secmeli-ders-tumor-patolojisi

(1)

Veteriner Onkoloji

• Bu sunum Prof. Dr. Mehmet ALİBAŞOĞLU ve Prof. Dr. Tahsin YEŞİLDERE’nin «Veteriner Genel Patoloji ve Tümör Bilimi»

• Prof.Dr. Hüdaverdi ERER ve Prof. Dr. Metin Münir KIRAN’ın «Veteriner Onkoloji»

• Kumar’ın «Robbins Temel Patoloji» kitapları ve • Prof. Dr. Seçkin Serdar ARUN’un ders notlarından

hazırlanmıştır. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 1 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(2)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 3 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 4

(3)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 5 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

TÜMÖR

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 25

Tümör=Şişlik (Celsus tarafından yangıdaki şişliği tarif etmek üzere kullanılmış.)

TÜMÖR NEDİR?

Organizmadaki hücrelerden herhangi birinin otonomi kazanarak;

Canlının kontrol mekanizmalarının etkisinde kalmadan sınırsızca çoğalan;

Normal dokulara göre hızlı büyüyen;

Büyümeyi uyaran sebepler ortadan kalksa bile büyümeyi sürdüren;

Yeni doku oluşumudur!

2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r Terminoloji

Neoplazi, kanser ve tümör kelimeleri halk dilinde aynı anlamda kullanılmaktadır.

Neos= yeni plasia=oluşum

Neoplazi kelimesi normal doku büyümesini aşan ve

TÜMÖR

(14)

CANCER

(15)

Kanser kelimesi halk arasında kötü huylu (habis, malign) neoplastik yapılar için kullanılır.

Genel kullanımda Neoplazi yerine Tümör kelimesi kullanılır. Tümörün teşhis, tedavi gibi tüm konularını da içeren bilimeONKOLOJİdenir.

Onkoloji= Tümör bilim Oncos=şişlik logos=bilim

TÜMÖR

Tümör dokunun mikroskobik ve makroskobik özellikleri ve bölgesinde lokalize kalması, yani yayılmaması gibi özellikleri göz önüne alınarak bu tip tümörlere selim=benign karakterdedir denilir.

Bu tip tümörler opere edildiğinde hasta hayatta kalır.

2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(16)

TÜMÖR

Malign (habis veya kötü huylu) olarak değerlendirilen tümör;

çevreye veya uzaklara yayılan,

bulunduğu veya gittiği (metastaz) bölgede yıkım oluşturan tümörlerdir.

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 31 Parankim

Neoplastik hücrelerden veya değişen hücrelerden oluşan kısımdır.

Stroma

Bağ dokusu, kan damarı gibi kısımlardan oluşur. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 32

TÜMÖR

(17)

İsimlendirme

Nomenklatür

Selim-Benign-İyi huylu Tümörler

Tümörün kaynaklandığı dokunun hücre tipine göre –om veya --oma

son ek ilavesi ile isimlendirilir.

Fibroma, Fibröz bağ dokudan köken alıyorsa (Fibrosit) Kondroma, Kıkırdak dokudan (Kondrosit)

Osteoma, Kemik dokudan (Osteosit)

İsimlendirme

Nomenklatür

İsimlendirmede bazı genel kural dışı durumlar vardır. Bazen Mikroskobik ve makroskobik özelliklerine göre

sınıflandırılır.

Örneğin Adenom kelimesi bez yapıları oluşturan veya bezlerden kaynaklanan selim tümörler için kullanılır.

(18)

(19)

Malign-Habis Tümörlerde İsimlendirme

• Kötü huylu tümörler köken aldıkları dokunun histogenezisine göre adlandırılır .

• Mezenşimal Epiteliyal 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 37 Sarkoma veya sarkom Sarcoma

Karsinom veya karsinoma Carcinoma

İsimlendirme

Nomenklatür

Fibrositlerden dokudan köken alan habis tümör

Fibrosarkom,

Kıkırdak dokudan köken alan habis tümör

Kondrositlerden köken aldığı için Kondrosarkomolarak adlandırılır. 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

İsimlendirme

Nomenklatür

(20)

Yüzey epitelinden köken alıyorsa Skuamoz Hücreli Karsinoma,

Bez epitellerinden köken alıyorsaAdenokarsinomagibi. Deri yüzey epiteli (Ektoderm-Yassı hücreli karsinom)

Renal Tubuller epiteli (Mezoderm-Renal cell carcinoma)

Bağırsak epiteli (Endoderm-Kolorektal karsinom)

Epitel hücrelerinin üç germ yaprağından da köken aldığı unutulmamalıdır. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 39

İsimlendirme

Nomenklatür

Epitel dokusu her üç embriyon yaprağından köken alır

EKTODERM

Ağız boşluğunun üst yarısı, diş etleri, parotis bezi Nazal mukoza

Kornea

Derinin epidermis tabakası Deri ve meme bezleri

MEZODERM Böbrek tübülleriDişi ve erkek üreme sistemini döşeyen epitel Dolaşım sistemini döşeyen endotel

Vücut boşluklarını döşeyen mezotel

ENDODERM Ağız tabanı, submandibular, sublingual bezlerSafra kesesi,karaciğer,pankreas Solunum yollarını döşeyen epitel

Gastro Intestinal kanalı döşeyen epitel

(21)

Malign tümör isimlendirmesinde de kurala uymayan tümör tipleri vardır.

Lenfositlerin habis tümörlerine Lenfoma (önceden lenfosarkom)

Beyin zarının habis tümörüne Meningioma

Melanositlerin habis tümörüne Melanoma

İsimlendirme

Nomenklatür

Serozayı örten mezotel hücrelerinin habis tümörüne

Mezotelyomadenmesi sonları –oma ile bitmesine rağmen, bu tümörlerin habis olması kural dışı tümörlere örnektir. 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

İsimlendirme

Nomenklatür

(22)

• Birden fazla germ yaprağından köken alıyorlarsa; Miks Tümör ;

• Köpeklerde kemik, kıkırdak ve meme bezi komponentleri içeren Miks meme tümörleri

• Teratom: Gonadlarda gelişen bir miks tümör çeşiti

• Birden fazla benzer tümörün olması ‘atozis’ son eki ile belirtilir. Papillomatozis, Adenomatozis, Fibromatozis vb.

İsimlendirme

Nomenklatür

(23)

(24)

(25)

Tümörlerin bünyesi yani yapısı genellikle iki temel dokudan oluşur.

a. Tümörün parankimi, tümörün en önemli unsuru olup sınırsız olarak üreyen, çeşitli hücre ve dokuları simgeler. Kısaca parankim tümöre özgü olan bir dokudur ve tümör bu dokudan adını alır.

Tümörlerin Yapısı

b.Tümörün stroması; tümörün içinde bulunan bağ doku ile kan ve lenf damarlarının oluşturdukları dokudur.

Aslında stroma tümörün bir dayanak = destek dokusudur. Bu doku tümörün kök aldığı dokunun bağ dokusundan gelişir ve bütün tümörlerde benzer nitelikte olan bir dokudur.

(26)

Tümörlerin Yapısı

Tümörler parankim ve stromasının tümör içindeki yapısına göre

Organoid (parankim ve stroma birbirinden belirgin olarak ayrılmış)

Histioid(Parankim stromadan belirgin olarak fazla) Miks(parankim birden fazla değişik dokudan oluşur, Kemik, kıkırdak, epitel gibi)

tümörler olarak 3 grupta sınıflandırılır.

Tümörlerin Yapısı

Desmoplazi; Tümör stroması bağ dokusundan zengindir.

Medüller; Tümör stroması bağ dokusunda fakir, parankim hücreden yoğundur

***Tümörler isimlendirilirken parankim önemlidir.

(27)

Tümör Büyümesi

Ekspansif Yumru şeklinde Benign tümörler 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(28)

Tümör Büyümesi

İnfiltratif Saçaklı kök Malign tümörler 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 55 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 56 Ekspansif Büyüme İnfiltratif Büyüme

(29)

Hücrenin embriyonik (İlkel) Hali Gelişmiş Normal Hücre

Kötü diferensiye İyi diferensiye

Atipik, indiferensiye Andiferensiye, Anaplastik

Diferensiyasyon - Farklılaşma

HÜCRE DÖNGÜSÜ

• Temel olarak hücre siklusu, hücre

büyümesi ve proliferasyon

programıdır

G1 (ve G0), S, G2, ve M fazları

(30)

Hücre döngüsü

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 60 Dönem Değişiklikler

M (Mitoz) Nükleer bölünme ve hücre bölünmesi olur Kromozomlar çiftlenir ve bölünme fazları başlar

G1 (Gap) Kromozomlar çoğalmak için hazırlanır S faz

(sentez) DNA sentezi (replikasyon) kromozom çiftlenmesiHistonlar, bazı özel proteinler ve RNA da sentezi

G2 DNA replikasyonu tamamlanır

Nükleus kaybolur ve mikrotubul organizasyonu

(31)

Siklin-Siklin Kinaz

• Gerekli proteinleri aktifleyerek hücrenin metabolik aktivitelerini ve hücre bölünmesini düzenlerler.

• Siklin Kinaz inhibitörleri

• Siklin-CDK(cyclin dependent protein kinase) komplekslerinin aktivitelerinin düzenlenmesinde etkili;

• p15, p16, p21, p27 gibi ; tümör

baskılayıcı genler olarak bilinen aile

siklin-cdk inhibitörü 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 61

BÜYÜME FAKTÖRLERİ

(32)

SİTOKİNLER; hücresel kaynaklı ve

çözünebilen moleküller

Hematopoietik hücrelerin, inflamatuvar ve immün yanıtın gelişimi ve düzenlenmesinde rol oynar.

1) İnterlökinler: IL-1α, IL-1 , IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-14, IL-15

2) Kemokinler: IL-18, MCP-1 3) İnterferonlar: IFNα, IFN - IFNγ

4) Sitotoksik/immünodüzenleyici/büyüme faktörleri: TNFα, TNF ,TGF

5) Koloni uyarıcı faktörler (hematopoietik büyüme faktörleri):G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-3, IL-7

Hücre –hücre teması /ekstrasellüler

matrikse bağlanma

1- Kaderinler ; Hücrenin diğer

hücrelerle temas etmesini sağlar

2- İntegrinler; Ekstrasellüler matrikse

bağlanmasını sağlar

(33)

Bilindiği gibi hücreler ve dokular genetik kontrol ve yönetimi altındadır. Tümör hücreleri ise değişime uğramış genetik yapıya sahiptir. Bu nedenle kendi başlarına ve kontrolsüz olarak çoğalırlar.

Tümöral hücrelerin genetik yapıları çok yönlü olarak ortaya

(34)

Kanserde İşlev Gösteren Genler

• Proto-onkogenler

• Antionkogenler; Tümör Baskılayıcı

genler (Ts)

Protoonkogenler

Hücrelerin büyüme, çoğalma, farklılaşma ve

programlanmış hücre ölümü olan apoptoz

için aldıkları iletileri

hücre membranından başlamak üzere

çekirdeğe kadar sürdürdükleri sinyal ileti

mekanizmasında işlev gören birçok proteinin

ekspresyonundan sorumlu olan genler

(35)

Onkogen

Normal büyüme ve farklılaşmayı destekleyen

genler olan protoonkogenler herhangi bir

nedenle mutasyona uğrarlarsa onkogenlere

dönüşürler.

• Onkogenler, kanser oluşturan genlerdir.

• Yaklaşık 100 kadar onkogen

İlk onkogen 1970 yılında keşfedilmiştir ve src olarak adlandırılmıştır «sarc» olarak telafuz edilir, kelimenin kökenisarcoma’dan gelmektedir. (Civcivlerde rous sarcoma virus)

(36)

1976 yılında, J. Michael Bishop ve Harold E. Varmus adlı doktorlar onkogenlerin hasarlı proto-onkogenler olduğunu kanıtlamış ve insanlar dahil birçok organizmada var olduklarını bulmuşlardır.

Bishop ve Varmus bu buluşları nedeniyle 1989 yılındaNobel Tıp Ödülüalmışlardır.

Tümör Genetiği

Protoonkogen proteinler-Sellüler onkogen c ile c-onc: c-Fos, c-Myc

v-onc: Viral onkogen; v-ras

Onkogenin genlerdeki yerine bağlı olarak nüklear veya sitoplazmik onkogenler olarak ayrılırlar.

(37)

Onkogenlerin Etki Mekanizmaları

Etkileri siklinler ve cdc (hücre bölünme siklusu) genleri üzerinden gösterirler.

• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara etkili olurlar (ras, myc-c ve src),

• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı)

• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit edebilirler (erb-b = EGF reseptörü)

Onkogenler

Erb B Epidermal büyüme faktörü reseptörünün yarısını

Sis geni Trombosit türevli büyüme faktörü B zincirinin yarısını

Myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun kontrolünde yer alan) 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(38)

Protoonkogenlerin

onkogenlere aktivasyonu

Promoterin girişi

Promoter girişinin hızlandırılması

Kromozomal translokasyon:

Örnek; Philadelphia kromozomundaki translokasyon Burkitt Lenfoması, resiprokal translokasyon örneğidir.

Gen amplikasyonu Nokta mutasyonu 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 75

ANTİONKOGENLER

• Antionkogenler ;Tümör baskılayıcı genler;

Normalde hücre bölünmesini baskılayan proteinleri kodlayan genler



Rb geni



P53 geni



CDK-İnhibitörleri



Kadherinler



BRCA-1/2

(39)

Retinoblastom

Kromozom 13q14

• RB çok sayıda hücrede ekspresse • pRB , fosfoprotein.

• Fosforillenmemiş pRB, doğal viral proteinlere bağlanarak onları inhibe eder.

• Hücre çoğalmasını düzenler. pRB, transkripsiyon kompleksinde E2F’e bağlanır.

• Genin mutasyonları osteosarkom ve bazı tümörlerde

p53

Gen 17. kromozomun kısa kolunda

•Nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).

•p53 protein ;dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır. •p53 protein;çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.

• •Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre

(40)

Onkogenler ve kanser

• Apoptozu düzenleyen genlerin mutasyonu == neoplastik hücre birikimine /kanser • Antionkogen mutasyonu== tümör oluşumu

Aşırı Kanser Hücresi

Üretiminin Nedeni

• Anormal hücrelerin apoptozise gidememesi

• Apoptozis genetik olarak duzenlenir ve malign hucrelerde bozulabilir.

• •p53 tumor supressor onkogeni apoptozisi uyarır. • • Bcl-2 onkogeni ise apoptozisi inhibe eder.

(41)

Apoptosis düzenleyen genlerden

bcl-2 ailesi

• •Apoptozisi inhibe eden genler: • –Bcl-2

• –Bcl-xL

• •Apoptozisi stimüle eden genler: • –Bax

• –Bad • –Bcl-xS • –Bıd

Apoptosis önleyici genlerin apoptotik genlere oranı hücrenin hangi yönde ilerleyeceğini belirler.

Apoptozis önlendiği zaman hücreler yaşam avantajı kazanır

(42)

Nükleer transkripsiyon faktörlerini

etkileyen mutasyonlar

Ör: myc,myb,jun, fos. İnsan tümörlerinde en sık görüleni myc

• Myc protoonkogeni ;Büyüme uyarısı alan hücrelerde ekspresyonu artar.

• Tümörlerde ise aşırı-ekspresyonu veya sürekli ekspresyonu tespit edilir

(43)

c-myc ekspresyonu; Burkitt lenfoma, meme, kolon, akciğer vb.

• N-myc ;Nöroblastom,

• L-myc ;küçük hücreli akciğer Ca 201

9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 85

• Siklinlerin ve siklin bağımlı kinazların aktive edici mutasyonları; onkogenleri,

• CDK inhibitörleri ; ise tümör baskılayıcı gen fonksiyonunu taklit eder

• Siklin D overekspresyonu; meme, özafagus, baş-boyun, karaciğer kanserlerinde

• •CDK4 amplifikasyonu ; sarkom ve 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(44)

Kanser hücrelerinde

telomeraz aktivitesi

• Telomerler, DNA ve proteinlerden oluşur. Kromozomların son kısımlarında yerleşir ve kromozom stabilitesini sağlar.

• Telomer 1000 veya daha fazla 3’ucta

TTAGGG dizisinden oluşur. Bu tekrarlar ;özel revers transkriptaz ile sürdürülür.

• Telemorler ve telomerazlar antikanser tedavide önemli . Telomeraz aktivitesi yüksek olan hücrelerin proliferasyon hızıda yüksektir.

• Ancak telomeraz normal hücrelerde de bulunur. Tumör oluşumu için gerekli değildir.

Karsinogenezin Mekanizması

Tümör oluşumu mekanizması olarak

çok basamaklı karsinogenez modeli kabul edilmektedir.

Akut transforming retroviruslar dışında bütün kanser oluşumlarında bu modelin geçerli olduğuna inanılmaktadır.

Bu teori ile ilgili çalışmaların çoğu kimyasal onkogenez alanında yapılmıştır.

(45)

Karsinogenezin Mekanizması

Kimyasal karsinogenezde doza bağımlı ve

kümülatifbir etki vardır.

Tümör oluşturmayacak dozdaki kimyasal

karsinojen hücrede kalıcı bir etkiye sebep olmakta, tekrar aynı maddeye maruz kalma

durumunda ise tümör oluşumu riski

artmaktadır.

Çoğu zaman karsinogenez hayvanın hayatının yarısını içine alacak kadar kronik bir süreçtir.

Karsinogenezin Mekanizması

Kimyasal karsinojenlerin çoğu prokarsinojendir.

Polisiklik hidrokarbonlar ve aflatoksinler epoksitlere metabolize edildikten sonra kanser yapıcıdır.

Bazıları doğrudan tek dozda kanser oluşturabilirken bazıları ise başka maddelerle etkileşime ihtiyaç duyarlar. Bunlara kokarsinojen veya promotör adı verilir. 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(46)

Çok Basamaklı

Karsinogenez Modeli



_{İnisiyasyon; Başlangıç}



Promosyon; Gelişme



Progresyon; İlerleme

(47)

Karsinogenezin Mekanizması

İnisyiyasyonu yapan maddeler; inisiyatör veya

karsinojenler; kimyasal maddeler, radyasyon ve

onkojenik viruslardır.

İnisiyatör; hücrelerde başlangıç değişikliği Promotör; hücrelerin çoğalması

Progresyona yol açan ajanlar ise maligintenin basamak basamak artışı.

Karsinogenezin Mekanizması

1.İnisiyasyon: Hücre DNA’sında oluşan geri

dönüşümsüz değişiklik, hücre iç kontrolünü sağlayan bir veya daha fazla gende mutasyon

2.Promosyon: İnisiye hücre ve bu hücreden gelişen

soylarda promotör ajana maruz kalım sonucu indüklenen selektif çoğalma, geri dönüşümlü

(48)

İnisiyasyon, hücre proliferasyonunun kontrolünde yer alan kritik bir genin mutasyonunun başlatılmasıdır.

Mutasyon olaylarında olduğu gibi, başlatma işlemi "sabitleme" için bir veya daha fazla hücre bölünmesi turuna ihtiyaç duyar.

Başlatıcı ajanların reaktif olmayan formlara

metabolizması ve dokunun DNA onarımının yüksek verimliliği başlatma sürecini değiştirebilir.

İnisiye hücre, neoplazmanın gelişimi sırasında ve sonunda ölebilir, ancak başlangıç geri döndürülemez.

Mutasyon Tipleri

1.Nokta mutasyonları - tek bir nükleotidin başka bir

nükleotid ile değiştirilmesi.

2.Çerçeve-kayması mutasyonları - protein dizisinin

değişmesi için bir nükleotidin eklenmesi veya silinmesi.

3.Kromozomal bozukluklar - normal yapıda veya

kromozom sayısındaki herhangi bir değişiklik

4.Anöploidi - kromozom sayısı, normal haploidin

katları değildir.

5. Poliploidi - haploid sayıdaki kromozom sayısının iki

katından fazla 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 96

(49)

DNA Tamir Mekanizması

Kimyasal olarak uyarılan DNA hasarlarının kronikliği,

çoğunlukla DNA onarımının başarısızlığı ile

sonuçlanır. Bu durum ise şu iki mekanizmaya

bağlıdır:

1.DNA tamir enzimlerinin kanserojen nedenli mutasyonel inaktivasyonu.

2. DNA tamir mekanizmalarının kanserojen nedenli mutasyonu tanımada başarısız olması.

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e lB ilg ile r 97

İnisiyasyonun Hedefleri

1.Onkojenik (proliferatif) yolakların mutasyonal aktivasyonu (örn. büyüme faktörü reseptörleri ve aşağı akış sinyal proteinleri, hücre döngüsü kontrol noktalarında yer alan proteinler.)

2.Apoptotik yolakların mutasyonal inaktivasyonu (örn. Büyüme inhibitörü reseptörleri, apoptotik proteinler, tümör baskılayıcılar). 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(50)

P53, hücre döngüsü, apoptoz, DNA tamir mekanizmalarını kontrol eden önemli bir tümör baskılayıcı (transkripsiyonel faktör)

Mdm2, hem bir E3 ubikitin ligazı, hem de p53 transkripsiyonel aktivasyon inhibitörü olarak işlev gören p53'ün negatif bir

Tümör baskılayıcı p53 sinyali

unstressed cell p53 binds Mdm2 nuclear export of p53 p53 gets ubiquinated and degraded by proteosome

cell survival mitogen MAP kinase AP1/Ets binds Mdm2 promoter mitogen PKB/Akt phosphorylates Mdm2

(51)

p53?????

Santral stres monitörü!!! 3 mekanizma ile çalışır.

1.Geçici siklus durgunluğu aktivasyonu (silencing) 2.Kalıcı siklus durgunluğu aktivasyonu (yaşlılık bulgusu) 3. Programlı hücre ölümü (apoptosis)

Anoksi ve uygun olmayan onkogen (MYC veya RAS gibi), DNA hasarına yol açar ve p53 cevap yolunu tetikler.

Tümör baskılayıcı p53 sinyali

Strese uğramayan hücrede MDM2 (yıkımın hedefi) ile birlikte p53 ömrü kısadır (20 dakika)

Strese uğrayan hücrede MDM2 etkisi ile p53 transkripsiyon sonrası değişim gösterir ve yarılanma ömrü artar.

Böylece hücre suskunluğu döneminde hasarlı DNA tamir edilmeye çalışılır. 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

Tümör baskılayıcı p53 sinyali

(52)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 103 increased p53 (tetrameric TF) increased Apaf (apoptosis) increased p21 (G1 arrest) binds tandem sequence of

PuPuPuC A/t T/a G PyPyPy

increased IGF-BP3 IGF-1 IGF-1 receptor PKB/Akt activation cell survival increased Bax Bax dimer depolarizes mitochondrial membrane

cyt c released into cytosol

cytc, Apaf-1, caspase 9 form apoptosome increased Fas receptor

Fas ligand

FADD/DISC complex

activates caspase 8 + 10

apoptosis

activates executioner caspases 3,6,7 phosphorylates p53 so it can't bind Mdm2 phosphorylates Mdm2 prevents ubiquitination of p53 increased p14ARF sequesters Mdm2 p53—tumor suppressor: Çoğu kanserde mutasyona uğramıştır. Kanserojen maddeler çoğunlukla p53'ü mutasyonel olarak inaktive eder ve aynı zamanda p53 fonksiyonunu kontrol eden proteinleri (örn., Mdm2, p14) 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 104

• K-Ras ve p53, sigara ile ilişkili akciğer kanserlerinde en sık mutasyon geçiren iki onkogendir . Buradaki etkin kimyasal benzopirendir.

(53)

• Hücrenin DNA onarım mekanizmasıyla düzeltilmemişse, guanin, DNA polimeraz

tarafından timin olarak ısrarla yanlış okunur ve çoğalma sırasında kromozomlara kopyalar. • Sonuç olarak, orijinal G-C baz çifti, bir T-C baz

çifti ile değiştirilebilir, bir mutasyona transversiyondenir .

• Benzopiren’e maruz kalan hücreler, sigara

içenlerin K-RAS ve p53’lerinde olduğu gibi, aynı G-T transversiyonunu göstermektedir. 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

Promosyon

Epigenetik olay - DNA'da değişim olmadan gen sentezi.

Mitogenik (mutajenik olmayan) çoğalmayı uyarır. Hem mutasyona uğramış hem de normal

(54)

Promotörler

1. Serbest Oksijen Radikalleri (SOR), redoks aktif ksenobiotikler ve metaller

2. Forbol esterleri (örn. TPA)

3. Polisiklik aromatik bileşikler (örn. Dioxin) 4. Peroksizom Proliferatörler (okside yağlar) 5. Endokrin bozucular (östradiol, DES)

Promotörler

TPA ve diğer forbol esterler,

DNA replikasyonunu, hücre bölünmesini arttıran sinyal iletim yollarına yol açan protein kinaz C'yi aktive eder TCDD (dioksin) aril

hidrokarbon reseptörünü (AhR) aktive eder ve sitokrom P450'nin ekspresyonunu indükler, oksidatif stres artar Oksidatif olarak karsinogenez yollarını (ör. RAS) aktive

(55)

Endokrin Reseptörler ve Karsinogenez

Endokrin bozucular meme, ovaryum, kolon ve prostat kanserlerinde rol alırlar.

1. ERβ / ERα (östrojen reseptörleri) oranı kanserlerde azalmıştır. ER'ler transkripsiyon faktörleridir.

2. ERβ, ERα'yı inhibe eder

a) ERα-ERα dimerizasyonu (homodimer) mitojenik aktivasyona yol açar.

b) ERβ-ERα dimerizasyonu (heterodimer) inaktivasyona yol açar.

Endokrin Reseptörler ve

Karsinogenez

3. Androjen Reseptörü (prostat) (AR), AR ile homodimerize olabilir ve mitojenik aktivasyona neden olabilir;

(56)

Östrojen Reseptör Etkileşimleri

ERbeta ERalpha mitogenic cytosol nucleus no proliferation estrogen 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 112

Progresyon

(57)

Progresyon Mekanizmaları

Progresyon geri dönüşümsüzdür ve metastaza yol açar. Progresyon koşulları:

1.Promosyon sırasındaki genetik instabilite (kromosomal instabilite) kaynaklı sürekli ve daha fazla mutasyon

2.Tümöre karşı yangı hücrelerinin toplanması.

3.Tümör hücresi, "yara iyileşmesi" özelliklerini elde eder (yangı hücreleri, anjiyojenez faktörleri, proteazlar, vb. çekmek için kemotaktik madde salgılanması)

Progresyon ajanlarına örnekler: yangı, asbest elyafları, benzen, benzoil peroksit, diğer peroksitler, oksidatif stres vb. 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

Progresyon Mekanizmaları

(58)

Yangı ve Kanser

• Yangı tümörogenezisin bütün aşamalarına etki eder. • Genomik instabilite ve mutasyonlar aracılığı ile

inisiasyona katılabilir.

• Yangı, doku tamir yanıtını aktive eder, premalign hücrelerin çoğalmasını indükler ve hayatta kalım sürelerini arttırır.

• Yangı, aynı zamanda, anjiyogenezisi arttırır. Lokalize immunsupresyona yol açar ve mikroçevrenin

oluşumunu sağlar, böylece premalign hücreler hayatta kalır, çoğalır ve ilave mutasyonları indükler.

• Yangı aynı zamanda metastazı provake eder.

(59)

(60)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 119 Tümör hücrelerinin metastazı kompleks bir mekanizmaya sahiptir ve metastazik potansiyelleri heterojendir. Metastazda temel olarak ektrasellüler matriksin invazyonuve tümör hücrelerinin

vasküler yayılımı olarak iki evre vardır .

Tümör Metastazı

https://www.youtube.com/watch?v=bdW RZd19swg

Hücre Dışı Matrikse İnvazyon

Ekstrasellüler matriks başlıca membran ve interstisyel doku kompenentlerinden oluşur.

Farklı şekilde organize olmalarına rağmen her ikisi de kollagen, glikoprotein, ve proteoglikanlardan oluşur.

Tümör Metastazı

(61)

Tümör dokusu önce alt bazal membranı geçer ve interstisyel bağ dokusunu da aşıp vaskuler bazal membrana penetre olarak kana karışır.

Bu süreç tümör hücrelerinin birbirinden ayrılması(1), tümör hücrelerinin matriks kompenentine tutunması(2), ekstrasellüler dokunun parçalanması(3) ve tümör hücrelerinin göçü(4) aşamalarını kapsar.

Tümör Metastazı

(62)

Tümör Metastazı

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 124 Metastazda önce hücreler gevşer. Bu aşama E-cadherin

denilen ve hücreler arası zamk görevi yapan maddenin azalması ile sağlanır.

Bu madde antagonistlerinin ortamda bulunması veya bu maddenin üretimini sağlayan genlerin mutasyonuna bağlı olarak azalır.

Bu olaya immunoglobulin ailesinde yer alan hücre adezyon moleküllerindeki değişiklerde yardım eder. Bu aşamadan sonra tümör hücreleriLaminin, fibronektingibi ektrasellüler kompenentlere kendi yüzey reseptörleri aracılığı ile tutunur.

(63)

Üçüncü basamak bazal membran ve interstisyel dokunun lokal parçalanmasıdır.

Tümör hücreleri preolitik enzimler salgılarken, çevresindeki hücreleri de proteaz salınımı için uyarır.

Ayrıca jelatinaz, kollegenaz ve stromelizin dahil olmak üzere

metaloproteinaz adını alan değişik matriks parçalayan enzimler sürece katılır.

Tümör Metastazı

İnvazyonun son basamağında tümör hücreleri parçalanmış bazal membran ve matriks bölgesinden itilmesidir.

Bu aşamada tümör hücrelerinden kaynaklanan otokrin motilite faktörü gibisitokinler etkliliolur.

(64)

Tümör Hücrelerinin Gelişimi ve Vasküler yayılımı

Damar dışına çıkış bölgesi ve metastazın olacağı alan genellikle primer tümörün yerleşim yeri ile vasküler veya lenfatik drenajı ile önceden tahmin edilebilir. Buna rağmen vakaların çoğunda doğal drenaj yolları metastaz dağılımını açıklamaz.

Bazı tümörler adrenal bezleri tutmaya eğilim gösterirken bazıları iskelet kasına yerleşmez. Bu organ tropizmi tümör hücrelerinden salınan adezyon molekülleri ile açıklanabilir. Bu mekanizma tam olarak açılanabilmiş değildir.

Tümör Metastazı

METASTAZ-invazyon

Damarlara (Kan veya Lenf) Kapsulaya

Çevre Dokulara Metastaz

Primer tümörle beraber benzer tümörlerin veya farklı tümörlerin oluşması her zaman metastazı Sonucu olmayabilir. Bazen bir etiyoloji aynı anda benzer/farklı tümörlerin oluşmasına neden olabilir.

https://www.youtube.com/watch?v=Ep_nCSEDeAE

Kana Uzak doku ve organlara

(65)

• İnfiltrasyon • Lenfojen • Hematojen • Retrograt • Kanaliküler • Sinir Kılıfları • Transplantasyon-İmplantasyon • Değme ve baskı 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 129

Tümör Metastazı

TÜMÖR SEBEPLERİ

Tümörler hem edinsel hem de kalıtsal faktörlere bağlı olarak gelişebilir. Sebepler genel başlıklar halinde sıralanırsa:

Genel doku anomalileri Fiziksel Kronik İrritasyonlar Aktinik Işınlar Kimyasal Karsinojenler Radyoaktif Maddeler 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(66)

Doku Anomalilerinin Tümör Oluşturma Mekanizması Heterotopi, distopi ve ektopi olaylarında hücre ve dokulardaki bozukluklar, yer değiştirmeye veya mitoz zamanının karışmasına ilgili olur.

Bu doku artıkları kendilerinde bulunan üreme yeteneği ve gücü ile veya bulundukları yabancı ortamın yaptığı

uyarımlar ile üreyip tümörleri oluşturabilirler.

Böylece aynı tür hücrelerden oluşan doku tomurcuklarında fibrom, adenom gibi basit tümörler oluşur.

Doku Anomalilerinin Tümör Oluşturma Mekanizması Değişik türde, hücrelerin oluşturduğu doku

tomurcuklarında da karma-miks tümörler oluşur.

Heterotopi = Bir dokunun normal olarak bulunması gereken yerde değil de başka bir yerde bulunması Distopi, ektopi= Bir organın bulunmaması gereken bir yerde bulunması 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 132

(67)

Fiziksel kronik irritasyonların

Tümör oluşturma mekanizması

Sürekli irritasyonlar, etkidikleri vücut bölgelerinde sürekli yaralanmalara sebep olur. Geniş yanıklar ile

geniş yaralardaki nedbe dokularında ise

damarlanmanın az oluşuyla ilgili olarak iyileşme gecikir. Nedbelerin epidermizasyon ile örtülmesi uzun sürer.

Kısaca rejenerasyon süreci kronikleşir. Bir dereceden sonra bu tür yaraların iyileşmesini ve onarımını sağlamak üzere aşırı üreme gücüne sahip, prolifik, hücre tipleri ortaya çıkar.

Söz konusu bu özellikler ise tümörleri yapan hücrelerin özellikleri arasındadır. Bu tip hücreler kronik irritasyona uğrayan yerlerdeki tümörleri oluştururlar.

Ancak koşum hayvanlarında hamudun, koşum

(68)

Aktinik ışınların tümör oluşturma mekanizması

Aktinik ışınların; özellikle güneşin ultraviole ışınlarının deri üzerine uzun süre etkimesi sonucu deride önce hiperemi ve kabarcıklar oluşur.

Daha sonra da yüzlek doku yıkımı ile karakteristik olan

dermatitis solaris ortaya çıkar. Zararlı etkenin uzun sürdüğü olaylarda ise olay ekzama solarise dönüşür. Sonunda da kronik irritasyonlar konusunda açıklanan mekanizma ile buralarda kanserler oluşur.

Kimyasal Karsinojenlerin Etki

Mekanizmaları

• Malign değişim protoonkojen ve kanser baskılayıcı genleri etkileyen mutasyonlara bağlı olduğundan, kimyasal karsinojenlerin çoğunun mutajenik olması sürpriz olmayacaktır.

• Etlerin ızgarada pişirilmesi sırasında hayvansal yağlardan polisiklik hidrokarbonlar oluşabilir ve tütsülenmiş et ve balıkta mevcuttur. Birçok hidrokarbondaki esas aktif ürün

epoksidlerdir, hücredeki moleküllerle, özellikle DNA’ya, fakat aynı zamanda RNA ve proteinlerle de kovalent bağlar (ek ürünler) oluşturur.

(69)

• En etkili kimyasal karsinojenlerden bazıları-polisiklik hidrokarbonlar gibi - fosil yakıtlarında bulunur.

• Benz[a]antrasen uygulandığı her yerde kanser oluşturur: deriye sürüldüğün de deri kanseri yapar. Deri boyandığında yassı hücreli karsinom, deri altına enjekte edilince fibrosarkom yapar.

• Polisiklik ajanlar organik maddelerin yanması sırasında da oluşur. Örneğin, sigara içilirken tütünün yüksek ısıda yanması sırasında ben-zo[a]piren ve diğer karsinojenler oluşur.

• Bütün direkt reaksiyona giren ve nihai

karsinojenler, oldukça reaktif elektrofillerdir, yani elektronu eksik atoma sahiptirler ve RNA,

hücresel protein ve özellikle DNA'daki

(70)

Radyasyon, kaynağı ne olursa olsun (güneş UV ışını, X-ışını, nükleer füzyon bilinen) bir karsinojenlerdir.

İyonize radyasyonun bu etkisi mutajenik etkisi ile ilişkilidir; kromozom kırılması, translokasyon ve nokta mutasyonuna (delesyon ve insersiyon) neden olur. Biyolojik olarak çift zincir DNA kırılması radyasyon karsinojenezisinde en önemli mekanizma olarak görülmektedir. Nonletal radyasyon dozlarının genomik instabilite ile karsinogenezise zemin hazırladığı konusunda bazı kanıtlar vardır. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 139 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 140

Radyasyona bağlı kanserlerin latent periyodları çok uzun olduğundan, kanserin yalnızca daha önceden hasarlı hücrelerin devam eden türünde, muhtemelen diğer çevre faktörleri ile uyarılan ek mutasyonların birikmesiyle ortaya çıkmaktadır.

(71)

Pirimidin ikilisi (dimer) olarak adlandırılan model DNA hasar tipinin bir örneğidir.

DNA’da Adenin-Timin, Guanin-Sitozin dimerleri olarak yer alan baz çiftleri;

Radyasyon etkisi ile, primidin (timin, sitozin) dimeri

oluşturarak DNA hasarına yol açar. (Transversiyon)

Radyasyon Karsinogenezisi

(72)

Normalde timin dimeri DNA'nın yapısında bir

anormallik

yaptığı

için

eksizyon

tamir

enzimleri bu hasarı tanır ve onarır.

DNA onarım sisteminde 100’den fazla gen rol oynar.

Aşırı UV ile karşılaşmada onarım sistemi bozulabilir ve deri kanseri oluşur.

Radyasyon Karsinogenezisi

Nükleotid eksizyon onarımının önemi, kseroderma pigmentosumadını alan kalıtsal hastalıkta dramatik olarak gösterilmiştir.

Bu hastalıkta nukleotid eksizyon onarım mekanizması hatalıdır veya eksiktir. Deri kanserlerine büyük yatkınlık vardır. UV ışığı karakteristik olarak P53 geninde mutasyon yapar.

DNA hasarı onarımı ve genomda stabilite bozukluğu olan diğer bilinen diğer üç bozukluk - Ataksi Telanjiektazi, Fanconi Anemisi ve Bloom Sendromu

(73)

Virüsler

Virüslerin tümör etkeni olabilecekleri 1908 yılından beri bilinmektedir. Ellerman ve Bang adındaki Danimarkalı iki veteriner hekim, bu tarihte tavuklarda löykosis kompleksi yapan bir virüs ile (onkojenik virus) ilk tümör araştırmalarına girişmişlerdir.

(74)

Virüsler

Daha sonra 1910 yılında P. rous adındaki araştırıcı, Amerikalı Patolog, buna benzer bir sonucu yine tavuklarda ve tavuk sarkomu olarak elde etmiştir. Bu sarkom bu gün rous sarkomu olarak bilinmektedir. Virüslere ilgili tümörler üzerindeki bu gibi uygulamalar araştırmalar diğer birçok araştırıcının çabaları ile bu güne kadar süregelmiştir.

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 148 Virüsler

Çok sayıda DNA ve RNA virus farklı hayvan türünde

onkojenik olarak kabul edilir. Hayvanlardaki

retroviruslar iki mekanizma ile hücreyi değiştirir. Onkojenik retroviruslar en azından iki farklı mekanizma ile tümör oluştururlar ve enfekte

hücreleri neoplastik hücrelere dönüştürme

(75)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 149 Virüsler

Akut Dönüştürücü retroviruslar enfekte hücreleri çok hızlı ve etkin bir biçimde dönüştürme özelliğine sahiptirler.

Doğrudan viral onkogenler aracılığı ile proviral DNA

ve konakçı genetik materyalinin

rekombinasyonunu sağlar tümör meydana gelir. Feline sarkoma virus, Rous sarkomu

2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r Virüsler

İkinci bir grup Kronik Dönüştürücü

retroviruslar, cis-aktive edici retroviruslar olarak da adlandırılır. Bu viruslar bir onkojene sahip değildir. Tümör gelişimi çok yavaştır.

Virus, konak genomunun her iki ucunda bulunan LTR (long terminal repeat) bölgesinin güçlü regülatör

(76)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 151 Kalıtım

Kalıtım ile tümörlerin oluşumu arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amacı ile özellikle fareler üzerinde birçok deneyler yapılmıştır.

Bu deneylerin sonucu bilinen bir karsinojene karşı farelerdeki kişisel eğilim yanında organ ve doku eğilimi varlığını da göstermiştir. Bu konudaki örnekler aşağıda sıralanmıştır.

Bazı fare ırkları deri kanserine karşı çok duyarlıdır. Bazı fare ırkları da meme adenokarsinomlarına karşı duyarlıdır.

Bazı fare aileleri ise bütün tümör çeşitlerine karşı aynı derecede hassastır. Bu arada deneyler sonucu, fertlerin % 80‘ inde meme kanseri oluşan bir fare topluluğu üretilmiştir.

(77)

Bu ailenin yeni doğan yavruları tümöre dirençli bir sütanneye emzirtilir ve annelerine hiç emzirtilmezse bunların pek azında meme tümörü oluşur.

Böylece, yüksek orandaki meme kanserinin sütte bulunan bir madde ile ilgili olduğu saptanmıştır. Bu maddeyesüt faktörüadı verilir.

Bu madde, oluşan tümörlerde de vardır. Söz konusu süt faktörünün bir hormon, bir virüs veya

basit bir kimyasal bileşik olabileceği

sanılmaktadır. 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r Kalıtım

Evcil hayvanlarda kalıtım ile tümör oluşumunun ilişkisini belgeleyen örnekler yoktur. Ancak bu konuda dikkati çeken bazı gözlemler vardır.

Örneğin; bazı Hereford sığırlarının ailelerinde kornea ve konjonktiva kökenli göz kanserine karşı bir eğilim vardır.

(78)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 155 Vitaminler

Vit A; eksikliği ösofagus kanseri Vit. C; Tümör gelişimini hızlandırır.

Biotin; Diğer kanserojenlerle verildiğinde sıçanlarda kanser oluşumunu hızlandırır.

Pantotenik asit· Vit B 5; azlığı halinde farelerde tümör oluşumunu hızlandırdığı çalışmalarda izlenmiş. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 156 Bakteriyel enfeksiyonlar

İnsanlardaki sifilise ilgili lökoplakiler; kemiklerdeki sifilis lezyonları,

lupus biçimindeki deri tüberkülozu;

lepra ve blastomycosise ilgili deri lezyonları ile kronik serviks uteri yangıları,

yer aldıkları organ veya vücut kesimlerinde tümör oluşumuna sebep olabilirler.

(79)

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 157 Parazitler

Dokularda kronik irritasyon oluşturarak tümöre yol açarlar.

Spirocerca lupi – köpekte ösofagusta fibrosarkom Gastrophilus larvaları- atların midesinde papillom ve karsinom

Eimeria stidea- tavşan safrakanalı adenom, adenokarsinom 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

Bazı küf mantarlarının yaptığı toksinler

Örneğin; Aflatoksin; sıçan ve deney

tavşanlarında endemik hepatom, ördeklerde ise safra kanalı adenomuna yol açar.

Bazı bitki türleri

Eğrelti otu, sığırların idrar kesesinde; sıçan ve farelerin ise idrar kesesi ile bağırsaklarında tümörler yapar.

(80)

Tümörlerin Teşhisi

Tümörlerin tedavisinde en önemli konu tümörlerin erken ve kesin olarak teşhis edilmesidir.

Tümör teşhisinde yetkili kişi patologdur. Doğru örneğin gerekli koşullarda yollanması ve yeterli anamnez teşhisi etkiler.

Sadece dokunun incelenmesi teşhis için yeterli değildir. Patoloğun tüm hasta bilgilerine sahip olması gereklidir. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 159

Hastada benzer oluşumların olup olmadığı , daha önce tümör olayı gözlenip gözlenmediği kan değerleri, enzim seviyeleri, hastanın yaşı, cinsiyeti önemli verilerdendir.

Örnek ile verilen bilgiler ne kadar yeterli ise patoloğun vereceği bilgiler o kadar fazla olur. Bazı klinisyenlerin bu bilgilerin patologda ön yargı

oluşturabileceği düşüncesi doğru değildir. Ayrıca daha güvenilir bir sonuca varmak için dokunun kesilerek farklı laboratuvarlara gönderilmesi hatalı sonuç çıkmasına neden olur.

Tümörlerin Teşhisi

(81)

Dokunun farklı alanlarında miks tümörlerde olduğu gibi farklı patolojiler oluşmuş olabilir. Bununla beraber neoplastik dokunun sınırları, kan

ve lenf damarlarına invazyon, kapsulaya

invazyon, mitoz indeksi gibi veriler için dokunun makroskopi kurallarına göre sadece bir patolog tarafından hazırlanmış olma şartı vardır.

Hazırlanan preparatlar farklı görüş almak için farklı Patologlara konsültasyona yollanabilir. Farklı hareket etmek teşhiste yanılgılara, zaman ve güven kaybına neden olur.

Tümörlerin Teşhisi

Kanser Tanısı

1. Klinik hikaye Tür, ırk, cinsiyet, yaş Kastrasyon, kısırlaştırma Diyet alışkanlığı 2. Fizik muayene r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

(82)

TANI YÖNTEMLERİ

1. Sitolojik Tanı

a.Eksfolyatif sitoloji

b.Fırçalama ve sürüntü

c.İnce iğne aspirasyon biyopsisi

163 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

2.Histolojik Tanı

Tanı için en kesin metotdur.

Yardımcı tekniklere gerek o.b.

• Eksizyonel biyopsi

• İnsizyonel biyopsi

• Organ rezeksiyonları

(83)

Eksizyonel biyopsi

Lezyonun tümü çıkarılır

İnsizyonel biyopsi

Lezyonun bir kısmı alınır

D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9 165

Teknikler

1. Frozen kesitler

Ameliyat anında gönderilen materyallere

çabuk sonuç vermek için

2. Parafin Kesitler

Formalinle fikse edilen dokular için

r. F

u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

(84)

4. İmmunhistokimyasal metot

5. Elektron mikroskopisi

6. Flow sitometri

7. İnsitu hibridizasyon

Histokimyasal Yöntemler

1.Retikülin boyası

;

karsinom,lenfoma

2.Masson Trichrom

;

Bağ, kas, sinir doku

3.Periyodik asit schiff

; (PAS)

Müsin içeriği

(85)

(86)

İmmunhistokimyasal tetkik

Dokuda ve hücrede var olan antijenleri ortaya çıkarır.

Antijen+ antikor reaksiyonudur.

1.Keratin Epitelyal hücre

2.Vimentin Mezenkimal hücre

3.CEA (Karsinoembriyojenik antijen); GIS 171

D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

PSA (Prostat spesifik antijen); Prostat

GFAP; (Gliyal fibriler asidik protein); Beyin

LCA ; (Lökosit common antijen); Lenfoma

Kromogranin, Nöron spesifik enolaz(NSE) Nöroendokrin tümörler 172 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

(87)

(88)

Desmin, Myoglobin; Kas

S100;

Melanom, nöral ve kondrosit

PCNA, Ki67; Hücre proliferasyonu Östrojen, progesteron; Meme tümörleri 175 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

Patolojik Tanı

• 1. Neoplazmın tipi • 2. Biyolojik davranışı • 3. Histolojik grade • 4. İnvazyon derecesi • 5. Patolojik Stage ₁₇₆ D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

(89)

Histolojik Grade

• Diferansiyasyon derecesini anlatır. • İyi diferansiye(Grade 1) • Orta diferansiye(Grade2) • Az diferansiye (Grade3)

• Prognoz ve tedavi açısından önemli 177 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

Histolojik Grade:

Kanserin Derecelendirilmesi

Histolojik Grade:

Histopatolojik incelemeye göre yapılır ve her tümör tipine özgü grading sistemleri vardır.

Meme tümörlerinde

Pleomorfizm 1’den 3’e kadar Tubul formasyonu 1’den 3’e kadar

Mitotik indeks ise 1’den 3’e kadar skorlanır. (her 10 alanda

(90)

İnvazyon Derecesi

• Tümörün derinliğini gösterir

• Mast Tümörü ve Malign Melanom

• Tedavi planlanırken

Patolojik Stage

• Neoplazmın yayılım miktarını gösterir.

• İnfiltrasyon düzeyi

• Metastazın varlığına göre gruplandırılır.

• Stage her organa göre değişir.

• TNM sınıflaması önemli 180 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

(91)

Patolojik Stage

Kanserin Evrelendirilmesi

Primer Tümör (T)* T0: Tümör yok

T1:Tümör primer bölgede sınırlı

T2: Tümör cerrahi komşu dokulara invaze Lenf Düğümü (N)

N0: Tümör yok

N1: Bölgesel lenf nodunda metastaz N2: Uzak lenf nodlarında metastaz

*Bazı sınıflandırma sistemlerinde T tümör çapını ifade eder ve 3 cm’ye kadar T1, 3-5 cm T2, 5 cm’den büyük T3 olarak ifade edilir. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 181

Kanserin Evrelendirilmesi

Metastaz (M) M0: Metastaz yok

M1: Primer olarak aynı boşlukta metastaz var M2: Uzak organlarda metastaz var

Staging (Evreleme) Stage (Evre) I: T1, N0, M0 2 0 1 9 r. F u n d a Y IL D IR IM ko lo ji Te m e l B ilg ile r

(92)

stage 0: carcinoma in situ;

stage 1:erken lokal invazyon,metastaz yok;

stage 2: sınırlı local invazyon ve/veya minimal regional lenf nodu tutulumu;

stage 3:yaygın lokal invazyon ve/veya yaygın regional lenf nodu tutulumu;

stage 4: genellikle tümörün inoperable yayılımı ve/veya uzak lenf nod metastazı, veya tümörün

kendisinin uzak metastazı. 183

D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 2 0 1 9

iyi Huylu Tümörlerin Sonu ve Vücuda Yaptıkları Zararlı Etkiler

İyi huylu tümörler, çoğunlukla ekspansif

olarak gelişen ve yavaş büyüyen

tümörlerdir.

Bu sebeple iyi huylu tümörler vücut için daha

az zararlıdır. Bu çeşit tümörlerin zararları

aşağıdaki gibi sıralanabilir.

(93)

1.İyi huylu tümörler, daha önce de değinildiği gibi vücudun veya bir organı", yüzey kesimlerinde yer aldığında bir çıkıntı yapar.

Dokular arasında yer aldığında ise yumru bitkiler gibi örneğin: patates gibi gelişir. Ayrıca bu çeşit tümörler çok iri kütleler oluştururlar.

İşte bu özelliklerinden ötürü ister yüzeyde olsun, ister dokular arasında olsun iyi huylu tümörler kitleleriyle çevre dokuları basınç altına alır ve giderek bu dokularda basınç atrofisi yapar. Böylece vücuda zararlı etki yapmış olur.

2. İyi huylu tümörler bazen küçükte olsalar, örneğin; atların beyin zarı kollesteatomunda olduğu gibi beyin üzerine basınç yaparak felçlere sebep olabilir. Ayrıca beyin boşlukları arasındaki geçitleri tıkadığında hidrosefaluslara sebep olur.

3. İyi huylu tümörler önemli bir geçit bölgesini

(94)

4. İyi huylu tümörler iri kitleleriyle bazen bir bağırsak kesiminin lümenini veya sidik yollarını doldurup, tıkar ve böylece vücut için zararlı sonuçlar doğurur.

5. İyi huylu büyük bir tümör, ağır kitlesiyle, içi boş olan organlara, örneğin; özofagusa veya trakeaya dışarıdan basınç yapar. Böylece ya bu organların lümenlerini daraltır veya biçim ve yer değiştirmelerine sebep olur. Böylece hayvanda genel olarak yutma veya soluma güçleşir. Bunun sonucu giderek değişik zararlı etkiler ortaya çıkar.

6. İyi huylu tümörler, bazen iri kitleleriyle venalar üzerine basınç yaparak durgunluk hiperemilerine ve giderek ödemlere sebep olabilir.

7. Gene bu nitelikteki tümörler sinirler üzerine basınç yaparak felçlere ve çalışma bozukluklarına sebep olabilir.

8. İyi huylu tümörlerden vücudun yüzey kesiminde olanları bazen ülserleşebilir. Böylece bir yandan kanamalar ve diğer yandan oluşan yaraların

kirlenmesiyle ve tümör dokusunun enfeksiyonu ve dolayısıyla da septisemiye varan bir dizi olaylar baş gösterebilir. 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 188

(95)

9. Bazen ülserleşen iyi huylu tümörler hayati önemi olan organlarda perforasyonlara sebep olabilir. 10. Uzun ve hareketli bir sapı olan iyi huylu tümörler, bazen saplarının bükülmesi sonucu tümü ile nekroze olabilir. Böylece hayvan için önemli klinik bozukluklar baş gösterir.

11. Gene uzun sapı i ve hareketli iyi huylu tümörler, örneğin; karın boşluğundaki uzun saplı lipomlar, bağırsakların üzerine sarılarak bağırsak

düğümlenmelerine sebep olabilir.

Buraya kadar sayılan örneklerden ayrı olarak iyi huylu tümörler fonksiyonları ile de vücuda zararlı olabilirler. Bu durum özellikle iyi diferensiyeolmuş endokrin bezleri n tümörleri için söz konusudur. Örneğin;

a. Hipofizin iyi huylu tümöründe salgılanan çok miktardaki hipofiz hormonu erginlerde akromegali, yavrularda ise gigantizmyapar. b. Kadınlarda, böbrek üstü bezinin korteks kesiminde gelişen iyi

(96)

c. Paratiroidin iyi huylu tümörlerinde-adenomlarında, salgılanan aşırı miktardaki paratiroid horrmonu

hiperkalsemiye sebep olur. Bu durum da kemiklerdeki kalsiyumun boşalmasına ve dolayısıyla kemiklerde yer yer kırılmalara ve biçim değişikliklerine yol açar. Ayrıca bu durumda sidikle "'Çok miktarda kalsiyum tuzları dışarı atıldığı için böbrek ve idrar kesesi taşları oluşur.

ç. Pankreastaki langerhans adacıklarının iyi huylu tümörleri hipoglisemiye sebep olur.

2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 191 Tümörlerin Komplikasyonları 1. Basınç etkisi 2. Tıkaç etkisi 3. Perforasyon 4. Ülser ve Enfeksiyon 5. Nekroz

6. Organlarda fonksiyon bozukluğu ve ölüm

7. Kaşeksi

8. Emboli, tromboz

9. Organlarda hiper veya hipofonksiyon

10. Otointoksikasyon

11. İmmun sistemin çökmesi

12. Asites, ödem, hemoraji

13. Anemi 2 0 1 9 D o ç. D r. F u n d a Y IL D IR IM V e te ri n e r O n ko lo ji Te m e l B ilg ile r 192