G
Güünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii
A
An
nttiiffo
os
sffo
olliip
piid
d S
Se
en
nd
drro
om
mu
u::
B
Biirr O
Ollg
gu
u S
Su
un
nu
um
mu
u
Zeki Mesut Yal›n KILIÇ, Yasemin ÖZ‹N, Sedef KURAN, Sabite KAÇAR Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
A
ntifosfolipid Sendromu (APS), fosfolipidlerekarfl› oluflan antikorlarla, tromboza e¤ilim so-nucu geliflen, tekrarlayan arteriyel ve/veya venöz trombozlar, rekürrrent spontan abortus ve trombositopeni ile karakterize otoimmun hastal›klar kompleksidir (1). APS primer ve sekonder olarak iki-ye ayr›l›r, sekonder tipe sistemik lupus eritematozus (SLE) ya da di¤er kollagen doku hastal›klar› efllik ederken, primer APS’de efllik eden baflka bir hastal›k yoktur (1-6). Anti fosfolipid antikor (APA) normal popülasyonun yaklafl›k %1-5’inde, SLE’li hastala-r›n ise %25-50’sinde pozitif saptan›r (7-11).APS’de temel patoloji artm›fl tromboz riski olup has-talarda ortaya ç›kan tablonun sebebi arteriyel ya da venöz trombozlard›r. Trombozlar tüm organlarda ve tüm damarlarda ortaya ç›kabilmektedir. Bu sebeple APS’de çok genifl klinik bulgular ortaya ç›kmaktad›r.
O
OL
LG
GU
U
39 yafl›nda erkek hasta, Serbest meslek (Çiçekçi), Trabzon.
fi
fiiikkaayyeettii::Kar›n a¤r›s›, fliflkinlik hissi.
Ö
Öyykküüssüü:: 2 y›ld›r, sa¤ alt kadranda lokalize, yemek yedikten sonra olan anl›k olup geçen b›çak saplan›r tarzda kar›n a¤r›s› oluyormufl. fiiflkinlik hissi:(+). Bulant› ve kusmas› olmuyormufl. Kilo kayb›:(+). ‹ki
y›lda 10 kg zay›flam›fl, ifltahs›zl›k: (+). Günde 2-3 kez c›v›k, k›vaml› kan ve mukus içermeyen gaita ya-p›yormufl.
Hastan›n son 3 gündür gaz ve gaita ç›karamama, ka-r›n a¤r›s›, fliflkinlik flikayeti olmufl.
1988 y›l›nda sol bald›r›nda damar t›kan›kl›¤› oldu¤u söylenilmifl. 1991 y›l›nda akut apandisit tan›s› ile ap-pendektomi yap›lm›fl, ameliyattan bir hafta sonra in-ce barsak iskemisi saptanarak 80 cm’lik rezeksiyon gerçeklefltirilmifl. ‹leostomi aç›lm›fl ve 6 ay sonra ile-ostomi kapat›lm›fl. 1992 y›l›nda (24 yafl›nda) akut in-ferior miyokard infarktüsü teflhisi konulmufl. 1993 y›l›nda koroner anjiyografi yap›lm›fl, koroner arter hastal›¤› saptanm›fl, medikal tedavi önerilmifl. 1997 y›l›nda kar›n a¤r›s›, fliflkinlik nedeni ile doktora bafl-vurmufl, kolonoskopide ince barsakta multiple ülser-ler, ince barsak kolon aras› uç yan anostomoz saptan-m›fl. Biyopsi sonucu: Yüzeyel mukozal ülserler, non spesifik kronik enterokolit olarak yorumlanm›fl, has-taya Crohn Hastal›¤› teflhisi konulmufl. Salofalk tab-let 4X2 bafllan›lm›fl. fiikayetleri geçmemifl.
Düzenli ald›¤› ilaçlar: Salofalk tablet 4X2, Diltizem 2X60 mg, Kardioket 2X1, Coraspin 1X100 mg, Co-umadin 1X2.5 mg
F
Fiizziikk MMuuaayyeennee::Pozitif bulgular: Midklavikular hat-ta 2 cm. palpabl hepatomegali, midklavikular hathat-ta
6 cm palpabl splenomegali, barsak sesleri hiperaktif. Her iki bacakta kruris ön yüzünde hiperpigmentas-yon, solda 2X4 cm boyutlu ülsere lezyon ve trofik bozukluklar mevcut.
L
Laabboorraattuuvvaarr::Pozitif bulgular: Hb:10.6 gr/dl, Beyaz küre: 3800/ mm3, Trombosit:104000/ mm3, Vitamin B12: 65pg/ml (223-1132),
T‹T: Dansite1010 eritrosit (+++),
HBSAg: Pozitif, HBV-DNA (PCR): Pozitif, LDH: 607U/L(240-480), Total Protein: 7.2 gr/dl, Al-bumin: 3.2 gr/dl,
Ig G, Ig M, Ig A, C3, C4 normal s›n›rlarda, Protein-C: 1.4 mg/L (1.82-3.90), Protein-S:9.3 mg/L (12.0-21.5),
Antitrombin III: %87 (85-115),
ACA Ig M: 20 MPL U/ml ACA Ig G: 37 GPL U/ml
Lupus Antikoagulanlar›: Negatif, Asit -Ham: Negatif, Faktör V Leiden Mutasyonu: Heterozigot, ANA: Ne-gatif, p-ANCA: NeNe-gatif,
Kemik ‹li¤i Aspirasyonu: Hipersellüler, Kemik ‹li¤i Biyopsisi: Hipersellüler.
A
Abbddoommiinnaall UUSSGG::Karaci¤er normalden büyük, eko-su artm›fl, vena porta sa¤ dal› izlenemedi, splenik ven tromboze, porta hepatiste ve mide duvar›nda kollateraller izlendi. Dalak grade III, ileum duvar› belirgindi.
K
Koolloonnoosskkooppii:: Transvers kolon ortalar›nda ileotrans-verstostomi a¤z› görüldü. Kolonda lümen ve muko-za normal idi.
‹‹nnccee BBaarrssaakk PPaassaajj GGrraaffiissii:: Jejunal luplarda yer yer dilatasyonlar mevcuttu.
P
Poorrttaall DDoopppplleerr UUSSGG::Ana portan›n proksimali trom-boze idi, distalinde çok k›sa bir segment izlendi. Splenik ven tromboze, superior mezenterik ven t›ka-l› idi. Superior mezenterik arter, çölyak trunkus, re-nal venler aç›kt›. Vena kava inferior proksimal ve distalde aç›k idi, orta kesimde izlenemedi. Abdomi-nal aorta aç›kt›.
B
Biillaatteerraall ÜÜsstt EEkkssttrreemmiittee VVeennöözz DDoopppplleerr UUSSGG:: Sol subklaviyen aksiller ven aç›kt›r. Sol brakiyal venden itibaren spontan ak›m al›namam›flt›r. Sa¤ subklavi-yen ven, aksiller ven, brakiyal ven t›kal›d›r. Sa¤ ju-guler ven aç›kt›r.
B
Biillaatteerraall AAlltt EEkkssttrreemmiittee VVeennöözz DDoopppplleerr UUSSGG::Sol ve sa¤ vena safena magna, common femoral ven, yüze-yel femoral ven, derin femoral ven, popliteal venler-de ileri venler-derecevenler-de reflü mevcuttur.
E
EKKOO:: Minimal MY, sol ventrikül çaplar› artm›flt›r, apikal trombüs izlendi. Apeks, interventriküler sep-tum ve posterior duvar akinetiktir.
K
Krraanniiyyaall MMRR::Minimal serebellar atrofi.
K
Klliinniikk ‹‹zzlleemm::Hastan›n barsak pasaj› ile ilgili s›k›nt›-s› olmas›k›nt›-s› nedeni ile oral al›m› kesilerek total paren-teral nutrisyon yap›ld›, izleminde barsak pasaj› aç›l-d› ve oral g›daya geçildi. Clexane 2 X0.4 ml, Coras-pin 1 X100 mg ile hasta antikoagüle ve antiagrege edildi. ‹zleminde düflük molekül a¤›rl›kl› heparin ke-silerek kumadinize edildi.
T
TA
AR
RT
TIIfi
fiM
MA
A
Antifosfolipid sendrom (APS), vasküler tromboz ve-ya tekrarlave-yan düflükler ve lupus antikoagulan anti-korlar› (LAA) veya antikardiyolipin immunglobulin G (IgG) ya da M (IgM) antikorlar›n›n ya da anti- β2-glikoliprotein I antikorlar› varl›¤›n›n en az 12 hafta arayla, 2 ya da daha çok kez gösterilebildi¤i otoim-mün bir bozukluktur (12). En s›k görülen afl›r› p›ht›-laflma sendromudur ve bu sendromlar›n %28’ini oluflturur (13). Antifosfolipid sendrom, SLE gibi baflka bir major otoimmün hastal›kla birlikte oldu-¤unda sekonder, tek bafl›na bulunduoldu-¤unda primer olarak s›n›fland›r›l›r (6). Sekonder APS’ye neden olan sebepler Tablo 1’de gösterilmifltir (14). Antifos-folipid sendromun teflhis kriterleri ve hastal›¤› ta-n›mlamada kullan›lan terminoloji sürekli geliflmekte olup 1999 y›l›nda ilk olarak Sapporo’da kesin kriter-ler konmufl, 2004 y›l›nda ise Sydney’de kriterkriter-ler re-vize edilmifltir (Tablo 2) (12, 15).
Antifosfolipid antikorlar (APA)’›n prevalans› genç sa¤l›kl› eriflkinlerde %1-5’tir. Bu oran, yaflla ve
özel-likle kronik hastal›¤› olan yafll› hastalarda artar. Ka-d›n/erkek oran›: 2/1’dir. APA’l› birçok hastada kli-nik belirtiler geliflmeyebilir. APA’l› hastalarda trom-botik bir olay geçirme riski y›lda %1-6 iken toplum-da bu oran %0.1 dir (11). SLE’li hastalartoplum-da LAA’n›n bulunmas›, trombotik olay riskini 5.6 kat (16), SLE ya da trombotik hikayesi olmayanlarda ise 11.1 kat art›r›r (17). Benzer flekilde, daha önceden geçirilmifl trombotik bir olay, yeni bir tromboz riskini 5 kat art-t›r›r (18).
APS’de bafll›ca vasküler, nörolojik, kardiyak, cilt, pulmoner, renal, hematolojik, obstetrik bulgular or-taya ç›kmaktad›r.
APS’de koagülasyon bozukluklar›na ba¤l› olarak ve-nöz, trombosit fonksiyon bozuklar›na ba¤l› olarak da arteriyel trombotik hadiseler oluflur. APS’de baflta baca¤›n derin ve yüzeyel venöz sisteminde olmak üzere, pulmoner, adrenal, hepatik, mezenterik, por-tal, splenik, subklavian, juguler, retinal, renal, deri, üst ekstremite, superiyor - inferiyor vena kava, se-rebral trombozlar oluflabilir. Trombozlar spontan or-taya ç›kabilece¤i gibi immobilizasyon, oral
kontra-septifler, kalp yetmezli¤i, travma, gebelik gibi fak-törler tromboz oluflumunu kolaylaflt›r›r (19).
APS’de geçici iskemik atak, inme en s›k nörolojik bulgular olup, migren, serebral iskemi zemininde ko-reatetoz, transvers miyopati, epilepsi, demans, sereb-ral sinüs trombozu, Myastenia Gravis, Gullian Barre, depresyon da görülebilir.
APS’nin en s›k kardiyak belirtisi kalp kapak lezyon-lar› olup; di¤er kardiyak belirtiler kültür negatif bak-teriyel endokardit, kalp kapaklar›nda kal›nlaflma, ka-pak yetmezli¤idir. Koroner arter lezyonlar›na ba¤l› miyokard iskemisi, koroner bypass ve anjioplasti sonras› t›kan›kl›k riski artmaktad›r.
APS’ye efllik edebilen pek çok deri bulgusu olup, lezyonlar›n ço¤u histopatolojik olarak da gösterile-bilen vasküler oklüzyonlara ba¤l›d›r. Livedo retikü-laris en s›k görülen lezyon olup genellikle APS’nin-de ilk bulgusudur. Nekrotizan vaskülit, livedoid vas-külit, progresif sistemik skleroz, tromboflebit, disko-id lupus eritematozus, kutanöz ülser, kutanöz T hüc-reli lenfoma, gangren, nekroz, Raynaud fenomeni, eritematöz makül, purpura, ekimozlar, a¤r›l› deri
no-A
A--OOttooiimmmmuunn hhaassttaall››kkllaarr 1-Sistemik lupus eritematozus 2-Romatoid artrit
3-Sistemik sklerosis 4-Dermatomyozit/polimyozit 5-Primer Sjögren sendromu
6-‹diyopatik trombositopenik purpura 7-Otoimmun hemolitik anemi 8-Diabetes mellitus
9-Myastenia gravis B
B--VVaasskküülliittiikk HHaassttaall››kkllaarr 1-Temporal arteritis 2-Behçet Hastal›¤› 3-Takayasu Arteriti C
C--EEnnffeekkssiiyyoonnllaarr
1-Bakteriyel: Tüberküloz, sifiliz, lepra, Lyme hastal›¤› 2-Viral: HIV, hepatitis, infeksiyöz mononükleoz 3-Protozoal: Pnömosistis karini
D D--MMaalliiggnniittee 1-Lenfoproliferatif hastal›klar 2-Lösemiler 3-Paraproteinemiler 4-Solid tümörler E
E--HHeemmaattoolloojjiikk hhaassttaall››kkllaarr
1-Trombotik trombositopenik purpura 2-Myelofibrozis 3-Pernisiyöz anemi 4-Polisitemiya vera F F--‹‹llaaççllaarr 1-Hidralazin 2-Prokainamid 3-Klorpromazin 4-Kinidin 5-Fenitoin 6-‹nterferon G
G--BBööbbrreekk yyeettmmeezzlliikkllii ddiiyyaalliizz hhaassttaallaarr››
T
dülleri, splinter hemoraji APS’de görülen deri bulgu-lar›d›r (19).
APS’de en çok görülen pulmoner komplikasyon pul-moner tromboemboli ve buna ba¤l› geliflen pulpul-moner hipertansiyondur. APS’de ayr›ca diffüz alveoler he-moraji, alveolit, eriflkin solunum s›k›nt›s› sendromu, plevral effüzyon da ortaya ç›kmaktad›r (19). Böbrek arter ve veninde tromboza ba¤l› olarak hiper-tansiyon, böbrek yetmezli¤i, renal trombotik mikro-anjiyopati, glomerüler iskemi, hematüri, proteinüri, nefrotik sendrom APS’de böbrek tutulumuna ba¤l› görülen lezyonlard›r.
APS’de en s›k görülen hematolojik bulgu trombosi-topeni olup, immün trombositrombosi-topenik purpura (‹TP), otoimmün hemolitik anemi, dissemine intravasküler koagülasyon (D‹C), hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura da görülebilmek-tedir.
APS gebelikte ortaya ç›kan komplikasyonlarla s›k-l›kla iliflkilidir. Gebeli¤in 10. haftas›ndan, önce ve sonra düflük ve fetal ölümlere neden olabilece¤i gibi 34. haftadan önce de erken do¤umlara neden olabilir. Ayr›ca intra uterin büyüme gerili¤i, plasenta dekol-man›, eklampsi, HELLP sendromuna da sebebiyet verebilir (17).
APS’de gözde anterior iskemik optik nöropati,
geçi-ci amorozis fugaks, diplopi, retinal arter ya da vende tromboz görülebilir.
APS’ye ba¤l› olarak adrenal tromboza ba¤l› Addison Hastal›¤›, avasküler kemik nekrozu, atralji, artrit or-taya ç›kabilir.
APS’li hastalar›n ço¤unda trombotik olaylar tek tek gerçekleflir ve bu olaylar uzun süre boyunca oluflma-yabilir. Bununla birlikte APS’lilerin %1 inden az›nda multipl vasküler t›kanmalar tüm vücutta ayn› anda gerçekleflebilir. En az 3 farkl› organ sistemini günler ya da haftalar içinde etkileyen hastal›¤a katastrofik APS (KAPS) ad› verilir. Katastrofik APS’de büyük veya küçük damarlar›n birden çok t›kanmas› histopa-tolojik olarak kan›tlanm›flt›r (14).
KAPS’da en çok böbrekler, akci¤erler, merkezi sinir sistemi, kalp, deri etkilenmektedir. DIC, renal mezlik, ARDS, serebral enfark ve multi-organ yet-mezli¤inden dolay› KAPS’l›lar›n %50’sinde ölüm gerçekleflebilir (19).
APS’de portal ven trombozu ve bunun sonucunda geliflebilecek barsak iskemisi, Budd-Chiari Sendro-mu, pankreas infarkt› gibi klinik tablolar ortaya ç›ka-bilmektedir.
APS’li hastalarda trombozlar›n profilaksi ve tedavisi antikoagülan ve antiplatelet ajanlarla yap›l›r. Tedavi klinik bulgulara ve altta yatan hastal›¤a göre
de¤ifl-K
Klliinniikk KKrriitteerrlleerr - Vasküler tromboz
- Herhangi bir doku ya da organda, bir ya da daha çok kez klinik arteriyel, venöz veya küçük-damar tromboz epizodu - Gebelik komplikasyonlar›
Gestasyonun 10. haftas› ya da sonras›nda bir veya daha çok kez morfolojik olarak normal fetüs kayb› Gestasyonun 34. haftas› ve öncesinde bir ya da daha çok kez morfolojik olarak normal prematür do¤um Gestasyonun 10. haftas›ndan önce üç veya daha çok kez, ard›fl›k, aç›klanamayan spontan düflük L
Laabboorraattuuvvaarr KKrriitteerrlleerr - Antikardiyolipin antikorlar
Kanda en az 6 hafta arayla iki ya da daha çok kez, orta veya yüksek düzeylerde antikardiyolipin IgG veya IgM antikorlar›n›n gösterilmesi
- Lupus antikoagülan antikorlar›
Uluslararas› Tromboz ve Hemostaz Birli¤i kurallar›na göre kanda en az 6 hafta arayla iki ya da daha çok kez lupus antikoagu-lan antikorlar›n›n saptanmas›
T
mektedir. Tromboz öyküsü olmayan tesadüfen sap-tanan hastalarda tedavi tart›flmal›d›r. ‹mmunsüpresif-ler ve immunoterapi, sistemik steroid, siklofosfamid, plazmaferez, intravenöz immunglobulin (IVIG) anti-kor titrelerini düflürmekte ancak tedavi kesilince h›z-la rebound yükselmeye neden oh›z-labilmektedir. ‹mmu-noterapiye, SLE gibi altta yatan baflka bir hastal›k veya KAPS durumunda baflvurulabilir.
Klini¤imize yat›r›larak takibe al›nan hastan›n yap›lan tetkiklerinde antikardiyolipin antikorun pozitif
olma-s›, tekrarlay›c› arteriyel ve venöz tromboz öyküsü ve livedo retikülarisi olmas› nedeni ile APS tan›s› konul-du. Hastaya Crohn hastal›¤› düflünülerek bafllan›lan oral mesalamin tedavisi sonland›r›ld›. Pasaj problemi olmas› nedeni ile oral al›m› kesilerek total parenteral nutrisyon yap›ld›, izleminde barsak pasaj› aç›ld› ve oral g›daya geçildi. Hasta düflük molekül a¤›rl›kl› he-parin (Clexane 0.4 x 2) ve Aspirin 100 mg 1x1 ile an-tikoagüle ve antiagrege edildi. Sonras›nda düflük mo-lekül a¤›rl›kl› heparin kesilerek kumadinize edildi.
K
KA
AY
YN
NA
AK
KL
LA
AR
R
1. Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anti-coagulant. BMJ 1983; 287: 1088-9.
2. Raubey RAS. Antiphospholipid Antibody Syndrome. In: Koopman WJ, ed. Arthritis and Allied Conditions. Baltimore: Williams and Wilkins, 1997: 1393-406.
3. Hais EN. Niscellaneous Disorders: Andiphospholipid Syndrome. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. London: Mosby, 1998: 7; 35.1-6.
4. Samaritano LR, Gharavi Ae, Lockshin MD. Antiphospholipid Antibody Syndrome and Lupus Pregnancy. In: Paget S, Pellicci P, Beary JF, eds. Manual of Rheumatology and Outpatient Orthopedic Disorders's Usa: Library of Congress, 1993: 165-8. 5. Guerin J, Feighery C, S›m RB, Jackson J. Antibodies to
B2-gly-coprotein I-a spesific marker for the antiphospholipid syndrome. Cin Exp Immunol 1997: 109: 304-9.
6. Kyung WP. Antiphospholipid syndrome. Int Anesthesiol Clin 2004; 42: 45.
7. Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid and thrombosis syn-dromes. Semin Thromb Hemost 1994; 20: 3-15.
8. Rosove MH, Brewer PM. Antiphospholipid thrombosis clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann Intern Med 1992; 117: 303-8.
9. Hughes GR. The antiphospholipid syndrome: ten years on. Lancet 1993; 342: 341-4.
10. Galli M, Barbui T. Antiphospholipid syndrome: clinical and diag-nostic utulity of laboratory tests. Semin Thromb and Hemost 2005; 31: 17-24.
11. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syn-drome. J Autoimmun 2000; 15: 145.
12. Lockshin MD. Update on antiphospholipid syndrome. Bull NYU Hosp Jt Dis 2006; 64: 57-9.
13. Thomas RH. Hypercoagulability syndromes. Arch Intern Med 2001; 161: 2433.
14. Özdem E., Erdem C. Antifosfolipid Sendromu. Türkiye Klinikleri Dermatoloji Dergisi 2003, 13: 128-36.
15. Cinemre H Y›ld›z Ö. Antifosfolipid Antikor Sendromu. Düzce T›p Fakültesi Dergisi 2004; 2: 39-47.
16. Wahl DG, Guillemin F, de Maistre E, et all. Risk for venous thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus-a meta-analysis. Lupus 1997; 6: 467. 17. Wahl DG, Guillemin F, de Maistre E, et all. Meta-analysis of the
risk of venous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus 1998; 7: 15.
18. Finazzi G, Brancaccio V, Moia M et all. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid anti-bodies: a four-year prospective study from the Italian Registry. Am J Med 1996; 100: 530.
19. Kekilli M, Beyaz›t Y, Aksu S. Et all. Antifosfolipid Sendromu Klinik Belirtileri. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25: 565-8.
