OLASI CREUTZFELDT-JAKOB HASTALI⁄I
PROBABLE CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE
Dr. Hayat GÜVEN
Sa¤l›k Bakanl›¤› Ankara D›flkap› Y›ld›r›m Beyaz›t Araflt›rma ve E¤itim Hastanesi 2. Nöroloji Klini¤i Tlf:0312 317 05 05/1747 e-mail:hayatguven@gmail.com Gelifl Tarihi: 14/04/2006 (Received) Kabul Tarihi: 21/07/2006 (Accepted) ‹letiflim (Correspondance)
A
BSTRACT
A
weeks, and diagnosed as probable Creutzfeldt-Jakob disease based on akinetic mutismpatient who was complaining of behavioral changes and forgetfulness, developed over accompanied by generalized myoclonus observed during her examinations and periodic sharp wave discharges in her EEG, is presented in this paper.Key words: Creutzfeldt-Jakob disease, Dementia, Diagnostic criteria.
Ö
Z
B
u makalede haftalar içerisinde geliflen davran›fl de¤ifliklikleri, unutkanl›k yak›nmalar› olanve yayg›n myoklonilerin efllik etti¤i akinetik mutizm tablosu ile baflvuran, elektroensefalog-rafisinde periyodik keskin dalga deflarjlar› saptanmas› sonucunda olas› Creutzfeldt-Jakob has-tal›¤› tan›s› konulan olgu sunulmaktad›r.Anahtar sözcükler: Creutzfeldt-Jakob hastal›¤›, Demans, Tan› kriterleri.
C
ASE
R
EPORT
Hayat GÜVEN
Selçuk ÇOMO⁄LU
Sevgi YAMAN
G
‹R‹fiC
reutzfeldt-Jakob hastal›¤› (CJH); ilerleyici demans, myoklo-nus baflta olmak üzere, serebellar, piramidal, ekstrapirami-dal ve vizüel bulgular ile karakterize, insidans› yaklafl›k milyon-da 11,5 olan, nadir görülen bir hastal›kt›r. Kad›n ve erkekler eflit olarak etkilenir (1). Olgular›n %85’i spontan olarak ortaya ç›kar (1,2). Ortalama bafllang›ç yafl› 60 olup, ortalama sa¤ ka-l›m süresi 5 ayd›r (1). Beyin omurilik s›v›s› (BOS)’nda protein 143–3’ün saptanmas›; elektroensefalografi (EEG)’de periyodik keskin dalga deflarjlar›n›n; T2 a¤›rl›kl›, FLAIR ve diffüzyon a¤›r-l›kl› magnetik rezonans görüntüleme (MRG)’de bazal ganglia sinyal de¤iflikliklerinin belirlenmesi tan›y› destekler (3-15).Kesin tan› histopatolojik inceleme ile konulmakla birlikte, çeflitli nedenlerle beyin biyopsisi her zaman mümkün olma-makta, buna ba¤l› olarak da tan›sal yaklafl›mda olas› CJH alt bafll›¤› ile s›n›fland›r›lan ayr› bir bölüm bulunmaktad›r (16). Bu makalede; hastal›¤›n klinik bulgular› ve tan› yöntemlerinin gözden geçirilmesi amac›yla, klini¤imizde olas› CJH tan›s› ko-nulan bir hasta sunuldu.
O
LGU65
yafl›nda bayan hasta, akinetik mutizm tablosuyla ya-k›nlar› taraf›ndan hastaneye getirildi. S›kl›kla iflitsel ve taktil uyaranla, bazen spontan olarak ortaya ç›kan yayg›n myoklonileri vard›. Hastan›n ilk yak›nmalar› bir ay önce hal-sizlik, ifltahs›zl›k, dengesiz yürüme, ellerde titremeyle baflla-m›fl, izleyen günlerde mevcut tabloya davran›fl de¤ifliklikleri, unutkanl›k eklenmiflti. Kognitif y›k›m› giderek artarken myok-lonik s›çramalar› ortaya ç›km›fl, çevresiyle kooperasyonu ke-silmifl ve klini¤imize yatmadan önce yata¤a ba¤›ml› hale gel-miflti. Hastan›n özgeçmiflinde geçirilmifl herhangi bir cerrahi operasyon, ilaç kullan›m› yoktu. Ailesinde benzer bir hastal›k tan›mlanmad›. Hastan›n hematolojik, biyokimyasal inceleme-lerinde patolojik bulgu saptanmad›. Kraniyal MRG’sinde; az say›da periventriküler iskemikgliotik sinyal de¤ifliklikleri, sa¤ frontal lob anteriorunda 1x2 cm boyutlar›nda araknoid kist ve T2 a¤›rl›kl› incelemede her iki putamen ve kaudat nukleusda hafif sinyal art›fl› belirlendi. BOS incelemesi protein yüksekli-¤i (486 mg/dl) d›fl›nda normaldi. Semptomlar›n bafllamas›n-dan yaklafl›k bir ay sonra çekilen EEG’sinde 0,7 sn’lik inter-vallerle bilateral olarak ortaya ç›kan periyodik trifazik keskin dalga deflarjlar› saptand› (fiekil 1). Histopatolojik inceleme planland›. Ancak hasta yak›nlar›n›n biyopsiyi kabul etmeme-leri üzerine yap›lamad›. Myoklonus tedavisine yönelik valpro-ik asit 1000 mg/gün baflland›. Tedaviye yan›t verdi, myoklo-nileri tama yak›n düzeldi. Hastan›n ilk yak›nmalar›n›n baflla-mas›ndan yaklafl›k üç ay sonra kaybedildi¤i yak›nlar›yla yap›-lan görüflmede ö¤renildi.K›sa sürede geliflen ilerleyici demans ve akinetik mutizm tablosu yan›s›ra, serebellar semptomlar›, myoklonusu ve tipik EEG bulgular› olan hastaya, Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) kli-nik tan› kriterlerine uygun olarak olas› CJH tan›s› konuldu (Tablo 1) (16).
T
ARTIfiMAP
rion hastal›klar› veya bulaflt›r›labilir spongiform ensefalo-patiler, insan ve hayvanlar› etkileyen, fatal seyirli nörode-jeneratif bir hastal›k grubudur (2). ‹nsan prion hastal›klar› fa-milyal, sporadik veya enfeksiyon yoluyla edinsel olarak orta-ya ç›kabilirler (1,2,17). Familorta-yal prion hastal›klar›, 20. kro-mozomda kodlanan PrP geninde (PRNP) otozomal dominant geçiflli patojenik mutasyonlara ba¤l› olarak geliflir ve insan pri-on hastal›klar›n›n yaklafl›k %1015’ini olufltururlar (1,17). ‹yat-rojenik olarak ortaya ç›kan edinsel form nadir olarak görülür (%12). Duramater greft implantasyonu, korneal transplantas-yon, kontamine EEG elektrot implantasyonu, kontamine alet-lerle yap›lan cerrahi operasyonlar, hipofiz bezi kaynakl› büyü-me hormonu tedavileri iyatrojenik nedenlerden baz›lar›d›r (1,17). Kuru ve varyant CJH (vCJH) diyetsel kaynakl› geçiflin oldu¤u edinsel prion hastal›klar›d›r (17). ‹nsan prion hastal›k-lar›n›n yaklafl›k %85’i sporadik olarak ortaya ç›kar (1,2,17). Bu gruptaki sporadik fatal insomni çok nadir olarakgörüldü-Tablo 1— Spontan Creutzfeldt-Jakob Hastal›¤› için Tan› Kriterleri (Dünya Sa¤l›k Örgütü)
Mümkün spontan CJH
1. H›zl› ilerleyici demans 2. Afla¤›dakilerden en az ikisi
A. Myoklonus
B. Vizuel veya serebellar belirtiler C. Piramidal veya ekstrapiramidal bulgular D. Akinetik mutizm
3. ‹ki y›ldan k›sa hastal›k süresi
Olas› spontan CJH
1. H›zl› ilerleyici demans 2. Afla¤›dakilerden en az ikisi
A. Myoklonus
B. Vizüel veya serebellar belirtiler C. Piramidal veya ekstrapiramidal bulgular D. Akinetik mutizm
3. Afla¤›dakilerden en az biri A. Tipik EEG bulgular›
B. BOS da pozitif 14-3-3 proteini ve mümkün CJH kriterleri
Kesin spontan CJH
¤ü için pratikte sporadik prion hastal›klar›, sporadik CJH ile efl anlaml› olarak kullan›lmaktad›r.
Klasik sporadik CJH; genellikle myoklonusun efllik etti¤i h›zl› progressif multifokal demans tablosuyla karakterizedir (2,17). S›kl›kla 45–75 yafllar› aras›nda bafllar, ortalama bafl-lang›ç yafl› 60’d›r (1,2,17). Klinik bulgular haftalar içinde iler-ler ve akinetik mutizm geliflir (2,17). Yaflam süresi ortalama 5 ayd›r (1). Olgular›n %70’i 6 aydan önce kaybedilir (2,17). Hastalar›n 1/3’ünde yorgunluk, halsizlik, bafla¤r›s›, insomni, depresyon, kilo kayb›, iyi tan›mlanamayan a¤r› duyumlar›n› içeren prodromal belirtiler bulunur. Mental deteriorasyon ve myoklonusla birlikte piramidal, ekstrapiramidal bulgular, sere-bellar ataksi, kortikal körlük, nöbetler ortaya ç›kabilir (1,17).
Hastal›¤›n genellikle orta evrelerinde geliflen stimulus sen-sitif myoklonus hastal›k için karakteristiktir. Myoklonik jerkler fokal veya jeneralize olabilir. Hastal›¤›n seyri s›ras›nda olgula-r›n %82-100’ünde myoklonusun ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir (18). Bir çal›flmada bafllang›çta en s›k görülen bulgu nun
men-tal deteriorasyon (%69) oldu¤u ve bunun %48’ini bellek kay-b›n›n oluflturdu¤u, serebellar bulgular›n %33, vizüel, okulo-motor belirtilerin %19 s›kl›¤›nda bafllang›çta bulunduklar›; hastal›¤›n ileri evrelerinde ise, mental deteriorasyonun tüm hastalarda geliflti¤i (%100), bunu izleyen bulgular›n istemsiz hareketler (%91, %78’i myoklonus), serebellar bulgular (%71), piramidal bulgular (%62) oldu¤u bildirilmifltir (19). Ye-ni bir çal›flmada s›k görülen ilk semptomlar araflt›r›lm›fl ve kognitif y›k›ma iliflkin semptomlar›n en s›k (%40) görülen ilk bulgu oldu¤u, en çok etkilenen kognitif fonksiyonun bellek kayb› (kognitif semptomlar›n %45’i) olarak bulundu¤u belirtil-mifltir. Ard›ndan serebellar (%22), konstitusyonel (%21), dav-ran›flsal (%20) belirtilerin geldi¤i saptanm›flt›r. Serebellar semptomlar›n %84’ünün dengesiz yürüme, konstitusyonel semptomlar›n %41’inin bafl dönmesi ve halsizlik, davran›flsal semptomlar›n %36’s›n›n ajitasyon, irritabilite oldu¤u bildiril-mifltir (20). Sporadik CJH atipik formlarda da ortaya ç›kabi-lir. Hastalar›n %10’unda klinik seyir uzayabilir, hastal›k süre-fiekil 1— EEG kayd›nda 0.7 sn intervallerle ortaya ç›kan yüksek amplitüdlü periyodik keskin dalga deflarjlar›.
si 2 y›l veya üzerine eriflebilir. Yine olgular›n %10’unda kog-nitif y›k›mdan çok serebellar ataksi belirgindir ve ataksik CJH olarak adland›r›l›r. Heidenhain varyant›, kortikal körlü¤ün be-lirgin oldu¤u ve oksipital loblarda bask›n tutulumunun saptan-d›¤› olgular› içerir. Daha çok Japonlarda bildirilen panensefa-lopatik tipte, gri maddede spongiform vakuolizasyonun yan›-s›ra serebral beyaz cevherde dejenerasyon saptan›r. CJH’n›n amyotrofik varyant›nda erken kas güçsüzlü¤ü belirgindir. An-cak amyotrofi ile birlikte demans›n oldu¤u ço¤u vakada de-neysel olarak bulaflt›r›labilirlik gösterilmemifltir ve CJH ile ba¤lant›lar› kesin de¤ildir (2,17). Bu çal›flmada tan›mlanan hastam›z›n bafllang›ç yafl›; halsizlik, ifltahs›zl›kla ortaya ç›kan prodromal belirtilerinin olmas›; davran›fl de¤ifliklikleri, kogni-tif gerileme ve serebellar semptomlar›n bir ayl›k süreç içerisin-de giiçerisin-derek ilerleyerek akinetik mutizm tablosunun geliflmesi, özellikle de yayg›n myoklonusunun olmas› bizi CJH tan›s›na yöneltti.
CJH’nda BOS protein içeri¤i nadiren yükselebilir (21). BOS’da 14-3-3 proteininin saptanmas› tan›y› destekler (3). Zerr ve arkadafllar› 14-3-3 proteininin hastal›k için duyarl›l›¤›-n› %94, özgüllü¤ünü %84 olarak bulmufllard›r (4). Yak›n za-manda yap›lan bir baflka çal›flmada testin duyarl›l›¤› %91 ola-rak saptan›rken özgüllü¤ü di¤er çal›flmalara göre daha düflük (%44) olarak belirlenmifltir (5). Çeflitli çal›flmalar›n sonucunda 14-3-3 proteininin hastal›k için ortalama duyarl›l›k ve özgüllü-¤ü %92 olarak hesaplanm›flt›r (6). BOS 14-3-3 proteini viral ensefalitler, metabolik ensefalopatiler akut infarktlar, parane-oplastik hastal›klar, Hashimoto ensefaliti, amyotrofik lateral skleroz ve di¤er tip demanslarda da pozitif olarak saptanabi-lir (6). 14-3-3 proteini d›fl›nda BOS’da nöron spesifik enolaz (NSE), astrositik protein S100, amiloidbeta (A‚142) ve Tau proteini de üzerinde çal›fl›lan ve tan›sal de¤eri olan di¤er biyo-lojik belirleyicilerdir (6). Hastam›z›n BOS proteini yüksek bu-lundu, ancak 14-3-3 proteini incelemesi yapt›rma olana¤›m›z olmad›.
EEG’de hastal›¤›n evresine göre de¤ifliklik gösteren bulgu-lar saptan›r. Erken dönemde EEG’de yayg›n yavafllama ve frontal ritmik delta aktivitesi gibi nonspesifik bulgular; hastal›-¤›n orta ve geç evresinde tipik periyodik keskin dalga komp-leksleri ; preterminal dönemde areaktif koma ve alfa koma traseleri elde edilir (7). EEG’de periyodik keskin dalga komp-lekslerinin varl›¤› spontan CJH için karakteristiktir ve hastala-r›n 2/3’ünde görülür (7). Morfolojik olarak tipik periyodik keskin dalga kompleksleri; bifazik veya trifazik basit keskin dalgalar fleklinde veya dikenler, multipl dikenler ve yavafl dal-galarla kompleks oluflturmufl halde olabilirler (7). 0,52 sn ara-l›klarla ortaya ç›kan, 0,10,6 sn süreli periyodik keskin dalga kompleksleri jeneralize veya lateralize olabilirler (8). Deflarjla-r›n aras›nda genellikle düflük voltajl› yavafl zemin aktivitesi
iz-lenir (7). Çeflitli çal›flmalar›n sonucunda EEG’nin hastal›k için özgüllü¤ü duyarl›l›¤›na göre daha yüksek bulunmufl, özgüllü¤ü %74-94, duyarl›l›¤› ise %64-67 olarak bildirilmifltir (4,8,9). Ancak yeni yap›lm›fl bir çal›flmada duyarl›l›¤› di¤er çal›flmala-ra göre oldukça düflük (%32) olaçal›flmala-rak saptanm›flt›r (5). Periyo-dik keskin dalga kompleksleri nadiren Alzheimer hastal›¤›, Lewy cisimcikli demans, vasküler demans gibi di¤er etyoloji-lere ba¤l› h›zl› ilerleyici demansl› hastalarda da görülebilir (7,8). Ayr›ca metabolik (genellikle hepatik), anoksik ve toksik (özellikle baklofen, lityum, mianserine ba¤l›) ensefalopatilerde de periyodik keskin dalga komplekslerine benzeyen trifazik dalgalar saptanabilir. Lateralize veya unilateral periyodik kes-kin dalga kompleksleri; infarktlar, ensefalitler, (özellikle her-pes simpleks ensefaliti) ve unilateral yer kaplay›c› serebral lez-yonlarda görülebilir (7). Hastam›z›n EEG’sinde bilateral olarak 0,7 sn aral›klarla ortaya ç›kan, periyodik trifazik keskin dalga deflarjlar› saptand›. Hastal›k öyküsü, laboratuvar incelemeleri ve görüntüleme yöntemleri ile EEG’de benzer anormalli¤e ne-den olabilecek hastal›klar d›flland›.
Serebral atrofi, putamen, kaudat nukleus ve serebral kor-teksde sinyal yo¤unlu¤unda art›fl spontan CJH’nda saptana-bilen MRG bulgular›d›r (5,9-14). T2 a¤›rl›kl› ve proton dansi-tesinde MRG incelemelerinin duyarl›l›¤› daha düflükken (%67-79) (11,12), FLAIR ve diffüzyon a¤›rl›kl› incelemelerin yüksek duyarl›l›¤a sahip olduklar› bildirilmifltir (5,10,13,14). FLAIR incelemenin T2’den, diffüzyon a¤›rl›kl› incelemenin de FLA-IR’den daha duyarl› oldu¤u belirtilmifltir (5,10). Shiga ve arka-dafllar›n›n çal›flmas›nda diffüzyon a¤›rl›kl› MRG’nin duyarl›l›¤› %92.3, özgüllü¤ü %93 (13); Young ve arkadafllar›n›n çal›fl-mas›nda ise diffüzyon a¤›rl›kl› ve FLAIR MRG’nin duyarl›l›¤› %91, özgüllü¤ü %95 olarak bulunmufltur (14). Yap›lan son çal›flmalarda hastal›¤›n çok erken dönemlerinde bile diffüzyon a¤›rl›kl› MRG ile patolojik bulgular›n saptanabildi¤i ve erken tan› için önem tafl›d›¤› bildirilmifltir (10,15). Spontan CJH’da saptanabilen MRG de¤iflikleri ensefalitler, hipoksik ensefalo-patiler, karbonmonoksit entoksikasyonu, hipoglisemi, Wilson hastal›¤›, Leigh hastal›¤›, Huntington hastal›¤› gibi hastal›klar-da hastal›klar-da görülebilir (5). Fakat bu hastal›klarhastal›klar-dan klinik olarak ko-layca ayr›m yap›labilir. Hastam›zda kraniyal MRG’de T2 a¤›r-l›kl› incelemede putamen ve kaudat nukleusda simetrik hafif sinyal art›fl› saptand›,ancak tan›sal de¤eri netleflmedi.
Diffüzyon a¤›rl›kl› MRG’nin %92’lere varan duyarl›l›¤›yla biyopsiden daha üstün oldu¤u ileri sürülmekle birlikte tan›da kuflkuda kal›nd›¤›nda beyin biyopsisi yap›labilir. Nöropatolojik olarak spongiform de¤ifliklikler, astrositozis ve nöronal kay›p saptan›r (1,17). ‹mmunohistokimyasal boyama ile PrP reakti-vitesi ve Western blot ile proteaza dirençli PrPSc’nin gösteril-mesi tan› koydurucudur (1). Son y›llarda spontan CJH’nda
PrPSc’nin olfaktor mukoza ve iskelet kas›nda saptanabilece¤i bildirilmifltir (22,23).
CJH’n›n klinik bulgular› heterojendir ve hastal›¤›n erken dönemlerinde bask›n olan semptom ve bulgulara göre ay›r›c› tan›ya gidilir. Hastal›¤›n klasik triad› olan ilerleyici demans, myoklonus ve EEG de¤iflikliklerinin hastalar›n %25’inde görül-memesi tan›sal güçlü¤e neden olabilir (24). Hastal›¤›n ay›r›c› tan›s›nda Alzheimer hastal›¤›, Lewy cisimcikli demans, vaskü-ler demans, Pick hastal›¤›, Huntington hastal›¤›, familyal myoklonik demans, multisistem atrofi, normal bas›nçl› hidro-sefali gibi demansla seyreden di¤er hastal›klar düflünülebilir. Yap›lan bir çal›flmada; kognitif, piramidal bulgular, myoklonus varl›¤› ve pozitif EEG veya BOS bulgular›yla olas› CJH tan›s› düflünülen hastalar›n %10’unda nöropatolojik inceleme bulgu-lar› CJH’n› desteklememifl, bu hastalara Alzheimer hastal›¤›, Lewy cisimcikli demans ve vasküler demans tan›lar› konulmufl-tur (25). Bu çal›flmada EEG de¤ifliklikleri olsun veya olmas›n, demans, myoklonus, piramidal bulgular bir y›ldan fazla süreli ise Alzheimer hastal›¤›; ekstrapiramidal bulgular varsa ve kog-nitif fonksiyonlarda dalgalanmalar oluyorsa Lewy cisimcikli demans; fokal bafllang›çl›ysa ve beyin görüntülemede uygun vasküler de¤ifliklikler saptan›yorsa vasküler demans tan›s›n›n öncelikle düflünülmesi gerekti¤i vurgulanm›flt›r (25). Ay›r›c› ta-n›da düflünülmesi gereken di¤er hastal›klar aras›nda; merkezi sinir sisteminin viral enfeksiyonlar›, metabolik, hipoksik ve tok-sik (özellikle lityum) ensefalopatiler, HIV ve Hashimoto ense-falopatisi, yer kaplay›c› lezyonlar, karsinomatöz menengit, su-bakut sklerozan panensefalit (SSPE) yer al›r (7). Hastam›zda bafllang›ç yafl›, demans›n h›zla ilerlemesi, aile öyküsünün olma-mas›, entoksikasyon anamnezinin, enfeksiyon bulgular›n›n ve metabolik bozuklu¤unun bulunmamas›, BOS, EEG ve MRG bulgular›yla di¤er olas› tan›lar d›fllanm›flt›r. Ayr›ca di¤er famil-yal prion hastal›klar›ndan aile öyküsünün olmay›fl›, bafllang›ç yafl› ve hastal›¤›n seyrinin h›zl› olmas› ile ayr›lm›flt›r. Hastal›¤›n ileri yaflta bafllamas›, daha h›zl› seyri ve varyant CJH’nda gö-rülmeyen karakteristik EEG bulgular›n›n saptanmas›yla var-yant CJH düflünülmemifltir.
Son y›llarda prion hastal›klar›n›n patogenezinde rol oyna-yan moleküler mekanizmalar›n anlafl›lmaya bafllanmas›yla, CJH’n›n yeniden s›n›fland›r›lmas›na gidilmifltir. Öte yandan daha kolay kesin tan› yöntemleri gelifltirilmesine ve halen fa-tal olma özelli¤ini koruyan hasfa-tal›¤›n tedavisine yönelik çal›fl-malar sürmektedir.
K
AYNAKLAR1. Johnson RT. Prion diseases. Lancet Neurol 2005; 4: 635-642. 2. Hill AF, Joiner S, Wadsworth JDF, Sidle KCL, Bell JE, Budka H, Ironside JW, Collinge J. Molecular classification of sporadic Creutzfeldt Jakob disease. Brain 2003; 126: 1333-1346.
3. Hsich G, Kenney K, Gibbs CJ, Lee KH, Harrington MG. The 1433 brain protein in cerebrospinal fluid as a marker for trans-missible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1996; 335: 924-930.
4. Zerr I, Pocchiari M, Collins S, et al.. Analysis of EEG and CSF 1433 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob di-sease. Neurology 2000; 55: 811-815.
5. Tschampa HJ, Kallenberg K, Urbach H, Meissner B, Nicolay C, Kretzschmar HA, Knauth M, Zerr I. MRI in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a study on interobserver agreement. Brain 2005; 128: 2026-2033.
6. Van Everbroeck B, Boons J, Cras P. Cerebrospinal fluid bio-markers in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107:355-360.
7. Wieser HG, Schindler K, Zumsteg D. EEG in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurophysiol 2006; xx: 117.
8. Steinhoff BJ, Zerr I, Glatting M, SchulzSchaeffer W, Poser S, Kretzschmar HA. Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 2004; 56: 702-708. 9. Zerr I, SchulzSchaeffer WJ, Giese A, Bodemer M, Schroter A,
Henkel K, Tschampa HJ, Windl O, Pfahlberg A, Steinhoff BJ, Gefeller O, Kretzschmar HA, Poser S. Current clinical diagno-sis in Creutzfeldt-Jakob disease: Identification of uncommon variants. Ann Neurol 2000; 48: 323-329.
10. Damaerel P, Heiner L, Robberecht W, Sciot R, Wilms G. Dif-fusionweighted MRI in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Ne-urology 1999; 52: 205-208.
11. Finkenstaedt M, Szudra A, Zerr I, Poser S, Hise JH, Stoebner JM, Weber T. MR imaging of Creutzfeldt-Jakob disease. Ra-diology 1996; 199: 793-798.
12. Schröter A, Zerr I, Henkel K, Tschampa HJ, Finkenstadt M, Poser S. Magnetic resonance imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 2000; 57: 1751-1757.
13. Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, et al. Diffusionweighted MRI ab-normalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology; 2004; 63: 443-449
14. Young GS, Geschwind MD, Fischbein NJ, et al. Diffusionwe-ighted and fluidattenuated inversion recovery imaging in Cre-utzfeldt-Jakob disease: High sensitivity and specificity for diag-nosis. Am J Neuroradial 2005; 26: 1551-1562.
15. Ukisu R, Kushihashi T, Kitanosono T, et al. Serial diffusionwe-ighted MRI of Creutzfeldt-Jakob disease. AJR 2005; 184: 560-566.
16. World Health Organisation. Consensus on criteria for diagno-sis of sporadic CJD. Wkly Epidemiol Rec 1998; 73: 361-365. 17. Wadsworth JDF, Hill AF, Beck JA, Collinge J. Molecular and clinical classification of human prion disease. Br Med Bull 2003; 66: 241-254.
18. Maltete D, GuyantMarechal L, Mihout B, Hannequin D. Move-ment disorders and Creutzfeldt-Jakob disease: A review. Par-kinsonism and Related Disorders 2006; 12: 65-71.
19. Brown P, Gibbs CJJ, RodgersJohnson P, Asher DM, Sulima MP, Bacote A. Human spongiform encephalopathy: The Na-tional Institutes of Health series of 300 cases of experimentally transmitted disease. Ann Neurol 1994; 35: 513-529. 20. Rabinovici GD, Wang PN, Levin J, Cook L, Pravdin M, Davis
J, DeArmond SJ, Barbaro NM, Martindale J, Miller BL, Gesc-hwind MD. First symptom in sporadic Creutzfeldt-Jakob disea-se. Neurology 2006; 66: 286-287.
21. Olsson JE, Brain and CSF proteins in Creutzfeldt-Jakob disea-se. Eur Neurol 1980; 19: 85-90.
22. Zanusso G, Ferrari S, Cardone F, et al. Detection of patholo-gic prion protein in the olfactory epithelium in sporadic Creutz-feldt-Jakob disease. N Engl J Med 2003; 348: 711-719.
23. Glatzel M, Abela E, Maissen M, Aguzzi A. Extraneural patho-logic prion protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med 2003; 349: 1812-1820.
24. Brown P, Cathala F, Castaigne P, Gajdusek DC. Creutzfeldt-Jakob disease: clinical analysis of a consecutive series of 230 neuropathologically verified cases. Ann Neurol 1986; 20: 597-602.
25. Van Everbroeck B, Dobbeleir I, De Waele M, De Deyn P, Mar-tin JJ, Cras P. Differantial diagnosis of 201 possible Creutz-feldt-Jakob disease patients. J Neurol 2004; 251: 298-304.
