biracial community study JAMA. 2002;287:3230-3237.
12. Fletcher RH. Vitamins for chronic disease prevention in adults:
Scientifc review. JAMA 2002;287:3116-3126.
13. Kontush A, Schekatolina S. Vitamin E in neurodegenerative
di-sorders: Alzheimer’s disease. Ann NY Acad Sci 2004;1031: 249–262.
14. The HOPE and HOPE-TOO Trial investigators: Effects of
long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer. A Randomized Controlled Trial. JAMA 205;293:1338-1347.
15. Lee I-M, Cook NR, Gaziano JM, et al. Vitamin E in the primary
prevention of cardiovascular disease and cancer. The women’s health study: A randomized controlled trial. JAMA 2005;294:56-65.
16. Kang JH, Cook N, Manson JA. et al. A randomized trial of
vi-tamin E supplementation and cognitive function in women. Arch Int Med 2006; 166:2462-2468.
17. Boothby LA, Doering PL. Vitamin C and vitamin E for
Alzhei-mer’s disease. Ann Pharmacother 2005;39 (12):2073-80.
18. Martyn C. Anti-inflammatory drugs and Alzheimer’s disease.
BMJ 2003;327:353-354.
19. Zandi PP, Anthony JC, M Hayden KM, et al.: Reduced
inci-dens of AD with NSAID but not H2 receptor antagonists. The Cache County Study Neurology 2002;59:880-886.
20. Kang JH, GrodsteinF. Regular use of nonsteroidal
anti-inflama-tory drugs and cogniyive function in agigng women. Neurology 2003;60:1591–1597.
21. Prasad KN, Cole WC, K. Che Prasad KC. Risk factors for
Alz-heimer’s disease: role of multiple antioxidants, non-steroidal anti-inflammatory and cholinergic agents -alone or in combina-tion in prevencombina-tion and treatment Journal of the American Col-lege of Nutrition 2002;21:506-522.
22. Tuppo EE, Arias HR. The international journal of
Biochemis-try & Cell Biology 2005; 37:289-305.
23. ADAPT Research Group. Cardiovascular and cerebrovascular
events in the randomized controlled Alzheimer’s Disase Anti-Inflamatory Prevention Trial (ADAPT). BMJ 2005; 330 (7504):1342-1343.
24. ADAPT Research Group. Naproxen and celecoxib do not
pre-vent AD in early results from a randomized controlled trial. Ne-urology 2007;68:1790-1799.
25. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in
patients taking cyclo-oxygenase-2 or conventional non-steroi-dal anti-inflamatory drugs:population based nested case-control analysis. BMJ 2005;330:1366-1372.
26. Etminan M, Gill S, Sami A. Effect of non-steroidal
anti-inflam-matory drugs on risk of Alzheimer’s disease: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2003;327:128-132.
27. William B. White WB, Christine R. West CR, Jeffrey S. Borer
JS, et al. Risk of Cardiovascular events in patients receiving
Ce-lecoxib: A Meta-Analysis of randomized clinical trials. The
American Journal of Cardiology 2007;99:91-98.
28. Seshadri S, Zornberg GL, Derby LE, et al. Postmenopausal
es-trogen replacement therapy and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58: 435-440.
29. den Heijer T, Geerlings MI, Hofman A, et al. Higher estrogen
level are not associated with larger hippocampi and better me-mory performance. Arch Neurol 2003; 60:213-220.
30. Thal LJ, Thomas RG, Mulnard R. et al. Estrogen levels do not
correlate with improvement in cognition. Arch Neurol 2003; 60:209-212.
31. Carlson MC, Zandi PP, Plassman BL, et al. Hormone
replace-ment therapy and reduced cognitive decline in older women. The Cache County Study. Neurology 2001;57:2210-2216.
32. Cutter WJ, Norbury R, Murphy DGM. Oestrogen, brain
func-tion, and neuropsychiatric disorders. J Neurol Neurosurg Psychiat 2003;74:837-840.
33. Kang JH, Weuve J, Grodstein F. Postmenopausal hormone
therapy and risk of cognitive decline in community-dwelling aging women. Nuerology 2004;63:101-107
34. Schneider LS. Estrogen and Dementia. Insights From the
Wo-men’s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:3005-3007.
35. Crawford F, Langhorne P. Time to review all the evidence for
hormone replacement therapy. BMJ 2005;330:345.
36. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, et al. Decreased
prevalen-ce of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglu-taryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000;57:1439-1443.
37. Jick H, Zomberg GL, Jick SS, et al. Statins and the risk of
de-mentia. Lancet 2000;356:1627-1631.
38. Rockwood K, Kirkland S, Hogan DB, et al. Use of
lipid-lowe-ring agents, indication bias, and the risk of dementia in com-munity-dwelling elderly people. Arch Neurol 2002; 59: 223–227.
39. Locatelli, S, Lutjohann D, Schmidt, HH. Reduction of plasma
24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) levels using high-dosa-ge simvastatin in patients with hypercholesterolemia: evidence that simvastatin affects chplesterol metabolism in the human brain. Arch Neurol 2002 59:213-216.
40. Yaffe K, Barret-Connor E, Lin F, et al. Serum lipoprotein
le-vels statin use, and cognitive function in older women. Arch Neurol 2002;59:378-384.
41. Zamrini E, McGwin G, Roseman JM. Association between
sta-tin use and Alzheimer’s disease. Neuroepidemiology 2004;23:94-98.
42. Starr JM, McGurn B, Whiteman M, et al. Life long changes in
cognitive ability are associated with prescibed medications in old age. ‹nt J Geriatr Psychiatry 2004;19:327-332.
43. Dufoil C,Richard R, Fievet N, et al. APOE genotype,
choleste-rol level, lipid-lowering treatment and dementia: Three-City Study. Neurology 2005;64:1531-1538.
44. Sparks DL, Sabbagh MN, Connor DJ, et al. Atorvastatin
the-rapy lowers circulating cholesterol but not free radicals activity in advance og identifiable clinical benefit in the treatment of mild-to- moderate AD. Curr Alzheimer Res 2005; 2:343-353.
45. Hill J, Steiner I, Matthews K, et al. Statins lower the risk of
de-veloping Alzheimer’s disease by limiting lipid raft endocytosis and decreasing the neuronal spread of herpes simplex virus type 1. Med Hypotheses 2005;64:53–58.
46. Hajjar I, Schumpert J, Hirth V, et al. The impact of the use of
statins on the prevalence of demnetia and the progression of cognitive impairtment. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002;57:M414-M418.
47. Vega GL, Weiner MF, Lipton AM et al. Reduction in Levels of
24S-hydroxycholesterol by statin treatment in patients with Alzheimer disease. Arch Neurol 2003;60:510–514.
48. Naidu A, Xu Q, Catalano R, et al. Secretion of apolipoprotein
E by brain glia requires protein prenylation and is suppressed by statins. Brain Res 2002;958:100-111.
49. Lahiri DK, Farlow MR, Sambamurti K, et al. A critical analysis
of new molecular targets and strategies for drug developments in Alzheimer’s Disease. Current Drug Targets 2003;4:97-112.
50. Miida T, Hirayama S, Nakamura Y. Cholesterol-independent
effects of statins and new therapeutic targets: ischemic stroke and dementia. J Atheroscler Thromb 2004;11 (5):253-264.
51. Paragh G, Toroscik D, Seres J, et al. Effect of short term
tre-atment with simvastatin and atorvastatin on lipids and paraoxo-nase activity in patients with hiperlipoproteinaemia. Curr Med Res Opin 2004;20:1321-1327.
52. Austen BM, Frears ER, Davies H. Cholesterol upregulates
pro-duction of Abeta 1-40 and 1-42 in transfected cells. Neurobiol Aging 2000;21 (1S):S254.
53. Kleemann R, Princen HM, Emeis JJ, et al.: Rosuvastatin
redu-ces atherosclerosis development beyond and independent of its
plasma cholesterol- lowering effect in APOE*3-Leiden transge-nic mice: evidence for antiinflammatory effects of rosuvastatin. Circulation 2003 108:1368-1374.
54. Stuve O, Youssef S, Steinman L, ewt al. Statins as potential
therapeutic agents in neuroinflamatory disorders. Curr Opin Neurol 2003;16:393-401.
55. Reitz C, Tang MX, Luchsinger J,et al. Relation of plasma lipids
to Alzheimer disease and vascular dementia. Arch Neurol 2004;61:705-714.
56. Scott HD, Laake K. Statins for the prevention of Alzheimer’s
disease. Cochrane Database of Systematic Reviews DOI: 10.1002/14651858.CD003160, 23 July 2001.
57. Höglund K, Wiklund O, Vanderstichele H, et al. Plasma levels
of amyloid (1-40), amyloid (1-42), and total beta-amyloid remain unaffected in adult patients with hypercholes-terolemia after treatment with statins. Arch Neurol 2004;61:333-337.
58. Scacchi R, De Bernardini L, Mantuano E, et al. DNA
poly-morphisims of apolipoprotein B and angiotensin I-converting enzyme genes and relationships with lipid level in Italian pati-ents with vascular dementia or Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;9:186-190.
59. Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM, et al. Effects of lovastatin
on cognitive function and psychoflogical well-being. Am J Med 2000;108:538-546.
60. Doraiswamy PM, Steffens DC, McQuoid DR. Statin use and
hippocampal volumes in elderly subjects at risk for Alzheimer’s disease: a pilot observational study. Am J Alzheimers Dis Ot-her Demen 2004 ;19:275-278.
61. Zandi PP, Sparks DL, Khachaturian AS, et al. Do statins
redu-ce risk of incident dementia and Alzheimer diseas? The Cache County Study. Arch Gen Psychiatry 2005;62:217-224.
62. Li G, Higdon R, Kukull WA, et al. Statin therapy and risk of
dementia in the elderly. Neurology 2004;63:1624-1628.
63. Rea TD, Breitner JC, Psaty BM, et al. Statin use and risk of
in-cident dementia: the Cardiovascular Health Study. Arch Neu-rol 2005 ;62:1047-1051.
64. King DS, Wilburn AJ, Wofford MR, et al. Cognitive
impair-ment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacot-herapy 2003 23:1663-1667.
65. Wagstaff LR,Mitton MW,Arvik BM, et al. Satain-associated
memory loss: analysis of 60 cases reports and review of the li-terature. Pharmacotherapy 2003 ;23:871-880.
