ANK‹LOZAN SPOND‹L‹TL‹ HASTALARDA KARD‹YAK TROPON‹N I DÜZEYLER‹N‹N
DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹
EVALUATION OF CARDIAC TROPONIN I LEVELS OF ANKYLOSING SPONDYLITIS
PATIENTS
Erinç KESK‹N MD*, Aylin SEP‹C‹ MD**, Murat TULMAÇ MD***, Serap ALPARSLAN MD****, Nihal TAfi MD***** * Sincan Bilgi T›p Merkezi, Ankara
** Ufuk Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Biyokimya Anabilim Dal›, Ankara *** K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›
**** Konya Numune Hastanesi Fiziksel T›p Ve Rehabilitasyon Bölümü, Konya
***** Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Ankara
F‹Z‹KSEL TIP
ÖZET
Amaç: Ankilozan spondilit aksiyel iskeleti tutan kronik, inflamatuvar, progresif, sistemik romatizmal bir hastal›kt›r. Bu hastalarda sol ventrikül diyastolik dis-fonksiyonu, aortitis, aortik regürjitasyon, perikardit ve kardiyomegali gibi kardiyak komplikasyonlar bildirilmifltir. Kalp kas› de¤iflikliklerinin ise primer mi yok-sa aortik ve valvular tutuluma ikincil olarak m› geliflti¤i tam aç›kl›k kazanmam›flt›r. Bu çal›flmada, kardiyak miyosit nekrozundan sonra yükselebilen intrasel-lüler kardiyak protein olan, kardiyak spesifik troponin-I (cTn-I), kreatin fosfokinaz (CK), kreatin fosfokinaz–miyokardiyal band (CK-MB) düzeyleri incelendi. Gereç ve Yöntem: Aktif 24 (9 kad›n, 15 erkek), inaktif 21 hasta (4 kad›n, 17 erkek) ve 31 (15 kad›n, 16 erkek) sa¤l›kl› eriflkin kontrol, çal›flma guruplar›m›z› oluflturdu. Ankilozan Spondilit tan›s›, New-York kriterleri esas al›narak kondu. Hastal›k süresi ortalama dokuz y›ld›. Makrovasküler komplikasyon olarak de-¤erlendirilen hipertansiyon ve kardiyak valvular yetmezlik bulunan hasta ve kontroller çal›flmaya al›nmad›. Hastal›k aktivitesi eritrosit sedimantasyon h›z› ve serum C-reaktif protein düzeyleri ile belirlendi. Miyokard tutulumu ise, serumda artabilecek cTn-I, CK, CK-MB düzeyleri ile gösterildi
Bulgular: Tüm hastalar ve kontrol grubu kardiyak konsultasyondan geçirildi; bir hastan›n c-TnI (0,89 ng/ml) düzeyi çok yüksek bulundu ve bu hasta çal›flma d›fl› b›rak›ld› .Aktif hastalar›n serum CRP ve ESR düzeyleri inaktif ve kontrol gurubundan anlaml› derecede yüksek idi (p<0.05). Guruplar›n serum CK, CK-MB ve c-TnI düzeyleri aras›nda ise anlaml› bir fark bulunmad›.
Sonuç: Aktif ve inaktif hasta grubunda serumda cTn-I’nin yükselmemifl olmas›, birincil myosit nekrozu bulunmad›¤›n› desteklemektedir. Bu hastal›k grubun-da belirtilen tüm kardiyak anormalliklerin, aort tutulumuna veya aortik kapak yetersizli¤ine ba¤l› olaca¤› düflünülmektedir .
Anahtar Kelimeler:Ankilozan Spondilit, kardiyak hasar, kardiyak troponinler, kreatin kinaz, kreatin kinaz izoenzimleri SUMMARY
Objective: Ankylosing Spondylitis is a chronic, inflammatory, progressive, systemic, rheumatic disease that involves the axial skeleton. Belong the reported car-diac complications of this disease are left ventricular diastolic dysfunction, aortitis, aortic regurgitation, pericarditis and cardiomegaly. It is not clear that whet-her cardiac muscle changes are primary or secondary to the aortic and valvular changes. In this study, cardiac spesific troponin-I (cTn-I) and creatine phosp-hokinase (CK), creatine phospphosp-hokinase–miyocardial band (CK-MB) levels were investigated.
Material and Methods: 24 active (9 female, 15 male), 21 inactive patients (4 female, 17 male) and 31 healthy control group were studied. The mean duration of disease was nine years. Disease activity was identified by erythrocyte sedimentation rate and serum C-reactive protein levels. Myocardial involvement was de-monstrated by levels of cTn-I,CK and CK-MB.
Results: One patient’s c-TnI (0,89 ng/ml) level was obtained high and excluded from the study. Active patients’ serum CRP and ESR values were significantly hig-her than inactive patients’(p<0.05). No significant difference of serum CK, CK-MB and c-TnI levels was observed between groups.
Conclusion: Unchanged serum cTnI levels in active and inactive patients abate the possibility of myocyte necrosis. All the cardiac anomalies that were menti-oned for that disease group are thought to be the result of aorta involvement or aortic valve insufficiency.
G‹R‹fi
Ankilozan spondilit (AS) esas olarak sakroiliak eklemlerden bafllayan ve aksiyel iskeleti etkileyen kronik, inflamatuar bir hastal›kt›r. HLA B27, inflamatuar hücresel infiltratlar, sitokinler, genetik ve çevresel faktörlerin AS’nin etyolojisinde rol ald›¤› düflünülmektedir. Hastal›¤a akut anterior üveit, aort yetmezli-¤i, kalp iletim defektleri, akci¤erlerin üst loblar›nda fibrozis, nörolojik tutulum ve sekonder renal amiloidoz gibi iskelet d›-fl› tutulumlar efllik edebilir (1). AS de; sol ventrikül diyastolik disfonksiyonlar›, aort yetmezli¤i, aortit, iletim bozukluklar› ve perikardit vakalar› bildirilmifltir (2,3). Ankilozan Spondilitli hastalarda sol ventrikül diyastolik disfonksiyonlar›n›n patoge-nezi üzerine yap›lm›fl çal›flma çok azd›r ve sol ventrikül diyas-tolik disfonksiyonlar›n›n patogenezi netlik kazanmam›flt›r. Kar-diyak de¤iflikliklerinin kardiyomiyositlerin primer tutulumlar›-na m› yoksa miyosit d›fl› faktörlere mi sekonder geliflti¤i aç›k de¤ildir. Yap›lan histopatolojik araflt›rmalarda AS’li hastalarda aortik yang› ve adventisyada skar oluflumu izlenmifltir (4). An-kilozan spondilitli hastalar›n nekropsilerinde miyokard doku-sunda hafif dereceli yayg›n intersitisyel ba¤ dokusu art›fl› izlen-mifl, ancak inflamatuar de¤ifliklik ya da amiloid birikimi sap-tanmam›flt›r (5).
Son y›llarda kalp kas›na özgü troponinler gibi kalp hastal›kla-r›n› belirlemede yüksek özgüllük ve duyarl›l›k gösteren belir-teçlerin ortaya ç›kmas›yla hastal›klar›n prognozunu belirleye-bilecek daha hassas ve erken tan› mümkün olmufltur. Kardi-yak belirteç olarak kullan›lan plazma CK düzeyi miyokard ha-sar› d›fl›nda kas hastal›klar›nda, alkol zehirlenmelerinde, di-abetes mellitus, çizgili kas travmas›, a¤›r egzersiz, konvulsi-yonlar, intramuskuler enjeksiyonlar ve pulmoner embolizm durumlar›nda yükselebilir (6,7). Maraton koflucular›nda ise a¤›r egzersiz durumunda serum CK ve CK-MB düzeyleri art-maktad›r.
Miyokard nekrozu için spesifik oldu¤u düflünülen troponinler kana T, I, C kompleksleri (cTnT-I-C üçlü kompleksi ve cTnI-C
ikili kompleksi) fleklinde ve serbest alt guruplar olarak sal›n›r-lar (8,9). Troponin T ve I çizgili kasta kas›lma iflleminin önem-li bileflenleri olarak beraber görev ald›klar› halde izoformlar› kardiyak kasta de¤iflik genler taraf›ndan kodland›klar› için amino asit dizileri de farkl›d›r. Bu sayede cTn-T ve cTn-I’ya ba¤lanan antikorlar› üretmek ve bu iki proteinin serum düzey-lerini kantitatif olarak analiz etmek mümkün olabilmifltir (10). Hasar görmüfl kardiyak miyositlerden sal›nan bir hücre içi pro-tein olan cTn-I ‘n›n sadece % 3-6‘s› miyokardiyal hücre sitop-lazmas›nda bulunabilir ve sadece miyokard hücresinin nekro-zuyla hücre d›fl›na ç›karak kana kar›flmaktad›r. cTn-I ve cTn-T normal durumlarda periferik kanda tesbit edilememektedir (11,12,13).
Bu çal›flmada, AS’li hasta grubunda, kardiyak miyosit nekro-zundan sonra yükselen hücre içi kardiyak proteinlerden kar-diyak spesifik troponin-I (cTn-I), CK ve CK-MB düzeylerine bak›larak miyosit hasar› olup olmad›¤› araflt›r›ld›.
GEREÇ VE YÖNTEM
Yafl da¤›l›m› 28-52 olan aktif dönemde 24 AS’li (9 kad›n, 15 kek) ve 21-52 olan inaktif dönemde ki 21 AS’li (4 kad›n, 17 er-kek) toplam 45 hasta ve yafl da¤›l›m› 21-50 olan 31 (15 kad›n, 16 erkek) sa¤l›kl› kontrol çal›flmaya al›nd›. Tüm hastalar çal›fl-ma için bilgilendirildi ve onaylar› al›nd›ktan sonra çal›flçal›fl-maya baflland› (Tablo 1). AS’li tüm hastalar modifiye New-York kri-terlerine uygundu (14) ve ortalama hastal›k süresi 9 y›ld›. Tüm hastalar›n elektrokardiografileri çekilerek kardiyolojik muaye-neleri yap›ld›. ‹skemik kalp hastal›¤› ve hipertansiyonu olan hastalar›n çal›flmaya al›nmamas› hatal› TnI pozitifli¤inin önlen-mesi aç›s›ndan uygun bulundu.
Hastal›k aktivitesi eritrosit sedimantasyon h›z› (ESR) ve serum C-reaktif protein (CRP, Referans de¤er <0.8 mg/dl ) düzeyleri ile belirlendi. ESR de¤erleri VES-matic 20 sedimantasyon ciha-z›nda, CRP de¤erleri ise Array 360 System, Beckman Nefelo-metre ile çal›fl›ld›. Miyokard tutulumu cTn-I (Tosoh AIA-21
Tablo 1. Hasta ve kontrol guruplar›n›n demografik ve biyokimyasal de¤erleri
Cinsiyet ESR (mm/st) CRP (mg/dl) CK (U/L) CK-MB (U/L) cTn-I (ng/ml) Guruplar n Yafl (K/E) (R.A.<0.8 mg/dl) (R.A.17-174 U/L) (R.A. 0-25 U/L) (R.A.0-1.35 ng/ml) Kontrol 31 36.8 ± 7.4 15/16 6.45 ± 2.93 0.20 ± 0.02 85.64 ± 50.57 10.83 ± 5.69 <0.01 ‹naktif AS 21 39.9 ± 8.9 4/17 12.9 ± 7.5 b 0.26 ± 0.23 b 108.04 ± 66.26 12.85 ± 5.87 <0.01 Aktif AS 24 41.3 ± 7.8 9/15 39.4 ± 13.7a b 3.29 ± 2.99a b 81.16 ± 50.63 9.33 ± 4.11 <0.01 R.A. :Referans Aral›¤› AS: Ankilozan Spondilit n:örnek say›s›
a: p<0.05 inaktif AS’e göre b: p<0.05 kontrole göre
System Analyser, two-site immuno enzymometric metod, Refe-rans aral›¤› 0- 1.35 ng/ml), CK (AerosetTM System, Abbott
oto-analizör, Referans aral›¤› 17-174 U/L) ve CK-MB (AerosetTM
System, Abbott otoanalizör, Referans aral›¤› 0-25 U/L) düzey-leri ile araflt›r›ld›.
‹statistiksel analiz SPSS istatistik paket program› 11.0 sürümü ile yap›ld›. Her iki gurupta ortalama ± SD olarak belirtildi. Gu-ruplar aras›nda ortalamalar›n karfl›laflt›rmas› Mann-Whitney U testi ile yap›ld›; p < 0.05 de¤eri istatistiksel olarak anlaml› ola-rak kabul edildi.
BULGULAR
Çal›flmaya 46 AS’li hasta al›nd› ancak 38 yafl›ndaki AS’li aktif bir kad›n hastada ikinci derecede aort yetmezli¤i ve hafif mit-ral yetmezlik saptand›. CK ve CK-MB düzeyleri normal olan hastan›n cTn-I düzeyi 0.89 ng/ml olarak ölçüldü, cTn-I ortala-malar›n› de¤ifltirece¤inden ayr›ca araflt›r›lmak üzere çal›flma grubundan ç›kar›ld›. Di¤er inaktif ve aktif 45 AS’li hastalarda iskemik kalp hastal›¤›, hipertansiyon ya da ciddi kapak hasta-l›¤› kardiyolojik muayenede tespit edilmedi. Bu hastalar›n tro-ponin düzeyleri < 0.01 ng/ml olarak bulundu. Her iki grubun serum CK ve CK-MB de¤erleri, referans aral›¤›nda olup arala-r›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark gözlenmedi. Serum CRP ve ESR düzeyleri aktif AS’li hastalarda (3.2±2.3 mg/dl, 39.41±13.73 mm/s) inaktif AS grubuna oranla (0.26±0.23 mg/dl, 12.93±7.54 mm/s p<0.05) anlaml› derecede yüksek idi (Tablo 1).
TARTIfiMA
Diyastolik disfonksiyon ventrikül doluflunun uzamas›, yavaflla-mas› ya da yetersiz olyavaflla-mas› durumudur (15). Hipertansiyon, di-abetes mellitus, koroner arter hastal›¤›, aort darl›¤› ve kardiyo-miyopati diyastolik disfonksiyonun s›kl›kla efllik etti¤i durum-lard›r. Sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu bozulmufl miyosit relaksasyonu veya artan miyokard sertli¤inin sonucudur (15). Miyosit relaksasyonu ATP harcanmas›n› gerektiren bir durum-dur. Relaksasyon esnas›nda sarkoplazmik retikuluma sitoplaz-madan kalsiyum iyonlar› aktif olarak tafl›n›r. ‹skemi gibi yeter-li ATP üretilemeyen durumlarda bozulan kalsiyum transportu miyokard relaksasyonunu bozar (16,17). Ayn› mekanizma hi-pertansiyon ya da aort sklerozu sonucu s›kl›kla görülen sol ventrikül hipertrofisinde sarkoplazmik retikulum kalsiyum
AT-Paz aktivitesinde azalma ya da inhibitör proteinlerin art›fl› so-nucu diyastolik disfonksiyon nedeni olabilir (18).
Sol ventrikül konsantrik hipertrofisi myokard›n elastikiyetini azalt›r ve sertleflmesine neden olur. Sertleflme ve diyastolik disfonksiyonun ana nedeni duvar kal›nlaflmas›na neden olan miyosit art›fl› ve interselüler ba¤ dokusu art›fl›ndaki orant›s›z-l›kt›r. Kollojen birikimi diyastolik disfonksiyonda anahtar rol oynar (19). Ba¤ dokusu miktar›nda art›fl nedeniyle sol ventri-kül tam olarak gevfleyemez. Diyastolik disfonksiyon varl›¤›n-da ekstraselüler matriks miyositlerden varl›¤›n-daha fazla artar (20). Ankilozan Spondilitli hastalarda kardiyak tutulum klinik olarak sessiz seyredebilece¤i gibi hastalar için önemli problemler de yaratabilir. Gould ve ark. AS’li hastalar›n miyokard fonksiyon-lar›nda çeflitli anormallikler oldu¤unu göstermifllerdir. Bunlar-dan en önemlisi sol ventrikül kompliyans›nda azalmay› düflün-düren diyastolik disfonksiyondur (21). Diyastolik disfonksiyon ço¤unlukla diyastolik kalp yetmezli¤ine neden olacak kadar fliddetli de¤ildir (22). Kal›c› kalp pili tak›lm›fl hastalar›n %20’sinde HLA B27 pozitif bulunmufltur (23). Bu hastalarda kardiyomegali ve perikardit de görülebilir. Literatürde kardi-yak tutulum genel olarak elektrokardiyografik ya da ekokardi-yografik de¤erlendirmelere dayand›r›lm›flt›r. AS’li hastalar›n % 5-10’unda iletim bozuklu¤u veya aort yetmezli¤i formundaki kardiyak tutulum tespit edilmifltir (2).
Brewerton DA ve ark. da iskemik kalp hastal›¤›, kapak hasta-l›¤› veya hipertansiyonu olmayan 28 AS’li hastada miyokard doku biyopsilerini çal›flm›fllar ve interstisyel ba¤ dokusunda hafif, diffüz bir art›fl gözlemlemifller fakat inflamatuar bir de¤i-fliklik veya amiloid saptamam›fllard›r. ‹ncelenen kalplerde hi-pertrofi izlenmemifltir (5). Daha önce de belirtildi¤i gibi ba¤ dokusu/miyosit oran›ndaki art›fl diyastolik disfonksiyonu aç›k-layabilir.
Çal›flmam›zda AS’li hastalarda minör miyokardiyal hasar›n bir iflareti olan kardiyomiyosit nekrozunu incelemek amac›yla cTn-I, CK ve CK-MB düzeyleri ölçüldü. Risk saptanmas› aç›s›n-dan cTn-I’n›n, CK ve CK-MB gibi di¤er belirleyicilere göre da-ha üstün oldu¤u bilindi¤inden aktif AS’li da-hastalar›m›z için öz-gün olaca¤›n› düflündük. Aktif AS’li hastalar›m›zda serumda cTn-I art›fl›na rastlanmam›fl olmas›, geliflmekte olan birincil mi-yosit nekrozu bulunmad›¤›n› desteklemektedir. Yüksek sensi-tivitesi gözönünde bulundurulursa hiçbir hastada tetkikin
p›ld›¤› dönemde kardiyak miyosit hasar› olmad›¤› yorumu ya-p›labilir. Tüm hastalarda TnI’n›n negatif olmas› ba¤ su/miyosit oran›ndaki art›fl›n miyosit kayb›na de¤il ba¤ doku-su art›fl›na sekonder oldu¤u fikrini desteklemektedir. Araflt›rmaya dahil edilen hastalarda ekokardiyografik ya da bi-yokimyasal (BNP, NT-proBNP gibi) tetkiklerle diyastolik dis-fonksiyonun de¤erlendirilmemifl olmas› çal›flmam›z›n k›s›tl›l›-¤›d›r. Ankilozan spondilit hastalar›nda diyastolik disfonksiyon varl›¤› ya da fliddetiyle korelasyon gösteren faktörlerin tespi-ti için ileri araflt›rmalara gerek vard›r.
Sonuç olarak çal›flmam›zda ankilozan spondilit hastalar›nda miyosit nekrozu tespit edilmemifltir. Bulgular›m›z AS deki mi-yokardiyal bozukluklar›n kardiyak dokudaki fibrozise veya kronik aort regürjitasyonu gibi bir kalp kapak hastal›¤›na ba¤-l› oldu¤unu ileri süren çaba¤-l›flmalar› desteklemektedir.
KAYNAKLAR
1. Sieper J, Braun J, Rudwaleit M, Bonen A, Zink A: Anky-losing Spondylitis:an overview. Ann. Rheum. Dis. 2002;(Nov):8-18.
2. Crowley JJ, Donnelly SM, Tobin M, FitzGerald O, Bresni-han B, Maurer BJ, Quigley PJ: Doppler echocardiograp-hic evidence of left ventricular diastolic dysfunction in ankylosing spondylitis. Am J Cardiol.1993; 71:1337-1340. 3. Lautermann D, J. Braun J: Ankylosing spondylitis -
Cardi-ac manifestations. Clin Exp Rheumatol. 2002; Nov-Dec, Vol. 20, No.6, Suppl 28:11-15.
4. Bulkley BH., Roberts WC: Ankylosing Spondylitis and aortic regurgitation. Description of the charecteristic car-diovascular lesion from study of eight necropsy patients. Circulation 1973; 48: 1014-27.
5. Brewerton DA, Gibson DG, Goddard DH, Jones TJ, Mo-ore RB, Pease CT, Revell PA, Shapiro LM, Swettenham KV: The myocardium in ankylosing spondylitis. A clinical, ec-hocardiographic, and histopathological study. Lancet 1987; May 2:1(8540): 995-8.
6. Adams JE 3rd, Bodor GS, Davila-Roman VG, Delmez JA, Apple FS, Ladenson JH, Jaffe AS: Cardiac”Troponin-I: a marker with high specifity for cardiac injury. Circulation 1993;Jul, 88(1):101-106.
7. Mair J, Dienstl F, Puschendorf B: Cardiac Troponin T in the diagnosis of myocardial injury. Crit Rev Clin Lab Sci.1992; 29:31-57.
8. Christenson RH, Apple FS, Morgan DL, Alonsozana GL, Mascotti K, Olson M, McCormack RT, Wians FH Jr, Keffer JH, Duh SH: Cardiac troponin I measurement with the Ac-cess immunoassay system:analytical and clinical perfor-mance characteristics. Clin Chem. 1998; 44(1): 52-60. 9. Hunkeler NM, Kullman J, Murphy AM: Troponin-I isoform
expression in human heart. Circ Res.1991; 69:1409-1414. 10. Cummins B, Auckland ML, Cummins P: Cardiac-specific
troponin-I radioimmunoassay in the diagnosis of acute myocardial infarction. Am Heart J.1987; 113:1333-44. 11. Keffer JH: Myocardial markers of injury. Evolution and
in-sights. Am JClin Pathol. 1996;105:305-320.
12. Hillis GS, Fox KAA: Cardiac troponins in chest pain. BMJ. 1999;319:1451-1452.
13. Van Der Linden S, Valkenburg HA, Cats A: Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New-York criteria. Arthritis and Rheum.1984; 27:361-8.
14. Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Kurowski V, Weidtmann B, Wiegand U, Kampmann M, Katus HA: Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000;102(2):211-217.
15. Zile MR, Brutsaert DL: New consepts in diastolic dysfunc-tion and diastolic heart failure: Part I: Diagnosis, progno-sis, and measurements of diastolic function. Circulation 2002; 105:1387-93.
16. Litwin S, Grossman W: Diastolic dysfunction as a cause of heart failure. J Am Coll. Cardiol.1993; 22 Suppl A: 49A-55A. 17. Haney S, Sur D, Xu Z: Diastolic Heart Failure: a review and primary care perspective. J Am Board Fam Pract. 2005 May-Jun, 18(3):189-98.
18. Zile M, Brutseart D: New consepts in diastolic dysfuncti-on and diastolic heart failure: part II: causal mechanism and treatment. Circulation 2002;105,1503-8.
19. Cain BS, Meldrum DR, Joo KS, Wang J, Meng X, Cleve-land JC, Banerjee A, Harken AH: Human SERCA2a levels correlate inversely with age in senescent humanb myo-cardium. J Am Coll Cardiol. 1998;32: 458-67.
20. Lewis JF, Spirito P, Pelliccia A, Maron BJ: Usefullness of Doppler echocardiographic assesment of diastolic filling in distinguishing “athlete’s heart” from hypertrophic heart disease. Br Heart J.1992; 68, 296-300.
21. Gould BA, Turner J, Keeling DH, Hickling P, Marshall AJ: Myocardial dysfunction in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 1992;Feb,51(2):227-32.
22. Lautermann D, Braun J: Ankylosing spondylitis-Cardiac manifestations. Clin Exp Rheumatol 2002; 20:11-15. 23. Bergfeldt L, Allebeck P, Edhag O. Mortality in
pacemaker-treated patients. A follow-up study of the impact of HLA B27 and associated rheumatic disorders. Acta Med Scand. 1987;222(4):293-9.
YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Aylin SEP‹C‹ Ufuk Üniversitesi T›p Fakültesi, T›bbi Biyokimya Anabilim Dal›
GSM: 0 532 4129797
Bilkent 2 Bloklar› G2/14, Bilkent, Ankara e-mail: asepici@yahoo.com
