Sivas Popülasyonunda
CYP11B2
Geninin Promotor Bölgesindeki -344T/C
Polimorfizminin Ara)t r lmas
Investigation of -344T/C Polymorphism in
CYP11B2
Gene Promoter Region in Sivas Population
Egemen AKGÜN*, Meral YILMAZ*, Gonca DÖNMEZ*, Gül0en GÜNE1*, Abdülkerim YILMAZ**,
Ergün PINARBA1I*
ÖZET
Giri): Aldosteron sentaz, aldosteron biyosentezinde rol
alan en önemli enzimlerden biridir. Bu enzimi kodlayan CYP11B2 geninin promotor bölgesindeki -344T/C polimorfizminin yüksek kan bas8nc8 ile ili0kili oldu9u bildirilmi0tir. Ara0t8rmada, gen bölgesine ait polimorfizm ve allel s8kl898n8n ortaya konmas8 amaçland8.
Yöntem: Periferik kandan genomik DNA’lar8 izole
edilen bireylerde, PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polimorphism) tekni9i kullan8larak CYP11B2 -344T/C polimorfizminin genotiplemesi yap8ld8.
Çal80ma grubu C.Ü. T8p Fakültesi Ara0t8rma ve Uygulama Hastanesi’ne rutin kontroller için ba0vuran toplam 70 bireyden olu0turuldu.
Sonuçlar: Çal80ma grubunda, CYP11B2 -344T/C
polimorfizmindeki genotip frekanslar8 C/C: 17 (%24,3), C/T: 39 (%55,7), T/T: 14 (%20) olarak bulunmu0tur. Ayr8ca allel frekanslar8 C alleli için 0,52, T alleli için ise 0,48 olarak belirlenmi0tir. Çal80ma sonucunda klinik bulgular8n (ya0, cinsiyet, BMI: beden kütle indeksi, sistolik ve diyastolik kan bas8nc8) ortalamalar8 ile her üç genotipin da98l8mlar8 aras8nda anlaml8 bir fark bulunamam80t8r (p>0.05).
De0erlendirme: Tüm popülasyonda çal808lan de9i0kenlerin hiçbiri ile genotipler aras8nda anlaml8 bir fark bulunamam80t8r.
Anahtar Kelimeler: Aldosteron sentaz, CYP11B2
geni, Genotip, Polimorfizm, Popülasyon, Promotor.
SAMMARY
Background: Aldosterone synthase (CYP11B2) is one
of the most important enzyme in aldosterone biosynthesis. -344T/C polymorphism in the promoter region of the CYP11B2 gene which encodes aldosterone synthase, has been reported to associate with high blood pressure. We investigated frequency of this polymorphism in a particular population in Sivas, in Turkey.
Methods: Genomic DNA was isolated from peripheral
blood sample of individuals and then was used to genotype CYP11B2 -344T/C polymorphism by a PCR-RFLP method. Study group was composed of 70 people who applied to The Hospital of Cumhuriyet University for routine check-up.
Results: In the study group, frequency of the
CYP11B2 -344T/C genotypes were 17 (24.3%), 39 (55.7%) and 14 (20%) for C/C, C/T and T/T respectively. In addition, allele frequencies for C and T alleles were 0.52 and 0.48, respectively. There was no difference between mean of clinical characteristics (age, gender, BMI:Body Mass Index, systolic and diastolic blood pressure) for three genotypes.
Conclusion: There was no significant difference for
any of the variables examined.
Keywords: Aldosterone synthase, CYP11B2 gene,
Genotype, Polymorphism, Population, Promoter.
C. Ü. T p Fakültesi Dergisi 29 (1): 13 - 18, 2007 G>R>?
Esansiyel hipertansiyon, henüz tam aç8klanamam80 nedenlerle arteriyel kan bas8nc8n8n normal olarak kabul edilen de9erlerden sürekli yüksek oldu9u ve ortaya ç8k808nda genetik ve çevresel faktörlerin rol oynad898 multifaktöriyel bir hastal8kt8r.
1
* Cumhuriyet Üniversitesi T8p Fakültesi T8bbi Biyoloji AD 58140- Sivas ** Cumhuriyet Üniversitesi T8p Fakültesi Oç Hastal8klar8 AD 58140- Sivas
Renin-Anjiyotensin-Aldosteron (RAA) Sistemi, sodyum/su homeostazisi yoluyla kan bas8nc8n8n düzenlenmesinde önemli rol oynar. Bu nedenle sistemi olu0turan genlerin ürünleri, hipertansiyonun geli0imi için en olas8 adaylard8r (1). Bir mineralokortikoid olan aldosteron, periferal kan damarlar8 ve böbrekler yoluyla damar içi volüm ve damar direncini art8rarak sodyum dengesini kontrol eder. Böylece kan bas8nc8n8n ayarlanmas8na yard8mc8 olur (2). Aldosteron, bir mitokondriyal Sitokrom P450 enzimi olan aldosteron sentaz (CYP11B2) enzimi taraf8ndan adrenal bezlerin zona glomeruloza hücrelerinde bir dizi biyokimyasal reaksiyonla (11 P-hidroksilasyon, 18-hidroksilasyon ve 18-oksidasyon) sentezlenir (3, 4).
Aldosteron sentaz enzimi, kromozom 8q23.4 bölgesinde bulunan
CYP11B2
geni taraf8ndan kodlan8r. Bu genin de9i0ik bölgelerinde meydana gelen mutasyonlar, enzim aktivitesinde çe0itli de9i0imlere yol açmaktad8r (5-8). 1imdiye kadarCYP11B2
geninde pek çok polimorfizm tan8mlanm80t8r. Bunlardan en önemlisi -344T/C polimorfizmidir ve bu bölge SF-1 transkripsiyon faktörünün ba9lanma bölgesidir (9-16). SF-1’in çal808lm80 tüm steroid hidroksilaz genlerinin promotor bölgelerine ba9land898 ve ilgili genlerin transkripsiyonunu sa9lad898 belirlenmi0tir. Bu bölgede 0ekillenen polimorfizm, SF-1 transkripsiyon faktörünün ba9lanma yetene9ini etkiledi9inden birçok ara0t8rmac8 taraf8ndan hipertansiyon ile ili0kilendirilmi0tir (17-19).Çal80mam8zda, CYP11B2 geninin promotor bölgesindeki -344T/C polimorfizminin Sivas bölgesinde belirli bir popülasyondaki s8kl898n8 ve kan bas8nc8yla olan ili0kisini ara0t8rmay8 amaçlad8k.
GEREÇ VE YÖNTEM Çal )ma Grubu
Çal80ma grubu Cumhuriyet Üniversitesi T8p Fakültesi Ara0t8rma ve Uygulama Hastanesi’ne rutin kontroller için ba0vuran, ya0lar8 22-50 aras8nda de9i0en, geçmi0inde felç, diabetes mellitus, hipertansiyon, iskemik kalp hastal898, kronik böbrek yetmezli9i olmayan toplam 70 (49 erkek-21 kad8n) bireyden olu0turuldu.
Çal80maya dahil edilmesi planlanan bireylerin sessiz bir ortamda 5 dakika istirahat etmeleri sa9land8ktan sonra yap8lan üç kan bas8nc8 ölçümünün ortalamas8, sistolik kan bas8nc8 için 140 mmHg ve diyastolik kan bas8nc8 için 90 mmHg’nin alt8nda olan bireyler çal80ma grubuna eklendi.
Kan Örnekleri
Çal80ma grubundaki bireylerden al8nan 5 ml venöz kan, steril EDTA’l8 tüplere aktar8ld8. “Yüksek tuz konsantrasyonu ile DNA izolasyonu yöntemi” kullan8larak venöz kandan genomik DNA elde edildi (18). Elde edilen DNA örnekleri genotipleme i0lemine kadar -20°C’de sakland8.
Genotipleme
CYP11B2
genindeki -344T/C polimorfizmini belirlemek için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve restriksiyon fragment uzunluk polimorfizmi (RFLP) yöntemleri kullan8ld8. PCR amplifikasyonu için CYP11B2F: 5U-CAG GAG GAG ACC CCA TGT GAC-3U ve CYP11B2R: 5U-CCA CCA CCC TGT TCA GCC C-3U primerleri kullan8ld8.PCR, 25 µl’lik reaksiyon hacminde gerçekle0tirilmi0tir. Bunun için reaksiyon kar808m içeri9i, yakla08k 100 ng genomik DNA, 10 pmol CYP11B2F ve CYP11B2R primerleri, her bir dNTP’den 5 nmol, 1,5 ünite
Taq
DNA polimeraz enzimi, 10 mM Tris-HCl (pH 8,3), 50 mM KCl ve 1,5 mM MgCl2 olacak 0ekildehaz8rland8. Amplifikasyon için, DNA’n8n 95°C’de 5 dakika denaturasyonunu takiben 94°C’de 1 dk, 65°C’de 40 sn ve 72°C’de 45 sn ve son uzama basama98 72°C’de 7 dk olarak uyguland8 ve 30 döngü sonunda istenilen ürün amplifiye edildi.
PCR i0lemi sonras8nda 537 bç’lik (baz çifti) ürünler elde edildi. Elde edilen ürünler,
Hae
III restriksiyon enzimiyle (Fermentas) kesilerek (37°C’de 4 saat veya 37°C’de 1 gece inkübe edilerek) etidyum bromid ile boyanm80 %2,5’lik agaroz jelde yürütüldükten sonra de9erlendirildi.>statistiksel Analiz
Çal80mam8zda; ya0, BMI (vücut kitle indeksi), sistolik ve diyastolik kan bas8nc8 ortalamalar8n8n genotiplere göre da98l8m8 Varyans analizi metodu kullan8larak, bireylerin cinsiyetlerine göre genotip da98l8m8 ise Y2 testi ile de9erlendirildi. Ostatistiksel analiz,
SPSS 12.0 paket bilgisayar program8 kullan8larak yap8ld8 (21).
Y2 testi uygulamas8nda de9erlendirmenin sa9l8kl8
yap8labilmesi için, de9erlendirme gözlerine dü0en beklenen de9er say8s8n8n 5’den küçük olmamas8 gerekmektedir. Fakat çal80mam8zda kaynak olarak gösterilen Jerrold H. Zar’a göre, toplam birey say8s8 gözenek say8s8na bölündü9ünde, her bir göz için beklenen de9erlerin ortalama say8s8 6 olursa Y2 analizi
yap8labilmektedir. Bulgular8n de9erlendirilmesinde bu aç8klama göz önünde tutulacakt8r (22).
BULGULAR
Hae
III restriksiyon enzimi ile kesilen 537 baz çifti uzunlu9undaki fragmentler -344T alleli için iki, -344C alleli için üç tan8ma bölgesi içerir. Böylece kesim sonras8nda homozigot -344T alleli için 273, 138 ve 126 bç’lik üç fragment, homozigot -344C alleli için 202, 138, 126 ve 71 bç olmak üzere dört fragment ve heterozigot TC alleli için 273, 202, 138, 126 ve 71 bç olmak üzere be0 fragment elde edildi (1ekil 1). Çal80ma grubuna ait klinik veriler Tablo-1 ‘de gösterilmi0tir. Ortalama ya0 (34,6±6,6 y8l), vücut kitle indeksi (BMI: 25,6±2,8 kg/m2), sistolik kan bas8nc8 (120,7±16,1 mmHg),diyastolik kan bas8nc8n8n (76,9±11,9 mmHg) genotiplere göre da98l8mlar8 aras8nda anlaml8 bir fark bulunamam80t8r (ortalama ± standart sapma) (P>0,05).
Genotip frekans8 Hardy-Weinberg Dengesi’ne uymaktad8r. C/C, C/T ve T/T genotiplerinin frekanslar8 s8ras8yla 17 (%24,3), 39 (%55,7) ve 14 (%20) 0eklindedir. Allel frekanslar8 C alleli için 0,52, T alleli için ise 0,48 olarak tespit edilmi0tir.
Cinsiyete göre genotip da98l8mlar8 de9erlendirildi9inde anlaml8 bir fark görülmemi0tir (p>0,05) (Tablo-2).
?ekil 1. CYP11B2 -344T/C polimorfizminin agaroz jeldeki
görüntüsü. Çal80ma grubundaki üç bireyden elde edilmi0 DNA’lar etidyum bromid ile boyanm80 %3’lük low melting agaroz jelde yürütülmü0tür. Amplifiye edilmi0 fragment (0ekilde “uncut” olarak verilmi0tir ve 537 bç uzunlu9undad8r) HaeIII restriksiyon enzimi ile kesildi9inde -344C alleli için 202, 138, 126 ve 71 bç’lik dört fragment, -344T alleli için 273, 138 ve 126 bç’lik üç fragment elde edilmi0tir. Marker (belirteç) ölçüleri baz çifti olarak verilmi0tir.
Tablo 1. Klinik bulgular8n CYP11B2 -344T/C genotiplerine göre da98l8m8
De0i)kenler De0eri C/C (n=17) C/T (n=39) T/T (n=14) P
Ya) (y l) 32,6 ± 6,7 35,1 ± 6,9 35,9 ± 5,3 0,336
BMI (kg/m2) 25,9 ± 3 25,4 ± 2,9 25,7 ± 2,7 0,857
SKB (mmHg) 116,4 ± 7,4 119,2 ± 7,1 117,6 ± 6,8 0,384
DKB (mmHg) 76,2 ± 8 76,1 ± 7,7 72,2 ± 7,4 0,253
Tabloda verilen de9erler, Ortalama De9erler ± Standart Sapma 0eklindedir. SKB sistolik kan bas8nc8, DKB diyastolik kan bas8nc8d8r.
Tablo2. CYP11B2 -344T/C genotiplerinin cinsiyete göre
da98l8m8 (p=0,705) Cinsiyet C/C (n=17) (n=39) C/T (n=14) T/T Erkek 12 (%24,5) 11 (%53,1) 26 (%22,4) Kad n 5 (%23,8) 3 (%14,3) 13 (%61,9) Toplam 17 (%24,3) 39 (%55,7) 14 (%20) TARTI?MA
Polimorfizmin 0ekillendi9i yer olan -344 bölgesi,
CYP11B2
geninin promotor bölgesi içerisinde yer almaktad8r. Birkaç çal80mada -344T/C varyant8n8n CYP11B2 geninin promotor aktivitesi üzerine etkisi ara0t8r8lm80t8r. White ve ark. steroidogenik transkripsiyon faktörünün (SF-1) CYP11B2 promotorunun -344C alleline -344T allelinden 4 kat daha güçlü ba9land898n8 bulmu0tur (6). Baset ve ark. ise SF-1’in C alleline T allelinden daha s8k8 ba9land898 fakat SF-1’in adrenalCYP11B2
gen ekspresyonunun önemli bir düzenleyicisi olmad898n8 göstermi0tir (16). Buna kar08l8k Clyne ve ark., s8ras8yla SF-1 ve COUP-TF transkripsiyon faktörlerinin ba9land898 -71/-64 ve -129/-114 pozisyonlar8ndaki iki farkl8 elementinCYP11B2
transkripsiyonunu art8rd898n8 belirtmi0tir (23). Bu bilgiler 80898nda, henüz bilinmeyen ba0ka bir orphan-nükleer reseptörünün SF-1 bölgesine ba9lanarakCYP11B2
geninin transkripsiyon oran8n8 de9i0tirmesinin mümkün olabilece9i ileri sürülmü0tür (24).Çal80mam8z,
CYP11B2
geni promotor bölgesindeki -344T/C polimorfizminin Türk popülasyonundaki da98l8m8n8 gösteren ilk çal80mad8r. Çal80mam8zda elde etti9imiz allel frekanslar8 (C alleli için 0,52, T alleli için ise 0,48), daha önce Kafkas popülasyonunu içine alan de9i0ik çal80malardaki (24-26) allel frekanslar8 ile benzerlik göstermektedir. Buna kar08l8k Japonya’da yap8lan iki farkl8 popülasyon çal80mas8nda T allellerinin frekans8 0,64 (27) ve 0,78 (28) olarak belirtilmi0tir. Barbato ve ark. n8n yapt898 üç farkl8 co9rafi bölge ve etnik grubu içine alan popülasyon çal80mas8nda, Beyaz, Afrika kökenli ve Güney Asya kökenli bireylerdeki T allel frekanslar8 s8ras8yla 0,55, 0,79, 0,56 olarak rapor edilmi0tir (29). Bu sonuçlara bak8larak bu allelik varyant8n da98l8m8n8n co9rafi bölge ve etnik gruplara göre de9i0ebildi9i söylenebilir. Ancak de9i0ik co9rafi bölgelerde bulunan popülasyonlardaki allelik frekans da98l8m8ndaki fark8n nedeni henüz aç8klanamamaktad8r.-344T/C polimorfizmi ile kan bas8nc8 aras8ndaki ili0kinin ara0t8r8ld898 birçok çal80mada birbiri ile çeli0en sonuçlar elde edilmi0tir. Çal80malar8n baz8lar8 yüksek kan bas8nc8 ile C alleli aras8nda anlaml8 bir ili0kiden söz ederken (18, 30-32), di9er çal80malar T alleli (19, 28, 29, 33) ile yüksek kan bas8nc8n8 ili0kilendirmi0lerdir. Birkaç çal80mada ise kan bas8nc8 ile -344T/C polimorfizmi aras8nda anlaml8 bir ili0ki olmad898 bildirilmi0tir (34, 35). Çal80ma grubumuzda,
CYP11B2
-344T/C polimorfizmi ile kan bas8nçlar8 aras8nda anlaml8 bir ili0ki bulunmam80t8r.Sonuç olarak,
CYP11B2
-344T/C polimorfizminin s8kl898n8 ara0t8r8ld898 bu çal80mada -344T/C genotipleri ile ya0, BMI, cinsiyet, sistolik ve diyastolik kan bas8nçlar8 aras8nda en az8ndan çal80t898m8z bu popülasyonda anlaml8 bir ili0ki olmad898 saptanm80t8r.KAYNAKLAR
1. Dzau VJ, Safar ME: Large conduit arteries in hypertension: role of the renin-angiotensin system. Circulation 1988;77:947–953.
2. White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J Med 1994;331:250 –258.
3. Kawamoto, T.; Mitsuuchi, Y.; Toda, K.; Yokoyama, Y.; Miyahara, K.; Miura, S.; Ohnishi, T.; Ichikawa, Y.; Nakao, K.; Imura, H.; Ulick, S.; Shizuta, Y. : Role of steroid 11-beta-hydroxylase and steroid 18-hydroxylase in the biosynthesis of glucocorticoids and mineralocorticoids in humans. Proc. Nat. Acad. Sci. 1992;89: 1458-1462. 4. Curnow KM, Tusie-Luna MT, Pascoe L, Natarajan R, Gu
JL, Nadler JL, White PC. The product of the CYP11B2 gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. Mol Endocrinol. 1991;5: 1513– 1522.
5. Taymans, S. E.; Pack, S.; Pak, E.; Torpy, D. J.; Zhuang, Z.; Stratakis, C. A. : Human CYP11B2 (aldosterone synthase) maps to chromosome 8q24.3. J. Clin. Endocr. Metab. 1998;83: 1033-1036.
6. White PC, Slutsker L: Haplotype analysis of CYP11B2. Endocrin Res 1995;21:437– 442.
7. Portrat-Doyen, S., Tourniaire, T., Richard, O., Mulatero, P., Aupetit-Faisant, B., Curnow, K.M., Pascoe, L., Morel, Y., Isolated aldosterone synthase deficiencies caused by simultaneous E198D and V386A mutations in the CYP11B2 gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998;83: 4156–4161
8. Bechtel, S., Belkina, N., Bernhardt, R., The effect of amino acid substitutions I112P, D147E and K152N in CYP11B2 on the catalytic activities of the enzyme. Eur. J. Biochem. 2002; 269:1118–1127.
9. Clemens JW, Lala DS, Parker KL & Richards JS Steroidogenic factor-1 binding and transcriptional activity of the cholesterol side-chain cleavage promoter in rat granulosa cells. Endocrinology 1994;134:1499–1508. 10. Liu Z & Simpson ER Steroidogenic factor-1 (SF-1) and
SP1 are required for regulation of bovine CYP11A gene expression in bovine luteal cells and adrenal Y1 cells. Molecular Endocrinology 1997;11 127–137.
11. Wang XL, Bassett M, Zhang Y, Yin S, Clyne C, White PC & Rainey WE Transcriptional regulation of human 11P-hydroxylase (hCYP11B1). Endocrinology 2000;141 3587– 3594.
12. Ikeda Y, Lala DS, Luo X, Kim E, Moisan MP & Parker KL Characterization of the mouse FTZ-F1 gene, which encodes a key regulator of steroid hydroxylase gene expression. Molecular Endocrinology 1993;7 852–860.
13. Givens CR, Zhang P, Bair SR & Mellon SH Transcriptional regulation of rat cytochrome P450c17 expression in mouse Leydig MA-10 and adrenal Y-1 cells: identification of a single protein that mediates both basal and cAMP-induced activities. DNA and Cell Biology 1994,13: 1087– 1098.
14. Bakke M & Lund J Mutually exclusive interactions of two nuclear orphan receptors determine activity of a cyclic adenosine 3’,5’-monophosphate-responsive sequence in the bovine CYP17 gene. Molecular Endocrinology 1995;9:327–339.
15. Michael MD, Kilgore MW, Morohashi K & Simpson ER Ad4 BP/SF-1 regulates cyclic AMP-induced transcription from the proximal promoter (pii) of the human aromatase p450 (cyp19) gene in the ovary. Journal of Biological Chemistry 1995;270:13561–13566.
16. Basset MH, Zhang Y, Clyne P, White PC, Rainey WE, Differential Regulation of aldosterone synthase and 11P-hydroxylase transcription by steroidogenic factor-1. J. Mol. Endr. 2002;28:125-135.
17. Davies E, Holloway CD, Ingram MC, et al. Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2. Hypertension 1999;33(2):703 –707.
18. Kumar NN, Benjafield AV, Lin RCY, Wang WYS, Stowasser
M and Morris BJ. Haplotype analysis of aldosterone
synthase gene CYP11B2 polymorphisms shows
association with essential hypertension. J Hypertens 2003; 21:1331–1337
19. Davies E, Kenyon CJ. CYP11B2 porymorphisms and cardiovascular risk factors. J Hypertens 2003;21(7):1249– 53.
20. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting-out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988; 16:1285.
21. Sümbülo9lu K., Sa9l8k Bilimlerinde Ara0t8rma Teknikleri ve Ostatistik, Mati0 Yay8nlar8, Ankara, 1978.
22. Zar J.H. Biostatistical Analysis. Fourth Edition. ISBN:013081542X, 1998.Sayfa: 489,
23. Clyne CD, Zhang Y, Slutsker L, et al. Angiotensin II and potassium regulate human CYP11B2 transcription through common cis-elements. Mol Endocrinol 1997;11(5):638 – 649.
24. Brand E, Chatelain N, Mulatero P, Fery I, Curnow K,
Jeunemaitre X, et al.Structural analysis and evaluation of
the aldosterone synthase gene in hypertension.
Hypertension 1998; 32:198–204.
25. Russo P, Siani A, Venezia A, Iacone R, Russo O, Barba G,
et al.Interaction between the –344T/C polymorphism of
CYP11B2 and agein the regulation of blood pressure and
plasma aldosterone levels: crosssectionaland longitudinal
findings of the Olivetti Prospective Heart Study. J
Hypertens 2002; 20:1785–1792.
26. Brand E, Schorr U, Ringel J, Beige J, Distler A, Sharma AM. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) -344T/C polymorphism in Caucasians from the Berlin salt-sensitivity trial (BeSST). J Hypertens 1999; 17: 1563-1567.
27. M. Matsubara, M. Kikuya, T. Ohkubo, H. Metoki, F. Omori, T. Fujiwara, M. Suzuki, M. Michimata, A. Hozawa, T. Katsuya, J. Higaki, I. Tsuji, T. Araki, T. Ogihara, H. Satoh, S. Hisamichi, K. Nagai, H. Kitaoka and Y. Imai, Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C-344T polymorphism, ambulatory blood pressure and nocturnal decline in blood pressure in the general Japanese population: the Ohasama study. J Hypertens 2001. 19:2179–2184
28. Komiya I, Yamada T, Takara M, Asawa T, Shimabukuro M, Nishimori T, CYP11B2 and night time blood pressure fall Matsubara, Kikuya et al. 2183 et al. Lys173Arg and -344T/C variants of CYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension. Hypertension 2000;35:699-703. 29. Antonio B, Paola R, Alfonso S, et al. Aldosterone synthase
gene (CYP11B2) C-344T polymerphism, plasma aldosterone, renin activity and blood pressure in a multi-ethnic population. J Hypertens, 2004, 22:1895-1901. 30. Tamaki S, Iwai N, Tsujita Y, et al. Genetic polymorphism
of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese. Hypertension 1999;33(1 Pt 2): 266–270.
31. Tsukada K, Ishimitsu T, Teranishi M, et al. Positive association of CYP11B2 gene polymorphism with genetic predisposition to essential hypertension. J Hum Hypertens 2002;16(11):789 –793.
32. Xu XJ, Wang SZ, Lin RY, et al. Association of the T(-344)C polymorphism of aldosterone synthase gene CYP11B2 with essential hypertension in Xinjiang Kazakh isolated group. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2004;21(6):622–624.
33. Gu D, Ge D, He J, et al. Haplotypic analyses of the aldosterone synthase gene CYP11B2 associated with stage-2 hypertension in northern Han Chinese. Clin Genet 2004;66(5):409– 16.
34. Pojoga L, Gautier S, Blanc H, et al. Genetic determination of plasma aldosterone levels in essential hypertension. Am J Hypertens 1998;11(7):856 – 860.
35. Tsujita Y, Iwai N, Katsuya T, et al. Lack of association between genetic polymorphism of CYP11B2 and hypertension in Japanese: the Suita Study. Hypertens Res 2001;24(2):105– 109.
Yaz )ma Adresi :
Doç. Dr. Ergün PINARBA1I
Cumhuriyet Üniversitesi T8p Fakültesi T8bbi Biyoloji AD 58140- Sivas
epinar@cumhuriyet.edu.tr
