Klimik Dergisi • Cilt 17, Say›:2 • 2004, s:62-64 62
Girifl
K›r›m-Kongo kanamal› atefli (KKKA), kenelerin vektörlük yapt›¤›, yüksek fataliteye sahip viral bir hastal›kt›r. Hastal›¤›n spesifik bir tedavisi olmamakla birlikte Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) taraf›ndan ribavirin kullan›lmas› önerilmektedir. Bu ne-denle, bu yaz›da hastal›kla ilgili bilgilerin yan› s›ra hastal›¤›n tedavisi ve ribavirine iliflkin bilgi sunulmas› amaçlanm›flt›r.
KKKA, Bunyaviridae ailesinden Nairovirus cinsine ba¤l› viruslar›n meydana getirdi¤i, oldukça fatal seyreden zoonotik bir hastal›kt›r (1-5). Hastal›¤›n hayvanlardaki seyri hafif bir viremi fleklindedir (2).
‹lk olarak 1944 y›l›nda K›r›m’da görülen KKKA, K›r›m kanamal› atefli olarak tan›mlanm›flt›r. Daha sonra ilk kez 1956 y›l›nda Kongo’da görülen hastal›¤›n, K›r›m kanamal› atefli ile ayn› oldu¤unun fark›na var›ld›¤› 1969 y›l›ndan itibaren bu has-tal›k KKKA ismiyle an›lmaya bafllanm›flt›r (2,5).
Klinik Belirtiler
Hastal›¤›n bafllang›c›nda atefl, k›r›kl›k, bafl a¤r›s›, halsizlik, afl›r› duyarl›l›k, kollarda, bacaklarda ve s›rtta fliddetli a¤r› ve belirgin bir ifltahs›zl›k görülür. Kusma, kar›n a¤r›s› veya ishal de olabilir. ‹lk günlerde yüz ve gö¤üste petefli ve konjunktiva-larda k›zar›kl›k dikkati çekerken, daha sonra gövde ve ekstre-mitelerde ekimozlar oluflabilir. Hemorajik belirtilerden epis-taksis, hematemez, melena ve hematüri s›k olarak görülebilirken, bazen vaginal kanama da olabilir. Hepatit tablosunun da görül-dü¤ü hastal›¤›n a¤›r olgular›nda, 5. gününden itibaren hepato-renal ve pulmoner yetersizlikler oluflabilir (1,2,5-7).
Ölümün daha çok hastal›¤›n ikinci haftalar›nda (5-14 gün) görüldü¤ü KKKA’da fatalite yaklafl›k %30’larda seyretmektedir. ‹yileflme hastal›¤›n dokuzuncu veya onuncu günlerinde olmak-tad›r (2,4,5).
Laboratuvar bulgular›ndan lökopeni ve trombositopeninin görüldü¤ü hastal›kta trombositlerdeki azalmaya nazaran kanama süresi normal düzeylerde olabilmektedir (1,2).
Epidemiyoloji, Konaklar ve Bulaflma
Hastal›k genellikle Afrika, Asya, Orta Do¤u ve Do¤u Av-rupa’da endemik olup, son y›llarda buralardan bildirimlerin oldu¤u bilinmektedir (2,4,6,8).
Bulaflmada Hyalomma cinsine ait keneler baflta gelmektedir. Ancak, 28’i Ixodid, 2’si de Argasid olmak üzere 30 kene türü-nün KKKA’y› bulaflt›rd›¤›n›n ifade edildi¤i de bilinmektedir (2,8,9). Viremi dönemindeki hayvanlar›n kan› veya di¤er in-fekte dokular› ile temas sonucu da bulaflman›n olaca¤›n›n yan› s›ra nozokomiyal infeksiyon riskinin de bulundu¤u ifade edi-len bilgiler aras›ndad›r (5).
K›r›m-Kongo Kanamal› Ateflinde Ribavirin Kullan›m›
Ramazan Uzun, Mehmet U¤urlu
Sa¤l›k Bakanl›¤›, Temel Sa¤l›k Hizmetleri Genel Müdürlü¤ü, S›hhiye-Ankara
Virusun baz› kene türlerinde transovaryal ve transstadiyal geçifllerinin oldu¤u bilinmektedir. Küçük kemirici hayvanlar (yaban tavflan› gibi), olgunlaflmam›fl keneler için infeksiyon kayna¤›d›r (2). Bu hayvanlardan kene taraf›ndan al›nan virus, kenelerin biyolojik evrimlerinin di¤er safhalar›ndaki kan em-meleri s›ras›nda konaklara bulaflt›r›lmaktad›r. Ayr›ca, kufllar da keneler için önemli bir konak grubunu oluflturmaktad›r (1,2); bu nedenden dolay› Avrupa Birli¤i, Afrika ve Asya ül-kelerinden ticari olarak gelen kufllara yap›lacak uygulamalar için direktifler oluflturmufl, 14 günlük karantina ve akarisid uygulamalar› yap›lmas›n› mecburi hale getirmifltir (2,8).
Hastal›¤›n bulaflmas›nda birinci derecede önemi olan keneler Türkiye’nin de içinde bulundu¤u çok genifl bir co¤raf-yada yaflama imkan›na sahiptir. Ülkemizin co¤rafi ve iklim yap›s›, kenelerin yaflamalar› için oldukça elverifllidir (10). Tür-lere göre de¤iflmekle beraber, küçük kemiricilerden, yaban hayvanlar›ndan ve kufllardan evcil memeli hayvanlara kadar kenelerin genifl bir konak spektrumlar› mevcuttur (2,8,10). Çiftlik hayvanlar›nda ve yabani memelilerde yap›lan çal›flma-larda virusun ve virusa özel antikorlar›n belirlendi¤i ifade edil-mifltir (2).
‹nsanlarda KKKA’n›n geçirilmesi halinde ba¤›fl›kl›¤›n ömür boyu sürebilece¤i de verilen bilgiler aras›ndad›r (1).
Kuluçka Süresi
‹nfekte kene taraf›ndan ›s›r›lmay› müteakip kuluçka süresi genellikle 1-3 gündür; bu süre 9 güne kadar ç›kabilmektedir. ‹nfekte kan, sekresyon veya di¤er dokulara temas sonucu bir bulaflma söz konusu ise kuluçka süresi 5-6 gün olmakta, ancak bu süre 13 güne de ç›kabilmektedir (6,7).
Teflhis
Hastal›¤›n teflhisinde biyogüvenlik aç›s›ndan tam güvenli laboratuvarlara ihtiyaç olup, virusun kan ve doku örneklerin-den izolasyonu ile virus antijeninin ve virusa karfl› oluflmufl antikorlar›n serolojik olarak gösterilmesine iliflkin yöntemler kullan›lmaktad›r. Oluflan antikorlar, serolojik yöntemlerden ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) ile saptanabil-mektedir (2,6-8). Ayr›ca son zamanlarda, teflhisinde PCR (polymerase chain reaction) gibi moleküler biyolojik yöntem-lerin baflar› ile kullan›lmakta oldu¤u (2,4,5) belirtilen hastal›-¤›n serolojik yönden do¤rulanmas›nda immünofluoresans testi de uygulanabilmektedir (5).
Tedavi Destek Tedavisi
KKKA’da tedavinin temelini oluflturmaktad›r. S›v›-elekt-rolit verilmeli ve kan komponentlerinin replasman› ile gerekti-¤inde diyaliz vb. yap›labilmelidir (11). Konvalesan döneme ait
plazma tedavilerin uygulanabilir nitelikte olmad›¤› da ifade edilen bilgilerdendir (5,11).
‹laç Tedavisi
Viruslar›n gerek yap›, gerekse üremeleri aç›s›ndan di¤er infeksiyon etkenlerine göre çok farkl› oldu¤u bilinmektedir; mecburi hücre içi paraziti olmalar› nedeniyle konak hücresin-deki birtak›m sentez yollar›n› kullanmaktad›rlar (12). Bu du-rum, antibiyotiklerin viruslara etkisiz ve viruslar›n ilaçla teda-vilerinin di¤er infeksiyonlara göre geç kalmas› keyfiyetini de beraberinde getirmifltir. Ayr›ca, hem konak hücresine hem de virusa ayr›m gözetmeksizin etkili olmas› dolay›s›yla bugün kullan›lan antiviral ilaç say›s› di¤er infeksiyon etkenlerine kar-fl› kullan›lan ilaçlara nazaran oldukça azd›r. Baflka bir deyiflle bu durum, antiviral ilaçlar›n tedavi güvenli¤inin oldukça dar olmas› sonucunu do¤urmufltur (12-14).
Ülkemizin de son iki y›lda karfl› karfl›ya oldu¤u önemli bir veteriner halk sa¤l›¤› problemi olan KKKA’da antiviral
ilaç-Klimik Dergisi • Cilt 17, Say›:2 63
O HOH2C OH OH N N N CONH 2
fiekil 1. Ribavirinin yap›s›.
Tablo 1. KKKA’da Ribavirin Kullan›m› (6,7,15)
Hasta Grubu Oral Damar ‹çi
Eriflkin 2 000 mg yükleme dozunu müteakiben, 6 saat 17 mg/kg (maksimum 1 gr) yükleme dozunu arayla 1000 mg dozunda 4 gün; daha sonra da müteakiben, 6 saat arayla 17 mg/kg (maksimum 500 mg dozunda yine 6 saat arayla 6 gün 1 gr) dozunda 4 gün; bundan sonra 8 saat arayla
verilebilir. 8 mg/kg (maksimum 500 mg) dozunda 6 gün
süreyle verilebilir.
Tedaviye geç kal›nmas› veya gerek görülmesi durumlar›nda yükleme dozu 30 mg/kg (maksimum 2 gr) olabilir.
Gebe Embriyotoksik ve teratojenik etkilerinden dolay› Embriyotoksik ve teratojenik etkilerinden dolay› gebelerde kullan›m› kontrindikedir. Ancak, gebelerde kullan›m› kontrindikedir. Ancak, gerekti¤inde eriflkin dozlar›nda verilebilir. gerekti¤inde eriflkin dozlar›nda verilebilir. Çocuk 30 mg/kg yükleme dozunu müteakiben, 6 saat Eriflkinlerde oldu¤u gibi vücut a¤›rl›¤›na göre
arayla 15 mg/kg dozunda 4 gün; sonra yine hesaplanmal›d›r. 6 saat arayla 7 mg/kg dozunda 6 gün verilebilir.
Maruziyet 6 saat arayla 500 mg dozunda 7 gün verilebilece¤i Durumunda ifade edilse de maruziyet durumlar›nda profilaktik Profilaksi amaçl› ribavirin kullan›m› DSÖ taraf›ndan
önerilmemektedir. Ayr›ca, çocuklar›n maruziyet durumunda profilaktik amaçl› herhangi bir öneri mevcut de¤ildir.
lardan ribavirinin, oral veya parenteral olarak kullan›labilece-¤i, Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) baflta olmak üzere, de¤iflik kaynaklarca bildirilmektedir (6,7,11,15,16). Ancak, in vivo ve in vitro etkilerinin benzer olmamas› ve direnç problemleri ne-deniyle, antiviral ilaç kullan›m› büyük önem arz eden ve dik-kat gerektiren bir konudur (13). Bu nedenle ribavirine ait far-makolojik özelliklerin iyi bilinmesi gerekmektedir.
Ribavirinin Özellikleri
Ribavirin (1-b -D-ribofuranozil-1H-1, 2, 4-triazol-3-kar-boksamid) C8H12N4O5fleklinde formüle edilen ve yap›s› fiekli 1’de verilen, renksiz ve suda çözünen stabil bir maddedir (17).
Ribavirinin Farmakokineti¤i
Biyoyararlan›m› % 45 (% 40-50 aras›) olan ribavirin, 1-2 saat gibi bir sürede plazma pik seviyesine ulaflmakta ve plaz-ma yar› ömrü de yaklafl›k 24 saat civar›nda seyretmektedir (13,18). Ribavirinin biyoyararlan›m›n›n % 52 olarak belirlen-di¤i bir çal›flmada, total klirensin de yaklafl›k %30’larda oldu-¤u bulunmufltur (19). ‹ki metabolik yolla de¤iflikli¤e u¤rayan ribavirinin vücuttan eliminasyonu da böbrekler taraf›ndan ol-maktad›r. Bu nedenle böbrek problemi bulunanlarda gerekli doz ayarlamas› yap›lmal›d›r (18).
Ribavirinin plazmadan eliminasyonunda iki faz›n söz ko-nusu oldu¤u ifade edilmektedir. Birincisi 2 saat olan k›sa dö-nemli faz, di¤eri ise 16-164 saat süren terminal yar› ömürdür. Ayr›ca, ribavirinin vücuttaki etkin flekli olan ribavirin trifosfat eritrositlerde yo¤unlaflt›¤›ndan ayr›lmalar› da yavafl olmakta-d›r. Buradaki yar› ömür 40 gündür (18).
Yetiflkin bir kifliye oral olarak 600 mg miktar›nda verildi-¤inde ribavirinin plazma de¤erinin 1.3 m g/ml, 1000 mg mikta-r›nda damar içi olarak verildi¤inde 24 m g/mL, aerosol
prepa-rasyonlar›n uygulanmas› durumunda ise bu de¤erin 0,2-1 m g/ mL oldu¤u belirtilmektedir (18).
Ribavirinin Etki fiekli
‹laç yap› yönünden guanozine benzemesi nedeniyle, gu-anozin ön maddelerinin sentezini bozarak viruslarda kal›p ç›k-mas›n› engellemektedir (14,18). Vücutta önce fosfatlanan riba-virin, adenozin kinaz arac›l›¤›nda ribavirin 5’-monofosfata dö-nüflür. Oluflan bileflik inozin monofosfat dehidrojenaz›n etkin-li¤ini inhibe etti¤inden inozin monofosfat ksantin monofosfa-ta dönüflemez. Bu durumun bir sonucu olarak guanin nükle-otidlerinin sentezi yap›lamaz ve guanozin trifosfat›n hücre içi yo¤unlu¤u azal›r. Ribavirin 5’-monofosfat, tekrar fosfatlan›r ve ribavirin 5’-trifosfat teflekkül eder. Oluflan bileflik, hem gu-anozin trifosfat hem de adenozin trifosfat ile yar›flmal› bir fle-kilde viral RNA polimeraz›n etkinli¤ini ve bunun sonucunda da yeni kal›b›n ç›kmas›n› engeller (13,14,18).
Ribavirinin viral protein sentezini durdurmas› olay›n›n, ri-bavirin 5’-trifosfat›n, viral mRNA’n›n konak hücre ribozomu-na ba¤lanmas›n› engelleyerek gerçeklefltirdi¤i de ifade edil-mektedir (12,14).
‹lac›n bu çok yönlü etki etki fleklinin varl›¤› dirençli suflla-r›n oluflmas› ihtimalini düflürmektedir (12).
Ribavirinin Etki Spektrumu ve KKKA’da Kullan›m›
Ribavirin hem DNA hem de RNA viruslar›n› içine alacak flekilde oldukça genifl antiviral etki spektrumuna sahip guano-zin nükleozid analo¤u bir ilaçt›r (11,13,14,17,18). Fakat, genel olarak antiviral ilaçlarda in vitro olan bu etkinli¤in, in vivo ola-rak da ayn› flekilde olmayabilece¤i bilinmelidir (12,13).
Ribavirinin damar içi ve oral kullan›m için uygun flekilleri mevcuttur (12,18). Baz› viral infeksiyonlarda aerosol fleklinde de uygulanabilen (13,14,18) ribavirinin KKKA’daki kullan›m flekli ve dozlar› Tablo 1’de verilmifltir.
Ribavirinin ‹stenmeyen Etkileri ve Kontrindikasyonlar›
Kemik ili¤i üzerine toksik etkili olabilmektedir; ancak, dozla iliflkili hemolitik anemiye yol açabilmesi ciddî sistemik toksik etkilerinden olup, her iki etkisi de geri dönüflümlüdür (11,12,14,18). Hemolitik anemi genelde tedavinin onuncu gü-nünden sonra görülebilmektedir; fakat, tedavinin bafllang›c›n-da 3-5 gün sonra bafllang›c›n-da hemolitik anemi geliflebilece¤i ifade edil-mektedir. Bu olumsuzluk daha çok 1-2 gr veya üzerindeki doz uygulamalar›nda oluflabilmektedir (18). Ayr›ca, plazma bilirü-bin, demir ve ürik asid miktarlar›nda yükselmeye yol açabilir-ken, teratojenik ve mutajenik etkilerinin de oldu¤u bilinmelidir (13); bundan dolay› gebelikte kullan›m› kontrindikedir (6,7,11).
Ribavirinin teratojenik etkileri, nükleozid analo¤u olmas› nedeniyle, embriyonun DNA ve RNA’s›n›n replikasyonunu interfere etmesinden kaynaklanmakta olup, bu etkilerinin ola-bildi¤i deney hayvanlar›nda yap›lan çal›flmalarla gösterilmifl-tir. Bundan dolay›, aerosol fleklindeki uygulamalarda, sa¤l›k çal›flanlar› gerekli korunma önlemlerini almal›d›rlar (18).
Ayr›ca, varfarinin etkilerinin ribavirin taraf›ndan inhibe edilece¤i ve bu inhibisyonun ribavirin tedavisinin kesilmesini müteakiben bir ay kadar sürebilece¤i ifade edilmektedir (18). Bu nedenle, antikoagülan ve nonsteroid antiinflamatuar ilaç kullan›m›n›n kontrindike oldu¤u da unutulmamal›d›r (11,18). Kaynaklar
1. Abram SB, ed. Control of Communicable Diseases Manual. Sixte-enth ed. Washington, DC: American Public Health Association, 1995: 25-54
2. Capua I. Crimean-Congo haemorrhagic fever in ostriches: a public health risk for countries of the European Union? Avian Pathol 1998; 27:117-20
3. Saijo M, Qing T, Niikura M, et al. Immunofluorescence technique using HeLa cells expressing recombinant nucleoprotein for detec-tion of immunoglobulin G antibodies to Crimean-Congo haemorr-hagic fever virus. J Clin Microbiol 2002; 40:372-5
4. Papa A, Bozovic B, Pavlidou V, Papadimitriou E, Pelemis M, An-toniadis A. Genetic detection and isolation of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus, Kosova, Yugoslavia. Emerg Infect Dis 2002; 8(8): 852-4
5. Aidaros H. Public and animal health importance of Crimean-Congo haemorrhagic fever and other tick-transmitted diseases. WHO Mediterr Zoon Control Cnt 2003; 56: 6-8
6. World Health Organization. Communicable Disease Toolkit: Iraq Crisis. 7. Case Management of Epidemic-Prone Diseases. Geneva: WHO, 2003
7. World Health Organization. Communicable Disease Profile: Iraq. Geneva: WHO, 2003: 20-3
8. European Commission, Health & Consumer Protection Directorate-General. Report of the Scientific Committee on Animal Health and Animal Welfare. Diagnostic Tests for Crimean-Congo Haemorr-hagic Fever (CCHF) in Ratites (Adopted 11 October 1999). Brus-sels: EU, 1999
9. Hoogstraal H. The epidemiology of tick-borne Crimean-Congo haemorrhagic fever in Asia, Europe and Africa. J Med Entomol 1979; 15(4): 307-417
10. Karaer Z, Yukar› BA, Ayd›n L. Türkiye keneleri ve vektörlükleri. In: Özcel M, Daldal N, eds. Artropod Hastal›klar› Vektörler. ‹zmir: Türkiye Parazitoloji Derne¤i, 1997:363-434
11. Borio L, Inglesby T, Peters CJ, et al. Haemorrhagic fever viruses as biological weapons. JAMA 2002; 287(18): 2391-405
12. Ustaçelebi fi. Genel Viroloji. Ankara: Hacettepe-Tafl, 1992:123-38 13. Bilgili A, Kaya S. Viruslar› etkileyen ilaçlar. In: Kaya S, Pirinçci ‹, Trafl B, Bilgili A, Baydan E, Akar F, Do¤an A, eds.Veteriner Uy-gulamal› Farmakoloji. Cilt 2. Ankara: Medisan Yay›n Seri No. 28, 1997: 561-7
14. Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden T›bbi Farmakoloji. 1. Cilt. Ankara: Hacettepe-Tafl, 1998: 352-65
15. EMEA/CPMP. Guidance Document on Use of Medicinal Products for Treatment and Prophylaxis of Biological and Agents that Might be Used as Weapons of Bioterrorism. London: EMEA, 2002 http:// www.emea.eu.int
16. Mardani M, Jahromi MK, Naieni KH, Zeinali M. The efficacy of oral ribavirin in the treatment of Crimean-Congo haemorrhagic fever in Iran. Clin Infect Dis 2003; 36(12):1613-8
17. Anonymous. The Merck Index. Tenth ed. Rahway, NJ: Merck & Co., 1983: 1183
18. Koren G, King S, Knowlea S, Philips E. Ribavirin in the treatment of SARS: a new trick for an old drug? Can Med Assoc J 2003; 168 (10): 1289-92
19. Preston SL, Drusano GL, Glue P, Nash J, Grupta SK, McNamara P. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of ribavirin in healthy volunteers as determined by stable-isotope methodology. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(10): 2451-6
Klimik Dergisi • Cilt 17, Say›:2 64
