Girifl
Kanserli hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedeni infeksiyonlard›r (1, 2). Bu hastalar konak savunma-s› bozuk oldu¤u için mikroorganizmalara karfl› yeterli yan›t veremezler. Bu hastalardaki infeksiyon etkenleri ço¤unluk-la sa¤l›kl› bireylerde olmayan mikroorganizmaço¤unluk-lard›r. Ayr›-ca bu hastalarda, seyrek görülse de, infeksiyon d›fl› atefl ne-denleri ak›lda tutulmal›d›r. Bu nedenler aras›nda tümör nek-rozu, kanama ve pirojen etkili ilaçlar say›labilir (2).
‹nfeksiyon insidans›, granülosit say›s› ile do¤rudan ilgili-dir (3-5). ‹nfeksiyon, nötropenik hastalarda bafll›ca mortalite nedenidir. ‹nfeksiyona atfedilen ölüm yüzdesi 1960 -1970 y›l-lar›nda bildirilen %70-80’den çok daha düflük olmas›na karfl›n “European Organization for Research and Treatment of Can-cer-International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (IATCG-EORTC)” taraf›ndan yay›mlanan çal›flmalara göre, malignitesinden dolay› aktif tedavi alan hastalar›n yaklafl›k %3’ü öncelikle bir bakteriyemiden dolay› ölmektedir. Bafllan-g›çtaki antibakteriyel tedaviye hastalar›n %60-80’inin olumlu yan›t vermesine karfl›l›k bu ateflli ataklar›n %50-60’›nda infek-siyon etkeni tan›mlanamaz. Bu hastalar nötropenik oldu¤un-dan, infeksiyonun klinik mikrobiyolojik olarak do¤rulanmas› beklenmeden ampirik tedaviye bafllanmal›d›r (6).
Yöntemler
1 Ocak-31 Aral›k 1999 tarihleri aras›nda hematolojik malignitesi nedeniyle hastaneye yat›r›lm›fl ve febril nötro-peni tan›s› alm›fl olan 104 hastadan al›nan kültürler retros-pektif olarak analiz edildi. Nötrofil say›s› 500/mm3’ün alt›n-da olan ya alt›n-da 500-1000/mm3aras›nda oldu¤u halde h›zla 500/mm3’ün alt›na düflme e¤ilimi gösteren hastalarda ateflin bir kez 38.3°C’nin üzerine ç›kmas› ya da en az bir saat 38°C’nin üzerinde kalmas› febril nötropeni (nötropenik atefl) olarak tan›mland› (7).
238 febril nötropeni ata¤› s›ras›nda her hastadan kan kültürü (her atakta 2’fler ya da 3’er flifle) ve idrar kültürü ör-ne¤i al›nd›. Kan kültürü örnekleri, kateteri olan hastalardan biri kateterden olmak üzere 3’er flifle olarak al›nd›. Genel durumu bozuk, derin anemisi olan ve damar yolu bulmakta sorun olan hastalardan 2’fler flifle kan kültürü al›nd›. Dekü-bitus ülseri ya da perianal apsesi olan hastalardan irin kül-türü, kateter girifl yerinde eritem ya da trasesi boyunca in-dürasyon ve a¤r› olan ya da kateter kalma süresi 10 günden fazla olan ya da kateterden al›nan kan kültüründe üreme saptanan hastalardan kateter kültürleri, ishali olan hastalar-dan d›flk› (özellikle maya hücreleri aç›s›nhastalar-dan mikroskopik incelemeyle birlikte) kültürleri al›nd›. Kateterler Maki yön-temi ile ekildi. Petri kutusunda ≥15 koloni saptand›¤›nda kateter infeksiyonu fleklinde tan›mland› (8).
Çal›flmaya al›nan hastalar, febril nötropeni ata¤› önce-sinde profilaktik amaçla ya da baflka bir infeksiyon nede-niyle antibiyotik almamaktayd›.
Antibiyotik duyarl›k testleri, NCCLS M2-A6 ve M100-S9’da tan›mland›¤› gibi disk difüzyon yöntemi ile yap›ld›
Klimik Dergisi●Cilt 14, Say›:1 ●2001, s:7-9 7
Hematolojik Malignitesi Olan Hastalarda
Febril Nötropeni Etkenleri
A. Atahan Ça¤atay
1
, Metin Punar
1
, Meliha Nalçac›
2
, Halit Özsüt
1
, Haluk Eraksoy
1
,
Tanju Atamer
2
, Günça¤ Dinçol
2
, Semra Çalangu
1
(1) ‹stanbul T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, Çapa-‹stanbul
(2) ‹stanbul T›p Fakültesi, Hematoloji Bilim Dal›, Çapa-‹stanbul 10th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (28-31 May›s 2000, Stockholm)’de bildirilmifltir.
Özet: Hematolojik malignitesi nedeniyle hastaneye yat›r›lm›fl 104 hastan›n, 238 febril nötropeni ata¤› s›ras›nda al›-nan kültürlerinde üretilen bakteriler ve bunlar›n duyarl›klar› incelendi. Febril nötropeni ata¤› s›ras›nda yaln›zca %10 oran›nda bakteriyemi saptand›. En s›k izole edilen bakteriler s›ras›yla Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, metisili-ne dirençli Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, metisilimetisili-ne duyarl› Staphylococcus aureus, metisilimetisili-ne di-rençli koagülaz-negatif stafilokoklar, Enterobacter spp. ve Acinetobacter spp. olarak saptand›. Antibiyotik duyarl›k test-lerine göre febril nötropeni ata¤› s›ras›nda birincil ampirik tedavi olarak üçüncü kuflak anti-Pseudomonas sefalosporin ve aminoglikozid kombinasyonu ya da klinik duruma göre karbapenem monoterapisi kullan›labilece¤i kan›s›na var›ld›.
Anahtar Sözcükler:Febril nötropeni, hematolojik malignite, ß-laktamaz, infeksiyon, epidemiyoloji.
Summary: Pathogens of febrile neutropenia in patients with hematological malignancies. Bacteria isolated from 238 febrile neutropenia attacks of 104 hospitalized patients with hematologic malignancies and their susceptibilities were in-vestigated. During febrile neutropenia attacks, only 10% of patients had bacteremia. The most common isolates were Esc-herichia coli, Klebsiella pneumoniae, resistant Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci, methicillin-susceptible S.aureus, Enterobacter spp. and Acinetobacter spp., respectively. According to the results of the antibiotic susceptibility tests, it was concluded that an antipseudomonal third-generation cephalosporin in combination with an aminoglycoside are still primary choice, or a carbapenem monotherapy can be preferred depending on clinical findings for initial empirical therapy during a febrile neutropenia attack.
(9,10). Genifllemifl spektrumlu ß-laktamaz (ESBL) üretimi, çift diskli sinerji testi ile (11); indüklenebilir (AmpC) ß-lak-tamaz üretimi ise disk yaklaflt›rma testi ile (12) araflt›r›ld›.
Sonuçlar
104 hastan›n 238 ateflli ata¤› de¤erlendirildi. Hastalar›n 67 (%27)’sinde bir infeksiyon etkeni saptand›.
Febril nötropeni ata¤› s›ras›nda 24 (%10) kan kültürün-de üreme saptand›. Kan kültürünkültürün-den izole edilen bakterile-rin ço¤unlu¤unu Gram-negatif çomaklar oluflturmaktayd›. ‹zole edilen etkenlerin 23’ünü Gram-negatif bakteriler (12 Escherichia coli, 5 Klebsiella pneumoniae, 2 Enterobacter spp., 2 Pseudomonas aeruginosa, 2 Acinetobacter spp.) olufltururken biri Candida sp. olarak saptand›. Kan kültü-ründe Gram-pozitif bakteri üretilmedi.
Bu hastalarda en s›k üretilen bakteri E. coli (%29) idi. S›ra-s›yla K.pneumoniae (%16), metisiline dirençli S.aureus (MRSA) (%11), P.aeruginosa (%8), metisiline duyarl› S.aureus (MSSA) (%7), metisiline dirençli koagülaz-negatif stafilokoklar (%7), Enterobacter spp. (%7), Acinetobacter spp. (%7), Candi-da spp. (%4), Enterococcus spp. (%2), ve di¤er enterik Gram-negatif çomaklar (%2) üretilen öteki etkenlerdir (Tablo 1).
Gram-negatif çomaklar (n=47), ampisilin, ampisi-lin/sulbaktam, sefazolin ve sefuroksime %46, sefoksitine %49, piperasilin ve seftriaksona %73, seftazidim ve sefope-razon/sulbaktama %79, sefepim ve siprofloksasine %84, gentamisine %87, tobramisine %90, imipenem, meropenem ve netilmisine %92, amikasine %95 oran›nda duyarl› bu-lundu (Tablo 2). Gram-negatif çomaklar›n 9’u ESBL üreten K.pneumoniae ya da E.coli; 2’si ise AmpC ß-laktamaz› üre-ten, Enterobacter spp. olarak tan›mland›.
Gram-pozitif koklar›n (n=18) %27’si sefazolin ve ampi-silin/sulbaktama, %16’s› gentamisine, %83’ü fusidik aside, %50’si kotrimoksazole, %30’u siprofloksasine, %100’ü vankomisin ve teikoplanine duyarl› bulundu (Tablo 3).
‹rdeleme
Bakteriyel infeksiyonlar, febril nötropenik hastalardaki morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni olmaya devam etmektedir (13). Geçmifl y›llarda, Gram-negatif bakterilerin daha s›k etken oldu¤u gösterilmifltir (14,15). Bakteriyel in-feksiyon etkenleri aras›nda Gram-pozitif bakterilerin s›kl›-¤›nda 1980’li y›llar›n ortalar›ndan bu yana belirgin bir art›fl dikkati çekmektedir (16).
Bu hastalarda infeksiyon kayna¤› genellikle hastan›n kendi floras›d›r. Bu yüzden en s›k neden kolon floras›ndan kaynaklanan Gram-negatif enterik çomaklard›r. Ancak son y›llarda bu floray› bask›lamak için kinolon kullan›lmas›, Gram-pozitiflerin etyolojide öne geçmesine, öte yandan ka-teter kullan›m›, di¤er flora etkenlerinin, yani Gram-pozitif koklar›n etken olmas›na yol açm›flt›r. Nötropenik kanser hastalar›nda, en s›k infeksiyon etkeninin Gram-pozitif bak-teriler oldu¤u çeflitli çal›flmalarda bildirilmektedir (1,7,17,18). En s›k izole edilen bakteriler stafilokoklar ve a -hemolitik streptokoklard›r (1,7,15).
Çal›flmam›zda, hematolojik malignitesi olan hastalar-da geliflen febril nötropeni ata¤› s›ras›nhastalar-da en s›k karfl›la-fl›lan bakterilerin, son çal›flmalar›n tersine Gram-negatif çomaklar (%69) oldu¤u saptand›. Hematolojik malignite-si olan ve nötropeni geliflen tüm hastalardan her anlaml› atefl ata¤› s›ras›nda kültür al›nmas›na karfl›n hastalar›n yaln›zca %10’unda bakteriyemi saptand›. Bakteriyemi etkenleri aras›nda Gram-pozitif koklar›n olmamas› ve di-¤er kültürlerde de genel olarak Gram-pozitif bakteri s›k-l›¤›n›n az olmas›, derin nötropenisi olan hastalar›m›zda fluorokinolon ya da kotrimoksazol gibi bir profilaktik antibiyotik kullan›lmamas›na ve kesin olarak gerekli ol-mad›kça kateterizasyondan kaç›n›lm›fl olmas›na ba¤-lanabilir. Hastanemizde yap›lan bir çal›flmada 56 febril nötropeni ata¤› s›ras›nda al›nan örneklerden 21 bakteri (9’u Gram-negatif enterik çomak, 2’si Pseudomonas, 8’i stafilokok, 2’si a -hemolitik streptokok) üretilmifltir. Bu çal›flmada profilaksi alan grup ile almayan grup aras›nda kültür pozitifli¤i aç›s›ndan istatistiksel bir fark görülme-mifltir (19).
Gram-negatif bakterilere en etkili antibiyotiklerin s›ra-s›yla amikasin, karbapenemler, netilmisin, tobramisin, gen-tamisin, sefepim, siprofloksasin, seftazidim ve sefopera-zon/sulbaktam oldu¤u görülmüfltür (Tablo 2).
Gram-pozitif bakteriler aras›nda glikopeptidler en etkili antibiyotikler olarak bulunmufltur (Tablo 3).
E.coli ve K.pneumoniae, izole edilen bütün etkenler aras›nda %45, Gram-negatif bakteriler aras›nda %65 gibi
8 Klimik Dergisi●Cilt 14, Say›:1
Tablo 1. ‹zole Edilen Mikroorganizmalar›n S›kl›¤› (n=67)
Tür Say› (%)
Escherichia coli 20 (29)
Klebsiella pneumoniae 11 (16)
Metisiline dirençli Staphylococcus aureus 7 (11)
Pseudomonas aeruginosa 6 (8)
Metisiline dirençli koagülaz-negatif 4 (7) stafilokoklar
Metisiline duyarl› Staphylococcus aureus 4 (7)
Enterobacter spp. 4 (7)
Acinetobacter spp. 4 (7)
Candida spp. 3 (4)
Enterococcus spp. 2 (2)
Di¤er enterik Gram-negatif çomaklar 2 (2)
Tablo 2. Gram-Negatif Çomaklar›n Çeflitli Antibiyotiklere Duyarl›klar› (n=47) Antibiyotik Say› (%) Ampisilin 22 (46) Ampisilin/sulbaktam 22 (46) Sefazolin 22 (46) Sefuroksim 22 (46) Sefoksitin 23 (49) Seftriakson 34 (73) Sefoperazon/sulbaktam 37 (79) Seftazidim 37 (79) Sefepim 39 (84) Piperasilin 34 (73) ‹mipenem 43 (92) Meropenem 43 (92) Gentamisin 41 (87) Tobramisin 42 (90) Netilmisin 43 (92) Amikasin 46 (95) Siprofloksasin 39 (84)
yüksek bir oranla ço¤unlu¤u oluflturmaktad›r. Bu bakterile-rin üçüncü kuflak sefalospobakterile-rinlere karfl› direnç oran›n›n yüksek olmamas›, P.aeruginosa’n›n s›k oranda ürememesi, genifllemifl spektrumlu ve indüklenebilir ß-laktamaz üreten izolatlar›n s›k olmamas› ve ayr›ca nötropenik hastalarda ya-p›lan çal›flmalarda komplike olmayan atefl ataklar›n›n empi-rik tedavisinde üçüncü ya da dördüncü kuflak sefalosporin ya da bir karbapenem kullan›lmas›n›n, etkinlik ve mortalite aç›s›ndan belirgin farklar›n›n olmad›¤›n›n gösterilmifl olma-s› (20-22) nedeni ile ampirik tedaviye anti-Pseudomonas et-kinli¤i olan bir üçüncü kuflak sefalosporin + bir aminogli-kozid ile bafllanmas›n›n yeterli olaca¤› kan›s›na var›lm›flt›r. Ancak mortalitesi en yüksek olan infeksiyonlar›n Entero-bacteriaceae üyeleri (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp.) ve P.aeruginosa infeksiyonlar› olmas› (23,24) ve kona¤›n immünosüprese olmas› nedeni ile bu hastalar, klinik yan›t aç›s›ndan yak›ndan izlenmelidir. Özellikle klinik yan›t al›-namamas›na neden olabilecek ESBL ve AmpC ß-laktamaz› üretebilen bu sufllara karfl› uyan›k olunmal›d›r. Bununla bir-likte üretilen sufllar içinde karbapenem ve aminoglikozid kombinasyonunun birincil ampirik tedavide kullan›m›n› destekleyen direnç paternine sahip bir bakteri bulunmamak-tad›r.
Sonuç olarak, ampirik tedavilerin seçiminde karar vere-bilmek için hastalardan elde edilen etkenlere iliflkin verile-rin sürekli olarak izlenmesine gerek vard›r.
Kaynaklar
1. Glauser M, Boogaerts M, Cordonnnier C, Palmblad J, Marti-no P. Empiric therapy of bacterial infections in severe neutro-penia. Clin Microbiol Infect 1997; 3 (Suppl 1): 77-86 2. Akova M. Kanser hastalar›nda bakteriyel infeksiyonlara
yak-lafl›m ve empirik antimikrobiyal tedavi. Flora 1998; 3(Suppl 1): 3-13
3. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relations-hips between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1996; 64:328-40 4. Schimpff SC, Hahn DM, Brouillet MD, et al. Infection
vention in acute leukemia. Comparison of basic infection pre-vention techniques, with standard room reverse isolation or with reverse isolation plus added air filtration. Leuk Res 1978; 2: 231-40
5. Glauser MP. Etiology of infection in cancer patients. In: Gla-user MP, ed. Infection in the Granulocytopenic Host. Montre-al: PharmaLibri, 1992:3-14
6. Glauser M. Empiric therapy of bacterial infections in patients
with severe neutropenia. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31: 467-72
7. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edward EE, et al. 1997 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997; 25:551-73
8. Maki DG, Weise CE, Sarafin HW. A semi-quantitative culture method for identifying intravenous-catheter-related infection. N Engl J Med 1977; 296:1305-9
9. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Per-formance Standards for Antimictrobial Disk Susceptibility Tests. Sixth ed. Approved Standard. NCCLS Document M2-A6. Wayne, Pa: NCCLS, 1997
10. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Per-formance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Ninth Informational Supplement. NCCLS Document M100-S9. Wayne, Pa: NCCLS, 1999
11. Livermore DM, Williams JD. ß-lactams: mode of action and mechanisms of bacterial resistance. In: Lorian V, ed. Antibi-otics in Laboratory Medicine. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1996:502-78
12. Report of the Working Party on Antibiotic Sensitivity Testing of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. A gu-ide to sensitivity testing. J Antimicrob Chemother 1991; 27(Suppl D):1-50
13. Klastersky J. Empirical treatment of sepsis in neutropenic pa-tients. Int J Antimicrob Agents 2000; 16:131-3
14. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Feld R, Mandell GL, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutrope-nic patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161: 381-96
15. Klastersky J. Therapy of infections in cancer patients. In: Klastersky J, Schimpff SC, Senn HJ, eds. Handbook of Sup-portive Care in Cancer. New York: Marcel Dekker, 1995:1 16. Rolston KVI, Raad I, Whimbley E, Bodey GP. The changing
spectrum of infections in febrile neutropenic patients. In: Klastersky JA, ed. Febrile Neutropenia. Berlin: Springer, 1997:53-6
17. Calandra T, Klastersky J, Gaya H, et al. EORTC Gram-positi-ve bacteremia in granulocytopenic cancer patients. Eur J Can-cer 1990; 26: 569-74
18. Klastersky J. Febrile neutropenia. Curr Opin Oncol 1993; 5: 625-32
19. Alan S. Febril Nötropenik Hastalarda Atefl Nedenlerinin Arafl-t›r›lmas›. Uzmanl›k Tezi. ‹stanbul: ‹stanbul Üniversitesi ‹stan-bul T›p Fakültesi, 1997
20. Wang FD, Liu CY, Hsu HC, et al. A comparative study of ce-fepime versus ceftazidime as empiric therapy of febrile episo-des in neutropenic patients. Chemotherapy 1999; 45:370-9 21. Behre G, Link H, Maschmeyer G, et al. Meropenem
monothe-rapy versus combination themonothe-rapy with ceftazidime and amika-cin for empirical treatment of febrile neutropenic patients. Ann Hematol 1998; 76:73-80
22. Chandrasekar PH, Arnow PM. Cefepime versus ceftazidime as empiric therapy for fever in neutropenic patients with cancer. Ann Pharmacother 2000; 34:989-95
23. Giamarellou H. Empiric therapy for infections in the febrile, neutropenic, compromised host. Med Clin North Am 1995; 79: 559-80
24. Meunier F. Infections in patients with acute leukemia and lymphoma. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Man-dell, Douglas and Bennett’s Principles and Practices of Infec-tious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: 2675-86
Klimik Dergisi●Cilt 14, Say›:1 9
Tablo 3. Gram-Pozitif Bakterilerin Çeflitli Antibiyotiklere Duyarl›klar› (n=18) Antibiyotik Say› (%) Ampisilin/sulbaktam 5 (27) Sefazolin 5 (27) Vankomisin 18 (100) Teikoplanin 18 (100) Gentamisin 3 (16) Kotrimoksazol 9 (50) Siprofloksasin 5 (30) Fusidik asid 15 (83)
