ÖZET
Þizofreniye iliþkin en tutarlý bilgiler bozukluðun geç ergenlik ya da erken eriþkinlik döneminde baþladýðýdýr. Çocuk ve ergenlerde görülen psikotik bozukluklar içinde yer alan þizofreni, bu yaþ grubunda oldukça seyrek görülmektedir. Erken ya da çok erken baþlangýçlý þizofreni terimleri ile isimlendirilen çocukluk ve ergen-lik dönemi þizofrenisi, bozukluðun daha þiddetli ve süregen formu olarak kabul edilmekte ve daha güçlü bir biyolojik yatkýn-lýðý yansýttýðý düþünülmektedir. Bu yazýda çocukluk ve ergenlik döneminde görülen þizofreninin tedavisi, klasik ve atipik anti-psikotiklerin kullanýmý baþlýklarýnda ele alýnarak konu ile ilgili yazýn bilgisi gözden geçirilmiþtir.
Anahtar Sözcükler: Çocuk, ergen, þizofreni, erken baþlangýçlý þizofreni, tedavi, seyir, sonlaným.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2001;4:25-37
SUMMARY
Treatment of Childhood and Adolescent Schizophrenia
The most consistent finding related to schizophrenia is its onset in the late adolescence or early adulthood. Schizophrenia, which takes places in the psychotic disorders of child and adolescents, is rather rare in this age group. Child and adolescent schizo-phrenia, also called early or very early onset schizoschizo-phrenia, is accepted as more severe and more chronic form of the disease and suggested to reflect stronger biological aspect. In this paper schizophrenia in childhood and adolescent period will be
reviewed in the light of literature, and handled under the topics of treatment, use of conventional and the atipical neuroleptics. Key Words: Child, adolescent, schizophrenia, early onset schizo-phrenia, treatment, course, outcome.
GÝRÝÞ
Çocuk ve ergenlerde þizofreni tedavisi, þizofrenik belir-tileri ortadan kaldýrmaya yönelik özgül tedavi ve hastalýk sonucu çocuk ve ailenin ruhsal, sosyal, eðitimsel ve kültürel gereksinimlerine yönelik genel tedavi olmak üzere çok yönlü bir tedavi programýný gerektirmektedir. Bu yaþ grubunda þizofreni ile karýþan ya da sýklýkla bu bozukluða eþlik eden duygu-laným, geliþimsel ve davranýþ bozukluklarý ile organik durumlara baðlý psikiyatrik bozukluklarýn ve biyo-psikososyal stres etkenlerinin ayýrýcý taný ve tedavide göz önünde bulundurulmasý gerekmektedir.
Genellikle eriþkinlik öncesinde, özellikle de prepuber-tal çocuklarda þizofreni tanýsý koymak oldukça zordur. Týbbi, nörolojik, psikiyatrik ve geliþimsel deðer-lendirmeye ek olarak tedaviye yönelik deðerlendirme yapýlarak hedef belirtiler saptanmalýdýr. Ýlaca baþla-madan önce klinisyen eksiksiz bir fizik muayene ve tam kan sayýmý, karaciðer iþlevleri ve idrar tetkikini içeren temel laboratuvar çalýþmalarýnýn yapýldýðýndan emin olmalýdýr. Tedavinin seçimi, özel geliþimsel eksikliklerin yerine konulmasý, sosyal beceri eðitimi, ailenin psikoeðitimsel tedavisi ve destekleyici bireysel psikoterapi gibi yoðun ve kapsamlý bir programý
Þizofrenisinde Tedavi
Selahattin ÞENOL*
* Doç. Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Psikiyatrisi Anabilim Dalý, ANKARA
gerektirmektedir. Gün içi tedavi, hospitalizasyon ya da yatýrýlarak uzun dönem tedavi gerekebilir. Eðer sanrý ve varsanýlar gibi pozitif psikotik belirtiler belirgin bozulmaya yol açýyor ya da diðer giriþimsel çabalara engel oluyorsa ilaç baþlamak gerekir. Apati, sosyal geri çekilme gibi negatif belirtiler de ilaç kullanmayý gerektirmekte, bu durumlarda yeni nöroleptik ilaçlarýn güçlü tedavi edici etkisinden yararlanýlmak-tadýr (Dulcan ve ark. 1998).
Erken baþlangýçlý þizofreni tedavisinde ilaç tedavileri, psikoterapötik yaklaþýmlar, aile yönelimli yaklaþýmlar ve rehabilitasyona yönelik yaklaþýmlarýn uygulandýðý çok yönlü tedavi esastýr. Antipsikotik ilaçlar ise bu tedavinin kilit noktasýný oluþturmaktadýr.
KLASÝK NÖROLEPTÝKLER
Bu ilaçlar dopamin antagonisti etki gösterip, postsi-naptik reseptörlerde blokaj yapmaktadýrlar. Dopaminerjik nöronlarýn depolarizasyonuna baðlý olarak etkileri 3-6 hafta arasýnda baþlar. Antipsikotik tedaviye alýnacak olanlarda karaciðer iþlev testleri, hareket bozukluðu ölçekleri, kan basýncý ve nabýz hýzý-na bakýlmalýdýr. Günümüzde yeni ilaçlarýn keþfi ve antipsikotiklerin yan etkilerinin giderek daha iyi bilin-mesi bu ilaçlarýn kullaným alanlarýný giderek daralt-maktadýr. Çocuklarda þizofreninin farmakolojik tedavisine iliþkin sonuçlar klinisyen deneyimleri ya da olgu sunumlarý ile sýnýrlý olup, sistemli çalýþmalar ancak yakýn zamandaki literatürde yer almaktadýr. Bunlardan biri onaltý çocuk ile yapýlan çift-kör plase-bo kontrollü bir çalýþmadýr ve yazarlar izleme çalýþ-masýnýn sürdürüldüðünü bildirmiþlerdir. Sonuçta haloperidol varsanýlar ve perseküsyon düþüncelerini de içeren pek çok belirtiyi azaltmada plaseboya üstün-lük göstermiþtir (Spencer ve ark. 1992).
Çocuklar için kullanýlan en yaygýn doz günde 0.25-6.0 mg haloperidol ya da 10-200 mg klorpromazin ya da eþdeðer dozda diðer antipsikotik ilaçlardýr. Geç ergen-lik döneminde eriþkin dozlarý kullanýlabilir. Erken er-genlik bunlarýn arasýnda olup dozun denenerek ayar-lanmasý gerekir. Sürdürme tedavisinde genellikle yat-ma zayat-maný günlük tek doz tercih edilse de titrasyon aþamasýnda yan etkiyi en az düzeye indirmek ve daha uygun doz ayarlamasý yapmak için bölünmüþ dozlar verilebilir. Pek çok nöroleptik, çocuk ve ergenlerde orta düzeyde etkinlik gösterirler (Teicher ve Glod 1990). Geleneksel bir nöroleptiðin bir diðerine üstünlüðü kanýtlanmasa da düþük potensli olanlar sedasyon, bi-liþsel donukluk ve hafýza kaybý yapmalarý nedeniyle
okulda öðrenmeyi ve tedavi programlarýný etkileyeceði düþünülerek tercih edilmemektedir. Haloperidol gibi yüksek potensli olanlar bile yetiþkinlerden daha sýk sedasyona neden olurlar. Nöroleptiklerin neden oldu-ðu ekstrapiramidal belirtilerin sýklýðýnda yaþa baðlý farklýlýklar vardýr. Bu belirtiler okul öncesi çocuklarda göreceli olarak seyrek görülürken, 10-19 yaþlarý arasýnda distoni ve parkinsonizm belirtileri en yüksek sýklýk düzeyine ulaþýrlar. Akatizi ise bundan farklý olarak 20-30 yaþlar arasýnda en sýk görülür. Sürekli hareket halinde olma, tedirginlik gibi belirtilerle ortaya çýkan akatizinin çocuklarda hiperaktiviteden ayýrdedilmesi güç olabilir. Çocuk ve ergenlerde nöro-leptiklerin neden olduðu geç diskinezinin sýklýðý çeþitli araþtýrmalarda %8-51 arasýnda bulunmuþtur. Geç dis-kinezi çocuk ve ergenlerde 5 ay gibi kýsa bir süre için-de ortaya çýkabilir, hatta sabit bir tedavi dozu sürerken görülebilir. Tipik bir nöroleptiðin uzun süre kullaný-mýnýn geç diskineziye yol açabileceði gözönüne alýndý-ðýnda genç þizofreni hastalarý için negatif belirtilerin tedavisinde klozapin gibi atipik antipsikotikler uygun bir seçenek olarak düþünülmektedir (Teicher ve Glod 1990).
YENÝ ANTÝPSÝKOTÝKLER
Düþük nörolojik yan etki ve yüksek antipsikotik etki gösteren bu ilaçlar klasik antipsikotik ilaçlar kadar etkilidirler. Etki mekanizmalarý klasik antipsikotik ilaçlardan farklýdýr. Bu ilaçlar yüksek oranda D2 resep-törleri ve diðer nörotransmitterler üzerinden etkili olup çok az oranda ekstrapiramidal belirtiye yol açar-lar. Atipik antipsikotiklerin klasik ilaçlara yanýt alýna-mayan ya da bu ilaçlarla ciddi yan etkiler ortaya çýkan olgularda kullanýlmalarý önerilmektedir. Ancak son yýllardaki yayýnlarda bu ilaçlarýn þizofreni tedavisinde ilk seçenek olarak seçilip seçilmeyeceði tartýþýlmaya baþlanmýþtýr (Lieberman 1996).
Geliþtirilen yeni antipsikotiklerin klasik nöroleptik ilaçlarýn yerini alabileceði düþünülmektedir. Çift kör bir çalýþmada klozapin çocuk ve ergenlerdeki erken baþlangýçlý þizofrenide hem pozitif hem de negatif belirtiler yönünden haloperidole üstün bulunmuþtur (Kumra ve ark. 1996). Risperidon eriþkinde hýzla ter-cih edilen bir ilaç olmaktadýr, bu ilaç genç þizofreni hastalarý için de uygun olabilir, ancak bu alanda sadece küçük olgu serileri yayýnlanmýþtýr (Armenteros ve ark. 1997, Qintana ve Kesvahan 1995). Risperidonun yan etki profili diðer nöroleptiklerden daha ýlýmlý olsa da çocuklar ilaca baðlý ekstrapirami-dal belirtilere daha hassastýrlar (Mandoki 1995).
Yeni antipsikotik ilaçlar hem dopamin hem de sero-tonin reseptörlerine etkilidirler. Ortalama etkin dozlarý ile ilgili bilgiler sýnýrlýdýr. Bu ilaçlara iliþkin elde edilen bilgiler genellikle eriþkin hastalarla yapýlan araþtýrma sonuçlarýna dayanmakta, çocuk ve ergenlerde sýnýrlý sayýda ve olgu sunumu ya da küçük olgu serilerini içeren araþtýrmaya rastlanmaktadýr. Çocuk ve ergen-lerde atipik antipsikotiklerin kullanýmýna iliþkin yazýn bilgisini gözden geçirdikleri araþtýrmalarýnda Toren ve arkadaþlarý (1998), birinin klozapin, ikisinin amisülpirid ve ikisinin de tiyaprid ile olmak üzere toplam 5 adet çift kör plasebo kontrollü klinik çalýþma yapýldýðýný (toplam 105 hasta ile); klozapinle (10 araþtýrma), risperidonla (7 araþtýrma), olanzapinle (1 araþtýrma), sulpiridle (4 araþtýrma), tiyapridle (1 araþtýrma) ve remoksiprid ile (1 araþtýrma) olmak üzere toplam 24 açýk etiketli araþtýrma (toplam 387 hasta ile) yapýldýðý; olanzapinle bir geriye dönük araþtýrma (8 hasta ile) yapýldýðý, ayrýca; klozapinin (14 araþtýrma), risperidonun (13 araþtýrma), sülpiridin (3 araþtýrma), tiyapridin (1 araþtýrma), klotiyapinin (1 araþtýrma) ve olanzapinin (1 araþtýrma) kullanýldýðý 33 olgu serisinin yayýnlandýðýný belirlemiþlerdir. Klozapin
Dibenzodiazepin grubu olan ve alýþýlmýþýn tersine D2 reseptör afinitesi olan atipik bir antipsikotik ilaçtýr. Araþtýrmalarda 100-700 mg/gün (ortalama 350 mg) dozlarýnýn tedavide etkili olduðu gözlenmiþtir. En önemli yan etkisi agranülositozdur. Ýlacýn verildiði ilk günde daha sýk olmak üzere çocuk ve gençlerin %30-40 kadarýnda akut distonik reaksiyon görülür. Parkinson belirtileri ise çok daha az görülür ve 2-3 hafta sonra ortaya çýkar. Ýlaç kullananlarýn %1.2-11 kadarýnda da akatizi görülmektedir. Çocuk ve ergen-lerde en sýk görülen yan etki tükrük salgýsýnýn artmasý olarak bildirilmektedir. Klozapinin diðer yan etkileri eriþkinlerdekine benzerken, kilo alýmý çocuk ve ergen-lerde eriþkinergen-lerden daha fazla olmaktadýr (Frazier ve ark. 1994). Diðer yan etkileri arasýnda uyku hali, epileptik nöbet, ateþ, kalp hýzýnda artma ve ortostatik hipotansiyon bulunmakta, ilaç kullanýmýna baðlý bulantý, kabýzlýk ve idrar kaçýrma da görülebilmekte-dir. Benzodiyazepinlerle birlikte kullanýldýðýnda so-lunum durmasýna, lityum ile kullanýmýnda ise þiddetli nöroleptik malign sendroma yol açabilmektedir (Meltzer 1992). Ayrýca ilacýn çocuklarda obsesif kom-pulsif belirtilere yol açtýðý (Mozes ve ark. 1994) ve bir ergende akut pankreatite neden olduðunu bildiren yayýnlar da vardýr (Frankenburg ve Kando 1992).
Gordon ve arkadaþlarý (1994) erken baþlangýçlý þizofreni tanýsý alan ve klozapin kullanan 20 hastanýn tedavi sonucunu sunduklarý araþtýrmalarýnda, denek-lerden ikisinin nötropeni, ikisinin tonik-klonik nöbet ve birinin kilo alýmý nedeniyle olmak üzere beþinin tedaviyi býrakmak zorunda kaldýðýný bildirmiþlerdir. Þizofrenik bozukluðu olan tedaviye dirençli ya da geç diskinezi geliþtiren ergenlerde, haftada bir beyaz küre sayýmý yapýlarak kullanýlmasý önerilmektedir. Genel olarak 16 yaþýn üstündeki ergen ve eriþkinlerde kul-lanýlýrken, son yýllarda daha küçük yaþ gruplarýnda da kullanýmý ile ilgili olgular bildirilmektedir (Towbin ve ark. 1994).
Kumra ve arkadaþlarýnýn (1996) klozapin ve haloperi-dolün etkinliðini karþýlaþtýrdýklarý altý haftalýk çift kör araþtýrmalarýnda; yaþlarý ortalama 14 olan ve klasik nöroleptiklere yanýt alýnamayan 21 çocukluk baþlangýçlý þizofreni olgusunda klozapinin negatif ve pozitif belirtiler olmak üzere psikozun tüm ölçüm-lerinde haloperidole üstün olduðu belirlenmiþtir. Hastalarýn 13'ü 30±15 ay daha klozapin almayý sürdürmüþler, toplam 21 hastanýn ikisinde oldukça belirgin düzelme, onbirinde iyileþme, yedisinde hafif derecede düzelme ve birinde ise kötüleþme belirlen-miþtir. Birmaher ve arkadaþlarý (1992) ergenlerde eriþkinler için önerilenden daha düþük dozda (300 mg/gün) klozapine yanýt aldýklarýný bildirmiþlerdir. Towbin ve arkadaþlarý da (1994) 14 yaþýndaki bir þizofrenik erkek hastada 400 mg/gün dozundaki klozapin ile hem pozitif hem de negatif belirtilerde belirgin düzelme olduðunu bildirmiþlerdir. Mozes ve arkadaþlarý (1994) yaþlarý 10-13.5 arasýnda deðiþen 4 þizofrenik çocukta, en yüksek 175-300 mg/gün dozlarýndaki klozapin ile tedaviye yanýta baktýklarý araþtýrmalarýnda; iki hafta sonunda deneklerin üçünde belirtilerde belirgin azalma, 10-15 haftalýk tedaviden sonra ise tümünde günlük iþlevler, sosyal iliþkiler, okul baþarýsý ve diðer psikotik belirtilerde düzelme saptamýþlardýr. Klasik antipsikotiklerden yararlanamayan eriþkin hastalarýn %30-60'ýnda klozapinin etkili olduðu bildirilirken (Meltzer 1992), 11 ergen ile yapýlan bir araþtýrmada hastalarýn yarýsýndan fazlasýnda (%58) klozapin ile belirgin düzelme saptandýðýný belirtilmektedir (Frazier ve ark. 1994).
Remschmidt ve arkadaþlarý (1994) en az iki klasik nöroleptikle tedaviye yanýt alýnamayan 36 þizofrenik ergenle yaptýklarý açýk bir klinik çalýþmada 50-800 mg/gün arasýndaki dozlarda klozapini ortalama 154
gün kullanmýþlar; dördünde tam remisyon olmak üzere hastalarýn 27'sinde (%75) belirgin semptomatik iyileþme bildirmiþlerdir. Araþtýrmacýlar ayrýca negatif belirtilerde de bir düzelme olmasýna karþýn pozitif belirtilerdeki düzelmenin daha belirgin olduðunu, 3 hastada klozapine yanýt alýnamadýðýný ve 6 hastanýn ise yan etkiler nedeniyle tedaviyi sürdüremediðini belirtmiþlerdir.
Ýlacýn iki gün 12.5 mg olarak uygulanmasý, sonraki her iki günde bir 25 mg arttýrýlarak planlanan doza çýkýlmasý önerilmektedir (Towbin ve ark. 1994). Ýlaçla yapýlan tüm araþtýrmalarda pozitif belirtilerde iyileþme bildirilirken, negatif belirtilerdeki benzer düzelme bazý araþtýrmalarda gösterilmiþtir. Burke ve arkadaþlarý (1995) hafif mental retardasyonun olduðu 14 yaþýndaki bir þizofrenik ergende klozapin tedavisi ile biliþsel iþlevlerde iyileþme olduðunu bildirmiþler, diðer bir araþtýrmada da klozapinin eðitimsel beceri-leri düzelttiði gösterilmiþtir (Mozes ve ark. 1994). Onüç yaþ altýndaki 11 dirençli þizofreni olgusu ile yapýlan bir araþtýrmada istatistiksel olarak tüm parametrelerde, pozitif belirtiler baþta olmak üzere belirgin azalma olduðu, en fazla düzelmenin ilk 6-8 haftada gerçekleþtiði ve en sýk yan etkiler olarak uyku hali ve salya artýþý olduðu, agranülositozun görülmediði bildirilmiþtir. Sonuç olarak klozapinin erken baþlangýçlý þizofreni olgularýnda önerilen bir ilaç olduðu bildirilmektedir (Turetz ve ark. 1997). Olanzapin
Olanzapin 1982'de Ýngiltere'de klozapinden üretilmiþtir, bir thienobenzodiazepindir, biyokimyasal profili klozapine çok benzer. Olanzapinin 5-HT2 bloka-jý, dopamin reseptör blokajýnýn yaklaþýk sekiz katýdýr. Klozapinden farklý olarak güçlü D2 reseptör blokajý
yoktur. Olanzapinin emilimi yiyecek ile etkileþmez. Olanzapin %93 oranýnda plazma proteinlerine baðlanýr. Yaþ, cinsiyet ve etnik farklýlýklarýn olanzapin konsantrasyonuna etkisi oldukça düþüktür. Diðer ilaçlarla etkileþimi çok az düzeydedir. Baþlangýç dozu günlük 10 mg olup ortalama 10-30 mg doz aralýðýnda kullanýlýr. Yarýlanma ömrünün uzun olmasý günde tek doz verilmesi kolaylýðýný getirir. Yan etkileri arasýnda kilo artýþý, uyku hali, ortostatik hipotansiyon, konsti-pasyon ve aðýz kuruluðu yer alýr. Ekstrapiramidal yan etki ve nöbet geliþtirme riski düþüktür, ancak seyrek de olsa akut distoni, akatizi ve nöroleptik malign sendrom gözlenmiþtir. Geçici ya da doz ile iliþkili pro-laktin artýþýna ve orta derecede kilo artýþýna yol aça-bilir. Hematolojik deðiþikliklere neden olmadýðý
bildirilmektedir (Van Kammen ve Marder 2000). Haloperidol ile karþýlaþtýrýldýðýnda yaþam kalitesini arttýrmada daha etkin olduðu ve hastaneye yatýþ oranlarýnýn diðer tipik antipsikotiklerle karþýlaþtýrýldýðýnda daha düþük olduðu bildirilmekte-dir. Olanzapin bir ilk seçenek antipsikotiktir.
DSM-III-R taný ölçütleri kullanýlarak þizofreni tanýsý alan 23 çocuk ve ergen hasta ile yapýlan açýk bir pilot araþtýrmada olgulardan sekizi 8 hafta süresince olan-zapin, onbeþi 6 hafta süresince klozapin kullanmýþtýr; sonuçlar bazý ölçeklerle karþýlaþtýrýlmýþtýr. Olanzapin ile klozapinde olduðu kadar olmasa da iyi sonuçlar elde edilmiþtir. Olanzapin kullanan olgularda kýsa psikiyatrik derecelendirme ölçeðinde %17, negatif belirtileri deðerlendirme ölçeðinde %27 ve pozitif belir-tileri deðerlendirme ölçeðinde %1 düzelme olduðu bildirilmiþtir. Araþtýrmada olanzapinin orta derecede tolere edildiði, en sýk görülen yan etkileri olarak; iþtah artýþý, konstipasyon, bulantý, kusma, baþ aðrýsý, uyku hali, uykusuzluk, konsantrasyon güçlüðü, taþikardi, karaciðer enzimlerinde geçici yükselme, ajitasyonda artma görülmüþtür. Nötropeni oluþmamýþ, anormal EEG deðiþikliði ve nöbet bildirilmemiþtir. Olanzapinle tedavide anormal hareketler ve ekstrapiramidal yan etki çok az düzeylerdedir. Klozapin ve olanzapin için yan etkiler deðerlendirildiðinde hipersalivasyon dýþýn-da benzer olduklarý, bu yan etkinin klozapinle oldukça sýk olduðu izlenmiþtir. Baþ aðrýsý, halsizlik ve uykusuzluk yakýnmalarý ise olanzapinle tedavi edilen-lerde daha fazla getirilmiþtir. Sonuçta tipik nöroleptik-lere yanýt vermeyen tedaviye dirençli erken baþlangýçlý þizofreni tanýsý alan çocuk ve ergen bazý olgularda olanzapin tedavisinin psikoz belirtilerini azaltmada etkili olabileceði öne sürülmüþ, ancak çift kör plasebo kontrollü araþtýrmalara gereksinim olduðu vurgulan-mýþtýr (Kumra ve ark. 1998).
Olanzapinin eriþkinlerde olduðu gibi çocuk ve ergen-lerde de etkili olduðu (Mandoki 1997, Kumra ve ark. 1998, Horrigan ve ark. 1997), çocuk ve ergenlerde klozapine benzer ve en az onun kadar etkili olduðunu bildiren yayýnlar yanýnda (Mandoki 1997), nöroleptiðe yanýt alýnamayan çocukluk baþlangýçlý þizofreni olgu-larýnda klozapinin daha üstün olduðunu bildiren (Kane ve Honigfeld 1988) araþtýrma sonuçlarý vardýr. Þizofreni tedavisinde olanzapinin farmakolojisi, far-makokinetik etkileri, etkinliði ve yan etkileri, ilacýn üstünlükleri ve dezavantajlarýnýn tartýþýldýðý bir der-leme yazýsýnda; olanzapinin þizofreninin akut evresinde en az tipik antipsikotikler kadar etkili
olduðu, iyi tolere edildiði, haloperidole göre ekstrapi-ramidal yan etkilerinin daha az olduðu belirtilmiþtir. Son bilgilere göre olanzapinin negatif belirtilerin tedavisinde haloperidolden daha etkili olabileceði, hatta ön verilere göre hastalýðýn yineleme oranýnýn (relaps) daha düþük olabileceði ileri sürülmektedir. Sonuç olarak psikotik hastalarýn tedavisinde olanza-pinin yeri yeterince aydýnlatýlamamýþtýr ve ilacýn uzun dönemdeki etkinliði, negatif belirtili ve klasik nörolep-tiklere dirençli olgularda kullanýmý konusunda daha fazla bilgiye gereksinim vardýr. Yine de olanzapin þizofreni tedavisinde kullanýlacak yeni antipsikotik ilaçlar içinde ümit veren bir seçenek olarak görülebilir (Kando ve ark. 1997).
Risperidon
Bir benzisoksazol türevidir. Güçlü serotonin (5-HT2A) ve zayýf dopamin (D2) reseptör blokörü etkiye sahiptir.
D1ve D2antagonisti etkisi haloperidolden azdýr. Daha çabuk etki etmekte ve negatif belirtiler üzerinde haloperidolden üstün bulunmaktadýr (Green 1995). Ýlacýn günlük dozunun bir ya da iki kerede verilebile-ceði önerilmektedir. Metabolize edilirken ayný izoen-zimleri kullandýklarýndan risperidon kullanýmý sýrasýnda klomipramin ve eritromisinin ayný anda kul-lanýmýndan kaçýnýlmasý önerilmektedir (Fisman ve ark. 1996).
En sýk rastlanan yan etkileri konsantrasyon güçlüðü, insomni, sedasyon, ajitasyon, anksiyete ve rinitistir. Kilo alma, taþikardi, konstipasyon ve postural hipotansiyon daha az olmakla birlikte görülebilmek-tedir. Prolaktin düzeyini arttýrýr, buna baðlý galaktore ve adet düzeni bozulmasý olabilmektedir. Ekstrapiramidal yan etkileri 6 mg/gün dozlarýnda plasebodan farksýz bulunmuþtur. Çok merkezli bir araþtýrmada (Marder 1992), risperidonun þizofreninin negatif ve pozitif belirtilerinde etkili olduðu günlük dozun 6 mg olduðu bildirilmiþtir. Yazar, risperidonun bu dozda 20 mg haloperidolden daha etkili olduðunu ve ekstrapiramidal yan etkilerinin de çok az oranda görüldüðünü bildirmektedir. Ayný þekilde Schooler (1994) haloperidol, risperidon ve plasebo etkisini karþýlaþtýrmýþ; haloperidol 20 mg/gün dozda plasebo-dan üstün bulunamazken, risperidon 6 mg/gün gibi düþük dozda negatif belirtiler üzerinde önemli deðiþiklikler oluþturmuþ ve ekstrapiramidal belirti-lerde artýþ olmamýþtýr. Hatta bu dozda risperidon alan hastalardaki ekstrapiramidal belirtilerin plasebo alan hastalardan yüksek olmadýðý ileri sürülmektedir.
Ancak doz 10 mg'ýn üstüne çýkýlýrsa haloperidole yakýn ekstrapiramidal belirti gözlenmektedir.
Kronik ve tedaviye dirençli hastalarda 4-8 mg dozda hem pozitif, hem de negatif belirtiler üzerine haloperi-dolden daha etkili bulunmuþtur. Tedaviye 1 mg ile baþlanmasý önerilmektedir. Zorunlu durumlarda 16 mg'a dek çýkýlabilir (Marder 1992). Þizofreni tanýlý 139 hasta ile yapýlan bir araþtýrmada risperidonun hos-tilite üzerine haloperidol ve plasebodan daha seçici olarak etkili olduðu bildirilmektedir (Czobor ve ark. 1995). Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda gerek yan etki, gerekse klinik etkinlik yönünden klozapinden farksýz bulunmuþtur. Blin ve arkadaþlarý (1996) akut þizofrenik atak nedeniyle kliniðe yatýrýlan 62 hastada risperidonun antipsikotik ve anksiyolitik etkilerini haloperidol ve metotrimeprazin ile karþýlaþtýrmýþlar ve sonuçta risperidonun þizofrenik hastalarda etkili bir antipsikotik ve anksiyolitik ilaç olduðunu belirt-miþlerdir. Huttunen ve arkadaþlarý (1995) risperido-nun akut þizofrenik ataklarda en azýndan zuklopen-tiksol kadar etkin olduðunu bildirmiþlerdir. Risperidonun etkisinin baþlamasý belirgin olarak daha kýsa bulunmuþ; risperidon alan hastalar daha az ekstrapiramidal yan etkilerden yakýnmýþ ve daha az antiparkinsoniyen ilaç tedavisine gereksinim duy-muþlar. Geriye dönük olarak bir yýl boyunca risperidon kullaným sonuçlarýnýn analiz edildiði bir araþtýrmada ise, etkili risperidon tedavisi ile hastanedeki kalýþ süresinin azaldýðýný belirlemiþlerdir. Bir yýllýk risperi-don tedavisini tamamlayan 27 hastanýn hastanede kalýþ süresi klasik antipsikotik ilaç tedavisindeki hastalarla karþýlaþtýrýlmýþ, risperidon tedavisine baþ-landýktan sonraki dönemde hastanede kalýnan gün sayýsý 106'dan 85'e olmak üzere %20 azalmýþtýr (Addington ve ark. 1993).
Yazýn bilgisinde risperidonun tedaviye dirençli þizofreni olgularýnda hem negatif hem de pozitif belir-tilere etkili olduðu vurgulanmaktadýr. Buna karþýn Daradkeh ve arkadaþlarý (1996) tedaviye dirençli hastalarda risperidonun etkili olduðunu, ancak pozitif belirtili ajite ve impulsif hastalarda ilacýn iyi bir seçim olmadýðýný belirtmiþlerdir. Cozza ve Edison (1994) klasik antipsikotiklere yeterli yanýt alýnamayan þizofreni tanýsý almýþ, biri kýz diðeri erkek 15 yaþýnda-ki iyaþýnda-ki olguyu risperidon ile tedavi etmiþlerdir. Tedaviye günlük 1 mg doz ile baþlamýþlar ve hýzla 6 mg/gün doza çýkmýþlardýr. Her iki ergende belirgin ekstrapi-ramidal yan etki ortaya çýkmýþ, yazarlar bu yan etkiye ergenlerin yetiþkinlerden daha duyarlý olduklarý
sonu-cunu ileri sürmüþlerdir. Doz günde iki kez 1mg doza inildiðinde yan etkiler kaybolmuþtur. Bir hafta içinde her iki hastanýn negatif ve pozitif belirtilerinde belir-gin bir azalma izlenmiþtir. Quintana ve Keshavan (1995) yaþlarý 12 ile 17 arasýnda olan 4 þizofrenik hastayý 4-5 mg/gün dozlarda risperidon ile tedavi etmiþler, 3 hastanýn yan etki olmadan negatif belirti-lerinde önemli bir iyileþme gözlemiþlerdir. Grcevich ve arkadaþlarý (1996) klinik olarak psikotik bozukluk tanýsý konan ve onbiri daha önce kullandýklarý nöroleptik tedavisinden yararlanmayan, 9-20 yaþlarý arasýndaki 16 çocuk ve ergende risperidon kullan-mýþlar, hastalarýn biri dýþýnda tümünün belirtilerinde düzelme izlemiþlerdir. Armenteros ve arkadaþlarý (1997) 11 ve 18 yaþlarý arasýndaki 10 þizofrenik ergen ile çalýþmýþlar, günlük 4-10 mg arasýnda deðiþen dozlarda risperidon ile tedavi sonrasýnda belirtilerde anlamlý düzeyde iyileþme saptanmýþtýr. Þizofren ergenlerde risperidonun etkili ve iyi tolere edilen bir ilaç olarak görüldüðünü belirtmiþlerdir. Konu ile ilgili yazýn bilgisi gözden geçirildiðinde, risperidonun 16 yaþýn üzerindeki þizofreni olgularýnýn tedavisinde klinisyenler için ek bir seçenek oluþturacaðý düþünülmektedir.
Sülpirid
Bir benzamid derivesidir. Limbik D2 reseptörlerine yüksek afinite göstermesi bir üstünlüðüdür. Mezo-limbik sistemde dopamin dönüþümünde artýþa neden olmaktadýr. Düþük potensli nöroleptiklere benzemek-tedir. Ancak kan beyin engelinde düþük penetrasyon gösterdiðinden yüksek dozlarda kullanýlmasý gerekir. Çift kör araþtýrmalarda haloperidol ve klorpromazin kadar etkin bulunmaktadýr. Genel olarak klorpro-mazinden daha hýzlý etki etmektedir. Göreceli üstün-lüðü yan etkilerinin olmayýþýdýr. Çok az otonomik ve kardiyovasküler yan etkisi vardýr, hafif sedatif etki gösterir. 600-1800 mg dozlarýnda antipsikotik etki gösterir. Klinik etkilerinin diðer ilaçlara göre daha çabuk baþladýðý düþünülmektedir. Çocuk ve ergenlerde kullanýmýna iliþkin henüz yeterince deneyim bulun-mamakta ve 18 yaþýn altýnda kullanýmý önerilmemek-tedir. Avrupa, Ýsrail ve Japonya'da 1969 yýlýndan beri kullanýlmakta, Amerika Birleþik Devletleri'nde ise henüz bulunmamaktadýr (Toren ve ark. 1998). Uzun süreli sülpirid tedavisinin büyüme hormonunun salýnýmý üzerine etkisi 5-13 yaþlarý arasýndaki mental retarde 11 çocukta çalýþýlmýþ, on gün sonraki deðer-lendirmede büyüme hormonu bazal düzeyi ve uyarýya yanýtýnda herhangi bir deðiþme bulunamamýþtýr. Üç
aylýk tedavi sonrasýnda 3 olguda uyarýya küntleþen büyüme hormonu yanýtý alýnmýþ, bir olguda ise büyüme hormonu bazal düzeyi yüksek bulunmuþtur (Brambilla ve ark. 1981). Ýlacýn genel olarak iyi tolere edildiði, nadiren ekstrapiramidal yan etkilere yol açtýðý, diðer yan etkilerinin sedasyon, depresyon, aka-tizi, kilo alma, galaktore ve amenore olduðu bildirilmektedir (Robertson ve ark. 1990).
Toplam 73 hasta ile yapýlan 4 açýk etiketli klinik araþtýrma ve toplam 6 hasta ile yapýlan 3 olgu sunumunda dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu (Chartier 1974), sosyal fobi (Kazuhiko 1975), þizofreni (Dalery ve ark. 1984), yaygýn geliþimsel bozukluklar (Scott ve Eames 1988, Eggers ve ark. 1993, Rothenberger 1993), Tourette ve obsesif kompulsif bozukluk (Eggers ve ark. 1993) ile depresif ve anksiyete belirtileri (Nissen 1981) olan çocuk ve ergenlerde sülpirid kullanýmý araþtýrýlmýþtýr. Gilles de la Tourette sendromlu 114 denekte (10-68 yaþlar arasý) günlük ortalama 200-1600 mg sülpirid kul-lanýmý ile ilgili olarak yapýlan bir araþtýrmada ilacýn etkinliði %59 olarak belirlenmiþ ve en sýk görülen yan etkiler sürekli uyku hali ve depresyon olarak bildirilmiþtir. Bu araþtýrmada geç diskineziye rastlan-mamýþtýr (Robertson ve ark. 1990). Kendini yaralama davranýþlarýnda dopaminerjik, serotonerjik ve opi-yaterjik nörotransmitter sistemleri rol oynamaktadýr. Dört otistik olgu ile yapýlan bir araþtýrmada sülpiridin kendine yönelik yaralayýcý davranýþlarý belirgin olarak azalttýðý bildirilmiþtir (Rothenberger 1993). Sonuçta yazarlar ilacýn temel kullanýmýnýn þizofreni tedavisi için olmasýný, diðer endikasyonlar için kullanýmýnda ise kararsýz kaldýklarýný belirtmektedirler.
Tiaprid
Özellikle ekstrasitriatal dopamin reseptörlerine olmak üzere seçici D2 antagonisti olan bir diðer benzamid derivesidir. Avrupa ülkelerinde pazarlanmasýna karþýn Amerika Birleþik Devletleri'nde satýþý yoktur. Eriþkinlerde bazen ýsrarlý geç diskinezide kullanýlmak-tadýr (Perenyl ve ark. 1985). Sülpiridin tersine tiapridin hiçbir antipsikotik etkisi yoktur. Yaþlarý 10-17 arasýnda deðiþen þiddetli kekemeliðin olduðu 10 çocuðun 20 hafta tiaprid ile (3-10 mg/kg/gün dozlar-da) tedavisinin yararlý olduðu (Rothenberger ve ark. 1994), plasebo kontrollü-çift kör bir baþka araþtýrma-da ise yaþlarý 7-18 arasýnaraþtýrma-da deðiþen 27 çocukta þid-detli tikleri azalttýðý gösterilmiþtir (Eggers ve ark. 1988). Yazarlar nöropsikolojik ölçümlerde ilacýn
bi-liþsel iþlevler üzerine herhangi bir yan etkisinin olmadýðýný bildirmiþlerdir.
Amisülpirid
Dopamin antagonisti amisülpirid ile yapýlan çocuk ve ergen hastalarýn da olduðu çift kör plasebo kontrollü bir araþtýrmada ilaç 27 þizofrenik hastanýn sekizinde negatif belirtilerde belirgin bir düzelme oluþtururken, dördünde pozitif ve negatif belirtilerde kötüleþmeye yol açmýþtýr. Yan etkiler olarak oldukça hafif ekstrapi-ramidal belirtiler, uykusuzluk ve huzursuzluk ya da uyuklama bildirilmiþtir (Paillere-Martinot ve ark. 1995). Dollfus ve arkadaþlarý (1992) infantil otizmde dopaminerjik iþlevler üzerine zýt etkiler gösteren amisülpirid ve bromokriptinin (dopamin agonisti) etkilerini karþýlaþtýrdýklarý rastgele çift kör desenli araþtýrmalarýnda, amisulpiridin daha çok davranýþlar-daki inhibisyon ve sosyal kaçýnma gibi negatif belirti-leri içeren özgün otistik belirtilere etkisi olduðunu, bromokriptinin ise motor hiperaktivite ve dikkat üze-rine daha fazla etki gösterdiðini bildirmiþlerdir. Her iki ilaç hastalar tarafýndan iyi tolere edilmiþ ve uykusuz-luk, eksitasyon ya da ajitasyon gibi hafif þiddette yan etkiler görülmüþtür.
Remoksiprid
Mezolimbik dopaminerjik sisteme oldukça seçici afinitesi olan D2 antagonisti bir ajandýr. Tourette bozukluðu olan 7 ergende 50-250 mg/gün dozlarýnda remoksiprid kullanýlarak yapýlan açýk etiketli bir araþtýrmada ilacýn tüm hastalardaki tik belirtilerini azalttýðý, altýsýnda bozukluk üzerinde tedavi edici et-kisi görülmüþtür. Ortalama 1.1 kg olacak þekilde kilo artýþý belirlenmiþtir. Üç hastada nonspesifik EKG deðiþiklikleri, iki hastada kas rijiditesi, birer hastada konsantrasyon bozukluðu, akatizi, bitkinlik ve enürezis nokturna olacak þekilde yan etkiler görüldüðü, ancak bunlarýn geçici ve hafif þiddette olduðu bildirilmiþtir (Buitelaar ve ark. 1995). Ýlaç aplastik anemiye yol açtýðýndan 1994'te piyasadan çekilmiþtir (Toren ve ark. 1998).
Klotiapin
Klozapine oldukça benzer þekilde geniþ reseptör afinitesi profili olan bir dibenzodiyazepindir. D1, D2,
5-HT1A, 5-HT2A/5-HT2Cve 5-HT3reseptörlerine antago-nistik etki gösterir (Coward 1992). Ýlaç sekiz yaþýnda-ki bir þizofrenik çocukta etyaþýnda-kili bulunmuþtur (Toren ve ark. 1995). Tedavinin baþlangýcýndan kýsa süre sonra kompulsif belirtiler ortaya çýkmýþtýr, bu bulgu klozapin
için de bildirilmiþtir (Mozes ve ark. 1994). Ýsrail, Ýtalya, Belçika ve Güney Afrika'da pazarlanýrken, Amerika Birleþik Devletleri’nde satýlmamaktadýr (Toren ve ark. 1998).
Melperon
Bir butirofenon türevidir. D2bloku etkisi klorpromazin ve haloperidole benzerlik gösterir. Ancak striatal dopamin reseptörleri daha az ve daha kýsa süreli et-kilenir. Galaktoreye neden olmaz, kan basýncýnda önemli deðiþikliðe neden olmaz ve kullanýmýna baðlý geç diskinezi bildirilmemiþtir. Güçlü antiserotonerjik etkisi vardýr, histamin reseptörlerini ise etkilemez. %90-95 oranýnda karaciðerde metabolize edilir ve böbreklerle atýlýr. Uzun süreli melperon tedavisinin yan etkilerini belirlemek amacýyla yapýlan bir araþtýr-mada senil demans, organik demans, aterosklerotik demans, þizofreni ve psikoz tanýlarý ile melperon kul-lanan hastalar anormal EEG ve göz bozukluklarý yönünden incelenmiþ, biyokimyasal ölçümler yapýlmýþtýr. Sonuçta 1-20 yýldýr melperon kullanan bu grupta ilaca baðlanabilecek ciddi bir yan etkiye rast-lanmamýþtýr (Christensen ve ark. 1986). Yazýn bil-gisinde ilacýn 18 yaþ ve üzerinde kullanýmýna iliþkin bilgi mevcut olup daha küçük yaþ grubuna iliþkin deneyimler sýnýrlýdýr.
Ketiyapin
Ketiyapin klozapinin bir dibenzodiyazepin analoðudur. D2reseptör blokajýndan daha güçlü 5-HT2
blokajý yapmaktadýr. Ergenlik dönemi psikotik bozuk-luklarýnda ketiapinin günde iki kez 50 mg ile baþlan-masý, tedavinin ikinci gününde günde iki kez 100 mg'a çýkýlmasý ve tedavinin en az dört ay sürdürülme-si önerilmektedir. Ketiyapin hem pozitif hem negatif belirtilere iyi gelir. Plaseboya üstün olup ekstrapirami-dal etkiler plasebodan farksýzdýr. Ketiyapin ile kýsa süreli tedavide hýzlý klinik yanýt ve düþük yan etkiler bildirilmiþ, çocuk ve ergenlerde kullanýmýnýn diðer antipsikotiklere göre daha avantajlý olduðu ileri sürülmüþtür (Campbell ve ark. 1999, Gillberg ve ark. 1986, Schaller ve Behar 1999, Szigethy ve ark. 1998). Geleneksel antipsikotik ilaçlara yeterli yanýt alýna-mayan hastalarda ketiyapinin iyi bir seçenek olduðu bildirilmiþtir (Emsley ve ark. 2000).
Ketiyapin ile yapýlan iki çift kör çalýþma, etkinliðinin en az haloperidol ve klorpromazin kadar olduðunu göstermiþtir. Maksimum terapötik etki 300 mg/gün dozda çýkar. En sýk gözlenen yan etkiler uyku hali, kalp hýzýnda artýþ, postural hipotansiyon ve
baþdön-mesi olup bu etkilere hýzla tolerans geliþir. Antikolinerjik etkisi olmamasýna karþýn bazý hastalar-da kabýzlýk ve aðýz kuruluðu görülmüþtür. Ayrýca kilo artýþý ve ajitasyona neden olabilmektedir. Prolaktin düzeyinde artýþa yol açmaz. TSH düzeyini arttýrmak-sýzýn tiroid hormon konsantrasyonunda hafif azal-maya neden olabilir, ancak bu deðiþiklilikler klinik olarak önemli deðildir. Ýlk 2 hafta süresince ALT aktivitesinde hafif yükselme olabilir. Lökosit sayýmý ve hematolojik düzeylerde deðiþiklik gözlenmemiþtir. Ýzlem çalýþmalarýnda hematolojik sistem ve prolaktin konsantrasyonu üzerine etkisi gözlenmemiþtir. Ýsten-meyen etkiler plasebo ile benzer, haloperidol ve klor-promazinden düþüktür. Ketiyapin bir ilk seçenek anti-psikotiktir (Kasper ve Müller-Spahn 2000). Antipsikotik olarak kullanýmý konusunda 1998 yýlýn-da Amerikan Gýyýlýn-da ve Ýlaç Birliði (FDA) onayý almýþtýr. Böbrek ve karaciðer klirensi düþük hastalarda %30-50 oranýnda doz azaltýlmalýdýr. Klinik etkinlik ve kan konsantrasyonu yönünden cinsiyet ve etnik farklýlýk-lar tespit edilmemiþtir. Ketiyapin akut alevlenmesi olan þizofrenik ve þizoaffektif hastalarda etkili bir antipsikotiktir. Negatif belirtiler üzerine bazý etkileri vardýr. Henüz bildirilmemesine karþýn ketiyapinin diðer serotonin-dopamin antagonistlerine benzer olarak þizofreni dýþý tanýlarda da yararlý olabileceði düþünülmektedir. Tedaviye dirençli hastalardaki yanýt henüz incelenmektedir (Kasper ve Müller-Spahn 2000).
Yedi doz aþýmý olgusu bildirilmiþ (1200-9300 mg), hiçbiri ölümcül olmamýþtýr. Ketiyapin ile tedavide en önemli risk katarakt geliþmesidir ve 6 ayda bir göz muayenesi önerilir. Postural hipotansiyon ve bayýl-maya yol açmamasý için ketiyapin dozu titre edilme-lidir. Etkin doza 4 gün içinde çýkýlýr. Ketiyapinin ilaç et-kileþimi üzerine pek çok çalýþma yapýlmýþtýr. Alkol ve lorazepam ile sinerjistik etkisi gösterilmemiþtir. Fenitoin ketiyapin klirensini 5 kat arttýrýr. Lityum, lorazepam (ve diðer benzodiyazepinler), simetidin, risperidon, haloperidol, fluoksetin ve imipramin ile etkileþmez (Van Kammen ve Marder 2000). Yaþlarý 10.9 ± 3.3 arasýnda deðiþen ve otistik bozukluðu olan 6 erkek hasta ile yapýlan 16 haftalýk açýk etiketli bir araþtýrmada, günde 100-350 mg (1.6-5.2 mg/kg/gün) ketiyapin tedavisinin baþlangýca göre belirgin bir et-kisinin olmadýðý, ilacýn bu hasta grubunda ciddi yan etkilere neden olduðu bildirilmiþtir (Martin ve ark. 1999).
McConville ve arkadaþlarý (2000) yaþlarý 12.3 ile 15.9
arasýnda deðiþen ve kronik ya da epizodik psikotik bozukluðu olan 10 ergen hasta ile günde iki kez olmak üzere baþlangýçta 25 mg, daha sonra arttýrarak 400 mg ketiyapini 20 gün süre ile kullandýklarý açýk etiketli araþtýrmalarýnda doz arttýrýmýna baðlý ilacýn farmakokinetiðine (plazma konsantrasyonu, ilacýn klirensi gibi) ve yan etkilerine iliþkin ölçümlerde doza baðlý anlamlý bir farklýlýk belirleyememiþlerdir. Klinik önemlilikte hematolojik ve biyokimyasal yan etki görülmezken, en sýk bildirilen yan etki postural taþikardi ve insomnia olmuþtur. Ýlaç negatif ve pozitif belirtileri belirgin derecede iyileþtirmiþtir. Ýlacýn bu küçük ergen populasyonunda iyi tolere edildiði gös-terilmiþtir.
Sertindol
Sertindol bir arilpiperidilindol türevidir. Etkili, iyi to-lere edilebilen ve ekstrapiramidal yan etkileri olmayan bir antipsikotiktir. Negatif belirtilerin tedavisinde etki-lidir. α1 reseptör blokajý nedeni ile baþlangýçta hipotansiyon ve sinüs taþikardisine, nazal konjesyon ve ejekülasyon hacminde azalmaya yol açabilir, ancak bu etkiler genellikle zaman içinde azalýr. Kilo üzerine etkisi diðer serotonin-dopamin antagonistleri ile ben-zerdir. Prolaktin düzeyi klinik olarak anlamlý düzeyde yükselmez. H1ve M1-4reseptör blokajý olmadýðý için sedasyon, olumsuz biliþsel etkiler ve konstipasyona yol açmaz. Hematolojik etki gözlenmemiþtir. Sertindolün negatif belirtiler üzerine etkisi vardýr, ancak tedaviye dirençli hastalardaki etkinliði tam olarak kanýtlanmamýþtýr. Yarýlanma ömrü uzun olup yaklaþýk üç gündür. Plaseboya üstünlüðü ve haloperi-dol gibi geleneksel antipsikotik ilaçlara eþit etkinliði gösterilmiþtir (Lee ve ark. 1997). Plazma konsantras-yonu terapötik etkiyi yordayýcý deðildir. Ýlaç ile yapýlan çalýþmalarda geleneksel antipsikotiklere göre relaps oraný daha düþük olarak bildirilmiþtir (Daniel ve ark. 1998). Sertindol bir ilk seçenek antipsikotik olarak kabul edilmektedir (Lieberman 1996). Sertindol ilk olarak 1985 yýlýnda Danimarka'da bulunmuþtur. FDA onayý gelmediði için ilacýn firmasý 1988'de baþvu-rusunu geri çekmiþtir ve ilaç ABD dýþýnda bulu-nabilmektedir (Van Kammen ve Marder 2000). Sertindol 5-HT2C, 5-HT2A, D2ve α1 reseptörlerini bloke
eder. Mezolimbik dopamin sistemi üzerine seçicidir. Ekstrapiramidal etki klinik olarak etkili dozun 10-20 katýnda gözlenebilir (Van Kammen ve Marder 2000). Wong ve arkadaþlarý (1997) onikisi erkek, onbiri kýz olmak üzere toplam 23 ergen hasta ile 23 yaþlý has-tadan oluþan örneklemde günlük 4-12 mg sertindol
kullanýmý sonucunda; yaþlý ve genç hastalar arasýnda ilacýn emilimi ve atýlmasý açýsýndan bir fark olmadýðýný bildirmiþlerdir.
Akut psikoz, idame tedavi, geç diskinezi ve ekstrapi-ramidal yan etki eþiði düþük hastalar sertindol için tedavi endikasyonlarýdýr. Sertindol ile en sýk gözlenen yan etkiler taþikardi, hafif nazal konjesyon, ejekülas-yon hacminde azalma (hastalarýn %20'sinde), QT aralýðýnda hafif uzama, kilo artýþý (0.5-1.4 kg) ve bulantýdýr. Cinsel yan etki ve nazal konjesyon güçlü antiadrenerjik etkisi ile açýklanabilir. QT aralýðý üzerindeki etkisi doz artýþý ile artýþ göstermez. Sertindol ile tedavi edilen bazý hastalarda ani kardiak ölüm bildirilmiþtir. Karaciðer enzim aktivitesinde geçi-ci yükselmeye yol açabilir. Hematolojik deðiþikliklere neden olmadýðý bildirilmektedir. Sertindol için baþlangýç dozu günde 4 mg'dýr. 4 mg'lýk artýþlarla doz 20 mg'a çýkarýlabilir. Önerilen doz aralýðý 12-20 mg'dýr. Ajite hastalarda baþlangýçta benzodiyazepinler ve geleneksel antipsikotiklerle kombine edilebilir. Klozapin ile yer deðiþtirilmesi düþünüldüðünde risperidonda olduðu gibi bir süre için antikolinerjik tedavi eklenmelidir. Fluoksetin ve paroksetin %50 düzeyinde sertindol klirensini azaltýr. Karbamazepin ve fenitoin ise ayný oranda sertindol klirensini arttýrýr-lar (Van Kammen ve Marder 2000).
Ziprasidon
5-HT2Ave D2reseptörlerine kombine antagonistik etki gösteren bir benzisodiyazolil piperazindir. Ekstrapiramidal, antimuskarinik, anti α1ya da anti-histaminik yan etkileri olmayan oldukça yeni bir ilaçtýr. Ziprasidon pozitif belirtiler üzerine etkilidir. Negatif belirtiler üzerinde de iyileþtirici etkisi vardýr, ancak tedaviye dirençli hastalar ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Yiyecek ile emilimi artar. Güçlü 5-HT1A
agonis-tik aktivitesi nedeni ile anksiyete belirtileri ve depres-yonu olan þizofrenler için yararlý olabileceði düþünülmüþtür. Kilo artýþýna yol açmayan tek sero-tonin-dopamin antagonistidir. Hematolojik etki gözlenmemiþtir. Ýlaç etkileþimi oldukça düþük olduðundan týbbi tedavi alanlarda ve yaþlý hastalarda güvenle kullanýlabilir. Oral formunun yanýsýra, baþlangýç aþamasýnda yararlanýlabilecek intramüs-küler formu vardýr. Ziprasidon 1987'de sentezlenmiþ, 5-HT2ve D2reseptörlerindeki etkisi belirlenmiþtir. FDA QT intervalinde uzamaya yol açtýðý için ilaca onay ver-memiþ ve ilacýn þirketi 1998'de baþvurusunu çek-miþtir.
Ziprasidon þizofreni ve þizoaffektif bozukluðu olan hastalarda pozitif, negatif ve depresif belirtilerin tedavisinde 80-160 mg günlük dozlarda etkindir. Ýda-me tedavi 40-160 mg dozlarla sürdürülür. Ekstrapira-midal yan etkileri oldukça seyrek ve hafiftir. Akatiziye yol açmaz. Ziprasidon ile tedavide görülen baþlýca yan etkiler uyku hali, baþ dönmesi ve bulantýdýr. Ortostatik hipotansiyon nadiren görülür. Yapýlan çalýþmalarýn kronik fazýnda prolaktin düzeyinin yükselmediði gözlenmiþtir (Van Kammen ve Marder 2000).
Ziprasidonun 5-HT2A antagonizmasý D2 reseptör antagonizmasýnýn yaklaþýk 11 katýdýr. D3 reseptörle-rine güçlü, D4reseptörlerine orta derecede afinite gös-terir. D1 reseptör afinitesi diðer dopamin reseptör-lerinden 100 kat daha düþüktür. Ziprasidon 5-HT1A reseptör agonisti ve 5-HT2Cve 5-HT1Creseptörlerinin
güçlü bir antagonistidir. α1 reseptörlerine orta, H1
reseptörlerine zayýf afinitesi vardýr. Ziprasidon nore-pinefrin ve serotonin uptake inhibisyonu yapan tek ajandýr. Ýlacýn kullanýldýðý araþtýrmalarda 18 yaþ ve üstündeki örneklemle çalýþýlmýþtýr. Çocuk ve ergen-lerde kullanýmýna iliþkin bilgiler yetersizdir. Sallee ve arkadaþlarý (2000) rastgele plasebo kontrollü çalýþ-malarýnda, yaþlarý 7-17 arasýnda deðiþen Tourette sendromu ve kronik tik bozukluðu olan 28 çocuk ve ergen hastada ilacýn etkinliði ve yan etkilerini araþtýr-mýþlardýr. Baþlangýçta 5 mg/gün ziprasidon dozu 56 gün içinde en yüksek 40 mg/gün olacak þekilde artýrýlmýþ, ilaç sonuçta plasebodan belirgin derecede etkili bulunmuþtur. En sýk görülen yan etki hafif þid-dette geçici uyku hali iken, klinik olarak belirgin bir ekstrapiramidal belirti, akatizi ya da geç diskinezi görülmemiþtir. Yazarlar, araþtýrmalarýnýn sonucunda ilacýn çocuk ve ergenlerin tik bozukluklarýnda etkili ve iyi tolere edildiðini, çocuklarda ekstrapiramidal yan etki yapma olasýlýðýnýn düþük olduðunu, ancak çocuk-lardaki tik bozukluklarýnda kullanýmýna iliþkin etkin-liði ve güvenetkin-liði konusunda yapýlacak baþka araþtýr-ma sonuçlarýna gereksinim olduðunu bildirmiþlerdir. ANTÝPSÝKOTÝK ÝLAÇ TEDAVÝSÝNÝN SÜRDÜRÜLME-SÝ VE ÝZLENMESÜRDÜRÜLME-SÝ
Etkinlik ve yan etkiler düzenli olarak izlenmelidir. Klozapin için standart bir protokol izlenmelidir. Nöroleptikler etkin olduklarý en düþük dozda kullanýl-malýdýr. Çocuklarda taný ile ilgili güçlükler ve geliþim-sel toksisite olasýlýðý nedeni ile antipsikotik ilaçlar aralýklarla kullanýlmalýdýr. Eðer ilacýn býrakýlmasý planlanýyorsa rebound psikiyatrik belirtileri en-gellemek için yavaþ yavaþ azaltýlmalýdýr. Çekilme
dis-kinezisi nöroleptik tedavisi alan çocuk ve ergenlerin %8-51'inde görülür, geçici ve geri dönüþümlüdür (Green 1995). Ýlacýn çekilmesi sýrasýnda ortaya çýkan diðer belirtiler bulantý, kusma, iþtah kaybý terleme ve hiperaktiviteyi içerir. Bu belirtiler nöroleptik kesilmesinden birkaç hafta sonra görülebilir ve bu süre 8 haftaya dek uzayabilir (Gualtieri ve ark. 1984). Esas hastalýðýn yeniden baþlamasý belirtilerinden ayrýlmalýdýr.
Yan etkilerle mücadele:
Genel olarak klasik ve atipik antipsikotik ilaçlarda sedasyon, kilo artýþý ve hipersalivasyon en sýk görülen yan etkilerdir. Kilo artýþý özellikle risperidon ve düþük potanslý nöroleptiklerin uzun süreli kullanýmýnda sorun olarak karþýmýza çýkmaktadýr. Eriþkinlerden belirgin olarak daha sýk görülen nötropeni ve nöbetler genç yaþ grubunda klozapin yararlanýmýný sýnýrlaya-bilmektedir (Kumra ve ark. 1996). Akut ekstrapirami-dal yan etkiler distonik reaksiyonlar, parkinson tremoru ve rijidite, salya ve akatizi eriþkindekine ben-zer olarak görülür. Larinks distonisi ölümcüldür (Campbell ve ark. 1999). Ergenlerde nöroleptik malign sendrom görülebileceði (Latz ve McCracken 1992, Steingard ve ark. 1992) ve en erken görülme yaþýnýn 12 olduðu bildirilmiþtir (Merry ve ark. 1986, Diamond ve Hayes 1986). Ergenlerde ciddi týbbi komplikasyon-lar ortaya çýkabilir (Peterson ve ark 1995) ya da ateþ-siz nöroleptik malign sendrom görülebilir (Hynes ve Vickar 1996). Yazýn bilgisini gözden geçirdikleri yazýlarýnda Sharma ve arkadaþlarý (1996) bir ergende risperidon tedavisi sonrasýnda da nöroleptik malign sendrom geliþtiðini bildirmiþlerdir. Nöroleptik malign sendrom nöroleptiðin kesilmesi ve yoðun destekleyici yöntemler ile tedavi edilir.
Nöroleptiðe baðlý nöbetler yönünden çocuklar eriþkin-lerden daha fazla risk altýndadýrlar. Çünkü sinir sis-temleri tam olgunlaþmamýþtýr ve þiddetli bozukluðu olan çocuklarda anormal EEG bulgularý daha yaygýndýr (Teicher ve Glod 1990). Özellikle ergenlerde klozapin tedavisinden önce EEG istenmesi önerilmek-tedir. Hipertansiyonu olan hastalarda ise risperidon kullanýmý önerilmemektedir. Serbest risperidon oraný karaciðer yetmezliði olan hastalarda %35 artmakta, böbrek yetmezliðinde ise risperidon ve aktif metabolit-lerinin atýlýmý %60 azalmaktadýr (Green 1995). Bu nedenle risperidon tedavisi öncesinde böbrek ve karaciðer iþlevlerinin kontrol edilmesi önerilmektedir. Eriþkinlerde olduðu gibi, nöroleptikler çocuk ve
ergen-lerde de prolaktin artýþýna neden olur. Ancak bu artýþýn psikoseksüel geliþim ya da fertilite üzerinde uzun dönemdeki etkileri henüz bilinmemektedir. Diðer bir konu davranýþsal toksisite, yani var olan belirtilerin kötüleþmesi ya da hiper ya da hipo aktivite, irri-tabilite, apati, geri çekilme, sterotipiler, tikler ve varsanýlar gibi yeni belirtilerin geliþmesidir. Psikotik ve obsesif belirtileri olan 13 yaþýndaki bir erkek çocuk-ta risperidon kullanýmý sonrasý obsesif kompulsif belirtilerde artma gözlenmiþ, yazarlar yatkýnlýðý olan ergenlerde ilacýn bu belirtileri alevlendirebileceðini belirtmiþlerdir (Dryden Edwards ve Reiss 1996). Antipsikotiklerin diðer yan etkileri arasýnda daha çok ergenleri etkileyebilen karýn aðrýsý, enürezis, fotosen-sitivite ve çeþitli nöroendokrin etkiler yer almaktadýr. Tedaviye direnç:
Yanlýþ taný, düþük ya da yüksek dozla tedavi, etkinlik saðlanmadan yapýlan erken deðiþiklikler, hedef belirti-lerin ya da hastanýn uyumunun izlenememesi ya da akýlcý olmayan birden fazla ilacýn ayný anda kullanýmý ve psikososyal tedavilerin saðlanamamasý sýk rast-lanan tedavi hatalarýdýr. Tam etkinlik için bir kaç ay gerekebilir (bu süre klozapin ve risperidon için 6-9 ay kadar uzundur). Ergenlerin kendi deðerlendirmeleri yanýnda aile ve öðretmenlerin geri bildirimleri de gereklidir (Spencer ve ark. 1994). Tedaviye direnç genç þizofreni hastalarýnda sýk görülür. Bir çocukta bir ilaca yanýt vermeyen bir belirti diðer ilaca yanýt verebilir. Uygun dozda 6 hafta sonunda yeterli yanýt elde edile-mezse farklý sýnýftan baþka bir nöroleptiðe geçilir (McClellan ve Werry 1994).
PSÝKOSOSYAL TEDAVÝLER
Erken baþlangýçlý ilaç tedavisinini yanýsýra psikososyal tedavileri de içeren çok yönlü bir tedavi programýnýn önemi bilinmektedir. Psikososyal teda-vide amaç hastayý eriþkinlerdeki gibi hastalýk öncesi iþlev düzeyine getirmekle kalmayýp çocuðun bulun-duðu yaþý ile ilgili geliþimsel basamaklarda ilerlemesi-ni saðlamaktýr. Güvenli ve sürekli bir iliþki kurul-masýnýn çok önemli olduðu bu tedaviler çocuðun geliþimsel düzeyine göre ayarlanmalý, hastalýkla ilgili eðitimsel bilgilerin yanýsýra kendine yardým becerileri, problem çözme ve sosyal beceri eðitimi gibi biliþsel davranýþçý yöntemlerin kullanýlmasýný da içermelidir. Erken baþlangýçlý þizofrenide aile ile iyi bir iþbirliði içinde olmak zorunludur. Hasta ve ailesi ile kurulan güvene dayalý bir iliþki tedaviye uyumu saðla-malarýnýn yanýsýra relapslarýn erken saptanmasý
açýsýndan da önem taþýmaktadýr. Aileye danýþmanlýk ve gerekirse aile tedavisi de uygulanmalýdýr (Öy ve Gürsoy Rezaki 1998).
SONUÇ
Erken baþlangýçlý þizofrenide özgül ilaç tedavisi ile psikososyal tedavileri içeren çok yönlü bir tedavi planý yapýlmalýdýr. Ýlaç tedavisinde genellikle ilk seçenek yüksek etkili klasik antipsikotikler olmakla birlikte son zamanlarda atipik antipsikotiklerin de çocuk ve ergenlerde güvenle kullanýlabileceði kanýsý yaygýnlaþ-maya baþlamýþtýr. Atipik antipsikotiklerin klasik antipsikotiklerle kýyaslandýðýnda çocuk ve ergenlerde baþta ekstrapiramidal belirtilerde olmak üzere daha az yan etkiye yol açtýðý bildirilmekte, gelecekte çocuk ve ergenlerde görülen þizofreni ve yaygýn geliþimsel bozukluklarýn tedavisinde ilk tercih edilecek ilaç grubu olacaðý düþünülmektedir. Yan etkilerin azlýðý bu ilaçlarýn üstünlüðü olabileceði gibi henüz çocuk ve ergenlerde eriþkin dozlarýndan daha düþük miktarlar-da kullanýlmasý nedeniyle de yan etkiler miktarlar-daha az görülüyor olabilir. Zamanla deneyim arttýkça yüksek dozlara çýkýlabilecek ve atipik antipsikotiklere iliþkin gerçek doza baðlý yan etki profilleri belirlenecektir. Þizofreninin çocuk yaþ grubunda ergen ve yetiþkinler-den çok daha seyrek oranlarda görülmesi, geliþmekte olan santral sinir sistemi üzerine ilaçlarýn uzun sürede ortaya çýkarabileceði olasý yan etkilere iliþkin
kaygýlar daha geniþ denek sayýlarýný içeren karþýlaþtýr-malý araþtýrmalarýn yapýlmasýný sýnýrlamaktadýr. Genellikle klinisyen ve ailelerin, þizofrenik çocuklarýn tedavisini ayaktan sürdürmeyi tercih etmelerine karþýn, özellikle ilk atak sýrasýnda tanýsal deðer-lendirmelerin yapýlmasý ve tedavinin planlanýp tedaviye uyumun denetlenebilmesi için dört haftayý geçmeyen kýsa süreli hastaneye yatýþlarýn yararlý ola-bileceði düþünülmektedir. Ülkemizde çocuk ve ergen psikiyatrisi alanýnda, psikiyatrik taný ve sýnýflandýrma ile ilgili tutumlardaki farklýlýklar giderek azalmak-tadýr. Bozukluðun sýklýðý, genetik geçiþi, ortaya çýk-masýna neden olan ya da koruyucu olan etkenler, ilaç dýþý tedaviler, hastaneye yatýrma ya da yeni anti-psikotik ilaçlarýn çocuk ve ergenlerde kullanýmýna iliþkin yapýlacak araþtýrma sonuçlarý yanýnda, ilaç ve ilaç dýþý tedavi yöntemlerinin birlikte kullanýldýðý araþtýrmalarýn da yapýlmasýna gereksinim vardýr. Eriþkin hastalarla yapýlan araþtýrmalarda bozukluðun tedavisinde kullanýlan ilaçlarýn oluþturacaðý etkiler ve elde edilen bulgularýn zaman içindeki deðiþimi gibi karýþtýrýcý etkenler þizofreninin nedenleri, kliniði ya da tedavisine iliþkin sonuçlarý etkilemektedir. Bu neden-lerle çocuk ve ergenlik döneminde þizofreni tanýsý konan bireylerle yapýlacak araþtýrma sonuçlarý doðru-dan bozukluða iliþkin bilgileri verebilmesi açýsýndoðru-dan son derece önemli olacaktýr.
Addington DE, Jones B, Bloom D ve ark. (1993) Reduction of hospital days in chronic schizophrenic patients treated with risperidone: a retrospective study. Clin Ther, 15(5): 917-26. Armenteros JL, Whitaker AH, Welikson M ve ark. (1997) Risperidone in adolescents with schizophrenia: an open pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36(5): 694-700. Blin O, Azorin JM, Bouhours P (1996) Antipsychotic and anxi-olytic properties of risperidone, haloperidol, and methotrimeprazine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol, 16(1): 38-44.
Birmaher B, Baker R, Kapur S ve ark. (1992) Clozapine for the treatment of adolescent with schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 31(1): 160-164.
Brambilla F, Guareschi-Cazzullo A, Musetti C ve ark. (1981) Effects of long-lasting sulpiride therapy on growth hormone secretion in mentally disturbed children. Clin Ther, 4(2):95-102.
Buitelaar JH, Cohen-Kettenis P, Vlutters H ve ark. (1995) Remoxipride in adolescents with Tourette's syndrome: an open pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol, 5: 121-128. Burke MS, Josephson A, Sebastian CS ve ark. (1995) Clozapine and cognitive function [letter]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 34: 127-128.
Campbell M, Rappoport JL, Simpson GM (1999) Antipsychotics in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 38: 537-545.
Chartier JP (1974) Sulpiride and hyperkinetic syndromes. Revue de Neuropsychiatrie Infantile et d'Hygiene Mentale de l'Enfance, 22: 701-707.
Christensen I, Geismar L, Kirkegaard A ve ark. (1986) Additional studies on side effects of melperone in long-term therapy for 1-20 years in psychiatric patients. Arzneimittelforschung, 36(5):855-860.
Coward DM (1992) General pharmacology of clozapine. Br J Psychiatry, 160(Suppl 17): 5-11.
Cozza SJ, Edison DL (1994) Risperidone in adolescents (letter). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 33: 1211.
Czobor P, Volavka J, Meibach RC (1995) Effect of risperidone on hostility in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 15(4): 243-249.
Dalery J, Millet M, de Villard R (1984) The value of Dogmatyl in schizophrenic states in adolescents. Neuropsychiatrie de l'Enfance et de l'Adolescence, 32: 135-137.
Daniel DG, Wozniak P, Mack RJ ve ark. (1998) Long-term effi-cacy and safety comparison of sertindole and haloperidol in
the treatment of schizophrenia. The Sertindole Study Group. Psychopharmacol Bull, 34(1):61-69.
Daradkeh TK, Reda F, Karim L (1996) Efficacy and safety of risperidone in psychotic patients: an open study. J Int Med Res, 24(3): 291-5.
Diamond J, Hayes D (1986) A case of neuroleptic malignant syndrome in a mentally retarded adolescent. J Adolesc Health, Care 7: 419-422.
Dollfus S, Petit M, Menard JF ve ark. (1992) Amisulpiride ver-sus bromocriptine in infantile autism: a controlled crossover comparative study of two drugs with opposite effects on dopaminergic function. J Autism Dev Disord, 22: 47-60. Dryden Edwards RC, Reiss AL (1996) Differential response of psychotic and obsessive symptoms to risperidone in an ado-lescent. J Child Adolesc Psychopharmacol, 6(2): 139-45. Dulcan MK, Bregman J, Weller E ve ark. (1998) Treatment of childhood and adolescent disorders. Textbook of Psychopharmacology, AF Schatzberg, CB Nemeroff (Ed), Washington DC, American Psychiatric Press, s. 806-814. Eggers C, Rothenberger A, Berghaus U (1988) Clinical and neurobiological findings in children suffering from tic disease following treatment with tiapride. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci, 237: 223-229.
Eggers C, Schepker R, Oades RD (1993) Case report: exacerba-tion and provocaexacerba-tion of tics by imipramine and sulpiride. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2: 169-176.
Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ ve ark. (2000) A compari-sion of the effects of quetiapine ('Seroquel') and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and demostrated, par-tial response to conventional antipsychotic treatment. Int Clin Psychopharmacol, 15: 121-131.
Fisman S, Reniers D, Diaz P (1996) Erythromycin interaction with risperidone or clomipramine in an adolescent. J Child Adolesc Psychopharmacol, 6(2): 133-138.
Frankenburg FR, Kando J (1992) Eosinophilia, clozapine, and pancreatittis [letter]. Lancet, 340: 251.
Frazier JA, Gordon CT, McKenna K ve ark. (1994) An open trial of clozapine in 11 adolescents with childhood-onset schizo-phrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 33(5): 658-663. Gillberg C, Wahlstrom CT, Forsman A ve ark. (1986) Teenage psychosis: epidemiology, classification and reduced optimality in the pre-, peri- and neonatal periods. J Child Psychology Psychiatry, 27:87-98.
Gordon CT, Frazier JA, McKenna K ve ark. (1994) Childhood onset schizophrenia: An NIMH study in progress. Schizophr Bull, 20(4): 697-712.
Grcevich SJ, Findling RL, Rowane WA ve ark. (1996) Risperidone in the treatment of children and adolescents with schizophrenia: a retrospective study. J Child Adolesc Psychopharmacol, 6(4): 251-257.
Green WH (1995) Child and Adolescent Clinical Psychopharmacology. 2. Baský, Maryland USA, Williams and Wilkins. Baltimore, s. 111-113.
Gualtieri CT, Quate D, Hicks RE ve ark. (1984) Tardive
dyski-nesia and other clinical consequences of neuroleptic treatment in children and adolescents. Am J Psychiatry, 141: 20-23. Horrigan JP, Barnhill LJ, Courvoisie HE (1997) Olanzapine in PDD [letter]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36: 1166-1167.
Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H ve ark. (1995) Risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind parallel-group trial. Acta Psychiatr Scand, 91(4): 271-277.
Hynes AFM, Vickar EL (1996) Case study: Neuroleptic malig-nant syndrome without pyrexia. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry, 35: 959-962.
Kando JC, Shepski JC, Satterlee W ve ark. (1997) Olanzapine: a new antipsychotic agent with efficacy in the management of schizophrenia. Ann Pharmacother, 31 (11): 1325-1334. Kane J, Honigfeld G (1988) Clozapine for the treatment-resis-tant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpro-mazine. Arch Gen Psychiatry, 45: 789-796.
Kasper S, Müller-Spahn F (2000) Review of quetiapine and its clinical application in schizophrenia. Exp Opin Pharmacother, 1(4): 783-801.
Kazuhiko A (1975) Sulpiride in depressive school phobic chil-dren [letter]. Psychopharmacologia, 43: 101.
Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK ve ark. (1996) Childhood-onset schizophrenia: a double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch Gen Psychiatry, 53: 1090-1097.
Kumra S, Jacobsen LK, Lenane M ve ark. (1998) Childhood-onset schizophrenia: an open-label study of olanzapine in adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 37: 377-385. Latz SR, McCracken JT (1992) Neuroleptic malignant syn-drome in children and adolescents: Two case reports and a warning. L Child Adolescent Psychopharmacol, 2: 123-129. Lee AM, Knoll JL, Suppes T (1997) The atypical antipsychotic sertindole: a case series. J Clin Psychiatry, 58(9): 410-416. Lieberman JA (1996) Atypical antipsychotic drugs as a first-line treatment of schizophrenia: a rationale and hypothesis. J Clin Psychiatry, 57(Suppl 11): 68-71.
Mandoki MW (1995) Risperidone treatment of children and adolescents: Increased risk of extrapyramidal side effects. J Child Adolescent Psychopharmacol, 5: 49-67.
Mandoki M (1997) Olanzapine in the treatment of early onset schizophrenia in children and adolescents. Biol Psychiatry, 41 (Suppl 7): 22.
Marder SR (1992) Risperidone: clinical development: north American results. Clin Neuropharmacol, 15(Suppl 1): 92-93. Martin A, Koenig K, Scahill L ve ark. (1999) Open-label queti-apine in the treatment of children and adolescents with autis-tic disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 9(2):99-107. McClellan JM, Werry JS (1994) Practice parameters for the assessment and treatment of children and adolescents with schizophrenia. J Am Acad Child and Adolesc Psychiatry, 5: 616-635.
McConville BJ, Arvanitis LA, Thyrum PT ve ark. (2000) Pharmacokinetics, tolerability, and clinical effectiveness of quetiapine fumarate: an open-label trial in adolescents with psychotic disorders. J Clin Psychiatry, 61(4): 252-260. Meltzer HY (1992) Treatment of the neuroleptic-nonresponsive schizophrenic patient. Schizophr Bull, 18 (3): 515-541. Merry S, Werry S, Merry A ve ark. (1986) The neuroleptic malignant syndrome in an adolescent. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 25: 284-286.
Mozes T, Toren T, Chernauzan N ve ark. (1994) Clozapine treat-ment in very early onset schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 33(1): 65-70.
Nissen G (1981) Use of psychotropics in childhood with spe-cial reference to sulpiride. Adv Biol Psychiatry, 7: 166-172. Öy B, Gürsoy Rezaki B (1998) Erken baþlangýçlý þizofreni. Psikiyatri Temel Kitabý 2, C Güleç, E Köroðlu (Ed), Ankara, Hekimler Yayýn Birliði, s. 1195-1200.
Quintana H, Keshavan M (1995) Case study: risperidone in children and adolescents with schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 34(10): 1292-1296.
Paillere-Martinot ML, Lecrubier Y, Martinot JL ve ark. (1995) Improvment of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride. Am J Psychiatry, 152: 130-133. Peterson SE, Myers KM, McClellan J ve ark. (1995) Neuroleptic malignant syndrome: Three adolescents with complicated courses. J Child Adolescent Psychopharmacol, 5: 139-149. Remschmidt H, Schulz E, Martin PDM (1994) An open trial of clozapine in thirty-six adolescents with schizophrenia. J Child Adolescent Psychopharmacol, 4:31-41.
Robertson MM, Schnieden V, Lees AJ (1990) Management of Gilles de la Tourette syndrome using sulpiride. Clin Neuropharmacol, 13(3):229-235
Rothenberger A (1993) Psychopharmacological treatment of self-injurious behavior in individuals with autism. Acta Paedopsychiatr, 56(2):99-104.
Rothenberger A, Jhannsen HS, Schulze H ve ark. (1994) Use of tiapride on stuttering in children and adolescents. Perceptual Motor Skills, 79: 1163-1170.
Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG ve ark. (2000) Ziprasidone treat-ment of children and adolescents with Tourette's syndrome: a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 39(3): 292-299.
Schaller JL, Behar D (1999) Quetiapine for refractory mania in a child. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 38: 498-499.
Schooler NR (1994) Negative symptoms in schizophrenia: assessment of the effect of risperidone. J Clin Psychiatry, (Suppl 55): 22-28.
Scott DW, Eames P (1988) Use of sulpiride in a case of atypi-cal autism. J Autism Dev Disord, 18: 144-146.
Sharma R, Trappler B, Ng YK ve ark. (1996) Risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome. Ann Pharmacother, 30(7-8): 775-778.
Spencer EK, Kafantaris V, Padron-Gayol M ve ark. (1992) Haloperidol in schizophrenic children: Early findings from a study in progress. Psychopharmacol Bull, 28(2): 183-186. Spencer EK, Alpert M, Pouget ER (1994) Scales for the assess-ment of neuroleptic response in schizophrenic children: Specific measures derived from the CPRS. Psychopharmacol Bull, 30: 199-202.
Steingard R, Khan A, Gonzales A ve ark. (1992) Neuroleptic malignant syndrome: Review of experience with children and adolescents. J Child Adolescent Psychopharmacol, 2: 183-198. Szigethy E, Brent S, Findling RL (1998) Quetiapine for refrac-tory schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 37: 1127-1128.
Teicher MH, Glod CA (1990) Neuroleptic drugs: Indications and guidelines for their rational use in children and adoles-cents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 1: 33-56.
Toren P, Samuel E, Weizman R ve ark. (1995) Case study: emer-gence of transient compulsive symptoms during treatment with clothiapine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 34: 1469-1472.
Toren P, Laor N, Weizman A (1998) Use of atypical neurolep-tics in children and adolescent psychiatry. J Clin Psychiatry, 59: 644-656.
Towbin KE, Dykens EM, Pugliese RG (1994) Clozapine for early developmental delays with childhood-onset schizophrenia: Protocol and 15-month outcome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 33(5): 651-657.
Turetz M, Mozes T, Toren P ve ark. (1997) An open trial of clozapine in neuroleptic-resistant childhood-onset schizophre-nia. Br J Psychiatry, 170:507-510.
Van Kammen DP, Marder SR (2000) Serotonin -Dopamin Antagonists, Bölüm 31.26, Comprehensive Textbook of Psychiatry, BJ Sadock, VA Sadock (Ed), U.S., Lippincott, Williams & Wilkins, s. 2455-2473.
Wong SL, Cao G, Mack RJ ve ark. (1997) Pharmacokinetics of sertindole in healthy young and elderly male and female sub-jects. Clin Pharmacol Ther, 62(2): 157-164.
